2-氧代喹啉化合物及其药物用途 技术领域
本发明涉及新颖的2-氧代喹啉化合物及其药物用途。另外，本发明涉及某些类型的2-氧代喹啉化合物的新用途。更具体地，本发明涉及选择性地作用于大麻素受体，特别是选择性地作用于末梢大麻素受体的新颖的2-氧代喹啉化合物及其药物用途，该2-氧代喹啉化合物具有免疫调节作用、抗炎作用和抗过敏作用，但对中枢神经系统的副作用较小。
背景技术
迄今为止，已知称之为大麻素的一系列化合物包含C，H和O的大麻素成分。还已知其中的四氢大麻醇(THC)是主要的致幻剂，并且知道大麻植物中所含有的主要成分是Δ9-THC。据报导，Δ9-THC的作用包括共济失调、对刺激的敏感性增加、止吐作用、止痛作用、低体温作用、呼吸抑制作用、引发僵住症的作用、血管扩张剂的作用、免疫抑制作用等。
Δ9-THC的这些作用的位置粗略地分为中枢神经系统(Devane等，MolPharmacol.1988，34，605-613；Hollister等，Pharmacol.Rev.，1986，38，1-20；Renu等，Prog.Drug Res.，1991，36，71-114)和末梢组织(Nye等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1985，234，784-791；Flynn等，Mol Pharmacol.1992，41，736-742)。有的报告提出对中枢神经系统的某些作用可应用于医药上。
另一方面，已经发现存在末梢型地受体，例如巨噬细胞上的受体(Munnro等，Nature，1993，365，61-65)。基于这一发现，以设计末梢型受体显效剂为目标的研究与开发正在进行，所述的末梢型受体显效剂能够调节免疫反应，并且具有抗炎作用、抗过敏作用以及最初的免疫调节作用。
此外，选择性地作用于末梢型大麻素受体的药剂可能是安全的药剂，其对中枢神经系统无副作用如低体温作用、僵住症等，因此，特别期望开发出对末梢型受体有选择性的调节剂。
已知的大麻素受体显效剂包括吡唑衍生物(公开待审的日本专利申请JP-A平6-73014；EP 656354和658546)、THC衍生物(JP-A平3-209377)、苯并恶嗪衍生物(US 5112820)、吲哚衍生物(US 5081122)和脂肪酸衍生物(WO 94/12466)。但是，以前从未发现具有本发明化合物特征的2-氧代喹啉化合物。
另一方面，已就其化学结构报导了各种喹啉衍生物。
例如，文献J.Pharm.Sci.，73，11，1652-1653(1984)描述了6，7-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸苯甲基酰胺(下面示出的化合物A)，其为一种有用的中枢神经系统兴奋剂。另一篇文献Khim.Geterotsikl.Soedin.，8，1101-1104(1993)描述了4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(吡啶-2-基)酰胺(下面示出的化合物B)，其为一种有用的抗炎剂。在药物开发(Pharmaproject)和其它文献中报导了4-羟基-2-氧代-1-甲基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸N-甲基-N-苯基酰胺(下面示出的化合物C)，也称作“roquinimex”，其可用作多种疾病的药剂，如抗炎剂、免疫抑制剂和抗风湿剂。
此外，已审查过的日本专利申请昭47-14107公开了一种合成3-苯甲酰基氨基-6，7-二甲氧基-2-(1H)喹喏酮(下面示出的化合物D)的方法，该化合物可以用作作用于中枢神经系统的药剂。
化合物A 化合物B
化合物C（roquinimex) 化合物D
另外，在合成(Synthesis)，11，1362-1364(1995)中公开了2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸环己基酰胺。已公布的国际专利申请平4-500373的日文译文公开了用作免疫调节剂的喹啉化合物。法国专利公开2377400公开了用作止痛剂的喹啉化合物。再公布的专利申请WO 96/05166公开了用作5-HT4受体显效剂的喹啉化合物。
此外，一种具有本发明化合物具体特征之一，即3，4-亚甲基二氧基苯基的2-氧代喹啉化合物，是N-(3，4-亚甲基二氧基苯基)-1，2-二氢-4-羟基-1-甲基-2-氧代喹啉-3-甲酰胺(下面示出的化合物E)，该化合物能够加强免疫活性并已公开于JP-A昭57-171975(EP 59698)。另外，已公布的国际专利申请平6-506925(WO 92/18483)的日文译文公开了具有免疫调节作用、抗炎作用和止痛作用的1-甲基-2-氧代-3-{N-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-甲基氨基甲酰基}-4-羟基-6-甲基硫-1，2-二氢喹啉(下面示出的化合物F)。
但是，在这些文献的描述中，既没有说明本发明的2-氧代喹啉化合物的存在，也没有说明以大麻素受体为媒介的机制的药理作用。
化合物E 化合物F
另一方面，在公布的WO 97/29079的说明书中发现，某些具有喹啉结构、起大麻素受体显效剂或拮抗剂作用的化合物，可用作免疫调节剂、抗炎剂、抗过敏剂等。
但是，文献中公开的喹啉化合物仅仅是羟基取代喹啉，而且在文献的描述中没有说明本发明的2-氧代喹啉化合物的存在。
文献JP-A平11-80124(WO 99/02499)还描述了包含大麻素受体显效剂或拮抗剂作为活性成分的免疫调节剂、抗炎剂和抗过敏剂。该专利公开还公开了7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-氨基苯基)酰胺(化合物G)等，这是一种具有2-氧代喹啉结构的化合物，该结构是本发明化合物的具体特征之一。
化合物G
更具体地，在上述专利公开中仅明确地公开了上述的化合物G和三种其它的化合物，该文献没有描述本文所公开的本发明的化合物，该化合物由通式[I]来表示，包括Ra为烷基的化合物；X为-COORb，-CONH2，-(CH2)p-OC(＝Y)-NRd-(Alkb)s-R，-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R，-(CH2)p-OH或-(CH2)q-NReRe’(其中每个符号的定义与本文相同)的化合物；X为-CONRc-(Alka)r-R和Rc为烷基的化合物；或者R代表下式的化合物：
其中每个符号的定义与本文相同。
应当注意到，尽管上述专利申请(WO 99/02499)是在1999年1月21日首次向公众公开的，但是本发明的优先权日是1999年1月8日，因此，该优先权日早于上述的公开日。
发明公开
本发明的一个目的是提供选择性地作用于大麻素受体、特别是末梢的大麻素受体的新颖化合物，并提供该化合物的药物组合物。
更具体地，本发明的目的是提供新颖的化合物及其药物组合物，该化合物可以选择性地作用于大麻素受体，特别是选择性地作用于末梢组织的受体，并且具有包括免疫调节、抗炎、抗过敏等治疗作用，但是几乎不影响中枢神经系统(明确地讲，几乎没有诸如兴奋、致幻、共济失调、对刺激的敏感性增加、低体温、呼吸抑制、诱发僵住症、低血压等副作用)并且毒性较小。
为实现上述目的，本发明人在努力研究之后发现，2-氧代喹啉化合物对大麻素受体、特别是末梢型受体具有选择性的亲和力，因此它在药学上可以用来治疗与大麻素受体有关的疾病，特别是与末梢型组织有关的疾病(免疫疾病、各种类型的炎症、过敏性疾病等)。由此，发明人完成了本发明。
明确地说，本发明包括下列(1)-(27)项：
(1)大麻素受体调节剂，包含作为活性成分的下面通式[I]所代表的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐：
其中W代表-O-，-S(O)t-，-CR3R4-，-NR5，-NR5CO-，-CONR5-，-COO-或-OCO-(这里R3和R4可以相同或相异，并代表氢原子或烷基；R5代表氢原子或烷基；而t表示整数0，1或2)；
R1代表氢原子，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基或环烷基烷基；除氢原子外，R1的每个基团均可以被烷基氨基，氨基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巯基，烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基硫酰基所取代或未取代；除氢原子和烷基外，每个基团均可以被烷基取代或未取代；
R2代表氢原子，烷基，-OR6(这里R6代表氢原子，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基或环烷基烷基)，-NR7R8(这里R7和R8可以相同或相异，并代表氢原子，烷基，链烯基，炔基，酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基或环烷基烷基；或者R7和R8可以与相邻的氮原子一起形成杂芳基)；或-(CH2)u，-S(O)uR9(这里R9代表氢原子，烷基，链烯基或炔基，每个u和u’独立地代表整数0，1或2)；除氢原子外，R2的每个基团均可以被烷基氨基，氨基，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巯基，烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基硫酰基所取代或未取代；除氢原子和烷基外，每个基团均可以被烷基取代或未取代；
Ra代表氢原子或烷基；
X代表-COORb，-CONH2，-CONRc-(Alka)r-R，-(CH2)p-OC(＝Y)-NRd-(Alkb)s-R，-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R，-(CH2)p-OH or-(CH2)q-NReRe’
(其中每个Rb，Rc，Rd和Rf均独立地代表氢原子或烷基；每个Re和Re’独立地代表氢原子或烷基；或者Re和Re’可以与相邻的氮原子一起形成杂芳基；
每个Alka，Alkb和Alkc独立地代表亚烷基或亚链烯基；每个所述的亚烷基和亚链烯基均可以被羟基，羧基，烷氧基羰基，烷基(该烷基可以被羟基，烷氧基或烷硫基取代或未取代)或-CONR10R11(其中R10和R11可以相同或相异，并代表氢原子或烷基；或者R10和R11可以与相邻的氮原子一起形成杂芳基)所取代或未取代；
R代表芳基，杂芳基，环烷基，苯稠合的环烷基或者
其中A和B独立地代表氧原子，氮原子或硫原子；k表示1-3的整数；每个所述的芳基和杂芳基均可以被羟基取代或未取代的烷基所取代或未取代，或者可以被羟基，烷氧基，链烯基氧基，酰基，酰氧基，卤原子，硝基，氨基，氨磺酰基，烷基氨基，芳烷氧基，吡啶基，哌啶子基，羧基，烷氧基羰基，酰氨基，氨基羰基，氰基或葡糖醛酸残基取代或未取代；所述的环烷基可以被羟基，烷氧基或＝O取代或未取代；所述的苯稠合的环烷基可以被羟基或烷氧基取代或未取代；
每个r，s，v和w独立地代表0或1；每个Y和Z独立地代表氮原子，氧原子或硫原子；且每个p和q独立地代表1-4的整数。
(2)大麻素受体调节剂，包括作为活性成分的项(1)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中W代表-O-；R1为氢原子或烷基(该烷基的描述同上)；R2代表-OR6(R6的描述同上)；而R为芳基，杂芳基或
其中的芳基，杂芳基以及式中的每个符号的定义同上。
(3)下列通式[I’]所代表的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐：
其中W代表-O-，-S(O)t-，-CR3R4-，-NR5-，-NR5CO-，-CONR5-，-COO-或-OCO-(这里R3和R4可以相同或相异，并代表氢原子或烷基；R5代表氢原子或烷基；而t表示整数0，1或2)；
R1代表氢原子，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基或环烷基烷基；除氢原子外，R1的每个基团均可以被烷基氨基，氨基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巯基，烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基硫酰基所取代或未取代；除氢原子和烷基外，每个基团均可以被烷基取代或未取代；
