新颖二氢吡啶衍生物 【发明领域】
本发明涉及新颖的二氢吡啶衍生物及二氢吡啶衍生物做为医药品的用途。已获知N型钙离子通道的活化对脑梗塞，脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后因急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，脑血管性痴呆及ALS等进行性神经变性疾病(progress neurodegenerative disease)，头部损伤引起的神经障碍，脊髓损伤或糖尿病或闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛，支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病等心因性应力相关的各种疾病，情绪障碍及酒精戒断症状等的药物戒断症状等病态密切相关。本发明化合物为对该N型钙离子通道的活化具有抑制作用，涉及做为上述疾病的治疗药极有用的化合物。
现今钙离子通道一般可分类L、N、P、Q、R、T型的亚型，各亚型特异性地分布于内脏器官。尤其N型钙离子通道广为分布于中枢神经，末梢神经及肾上腺髓质细胞，已获知对神经细胞死亡，血中儿茶酚胺动态的控制，知觉等感觉控制有密切关连。
可以选择性地抑制N型钙离子通道的肽，ω-芋螺毒素GVIA及其ω-芋螺毒素MVIIA已被确认可以抑制自脑切片标本释出兴奋性神经传递物质，动物实验中亦确认可防止脑血管障碍时的神经细胞坏死发展，临床上具有N型钙离子通道抑制作用的化合物应对脑梗塞，脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后因急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，脑血管性痴呆及ALS等进行性神经变性疾病，头部损伤引起的神经障碍的治疗有效。另外，芋螺毒素MVIIA在动物实验中已被确认可抑制福尔吗啉引起地疼痛、电热板疼痛、末梢神经病引起的疼痛等，所以由此可推测在临床上可对脊髓损伤，糖尿病或闭塞性血栓血管炎所引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛有效。另外，芋螺毒素GVIA因可抑制儿茶酚胺自培养交感神经节细胞的释出，抑制因支配神经的电刺激所引起的摘出血管的收缩反应，抑制自犬肾上腺髓质的儿茶酚胺分泌亢进等，所以可以推测具有N型钙离子通道抑制作用的化合物应在临床上对支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病等心因性应力相关的各种疾病有效(Neuropharmacol．，32，1141(1993))。
以往曾有几种可以选择性地作用于N型钙离子通道的肽性及非肽性的化合物被开发(例如WO 9313128)，但均无法做为实际的药物被使用。另外，以往可作用于N型钙离子通道的化合物亦有可作用N型以外的钙离子通道(British Journal of Pharmacology，122(1)37-42，1997)，例如对与降压作用密切相关的L型钙离子通道也具有拮抗作用的化合物对N型拮抗剂的适应症(脑中风，神经痛，末期癌症或脊髓损伤时的止痛等)则成为禁忌。
发明公开
本发明是以提供对N型钙离子通道具有选择性拮抗作用的新型化合物为目的。
本发明又以提供N型钙离子通道拮抗剂为目的。
本发明又以提供对脑梗塞，脑出血发病后急性期的缺血引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，进行性神经变性疾病，头部损伤引起的神经障碍，闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛、支气管哮喘，不稳定心绞痛，过敏性大肠炎疾病、药物戒断症状的任一的治疗剂为目的。
本发明又以提供药物组合物为目的。
本发明的这些及其他目的可以由以下记载及实施例获得说明。
本发明人等为解决上述课题，合成了各种二氢吡啶衍生物，针对新合成的化合物及公知的二氢吡啶衍生物调查对N型钙离子电流抑制作用，结果发现某特定的新颖二氢吡啶衍生物具有优异的选择性N型钙离子通道拮抗作用，从而完成本发明。
即，本发明是提供下式(1)所示的二氢吡啶衍生物，或其医药上容许的盐。[A表示以下式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基的任一个，(式中R1、R2、R3、R4、R5可相同或不同，分别表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，氰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级炔基，低级烷氨基，低级烷硫基，低级烷酰基，低级烷氧羰基，羟基低级烷基，羟基低级烷氧基，羟基低级烯基，卤代低级烷基，卤代低级烷氧基，卤代低级烯基，芳基，杂芳基，芳基低级烷氧基或芳酰基)