R2代表氢原子，烷基，-OR6(这里R6代表氢原子，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基或环烷基烷基)，-NR7R8(这里R7和R8可以相同或相异，并代表氢原子，烷基，链烯基，炔基，酰基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基或环烷基烷基；或者R7和R8可以与相邻的氮原子一起形成杂芳基)；或-(CH2)u，-S(O)uR9(这里R9代表氢原子，烷基，链烯基或炔基，每个u和u’独立地代表整数0，1或2)；除氢原子外，R2的每个基团均可以被烷基氨基，氨基，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巯基，烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基硫酰基所取代或未取代；除氢原子和烷基外，每个基团均可以被烷基取代或未取代；
Ra代表氢原子或烷基；
X’代表-CONRc-(Alka)r-R，-(CH2)p-OC(＝Y)-NRd-(Alkb)s-R或-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R，
其中每个Rc，Rd，Re和Rf独立地代表氢原子或烷基；
每个Alka，Alkb和Alkc独立地代表亚烷基或亚链烯基；每个所述的亚烷基和亚链烯基可以被羟基，羧基，烷氧基羰基，烷基(该烷基可以被羟基，烷氧基或烷硫基取代或未取代)所取代或未取代；
或者-CONR10R11(这里R10和R11可以相同或相异，并代表氢原子或烷基；或者R10和R11可以与相邻的氮原子一起形成杂芳基)；
R代表芳基，杂芳基，环烷基，苯稠合的环烷基或者
其中A和B独立地代表氧原子，氮原子或硫原子；k表示1-3的整数；每个所述的芳基和杂芳基可以被羟基取代或未取代的烷基所取代或未取代，或者可以被羟基，烷氧基，链烯基氧基，酰基，酰氧基，卤原子，硝基，氨基，氨磺酰基，烷基氨基，芳烷氧基，吡啶基，哌啶子基，羧基，烷氧基羰基，酰氨基，氨基羰基，氰基或葡糖醛酸残基所取代或未取代；所述的环烷基可以被羟基，烷氧基或＝O所取代或未取代；所述的苯稠合的环烷基可以被羟基或烷氧基所取代或未取代；
每个r，s，v和w独立地代表0或1；每个Y和Z独立地代表氮原子，氧原子或硫原子；而且每个p和q独立地代表1-4的整数，
条件是则：
(a)倘若R2为氢原子，WR1于2-氧代喹啉的j-位取代；和
(b)排除了1，2-二氢-6，7-二甲氧基-2-氧代-N-(苯基甲基)-3-喹啉甲酰胺和N-(1，2-二氢-6，7-二甲氧基-2-氧代-3-喹啉基)苯甲酰胺。
(4)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中Ra为烷基。
(5)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中X’为-CONRc-(Alka)r-R。
(6)(5)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中Rc为烷基。
(7)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中X’为-(CH2)p-OC(＝Y)-NRd-(Alkb)s-R或-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R。
(8)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中W为-O-；R1为氢原子或具有1-3个碳原子的烷基(该烷基可以被烷基氨基，氨基，羟基，烷氧基，羧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巯基，烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基硫酰基所取代或未取代)；且R2为-OR6{其中R6代表氢原子或具有1-3个碳原子的烷基(该烷基可以被烷基氨基，氨基，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巯基，烷硫基，烷基亚硫酰基或烷基硫酰基所取代或未取代)}。
(9)(3)-(8)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中R为芳基，杂芳基或
其中芳基，杂芳基以及式中的每个符号的定义同上。
(10)(3)-(8)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中R为
其中每个符号的定义同上。
(11)(3)-(10)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中W为-O-且R2为-OR6(这里R6为氢原子或烷基)。
(12)(3)-(11)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中WR1的取代位置为苯环的j-位，且R2的取代位置位苯环的i-位。
(13)(3)-(6)和(8)-(12)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中Alka为亚烷基且r＝1。
(14)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中该2-氧代喹啉化合物不包括7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-氨基苄基)酰胺；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氨基苯基)乙基]酰胺；和7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-氨基苯基)酰胺。
(15)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中该2-氧代喹啉化合物不包括W为-O-；R1为烷基；R2为-OR6(其中R6为烷基)；Ra为氢；以及X’为-CONRc-(Alka)r-R(其中Rc为氢原子；Alka为亚甲基，1，2-亚乙基或三亚甲基；r为0或1；且R为芳基或杂芳基)的化合物。
(16)(5)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中R为芳基(该芳基可以被羟基，烷氧基，链烯基氧基，酰氧基，卤原子，芳烷氧基或葡糖醛酸残基所取代或未取代)。
(17)(3)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中R为苯基以外的芳基，或者为吡啶基以外的杂芳基。
(18)(3)-(17)中任一项的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中该2-氧代喹啉化合物选自7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(实施例3-1)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-氨基苄基)酰胺(实施例3-2)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氨基苯基)乙基]酰胺(实施例3-3)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-氨基苯基)酰胺盐酸盐(实施例3-4)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-5)；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(实施例3-6)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-羟基苯基)乙基]酰胺(实施例3-7)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-8)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-吡啶基甲基)酰胺(实施例3-9)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-哌啶子基乙基)酰胺(实施例3-10)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吗啉代乙基)酰胺(实施例3-11)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3-吡啶基甲基)酰胺(实施例3-12)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡啶基甲基)酰胺(实施例3-13)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-苯基乙基)酰胺(实施例3-14)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-1 5)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(实施例3-16)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺盐酸盐(实施例3-17)；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-18)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(2-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-19)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(3-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-20)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]酰胺(实施例3-21)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺(实施例3-22)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-苯基乙基)酰胺(实施例3-23)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-甲基苄基)酰胺(实施例3-24)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-氟苄基)酰胺(实施例3-25)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(实施例3-26)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-27)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-羟基苯基)乙基]酰胺(实施例3-28)，7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-29)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-苯基乙基)酰胺(实施例3-30)；7，8-二甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-31)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-32)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-33)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吗啉代乙基)酰胺(实施例3-34)；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-35)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-36)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺(实施例3-37)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吗啉代乙基)酰胺(实施例3-38)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-吡啶基甲基)酰胺(实施例3-39)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-氟苄基)酰胺(实施例3-40)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-羟基苯基)乙基]酰胺(实施例3-41)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-42)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-43)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吗啉代乙基)酰胺(实施例3-44)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-45)，7，8-二戊氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例3-46)；8-羟基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-47)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-二羟基苄基)酰胺(实施例3-48)；7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-羟基-3-甲氧基苄基)酰胺(实施例3-49)；1-O-{2-羟基-5-[(7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢-3-喹啉基)羰基氨基甲基]苯基}葡糖苷酸和1-O-{2-羟基-4-[(7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢-3-喹啉基)羰基氨基甲基]苯基}葡糖苷酸(实施例3-50)；
5-[7-甲氧基-3-{(3，4-亚甲基二氧基苄基)氨基甲酰基}-2-氧代-1，2-二氢-8-喹啉基氧基]戊酸(实施例3-51)；5-[7-甲氧基-3-{(3-羟基-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基}-2-氧代-1，2-二氢-8-喹啉基氧基]戊酸(实施例3-52)；8-(5-羟基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-53)；8-(5-羟基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(4-羟基-3-甲氧基苄基)酰胺(实施例3-54)；8-(4-羟基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-55)；7-甲氧基-2-氧代-8-(4-氧代戊氧基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-56)；8-(3-羟基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-57)；7-甲氧基-2-氧代-8-(3-氧代戊氧基)-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-58)；8-(2-羟基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(实施例3-59)；7，8-二羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(实施例4-1)；8-丁氧基-3-羟基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(实施例5-1)；8-乙氧基-3-羟基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(实施例5-2)；N-(4-氟苯基)氨基甲酸(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲酯(实施例6-1)；N-吡啶-4-基氨基甲酸(8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲酯(实施例6-2)；3-二甲基氨基甲基-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(实施例7-1)；8-丁氧基-3-氨基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(实施例7-2)；8-乙氧基-7-甲氧基-3-吗啉代甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(实施例7-3)；N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基]-N’-(4-氟苯基)脲(实施例8-1)和N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲基]-(4-羟基苯基)乙酰胺(实施例8-2)。
(19)2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，该2-氧代喹啉化合物选自7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1-1)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1-2)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1-3)；和1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1-4)。
(20)2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，该2-氧代喹啉化合物选自7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(实施例2-1)；8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(实施例2-2)；8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(实施例2-3)；7-甲氧基-2-氧代-8-丙氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(实施例2-4)；7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(实施例2-5)；1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(实施例2-6)；和1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(实施例2-7)。
(21)7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例3-60)或其可药用的盐。
(22)一种药物组合物，包含作为活性成分的(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐。
(23)大麻素受体调节剂，包含作为活性成分的(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐。
(24)末梢大麻素受体调节剂，包含作为活性成分的(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，该2-氧代喹啉化合物选择性地作用于末梢型的大麻素受体。
(25)(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中该2-氧代喹啉化合物为免疫调节剂、自体免疫疾病的治疗剂、抗过敏剂或抗炎剂。
(26)(3)-(21)中任一的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐，其中该2-氧代喹啉化合物为抗炎剂。
(27)一种抗炎剂，其中包含作为活性成分的(1)或(2)的2-氧代喹啉化合物或其可药用的盐。
本文所使用的术语定义如下：
术语“烷基”是指具有1-10个碳原子的基团，该基团可以是直链的或支链的，明确地讲包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、新己基、庚基等。
R2，R2’，R5和R6中的基团优选包含1-7碳原子；更优选R6中的基团为含有1-6个碳原子的直链烷基，最优选R6中的基团为甲基。优选R3和R4中的基团具有1-4个碳原子。R1，R7，R8和R9中的基团优选为具有1-6个碳原子的直链烷基；更优选为乙基、丙基、丁基或戊基；还更优选为丙基、丁基或戊基；最优选为戊基。R10，R11，R12和R13中的基团优选具有1-4个碳原子；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Re’和Rf中的基团优选具有1-4个碳原子；并且更优选甲基。
术语“链烯基”是指具有2-10个碳原子的直链或支链基团，具体的实例有乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、庚烯基等。
R6，R7，R8和R9中的基团优选含有2-7个碳原子。优选R1含有4-7个碳原子。
术语“炔基”是指具有2-10个碳原子的直链或支链基团，具体的实例有乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、庚炔基等。
R6，R7，R8和R9中的基团优选含有2-7个碳原子。优选R1含有4-7个碳原子。
Alka，Alkb和Alkc中的“亚烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链基团，该基团的具体实例有亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、四亚甲基等，更优选亚甲基或1，2亚乙基。对于Alka而言，特别优选的是亚甲基；而且对于每个Alkb和Alkc而言，特别优选的也是亚甲基。
Alka，Alkb和Alkc中的“亚链烯基”是指具有2-4个碳原子的直链或支链基团，该基团的具体实例有亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。
术语“烷氧基”是指其烷基部分相当于上面定义的烷基中具有1-4个碳原子的基团，其具体的实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
术语“环烷基”是指具有3-8个碳原子的饱和单环烷基，其具体的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
优选R1，R6，R7和R8中的基团含有3-6个碳原子；优选R含有3-7个碳原子，并特别优选环己基。
R1，R6，R7和R8中的“环烷基烷基”是指这样的基团，其中的环烷基部分为上面定义的含有3-6个碳原子的环烷基，而烷基部分为上面定义的含有1-4个碳原子的烷基。该基团的具体实例有环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丙基丁基等。
R1，R6，R7，R8和R中的“芳基”是指具有6-16个碳原子的芳烃基，且具体的实例有苯基、萘基、联苯基、蒽基、茚基、奥基、芴基、菲基、芘基等；优选苯基或萘基；特别优选苯基。
R1，R6，R7，R8，R12和R13中的“芳基烷基”是指这样的基团，其中的芳基部分相当于上面定义的芳基，而烷基部分相当于上面定义的具有1-4个碳原子的烷基。其具体的实例有苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、萘甲基、联苯基甲基等；并且优选苄基。