B表示氰基，硝基，乙酰基，四唑基，三唑基或以下式(3)或(4)所示基团(式中R6～R8表示氢原子，C1～C6直链，支链或环状的饱和或不饱和烃基，以环状烷基(其中基团中可以含杂原子)所取代的烷基，取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂芳基，羟基低级烷基，羟基低级烯基，卤代低级烷基，卤代低级烯基，芳基低级烷基，芳基低级烯基，杂芳基低级烷基(除去吡啶-3-异丙基)，杂芳基低级烯基，氰基低级烷基，氰基低级烯基，其中上述链中还可以包含杂原子。另外，R7与R8可一起形成环，此环还可以包含杂原子)，
C表示氢原子，低级烷基，二甲氧甲基，氰基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，
D表示氢原子，低级烷基，羟基低级烷基，芳基低级烷基，
E表示氢原子，低级烷基，二甲氧甲基，氰基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，
F表示芳基，杂芳基或环状烷基(其中基团中可以具有杂原子)，
G表示氢原子，低级烷基，
X1表示原子间键，-CH2-，-CH2CH2-，-CH=CH-，-C≡C-，
Y表示下述通式(5)～(14)所表示的任一基，
(式中R9～R12，R及R0可相同亦可不同，表示氢原子，低级烷基，羟基低级烷基，硫低级烷基，烷硫基低级烷基，芳基，芳基低级烷基，杂芳基低级烷基)，
其中B与C可以缩环以形成内酯环或内酰胺环，另外，R1～R3的任意二个基可结合形成环，另外，R9与R10以任何二个基团可以结合形成环]。
本发明提供以上述式(1)或以下式(1-1)所示二氢吡啶衍生物，或其医药上可被容许的盐为有效成分的N型钙离子通道拮抗剂。
本发明又提供以上述式(1)或以下式(1-1)所示二氢吡啶衍生物，或其药学上容许的盐做为有效成分的脑梗塞、脑出血发病后急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，进行性神经变性疾病，头部损伤引起的神经障碍，闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛、支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病、药物戒断症状的任一的治疗剂。[A表示以上式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-7-基，喹啉-8-基，其他杂芳基，环己基，环戊基，其他环状烷基(其中基团中可以包含杂原子)中任一个，
B表示与式(1)中一样的基，
C表示氢原子，二甲氧甲基，氰基，低级烷基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，氨基低级烷基，叠氮基低级烷基，芳基，杂芳基，芳基低级烷基，杂芳基低级烷基，
D表示与式(1)中相同的基，
E表示氢原子，二甲氧甲基，氰基，低级烷基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，氨基低级烷基，叠氮基低级烷基，芳基，杂芳基，芳基低级烷基，杂芳基低级烷基，
X1表示与式(1)中相同的基，
J表示以下(J-1)～(J-3)中的任一基，(式(J-1)中，F表示芳基，杂芳基或环状烷基(其中基团中可以具有杂原子)，
F与G表示与式(1)中相同的基团，
Y表示与式(1)中相同的基，或表示式(22)或(23)所示的基)(式(J-2)及(J-3)中，m表示1～3整数，n表示2或3，Ⅰ表示芳基，杂芳基，环状烷基(基中可具有杂原子)或以下(Ⅰa)所示基，(式中k表示0，1或2，P与Q可相同或不同，分别表示氢原子，低级烷基，羟基低级烷基，硫代低级烷基，烷硫基低级烷基，芳基，芳基低级烷基，杂芳基，杂芳基低级烷基，其中P与Q也可以一起形成环，此环还可以含有杂原子)。
其中B与C可缩环以形成为内酯或内酰胺环，或R1～R3中任意二个基可结合形成环，或R9与R10的任意二个基可结合形成环]。
另外，本发明可提供含有上述式(1)所示二氢吡啶衍生物，或其医药学上容许的盐，及载体和/或稀释剂的药物组合物。
实施发明的最佳方案