R1，R6，R7，R8和R中的“杂芳基”可以是被氢原子饱和的或未被氢原子饱和的，其具体的实例有吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，恶唑基，异恶唑基，四唑基，噻二唑基，恶二唑基，三嗪基，三唑基，噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，呋喃基，氮杂庚因基，苯并吡喃基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，异喹啉基，肉啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹屋啉基，1，8-二氮杂萘基，1，7-二氮杂萘基，1，6-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，吡啶并[2，3-d]嘧啶基，噻吩并[2，3-b]吡啶基，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基(morpholyl)，氢化氮杂庚因基(hydroazepinyl)，氢化吲哚基，氢化异吲哚基，氢化喹啉基，氢化异喹啉基等；优选吡啶基，噻吩基，哌啶基，哌啶子基，咪唑基，或吗啉基；更优选吡啶基，哌啶基，或吗啉基；并特别优选吡啶基。
表达方式Re和Re’“与相邻的氮原子一起形成杂芳基”的意思是指其中具有一个或多个氮原子的杂芳基基团；具体地讲，该基团包括吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶子基，哌嗪基，吗啉代，吡唑基，咪唑基，四唑基，三唑基，吡咯基，吡咯啉基，吲哚基，氢化氮杂庚因基，氢化吲哚基，氢化异吲哚基，氢化喹啉基，氢化异喹啉基等；优选吗啉代，哌啶子基或哌嗪基；并特别优选吗啉代。
表达方式R7和R8或R10和R11“与相邻的氮原子一起形成杂芳基”的含义与上面的表达方式，即与Re和Re’“与相邻的氮原子一起形成杂芳基”的含义相同。
R1，R6，R7和R8中的“杂芳基烷基”是指这样的基团，该基团中的杂芳基部分与上面定义的杂芳基相同，该基团中的烷基部分相当于上面定义的具有1-4碳原子的烷基；具体的实例有2-噻吩基甲基、3-呋喃基甲基、4-吡啶基甲基、2-喹啉基甲基、3-异喹啉基等；并优选4-吡啶基甲基。
R中的“苯稠合的环烷基”是指这样的基团，其环烷基部分为上面定义的环烷基；具体的实例有四氢化萘、茚满等；并且优选四氢化萘。
R7和R8中的“酰基”是指羰基被上述定义的烷基或芳基取代的基因；具体的实例有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等。
此外，每个取代或未取代的基团可以被一个或多个取代基，优选1个或2个取代基所取代或未取代。
术语“卤原子”是指氟、氯、溴和碘；优选氟和氯。
术语“烷基”、“烷氧基”和“酰基”的含义分别与上面定义的“烷基”、“烷氧基”和“酰基，”相同。
“烷氧基羰基”是指这样的基团，其中的烷基部分为上面定义的具有1-4个碳原子的烷基；其具体的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等；并优选乙氧基羰基。
“烷基氨基”是指烷基部分相当于上面定义的含有1-4个碳原子的烷基的基团，其具体实例包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
“烷硫基”是指这样的基团，其烷基部分为上面定义的具有1-4个碳原子的烷基；具体的实例有甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“烷基亚硫酰基”是指这样的基团，其中的烷基部分相当于上面定义的具有1-4个碳原子的烷基；具体的实例有甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基等。
“烷基硫酰基”是指这样的基团，其中的烷基部分相当于上面定义的具有1-4个碳原子的烷基；具体的实例有甲基硫酰基、乙基硫酰基、丙基硫酰基、丁基硫酰基等。
“链烯基氧基”是指这样的基团，其中的链烯基部分为上面定义的具有2-4个碳原子的链烯基；其实例包括乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基等。
“酰氧基”是指这样的基团，其中的酰基部分的定义同上，且具体实例为甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等；并且优选乙酰氧基。
“酰硫基”是指这样的基团，其中的酰基部分的定义同上，且具体实例为甲酰硫基、乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基等；并且优选乙酰硫基。
“酰氨基”是指这样的基团，其中的酰基部分的定义同上，且具体实例为甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基等；并且优选乙酰氨基。
“芳烷氧基”是指这样的基团，其中的芳烷基部分为上面定义的芳基烷基；其具体的实例有苯甲氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、萘甲氧基、联苯甲氧基等。
优选的Ra是氢原子。
每对WR1和R2的取代位置选自2-氧代喹啉的g-位、h-位、i-位和j-位，但是各自的取代位置互不相同。优选的取代位置组合为2-氧代喹啉环的h-位和i-位，或者为2-氧代喹啉的i-位和j-位，特别优选i-位和j-位的组合。优选R2取代于i-位。
W优选为-O-，-S(O)t-or-NR5-；更优选为-O-。当W为-S(O)t-时，t优选为0；当W为-NR5-时，优选R5为氢原子。
R1优选为氢原子或烷基；更优选为烷基；并且特别优选未取代的烷基。
优选的烷基取代基包括烷基氨基，氨基，羟基，烷氧基，烷氧基羰基，酰基，酰氧基，酰硫基，巯基，烷硫基，烷基亚硫酰基和烷基硫酰基；特别优选的是羟基，羧基或酰基。被任何羟基、羧基和烷基取代的烷基优选总共具有5个碳原子。
特别优选的取代烷基的具体实例包括2-羟基戊基，3-羟基戊基，4-羟基戊基，5-羟基戊基，2-氧代戊基，3-氧代戊基，4-氧代戊基，和4-羧基丁基。
优选的R2分别为除了氢原子之外的基团；这些基团具体地为烷基，-OR6，-NR7R8和-(CH2)u，-S(O)uR9(其中的每个符号的定义同上)；更优选的是-OR6，-NR7R8和-(CH2)u，-S(O)uR9；并且特别优选的是-OR6。
当R2为-OR6时，优选R6为氢原子或烷基；特别优选其为烷基。当R2为-NR7R8时，优选R7和R8之一为氢原子，而另外一个为烷基。当R2为-(CH2)u，-S(O)uR9时，优选u’和u为0，并优选R9为烷基。
优选的X为-COORb，-CONRc-(Alka)r-R，-(CH2)p-OC(＝Y)-NRd-(Alkb)s-R，-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R，-(CH2)p-OH为-(CH2)q-NReRe’(其中每个符号的定义同上)；特别优选X为-COORb或-CONRc-(Alka)r-R；更优选X和X’为-CONRc-(Alka)r-R；这种情况下，优选Rc为氢原子。
当 X和X’为-(CH2)p-OC(＝Y)-NRd-(Alkb)s-R和-(CH2)q-NRe-C(＝Z)-(NRf)w-(Alkc)v-R时，优选Y和Z为氧原子；优选p和q为1；优选w为1；优选s和v为0；并优选Re，Rd和Rf为氢原子。
优选R为芳基，杂芳基或
(其中每个符号的定义同上)；更优选为
在上面的通式中，优选A和B为氧原子而优选k为1。
优选R为未取代的，或者具有被羟基取代或未取代的烷基取代基，或者具有羟基，烷氧基，链烯基氧基，酰基，酰氧基，卤原子，硝基，氨基，氨磺酰基，烷基氨基，芳烷氧基，吡啶基，哌啶子基，羧基，烷氧基羰基，酰氨基，氨基羰基，氰基或葡糖醛酸残基取代基；而且当R具有取代基时，优选取代基的数目为1或2。更优选的取代基为可被羟基取代或未取代的烷基，或者为羟基，烷氧基，卤原子或葡糖醛酸残基；进一步优选的取代基为被羟基取代或未取代的烷基，或者为羟基，烷氧基或卤原子；特别优选的取代基为甲基，羟基或甲氧基。当R为苯基时，取代基的优选取代位置在单取代时位于4-位，在双取代时位于3-位和4-位。
具体地，优选的R为4-甲基苯基，4-羟基苯基，3，4-二羟基苯基，4-羟基-3-甲氧基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，3-(6-羧基-3，4，5-三羟基-2-吡喃基氧基)-4-羟基苯基或4-(6-羧基-3，4，5-三羟基-2-吡喃基氧基)-3-羟基苯基；并特别优选3，4-二羟基苯基和4-羟基-3-甲氧基苯基。
“可药用的盐”具体地包括但不限于碱金属盐，如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐，N，N’-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等；有机酸盐，如甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐等；磺酸盐，如甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，如精氨酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐等。
与大麻素受体有关的疾病包括自体免疫疾病(例如全身红斑狼疮，类风湿性关节炎，溃疡性结肠炎等)和发炎性疾病(例如急慢性胰腺炎等)。特别地所发明的化合物优选用于治疗用常用抗炎剂难于治疗的慢性胰腺炎。
“大麻素受体调节剂”是指能够调节大麻素受体的生物学活性的药剂，或者是指能够调整大麻素受体表达的药剂；前者包括促效剂、拮抗剂、反向促效剂和能够强化或降低大麻素受体敏感性的药剂；而后者包括能够强化或抑制大麻素受体表达的药剂。
本发明还包括各个化合物的多种异构体、前药、代谢产物、水合物和溶剂化物。
术语“前药”是指所发明的化合物的衍生物，其具有可化学或代谢分解的基团，因而能够在给药于活体之后转化成具有原有药效的原化合物，所述的前药也包括非共价键的复合物及其盐。
举例来说，化合物[I]可按如下方法制备，但该方法不受限于此。
制备方法1
在该式中，R12和R13可以相同或相异并代表氢，烷基，芳基烷基或氰基；其它符号的定义同上。
(步骤1)
该步骤中示出的是通过硝化化合物[2]的苯环上的甲酰基邻位而得到化合物[3]的方法。
可以通过化合物[2]在浓硫酸存在下与发烟硝酸子溶剂中发生反应得到硝基化合物。
例如，这种溶剂包括醚溶剂，如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等；卤代溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶剂如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；以及酸溶剂如乙酸，乙酸酐等；并且优选乙酸。
反应温度通常为-50-200℃，并优选-10-60℃。反应时间通常为15分钟-48小时，优选1-8小时。所得到的硝基化合物可以在碱的存在下于适当的溶剂中进一步与烷基溴化物如溴代戊烷等反应，生成化合物[3]。
适宜的碱包括如碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢化钠，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，二异丙基氨基锂；并优选碳酸钾。
举例来说，所述适当的溶剂包括烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯等；醚溶剂如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等；卤代溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶剂如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，丙酮等；醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；并优选二甲基甲酰胺。
反应温度通常为-10-200℃，优选为0-60℃。反应时间通常为15分钟-48小时，优选为1-8小时。
(步骤2)
化合物[4]可以根据常用的方法通过还原化合物[3]的硝基而得到。
(步骤3)
化合物[4]可以在存在适当的酸或碱的情况下与丙二酸衍生物[5]缩合，得到化合物[6]。所述的丙二酸衍生物包括，例如，丙二酸二乙酯，丙二酸二甲酯，丙二酸二苄酯，氰基乙酸乙酯，氰基乙酸甲酯等；并优选丙二酸二甲酯。所述适当的酸包括，例如，苯甲酸，对-甲苯磺酸，乙酸，甲磺酸，盐酸，硫酸，硝酸等；优选使用苯甲酸。所述的碱包括，例如，氢化钠，叔丁醇钾，乙醇钠，甲醇钠，乙酸铵，乙酸钠，哌啶，吡啶，吡咯烷，N-甲基吗啉，吗啉，三乙胺等；并且优选哌啶。
所述的溶剂包括，例如，烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯，己烷，庚烷等；醚溶剂如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等；酯溶剂如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，丙酮等；和醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；并优选甲苯。
反应温度通常为0-150℃并优选120℃。反应时间通常为2-48小时并优选24小时。
(步骤4)
可以在适当的碱的存在下，于溶剂中水解化合物[6]得到化合物[7]。
所述的溶剂包括醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；水；或它们的混合溶剂。
所述适当的碱包括，例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢化钠，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，二异丙氨基锂等；并优选碳酸锂。
(步骤5)
使已转化成活性羧酸衍生物的化合物[7]与化合物[8]反应，得到感兴趣的化合物[I]。
所述活性羧酸衍生物包括，例如，用亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯等处理羧酸得到的酰基卤；用缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐等使羧酸与1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等缩合得到的活性酯；羧酸与氯甲酸乙酯、新戊酰氯、氯甲酸异丁酯等反应得到的混合酸酐等；优选使用的是用EDC盐酸盐作缩合剂由N-羟基苯并三唑得到的活性酯。
如果需要，在上面的反应中也可以联合使用碱。
所述的碱包括，例如，有机胺如三乙胺，吡啶和N-甲基吗啉；并优选三乙胺。
所述的溶剂包括，例如，烃溶剂如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醚溶剂如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等；卤代溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶剂如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，丙酮等；并优选二甲基甲酰胺。
反应温度通常为0-100℃并优选0-50℃。反应时间通常为15分钟-24小时并优选1-12小时。
制备方法2
在该式中，Rx代表卤原子；每个R1’和R6’独立地代表烷基；而Rb的定义同上。
在该式中，Ra’代表烷基；R1’，R6’，Rx，Ra和Rb的定义同上。
在该式中，R1”代表烷基；R1’，R6’，Rx，Ra，Rc，Alka，R和r的定义同上。
(步骤1)
用烷基化试剂[10]使化合物[9](3，4-二羟基苯甲醛)在碱存在下发生反应，由此使位于化合物[9]的苯酚4-位的羟基选择性地烷基化。这样即可制备化合物[11]。
使用的烷基化试剂包括烷基碘化物如碘代甲烷等；烷基溴化物如溴代甲烷，溴代乙烷，溴代丙烷，溴代丁烷，溴代戊烷等；烷基氯化物如氯代戊烷；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯等；并且优选使用烷基溴化物。
所述的碱包括，例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸铯，碳酸钙，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢化钠，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，二异丙氨基锂等；并优选使用碳酸锂。
所述的溶剂包括，例如，烃溶剂如苯，甲苯，二甲苯，己烷等；醚溶剂如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等；卤代溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶剂如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，丙酮等；醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；并优选使用二甲基甲酰胺
反应温度通常为-20-100℃并优选0-100℃。反应时间通常为15分钟-48小时并优选1-6小时。
(步骤2)
化合物[11]可以在浓硫酸存在下于溶液中与发烟硝酸反应，由此一硝化化合物[11]的甲酰基的邻位，得到化合物[12](这里化合物[12]是指化合物[12a]，化合物[12b]以及它们的混合物)。
所述的溶剂包括，例如，醚溶剂如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等；卤代溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶剂如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇等；酸溶剂如乙酸，乙酸酐等；优选使用的是乙酸。
反应温度通常为-50-200℃并优选-10-60℃。
用另一种方法，该步骤中的化合物[12]也可以通过用硝酸镧和硝酸钠在一种酸的存在下于溶剂中硝化化合物[11]而得到。
所述的酸包括，例如，苯甲酸，对-甲苯磺酸，乙酸，甲磺酸，盐酸，硫酸，硝酸等；并且优选盐酸。
所述的溶剂包括，例如上述的溶剂，并优选四氢呋喃。
反应温度通常为-50-200℃并优选0-50℃。
(步骤3)
用烷基化试剂[13]在碱的存在下使化合物[12]于溶剂中发生反应，由此使位于化合物[12]的苯酚上的羟基烷基化。这样即可制备化合物[14](其是指对应于化合物[12]的区域异构体(regioisomers)或其混合物)。
所使用的烷基化试剂包括制备方法2的步骤1中所描述的烷基化试剂；并且优选使用烷基溴化物。
所述的碱包括制备方法2的步骤1中所描述的碱；并且优选使用碳酸钾。
所述的溶剂包括制备方法2的步骤1中所描述的溶剂；并优选使用二甲基甲酰胺。
反应温度通常为-20-200℃并优选0-100℃。反应时间通常为15分钟-48小时并优选1-24小时。
(步骤4)
使化合物[14]与丙二酸在溶剂中反应，由此使化合物[14]的甲酰基部分脱水缩合。这样即可制备化合物[15](其是指对应于化合物[12]的区域异构体或其混合物)。
所述的溶剂包括制备方法2的步骤2中所描述的溶剂；并优选乙酸。
反应温度通常为-20-200℃并优选0-100℃。反应时间通常为2-72小时，但是优选3-24小时。
(步骤5)
在碱的存在下于溶剂中用烷基化试剂[16]酯化化合物[15]，由此来保护羧基。该反应可制备化合物[17](其是指对应于化合物[15]的区域异构体或其混合物)。
所述的烷基化试剂包括制备方法2的步骤1中所描述的烷基化试剂；并且优选使用碘甲烷。
所述的碱包括制备方法2的步骤1中所描述的碱；并且优选使用碳酸钾。
所述的溶剂包括制备方法2的步骤1中所描述的溶剂；并优选二甲基甲酰胺。
反应温度通常为-20-200℃并优选0-50℃。反应时间通常为15分钟-48小时并优选1-24小时。
(步骤6)
在化合物[17]的硝基根据常用方法还原之后，即可缩合该化合物以创立α-喹诺酮骨架。该反应可制备化合物[I-1a]，化合物[I-1a']或它们的混合物。
(步骤7)
用烷基化试剂[18]根据制备方法2的步骤3中所描述方法烷基化化合物[I-1a]，化合物[I-1a’]或它们的混合物。该反应烷基化了喹诺酮部分的NH部分，并因此而制备了相应的化合物[I-1b]，化合物[I-1b’]或它们的混合物。
(步骤8)
根据常用的方法水解化合物[I-1a]，化合物[I-1a’]，化合物[I-1b]或化合物[I-1b’]的酯化部分，得到相应的化合物[I-2a]，化合物[I-2a']，化合物[I-2b]和化合物[I-2b’](这四种化合物组成化合物[I-2])。
(步骤9)
可以处理已转化成活性羧酸衍生物的化合物[I-2]，并使之与化合物[8]在溶剂中进行酰胺缩合，得到化合物[I-3]。
所述的活性羧酸衍生物包括，例如，用亚硫酰氯、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯等处理羧酸得到的酰基卤；用缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐等使羧酸与1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等缩合得到的活性酯；羧酸与氯甲酸乙酯、新戊酰氯、氯甲酸异丁酯等反应得到的混合酸酐；优选使用的是用EDC盐酸盐作缩合剂由N-羟基苯并三唑得到的活性酯。
如果需要，在上面的反应中也可以联合使用碱。所述的碱包括，例如，有机胺如三乙胺，吡啶和N-甲基吗啉；并优选三乙胺。
所述的溶剂包括，例如，烃溶剂如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醚溶剂如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等；卤代溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；酯溶剂如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丁酯等；极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，丙酮等；并优选二甲基甲酰胺。反应温度通常为0-100℃并优选0-50℃。反应时间通常为15分钟-24小时并优选1-12小时。
(步骤10)
在溶剂中用路易斯(Lewis)酸处理化合物[I-3]，由此使其醚部分去烷基化。该反应可制备化合物[I-4]。
所述的路易斯酸包括，例如，四氯化钛，氯化铝，溴化铝，三甲基甲硅烷基碘化物，三氯化硼，三溴化硼等；并优选三溴化硼。可以联合使用如硫代苯酚，乙硫醇等硫化合物。
所述的溶剂包括，例如，烃溶剂如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醚溶剂如四氢呋喃，二甘醇二甲醚等；卤代溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；并且优选二氯甲烷。
反应温度通常为-100-100℃并优选-80-0℃。反应时间通常为15分钟-24小时，但是优选30分钟-5小时。
在该制备方法中，也可以用下列方法得到化合物[I-3]，即用化合物[8]按制备方法2的步骤9中所描述的方式缩合化合物[I-2a]，[I-2a’]或其混合物，然后按制备方法2的步骤7中所描述的方式烷基化喹诺酮骨架的NH部分。
用另一种方法，也可以这样得到化合物[I-3]，即跳过步骤3，用步骤4及其后面的方法处理化合物[12]使7-取代的8-羟基-2-氧代喹啉成环，然后进行步骤9的酰胺缩合，紧接着用步骤3的方法进行烷基化。因而，可以使用不同的步骤组合进行制备。
制备方法3
在该式中，每个符号的定义同上。
(步骤1)
在溶剂中，用还原剂处理由制备方法1或制备方法2得到的化合物[I-2]，由此还原化合物[I-2]的羧基。在该步骤中，通过该反应得到化合物[I-5]。
所述的还原剂包括如硼烷等普通的羧基还原剂，但是优选使用羧酸转化成活性的羰基衍生物之后再还原的方法。
所述的活性羧酸衍生物包括，例如，混合酸酸酐，该混合酸酸酐可以通过羧酸与氯甲酸异丙酯、氯甲酸乙酯、新戊酰氯、氯甲酸异丁酯等反应而得到；并且优选由氯甲酸异丙酯得到的活性酯。
如果需要，在上述反应中也可以联合使用碱。所述的碱包括，例如，有机胺，如三乙胺，吡啶和N-甲基吗啉；并优选三乙胺。还原活性羧酸使用的是硼氢化钠，硼氢化锂等；并优选硼氢化锂。