本发明书中所称低级烷基等的“低级”是指碳数1～6的基。烷基，烷氧基，烯基，烷氨基，烷硫基，烷酰基中的烷基可为直链或支链。可为例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基及叔丁基等烷基。其中以碳数1～3的基为宜。芳基低级烷氧基可为例如苯甲氧基，卤素原子可为氟，氯，溴，碘。本说明书中芳基是指取代或无取代的芳基，优选为苯基和被取代的苯基，做为取代基尤以卤素，烷基和烷氧基为宜。杂芳基是指取代或无取代的杂芳基，优选为吡啶基，呋喃基等与被取代的吡啶基，呋喃基等，做为取代基尤以卤素，烷基及烷氧基为宜。芳酰基可为例如苯甲酰基，吡啶羰基等。
又，式(3)或(4)所示基中的以R6～R8所示取代或无取代的芳基，取代或无取代的杂芳基中的取代基可为例如卤素原子(例如氟，氯，溴，碘)，羟基，羧基，氰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷基，或低级烷氧基羰基等。
上述式(1)中以A所示基的1-萘基，2-萘基，吲哚-2-基及吲哚-3-基是指无取代或具取代基的物质，在此取代基可为与上述R6-R8中所述相同的取代基。
又，以A所示基的噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基亦为指无取代或具有取代基的物质，具有复数的取代基时，它们还可以一起形成环。在此的取代基可为与上述1-萘基等相同的取代基。又，一起形成的环可为苯并噻吩，苯并呋喃，喹啉，异喹啉等。
另外，上述式(1-1)中以A所示基的喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-7-基，喹啉-8-基是指无取代或具取代基的物质，在此的取代基可为与上述1-萘基等相同的取代基。又其他杂环基，环己基，环戊基，及其他环状烷基亦为指无取代或具有取代基的物质，而具有复数的取代基时它们亦可一起形成环。此等的取代基可为与上述1-萘基等相同的取代基。又，一起形成的环可为吖啶，苯并噻唑，苯并噁唑，四氢萘，茚满等。
又，其他的杂芳基及其他的环状烷基可分别为例如噻唑，噁唑，嘧啶，吡嗪，哒嗪等，与环丙基，环丁基，环庚基，环辛基等。
另外，上述式(1-1)中的A所示基所列的基以外的基是与式(1)中以A所示基相同的基。
上述式(1)及(1-1)中以C或E所示基中的低级烷基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，氨基低级烷基，叠氮基低级烷基，芳基低级烷基，杂芳基低级烷基可以根据需要在链中含杂原子。在此杂原子可为氧，氮，硫原子等，含杂原子的链可为例如羟基乙氧甲基，甲氧乙基，氨基乙氧甲基，叠氮乙氧甲基，甲硫基乙基等。
上述式(1)中的F是下式(15)所示基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，环己基，吡咯烷-1-基，吗啉-4-基，咪唑-1-基或吡咯烷酮-1-基为宜。(式中R13、R14、R15、R16、R17可相同或不同，分别表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，氰基，硝基，低级烷基，低级烷氧基，低级烯基，低级炔基，低级烷氨基，低级烷硫基，低级烷酰基，羟基低级烷基，羟基低级烷氧基，羟基低级烯基，卤代低级烷基，卤代低级烷氧基，卤代低级烯基，芳基低级烷基，芳基低级烷氧基，低级烷氧羰基，可有取代基的氨甲酰基，可有取代基的羧酰胺基，芳酰基，芳基，杂芳基或C3～C8的环状饱和烃基，有时还可在链中含有杂原子，R13～R15的任意二个基可结合为环)。
在此噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，环己基，吡啶-1-基，是指无取代或具有取代基的物质，具有复数取代基时，它们还可以一起形成为环。在此的取代基可以是与上述R6～R8中所述相同的取代基。又，一起形成的环可为与上述A基中所述相同的取代基等。
上述式(1-1)中的F是以式(15)所示基、噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃基-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，咪唑-1-基，其他杂芳基，哌啶-1-基，哌啶-4-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，哌啶酮-1-基，吡咯烷酮-1-基，哌嗪-1-基，吗啉-4-基，环己基，环戊基，其他C3-C8环状烷基中的任一基为宜。