所述的溶剂包括，例如，烃溶剂如苯，甲苯，己烷，二甲苯等；醚溶剂如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二甘醇二甲醚等；卤代溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；并优选四氢呋喃。
在该反应中，某些情况下在还原之后需要进行碱处理。在该反应中所使用的碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸钠等；并优选氢氧化钠。反应温度通常为-20-100℃并优选-10-30℃。反应时间通常为15分钟-24小时并优选1-12小时。
(步骤2)
在存在碱的情况下，用异氰酸酯或硫代异氰酸酯化合物[20]于溶液中处理化合物[I-5]，得到化合物[I-6]。
所述的异氰酸酯和硫代异氰酸酯包括，例如，异氰酸芳烷基酯如异氰酸卞酯等；和异氰酸芳基酯如异氰酸苯酯，异氰酸4-氟苯酯，异氰酸吡啶-4-基酯等；并优选异氰酸芳基酯。
所述的碱包括，例如，有机胺，如三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉等；并优选三乙胺。
所述的溶剂包括制备方法2的步骤1中所描述的溶剂；并优选氯仿。
反应温度通常为-20-100℃并优选-10-30℃。反应时间通常为15分钟-24小时并优选1-12小时。
(步骤3)
在溶剂中，先用酰基氯处理化合物[I-5]，再在碱的存在下用胺化合物[21]处理，得到化合物[I-7]。
所述的酰基氯包括甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，苯磺酰氯等；并优选甲磺酰氯。
所述的碱包括，例如，有机胺，如三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉等；并优选三乙胺。
所述的溶剂包括制备方法2的步骤1中所描述的溶剂；并优选四氢呋喃。
反应温度通常为-20-100℃并优选-10-30℃。反应时间通常为15分钟-24小时并优选1-12小时。
(步骤4)
在化合物[I-7]中，当至少Re’为氢原子时，化合物[I-7]可以与异氰酸酯或硫代异氰酸酯化合物[22]在溶剂中进行偶联反应，生成相应的化合物[I-8]。
所述的异氰酸酯和硫代异氰酸酯包括制备方法3的步骤1中所描述的那些；并优选使用异氰酸芳基酯。
如果需要，在上述反应中也可以联合使用碱。所述的碱包括，例如，有机胺，如三乙胺，吡啶和N-甲基吗啉；并优选三乙胺。
所述的溶剂包括制备方法2的步骤1中所描述的溶剂；并优选二甲基甲酰胺。
反应温度通常为0-100℃并优选0-50℃。反应时间通常为15分钟-24小时并优选1-12小时。
(步骤5)
在化合物[I-7]中，当至少Re’为氢原子时，化合物[I-7]可以与活化的羧酸衍生物在溶剂中进行偶联反应，得到化合物[I-8’]。
在使用活化羧酸衍生物进行的偶联反应中使用的羧酸衍生物包括酰基卤，活性酯，混合酸酐等，这些衍生物是通过制备方法2的步骤9中所描述的方法由羧酸[23]得到的；并优选以EDC盐酸盐作为缩合剂由N-羟基苯并三唑得到的活性酯。
所述的溶剂包括制备方法2的步骤1中所描述的溶剂；并优选二甲基甲酰胺。
反应温度通常为0-100℃并优选0-50℃。反应时间通常为15分钟-24小时并优选1-12小时。
按上述方式制备的化合物[I]可以通过已知的方法如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、重结晶、色谱等进行分离和纯化。
此外，根据前述的已知方法可以制备化合物[I]的可药用的盐和化合物[I]的各种异构体。
化合物[I]及其可药用的盐，对哺乳动物中已知与大麻素受体有关的，特别是与末梢细胞组织有关的疾病(免疫疾病，各种类型的炎症，过敏性疾病等)具有药物作用。
换句话说，化合物[I]及其可药用的盐选择性地作用于大麻素受体，特别是选择性地作用于末梢的大麻素受体，因而具有优异的免疫调节作用、抗炎作用和抗过敏作用，但对中枢神经系统的副作用较小。
这样，化合物[I]及其可药用的盐就可以用作大麻素受体(特别是末梢大麻素受体)的调节剂、免疫调节剂、自体免疫疾病的治疗剂、抗炎剂和抗过敏剂。
当化合物[I]或其可药用的盐以药物组合物形式使用时，它们一般可以用标准的方法与可药用的载体，赋形剂，稀释剂，填充剂，崩解剂，稳定剂，防腐剂，缓冲剂，乳化剂，芳香剂，着色剂，甜味剂，增粘剂，调味剂，增溶剂，或其它添加剂如水；植物油；醇如乙醇或苯甲醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，凝胶，乳糖；或糖类如淀粉，硬脂酸镁，滑石，羊毛脂，凡士林等一起制成片剂、丸剂、粉剂、颗粒、栓剂、注射剂、滴眼剂、液体、胶囊、troaches、气溶胶、酏剂、悬浮液、乳液、糖浆等。该组合物可以口服，也可以不经肠胃给药。
剂量取决于疾病的类型和状况、给药化合物的类型和给药途径、病人的年龄、性别和体重等。一般地，化合物[I]的成人日用剂量为0.1-1000毫克，优选1-300毫克，口服时每日一次，或可分成多次。
此外，本发明的化合物可用作动物药。
本发明的最佳实施方式
参照下面的实施例更具体地阐述本发明。但是，本发明不受这些实施例的限制。
参考例1
4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯甲醛
将异香草醛(200g)，乙酸(700ml)和浓硫酸(0.2ml)混合并将所得到的悬浮液冷却至0℃，在30分钟内向其中滴加发烟硝酸(57.2ml)的乙酸(200ml)溶液。搅拌该混合物40分钟，然后向其中加水(400ml)，并通过过滤收集结晶，得到3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛和3-羟基-4-甲氧基-6-硝基苯甲醛混合物(56.4g)。
将所得到的混合物与二甲基甲酰胺(700ml)混合，并连续地向该溶液中加入碳酸钾(136.7g)和溴代戊烷(127.7ml)。100℃搅拌4小时之后，过滤该反应溶液，并通过加水(600ml)和加入比例为1∶1的己烷与乙酸乙酯的混合物(600ml)进行分离。水层用比例为1∶1的己烷与乙酸乙酯的混合物(600ml)萃取，然后将合并后的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤出干燥剂，并在减压下浓缩。通过过滤收集所得到的结晶。浓缩滤液，并通过过滤收集所得到的结晶。再重复上述操作，并浓缩滤液，得到4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯甲醛，其为红色的油状物(117g)。合并滤出的结晶，得到4-甲氧基-6-硝基-3-戊氧基苯甲醛，其为黄色的结晶(90.1g)(表1)。
参考例2
2-氨基-4-甲氧基-3-戊氧基苯甲醛
将在参考例1中得到的4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯甲醛(2.213g)溶解于乙醇(22ml)，并向其中加入氯化锡二水合物(9.34g)。加热回流4小时之后，将反应溶液用冰冷却，并向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液以使之呈碱性。然后用乙酸乙酯(50ml)萃取该溶液，并用无水硫酸钠干燥有机层，滤出干燥剂，并在减压下浓缩。所得到的剩余物用硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷与乙酸乙酯的5∶1混合物)纯化，得到2-氨基-4-甲氧基-3-戊氧基苯甲醛(1.675g)(表1)。
参考例3
3-羟基-4-甲氧基苯甲醛
将3，4-二羟基苯甲醛(2.76g，20mmol)溶解于DMF(15ml)，并向其中连续地加入碘甲烷(37.4ml，60mmol)和无水碳酸锂(4.4g，60mmol)。待在外部温度为90℃的情况下搅拌1.5小时之后，将反应混合物冷却至室温并滤出无机盐。向滤液中加入饱和的氯化铵水溶液(200ml)以调整水层的pH为7-8，并用乙酸乙酯(300ml×2)萃取该溶液。合并后的有机层用饱和的氯化钠水溶液(300ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂，并减压浓缩，得到标题化合物(2.5g，82.2％)(表1)。
参考例4
3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4a)
3-羟基-4-甲氧基-6-硝基苯甲醛(4b)
将按与参考例3相同方式得到的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(15.2g，0.1mol)溶解于THF(150ml)，向其中加入硝酸钠(8.5g，0.1mol)和硝酸镧六水合物(8.7g，0.2mol)，然后在20分钟内滴加浓盐酸与水的比例为1∶1的混合物(70ml)。室温下搅拌该混合物40分钟，并用水(50ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和的氯化钠水溶液(100ml)连续地洗涤分离出来的有机层，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂并减压浓缩，得到标题化合物4a和4b的混合物，其为浅红色的结晶(4a∶4b＝1∶1，13.3g，产率67.5％)(表2)。
参考例5
4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯甲醛(5a)
4-甲氧基-6-硝基-3-戊氧基苯甲醛(5b)
将参考例4中得到的3-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛(4a)与3-羟基-4-甲氧基-6-硝基苯甲醛(4b)(4a∶4b＝1∶1，12.3g，62.4mmol)的混合物溶解于DMF(20ml)，并向其中连续地加入溴代戊烷(11.3g，74.9mmol)和无水碳酸钾(12.9g，93.6mmol)。待在外部温度为90℃的情况下搅拌1.5小时之后，将反应混合物冷却至室温并滤出无机盐。向滤液中加入饱和的氯化铵水溶液(200ml)以调整水层的pH为7-8，并用乙酸乙酯(300ml×2)萃取该溶液。合并后的有机层用饱和的氯化钠水溶液(300ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂，并减压浓缩，得到标题化合物5a和5b的混合物粗产物(5a∶5b＝1∶1，17.12g，定量)(表2和3)。该粗产物立即用于后续反应。
参考例6
2-(4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯亚甲基)丙二酸(6a)
2-(4-甲氧基-2-硝基-5-戊氧基苯亚甲基)丙二酸(6b)
将在参考例5中得到的4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基-苯甲醛(5a)和4-甲氧基-6-硝基-3-戊氧基苯甲醛(5b)(5a∶5b＝1∶1，17.12g，64.1mmol)的混合粗产物溶解于乙酸(190ml)，向其中加入丙二酸(20g，192mmol)，并将该混合物在外部温度为60℃的情况下搅拌16小时。待向该反应溶液中加入甲苯(100ml×2)并通过共沸蒸馏除去乙酸之后，向剩余物中加入氢氧化钠水溶液，将该水溶液的pH调整为7-8，并用乙酸乙酯(200ml×2)洗涤该溶液。水层用浓盐酸酸化(pH＝1-2)，并用乙酸乙酯(300ml×2)萃取。合并后的有机层用饱和的氯化钠水溶液(300ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂并减压浓缩，得到标题化合物6a和6b的混合粗产物(6a∶6b＝1∶1，23.3g，超重)(表3)。该粗产物立即用于后续反应。
参考例7
2-(4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基苯亚甲基)丙二酸二甲酯(7a)
2-(4-甲氧基-2-硝基-5-戊氧基苯亚甲基)丙二酸二甲酯(7b)
将在参考例6中得到的2-(4-甲氧基-2-硝基-3-戊氧基-苯亚甲基)丙二酸(6a)和2-(4-甲氧基-2-硝基-5-戊氧基-苯亚甲基)丙二酸(6b)的粗产物(6a∶6b＝1∶1，23.4g，64.1mmol)溶解于DMF(160ml)，向其中加入碘甲烷(17.6ml，282mmol)和无水碳酸钾(26.6g，192mmol)。室温下搅拌该混合物1.5小时，向其中加入饱和的氯化铵水溶液(800ml)，并用乙酸乙酯(300ml×2)洗涤该溶液。合并后的有机层用水(300ml)和饱和的氯化钠水溶液(300ml)连续地洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂并减压浓缩，得到标题化合物7a和7b的混合粗产物(7a∶7b＝1∶1，23.2g，94.8％)(表4)。该粗产物立即用于后续反应。
参考例8
1-甲基-4-溴-1-叔丁基二甲基甲硅烷基醚
步骤1
将2-甲基四氢呋喃(5.07g，41.7mmol)溶解于三氯甲烷(36ml)，并向其中加入四乙基溴化铵(9.2g，43.8mmol)。室温下于10分钟内向该溶液滴加三氟化硼合乙醚(5.56ml，43.8mmol)。室温下搅拌16小时之后，用冰冷却该反应溶液，并向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(40ml)以分离出有机层。水层进一步用三氯甲烷(40ml)萃取，而合并后的有机层用水(40ml)和饱和的氯化钠水溶液(40ml)连续地洗涤，用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂并减压浓缩，得到1-甲基-4-溴-1-丁醇(5.07g，72.8％)，其为浅黄色油状物。该产物立即用于后续反应。
DMSO-d6，400MHz：4.4(bs，1H)，3.5-3.7(m，1H)，3.53(t，2H，J＝6.8Hz)，1.8-1.9(m，2H)，1.3-1.5(m，2H)，1.04(d，3H，J＝6.2Hz)。
步骤2
将步骤1中得到的1-甲基-4-溴-1-丁醇(5.07g，30.4mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)，并在用冰冷却时向其中连续地加入叔丁基二甲基氯硅甲烷(9.64g，36.5mmol)和咪唑(4.89g，45.6mmol)。室温下搅拌7小时之后，再用冰冷却该反应溶液，并向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)以分离出有机层。该有机层用水(50ml)和饱和的氯化钠水溶液(50ml)连续地洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷与乙酸乙酯的100∶1混合物)纯化，得到标题化合物(6.35g，74.3％)。
DMSO-d6，400MHz：3.8-3.9(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，1.5-1.6(m，2H)，1.13(d，3H，J＝6.1Hz)，0.87(s，9H)，0.04(s，6H)。
实施例1-1
7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
将在参考例2中得到的2-氨基-4-甲氧基-3-戊氧基苯甲醛(1.675g)溶解于甲苯(16ml)，向其中加入丙二酸二甲酯(2.40ml)、哌啶(1.04ml)和苯甲酸(80ml)，并将该混合物在外部温度为120℃的情况下搅拌27小时。待反应溶液冷却至室温之后，向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(1600ml)以分离出有机层，并用甲苯(30ml)萃取水层。合并后的有机层用饱和的氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂并减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿与乙酸乙酯的1∶1混合物)纯化，得到标题化合物(251mg)(表5)。
实施例1-2(与实施例1-1同时合成)
7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1-1)
7-甲氧基-2-氧代-6-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(实施例1-2)
将在参考例7中得到的2-[(4-甲氧基-2-硝基-3-戊基-氧基苯基)亚甲基]丙烷-1，3-二羧酸二甲酯(7a)和2-[(4-甲氧基-2-硝基-5-戊氧基苯基)亚甲基]丙烷-1，3-二羧酸二甲酯(7b)粗产物(7a∶7b＝1∶1，23.1g，60.6mmol)溶解于乙酸(260ml)和水(17ml)中，并以外部温度为60℃的温度加热该溶液。在注意泡腾的情况下，向该反应溶液中逐渐地加入还原铁(27.1g，48.5mmol)，并将该混合物在90℃的外部温度下进一步搅拌1.5小时。过滤之后，向滤液中加水(500ml)，并用乙酸乙酯(300ml×2)萃取该溶液。合并后的有机层用1％的盐酸水溶液(500ml)和饱和的氯化钠水溶液(300ml)连续地洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：正己烷与乙酸乙酯的1∶1混合物)纯化，得到实施例1-1(8.56g，44.2％)和实施例1-2(4.83g，25.0％)的标题化合物，其为浅黄色的结晶(表5)。同时得到7a和7b(7a∶7b＝1∶1，23.2g，94.8％)的粗产物。
实施例1-3
1-甲基-7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯
将按与实施例1-1相同方式得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(1.02g，3.2mmol)溶解于DMF(10ml)，并向该溶液中加入碘甲烷(0.4ml，6.4mmol)和无水碳酸钾(0.89g，6.4mmol)。当该混合物在60℃的外部温度下搅拌1.5小时之后，向其中加入饱和的氯化铵水溶液(80ml)，将溶液的pH调整到8，并用乙酸乙酯(50ml×2)洗涤该溶液。合并后的有机层用饱和的氯化钠水溶液(50ml)连续地洗涤，用无水硫酸镁干燥，滤出干燥剂并减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱(洗脱液：氯仿与乙酸乙酯的10∶1混合物)纯化，得到标题化合物(532mg，49.9％)(表5)。
实施例1-4中示出的化合物是按与参考例和上述实施例1-3相同的方式得到的。该化合物的化学结构和性质见表6。
实施例2-1
7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸
将在实施例1-1中得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(240mg)溶解于甲醇(7ml)和水(3ml)，向其中加入氢氧化钠(120ml)，并于室温下搅拌该溶液1.5小时。当用冰冷却反应容器时，加入浓盐酸使该溶液酸化，并用乙酸乙酯(20ml)萃取之。用无水硫酸钠干燥有机层，滤出干燥剂并减压浓缩，得到标题化合物(228ml)(表6)。
实施例2-2至2-7中示出的化合物是按与参考例和上述实施例2-1相同的方式得到的。该化合物的化学结构和性质见表6至8。
实施例3-1
7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(2-吡啶-4-基乙基)酰胺
将实施例2-1中得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(30.0mg)、2-吡啶-4-基乙基胺(36.0mg)和1-羟基苯并三唑水合物(17.3mg)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)，并一边用冰冷却一边连续地向其中加入1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(24.5mg)。反应溶液于室温下搅拌5小时之后，向其中加入乙酸乙酯(3ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(3ml)。分离出有机层，并用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂并减压浓缩。得到的剩余物经柱色谱(洗脱液：氯仿与甲醇的25∶1混合物)纯化，得到标题化合物(35mg)，其为无色的结晶(表8)。
实施例3-2至3-4中示出的化合物是按与上述实施例3-1相同的方式得到的。该化合物的化学结构和性质见表9。
实施例3-5
7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺
将按与实施例2-1相同方式得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(50mg，0.164mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)，并向其中加入DMF(cat.)，随后加入亚硫酰氯(0.018ml，0.24mmol)，然后将该溶液在室温下搅拌1.0小时。向反应溶液中加入甲苯(4ml×2)以通过蒸发作用除去过量的酸和亚硫酰氯，并得到浅黄色结晶的酰基氯。将该结晶溶解于二氯甲烷(1ml)，并将该溶液滴加到单独制备的3，4-亚甲基二氧基苄基胺(0.08ml，0.655mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，然后将反应溶液在室温下搅拌2小时。浓缩该反应溶液，剩余物经柱色谱(洗脱液：氯仿与乙酸乙酯的10∶1混合物)纯化，得到标题化合物(47mg，65.4％)(表10)。
实施例3-6至3-54和3-60中示出的化合物是按与参考例和上述实施例3-1与3-5相同的方式得到的。该化合物的化学结构和性质见表10-26和28。
实施例3-55
8-(4-羟基戊氧基)-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺
按通常的方式，用参考例8中得到的1-甲基-4-溴-1-叔丁基-二甲基甲硅烷基醚对8-羟基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-羧酸(3，4-亚甲基二氧基苄基)酰胺(503mg；实施例3-47)进行烷基化，然后除去叔丁基甲硅烷基，得到标题化合物(493mg)(表26)。
实施例3-56至3-59中示出的化合物是按与上述实施例3-55相同的方式得到的。该化合物的化学结构和性质见表27和28。
实施例4-1
7，8-二羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺
将按与实施例3-5方式相同得到的7-甲氧基-2-氧代-8-戊氧基-1，2-二氢喹啉-3-羧酸[2-(4-氟苯基)乙基]酰胺(340mg，0.80mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)，并于内部-60℃和氮气流下向其中滴加三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液；2.4ml，2.4mmol)。将该溶液温热至室温，并搅拌0.5小时。将反应溶液倒入冰水(40ml)中以使结晶沉淀。用过滤收集这些结晶，用水(10ml)洗涤，并在减压下干燥，得到标题化合物(247.5mg，90.7％)(表29)。
实施例5-1
8-丁氧基-3-羟基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉
将按与实施例2-1相同方式得到的8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-羧酸(1.46g，5.00mmol)溶解于THF(20ml)，并一边用冰冷却一边连续地向其中加入三乙胺(1.53ml，11.0mmol)氯甲酸异丙酯(1.35g，11.0mmol)。该溶液在同样温下搅拌15分钟之后，一边用冰冷却一边向其中加入硼氢化钠水溶液(2.08g，55.0mmol，20ml)，并在相同温度下进一步搅拌该溶液1小时。向该溶液中加入50％的氢氧化钠水溶液(20ml)，然后将其在室温下搅拌1小时，其后向其中加入水(50ml)和氯仿(50ml)，以分离出有机层。水层进一步用氯仿(30ml)萃取，并用硫酸镁干燥合并后的有机层，滤出干燥剂并减压浓缩。所得到的剩余物经柱色谱(洗脱液：己烷与乙酸乙酯的1∶3混合物)纯化，得到标题化合物(1.28g，产率92％)，其为无色的结晶(表29)。
实施例5-2中示出的化合物是按与上述实施例5-1相同的方式得到的。该化合物的化学结构和性质见表29。