在此的其他杂芳基，吡咯烷-3-基，哌嗪-1-基，哌啶-4-基，哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，环戊基，吗啉-4-基，其他C3～C8环状烷基是指无取代或具有取代基者，具有复数取代基时，它们还可以一起形成环。在此的取代基可以是与式(1)中的F所记载相同的基，又，一起形成的环可以是与上述A基所述相同的取代基或四氢异喹啉等。
又，式(1-1)中的F与式(1)中的F相同的基，是与式(1)中的F所述相同的基。
本发明中式(1)及式(1-1)的取代基以下述物质为宜。
A是以式(2)所示基，1-萘基，2-萘基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃基-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基及吡啶-2-基为宜。
B是以式(3)所示基(尤以R6表示氢原子，或表示芳基低级烯基，杂芳基低级烯基，氰基低级烷基为宜)，式(4)所示基(其中以R7或R8中的任一为氢原子)，或与C缩环形成内酯环时以氰基，硝基，乙酰基，四唑基及三唑基为宜。
C以氢原子，低级烷基，氰基，氯甲基，羟甲基，羟乙氧甲基及氨基乙氧甲基为宜。
D以氢原子，低级烷基，羟基低级烷基及芳基低级烷基为宜。
E以氢原子，低级烷基，氰基，氯甲基，羟甲基，羟乙氧甲基及氨基乙氧甲基为宜。
X1以原子间键，-CH=CH及-C≡C-为宜。
F以式(15)所示基，噻吩-3-基，噻吩-2-基，呋喃-3-基，呋喃-2-基，吡啶-4-基，吡啶-3-基，吡啶-2-基，咪唑-1-基，其他杂芳基，哌啶-1-基，哌啶-4-基，吡咯烷-1-基，吡咯烷-3-基，及吗啉基为宜。
G以氢原子及低级烷基为宜。
Y以式(5)～(7)，(8)-1，(9)～(14)为宜。又，R0为以氢原子为宜。其中尤以式(6)所示基(尤以式中R9及R10表示氢原子为宜)，式(7)，(8)-1，(8)-2，(8)-3所示基(尤以R0为氢原子为宜)为宜。
J以式(J-1)所示基，G，Y，F为与上述式(1)中的G，Y，F所记载的相同的基为宜。
I为以芳基低级烷基，杂芳基低级烷基，芳基及杂芳基为宜。
本发明式(1)中，Y为式(6)所示基为宜。
又，式(1)中，以D为氢原子，G为氢原子，X1表示原子间键，Y表示式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氢原子)为宜。
又，式(1)中，以B为式(3)所示基，以式(4)所示其(其中R7或R8中的任一表示氢原子)，或与C缩环形成内脂环的任一个，D为氢原子，G为氢原子，X1为原子间键，Y为以式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氢原子)为宜。
又，式(1)中以B为式(3)所示基(其中R6表示氢原子)，D为氢原子，G为氢原子，X1为原子间键，Y为式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氢原子)为宜。
又，式(1)中以B为式(3)所示基(其中R6表示氢原子)，或式(4)所示基的任一(其中R7或R8表示氢原子)，D为氢原子，G为氢原子，X1为原子间键，Y为式(7)，(8)-1，(8)-2或(8)-3所示基(尤以R0为氢原子为宜)为宜，更以B为以式(3)所示基(其中R6表示氢原子)为宜。
又，式(1)中以B为式(3)所示基(其中R6表示氢原子以外的基)，D为氢原子，G为氢原子，X1表示原子间键，Y表示式(7)，(8)-1，(8)-2，或(8)-3所示基(尤以R0为氢原子为宜)为宜。
又，式(1)中以B为式(3)所示基(其中R6表示芳基低级烯基，杂芳基低级烯基，氰基低级烷基)，D为氢原子，G为氢原子，X1为原子间键，Y为式(7)，(8)-1，(8)-2或(8)-3所示基(尤以R0为氢原子为宜)为宜。
又，式(1)中，以A为式(2)所示基，B为式(3)所示基(其中R6表示氢原子)，D为氢原子，F为式(15)所示基，G为氢原子，X1为原子间键，Y为式(6)所示基(其中式中R9及R10表示氢原子)为宜。
又，式(1-1)中，以A为式(2)所示基，B为式(3)所示基(其中R6表示氢原子)，D为氢原子，J为式(J-2)所示基(其中m为2，I表示苯甲基)或式(J-3)所示基(其中n为2，I表示苯基)为宜。
上式(1)中以下式(1-a)所示物质为宜。(式中R1～R5为如上述所定义)
B为上式(3)或(4)所示基(式中R6～R8如上述所定义)，
C与E表示低级烷基，
R13～R17如上述所定义，
Y表示是上式(6)或(7)的任一(式中R0表示氢原子为宜，又，R9与R10为以表示氢原子为宜)，
又，上述式(1-a)中，以B表示上述式(3)(其中R6表示氢原子)，C与E表示甲基，Y表示上述式(6)(其中式中R9，R10表示氢原子)的二氢吡啶衍生物或其药学上容许的盐为宜。