实施例6-1
N-(4-氟苯基)氨基甲酸(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲酯
将按与实施例5-1相同方式得到的8-丁氧基-3-羟基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(100mg，0.361mmol)溶解于氯仿(1ml)，并一边用冰冷却一边连续地向其中加入三乙胺(10μl)和异氰酸4-氟苯酯(45μl，0.396mmol)。在相同温度下搅拌该混合物5小时，向其中加入甲醇(100μl)，并在减压下浓缩。将所得剩余物溶解于THF，用所得到的溶液将硅胶调制成浆，该溶液经柱色谱(洗脱液：己烷与乙酸乙酯的1∶3混合物)纯化，得到标题化合物(128mg，产率86％)，其为无色的结晶(表30)。
实施例6-2
N-吡啶-4-基氨基甲酸(8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲酯
将按与实施例5-1相同方式得到的8-乙氧基-3-羟基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)甲酯(100mg，0.4mmol)悬浮于二氯甲烷(1.5ml)中，并一边用冰冷却一边向其中加入吡啶(39μl，0.48mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(97mg，0.48mmol)。相同温度下搅拌该混合物1小时。待反应完成之后，加入二甲基甲酰胺(1.5ml)，然后一边用冰冷却一边向反应混合物中加入三乙胺(280μl，2.0mmol)和4-氨基吡啶(188mg，2.0mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15小时。待反应完成之后，向反应混合物中加入氯仿(15ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(15ml)以进行分离。有机层用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂并浓缩。所得剩余物经制备薄层色谱(展开液：氯仿与甲醇的90∶10混合物)纯化，得到标题化合物(56mg，产率38％)，其为浅黄色的结晶(表30)。
实施例7-1
3-二甲基氨基甲基-8-乙氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉
将按与实施例5-1相同方式得到的8-乙氧基-3-羟基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(200mg，0.80mmol)溶解于THF(5ml)，并一边用冰冷却一边连续地向其中加入三乙胺(134μl，0.96mmol)和甲磺酰氯(68μl，0.88mmol)。在相同温度下搅拌该混合物30分钟，向其中一次加入40％的二甲胺水溶液(7.0ml)，并进一步在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水(20ml)和氯仿(20ml)，并分离出有机层。水层用氯仿(10ml)进一步萃取，并浓缩合并后的有机层。将所得剩余物溶解于1N的盐酸(5ml)，所得溶液用乙酸乙酯(5ml×3)洗涤该溶液3次。水层用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，并用氯仿(5ml×2)萃取2次。合并后的有机层用硫酸镁干燥，在减压下浓缩，并用己烷洗涤得到的剩余物，从而得到标题化合物(128mg，产率58％)，其为无色的结晶(表30)。
实施例7-2
8-丁氧基-3-羟基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉
将按与实施例5-1相同方式得到的8-丁氧基-3-羟基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(431mg，1.55mmol)溶解于THF(10ml)，并一边用冰冷却一边连续地向其中加入三乙胺(260μl，1.87mmol)和甲磺酰氯(132μl，1.71mmol)。在相同温度下搅拌该混合物20分钟，向其中一次加入28％的氨水溶液(20ml)，并进一步在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水(20ml)和氯仿(20ml)，并分离出有机层。水层用氯仿(10ml)进一步萃取，并用硫酸镁干燥合并后的有机层，滤出干燥剂并减压浓缩。得到的剩余物经柱色谱(洗脱液：氯仿、甲醇和氨水的90∶10∶1混合物)纯化，得到标题化合物(146mg，34％)，其为无色的结晶(表31)。
实施例7-3中示出的化合物是按与上述实施例7-1或7-2相同的方式得到的。该化合物的化学结构和性质见表31。
实施例8-1
N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-甲基]-N’-(4-氟苯基)脲
将按与实施例7-2相同方式得到的8-丁氧基-3-氨基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(56.6mg，0.205mmol)溶解于氯仿(1ml)，并一边用冰冷却一边连续地向其中加入异氰酸4-氟苯基酯(25.6μl，0.225mmol)。在相同温度下搅拌该混合物30分钟，向其中加入甲醇(30μl)和三乙胺(30μl)，并进一步搅拌30分钟。将该反应溶液在减压下浓缩，并用甲苯洗涤得到的剩余物，得到标题化合物(73mg，产率86％)，其为无色的结晶(表31)。
实施例8-2
N-[(8-丁氧基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-甲基]-(4-羟基苯基)乙酰胺
将在实施例7-2中得到的8-丁氧基-3-氨基甲基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉(77.7mg，0.281mmol)、4-羟基苯乙酸(47.0mg，0.309mmol)和N-羟基苯并三唑(41.8mg，0.309mmol)溶解于DMF(3ml)，向其中连续地加入EDC(59.2mg，0.309mmol)和三乙胺(30μl)。将该混合物在50℃下搅拌3小时，然后向其中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(3ml)和甲苯(5ml)。用过滤收集沉淀的结晶，并用水、1N的盐酸、水和乙酸乙酯连续地洗涤，得到标题化合物(88mg，产率76％)，其为无色的结晶(表32)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表28
表29
表30
表31
表32
药理实验
[1]结合试验(体外)
用表达于CHO细胞中的人类中枢型大麻素受体(人类CB1-CHO，下文中称作hCB1)和人类末梢型大麻素受体(人类CB2-CHO，下文中称作hCB2)的膜部分作样品。将参照物(hCB1∶20μg/ml，hCB2∶5μg/ml)、标记的配体([3H]Win55212-2，2nM)和未标记的配体(Win55212-2)或试验化合物加到24-孔的圆底板上，并将该板在30℃温育90分钟。用50mM含0.2％BSA的Tris-HBSS作试验缓冲剂。温育之后，将混合物过滤(Packard，Unifilter 24GF/B)并干燥，然后向其中加入闪烁液(Packard，Microsint-20)，以测定样品(Packard，Top count A9912V)的放射性。通过加入过量的Win55212-2(10μM)测定非特异性结合，并通过从总的结合中减去非特异性结合而计算出特异性结合，所述总的结合是通过只加入标记的配体测定的。将试验化合物溶解于DMSO使其在DMSO中的最终浓度为0.1％。IC50值是由特异性结合中被结合的试验化合物的比例确定的，而试验化合物Ki值是由IC50值和[3H]Win55212-2的Kd值计算出来的。中枢型受体的Ki值/末梢型受体的Ki值(C/S)，也是计算出来的，并作为试验化合物对末梢型受体选择性的指标。结果见表33至36。
表33 实施例 Ki值(nM)中枢型受体 (C) 末梢型受体 (S) C/S 1-2 3671 0.014 262202 1-4 1627 4.49 362 2-1 4330 8.90 487 2-2 3247 00.77 42172 2-4 905 0.032 28273 2-5 434 0.20 2170 2-6 770 0.13 5923 2-7 381 0.42 908 3-1 49 0.13±0.05 372 3-5 3436 0.087 39497 3-6 609 0.020 30472 3-7 72 0.48 150 3-8 81 0.019 4275
表34 实施例 Ki值(nM) 中枢型受体 (C) 末梢型受体 (S) C/S 3-14 131 0.33 396 3-15 249 0.016 15580 3-16 208 0.010 20805 3-17 199 0.23 867 3-18 1751 7.10 247 3-19 49 0.18 272 3-20 78 0.41 191 3-21 162 0.97 167 3-22 135 0.20 675 3-23 39 0.20 194 3-25 444 1.29 344 3-26 648 0.23 2817 3-27 336 0.021 15990
表35 实施例 Ki值(nM) 中枢型受体 (C) 末梢型受体 (S) C/S 3-30 168 0.090 1862 3-31 159 0.16 995 3-32 2398 0.036 66604 3-33 273 1.06 258 3-34 172 0.011 15672 3-35 409 0.053 7713 3-36 183 0.021 8695 3-37 78 0.75 104 3-38 935 0.085 11002 3-40 703 2.13 330 3-41 62 0.35 176 3-42 315 0.22 1430 3-43 864 0.043 20093
表36 实施例 Ki值(nM) 中枢型受体 (C) 末梢型受体 (S) C/S 3-44 193 0.18 1075 3-45 381 0.032 11902 3-46 228 0.026 8776 5-1 686 0.45 1525 5-2 122 0.055 2219 6-1 703 0.045 15612 6-2 437 0.034 12866 7-1 3643 0.17 21432 7-3 666 0.062 10735 8-1 440 0.44 1000 8-2 727 0.27 2692
[2]角叉菜胶诱导的足掌水肿模型(paw edema model)(体内)
使用C57BL/6J小鼠(6-8周龄)。给药前，测量右后足掌的体积(Unicom，Prethysumometter TK-101)，2小时之后，将溶解于橄榄油的试验化合物按10ml/kg口服给药。给药1小时之后，将50μl 1％的角叉菜胶于标准盐水中的溶液皮下给药于右后足掌的足垫。3小时之后，测量后足掌的体积并与初始体积相比较。结果见表37。
表37 实施例 ED50 (mg/kg；p.o.) 实施例 ED50 (mg/kg；p.o.) 3-5 ＜0.10 3-26 1.32 3-9 0.58 3-27 0.53 3-11 0.40 3-30 0.49 3-15 0.41 3-37 0.63 3-17 1.39 3-38 2.24 3-22 0.76 3-40 1.13
[3]在牛磺胆酸诱导大鼠胰腺炎的模拟实验中，本发明的化合物显示出可以显著地抑制胰腺炎和胰腺出血。
下面给出制剂的实例，但不是限制本发明。
制剂的实例
(a)实施例1-1的化合物：10g
(b)乳糖：50g
(c)玉米淀粉：15g
(d)羧基甲基纤维素钠：44g
(e)硬脂酸镁：1g
用水将全部的(a)、(b)和(c)与30g的(d)揉和在一起，将该混合物在真空中干燥，然后造粒。向该颗粒状粉末中混入14g的(d)和1g的(e)，并通过压片机将混合物压制成1000片药片，每片中含有10mg的(a)。
工业实用性
本发明的化合物[I]及其可药用的盐选择性地作用于大麻素受体，特别是末梢型大麻素受体，并且对中枢神经系统的副作用较小，同时具有巨大的免疫调节作用、抗炎作用和抗过敏作用。因此，这些化合物可以用作大麻素受体(特别是末梢大麻素受体)调节剂、免疫调节剂、自体免疫疾病治疗剂、抗炎剂和抗过敏剂。