本发明的二氢吡啶衍生物(1)可依以下所示方法制造。
例如B为羧基(式(3)中R6为氢原子)，C与E为甲基，D为氢原子的二氢吡啶衍生物(1-2)可依以下制造。
即，由醛类(24)与乙酰基乙酰胺(25)的诺文葛耳反应得(26)，再使3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯(27)反应得(28)，以例如氢氧化钠等碱予以处理，即可制本发明的二氢吡啶衍生物(1-2)。又(28)还可以通过使醛类(24)与乙酰基乙酰胺(25)，3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯(27)直接反应予以制造。
又，二氢吡啶衍生物(1-2)亦可依如下制造。
即，使醛类(24)与乙酰基乙酸苯甲酯(29)通过诺文葛耳反应得(30)。再使其与3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯(27)反应即可得二氢吡啶衍生物(31)。再使二氢吡啶衍生物(31)催化还原等转换为(32)后，与胺(33)缩即可得酰胺衍生物(34)。以例如氢氧化钠等碱处理，亦可制造二氢吡啶衍生物(1-2)。又，B为酯基(式(3)且R6为氢原子以外的取代基)，C与E为甲基，D为氢原子的二氢吡啶衍生物(1-3)可依如下制造。
即，以醇(35)缩合依上述制法合成的二氢吡啶衍生物(1-2)，即可制造本发明的二氢吡啶衍生物(1-3)。
又，B为式(4)的被取代氨基甲酰基，C与E为甲基，D为氢原子的二氢吡啶衍生物(1-4)可依如下制造。
即，使上述制造中合成的二氢吡啶衍生物(1-2)与取代胺(36)缩合，即可制造本发明的二氢吡啶衍生物(1-4)。
又，B为氰基，C与E为甲基，D为氢原子的二氢吡啶衍生物(1-5)可以如下制造。
即，使醛类(24)与乙酰基乙酰胺(25)的诺文葛耳反应得(26)与3-氨基巴豆腈(37)反应即可制造本发明的二氢吡啶衍生物(1-5)。
又，做为起始原料所用的乙酰基乙酰胺(25)如果不是公知的，则可依以下式所示方式等制造。
例如加热胺(33)与二烯酮(38)与适当的碱，即可得乙酰基乙酰胺(25)。
又，B为羧基(式(3)且R6为氢原子)，C为甲基，D为氢原子的二氢吡啶衍生物(1-6)可依如下制造。
即，在适当的碱存在下使麦德鲁姆酸(Meldrum′s acid)(39)与酰氯(40)反应得(41)，再与苯甲醇(42)反应得到酰基乙酸苯甲酯(43)。再与醛(24)进行诺文葛耳反应得(44)，再使其与3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯(27)反应，得二氢吡啶衍生物(45)。再通过催化还原等转换为(46)，与胺缩合得酰胺衍生物(47)。以例如氢氧化钠等碱处理，即可制造本发明的二氢吡啶衍生物(1-6)。
又，上述制法中，酰基乙酸苯甲酯(43)亦可依如下制造。即，使酰基乙酸甲酯(48)与苯甲醇(42)进行酯交换，即可得酰基乙酸苯甲酯(43)。
本发明的式(1)所示化合物成为盐的形态时，此盐只要为医药上容许的盐即可，可为例如铵盐，钠，钾等碱金属的盐，钙，镁等碱土类金属的盐，铝盐，锌盐，吗啉，哌啶等有机氨的盐，精氨酸，赖氨酸等碱性氨基酸的盐。
式(1)所示化合物或其盐可以直接或做为各种药物组合物给药。此种药物组合物的剂型可为例如片剂，散剂，丸剂，颗粒剂，胶囊剂，栓剂，溶液剂，糖衣剂，或为长效制剂亦可，使用普通的制剂助剂依常法即可制造。
例如片剂可以通过使本发明的有效成分二氢吡啶衍生物与已知的辅助物质混合制得，例如乳糖，碳酸钙或磷酸钙等惰性稀释剂，阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶等粘合剂，海藻酸，玉米淀粉或上述明胶化淀粉等膨化剂，蔗糖，乳糖或糖精等甜味剂，薄荷，白株树油或樱桃等香味剂，硬脂酸镁，滑石或羟甲基纤维素等润滑剂。
以式(1)所示化合物或其盐为有效成分的N型钙离子通道拮抗剂是可用于脑梗塞，脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后因急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，脑血管性痴呆及ALS等进行性神经变性疾病，头部损伤引起的神经障碍，脊髓损伤或糖尿病或闭塞性血栓血管炎引起的疼痛，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛、支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病等心因性应力相关各种疾病，情绪障碍及酒精戒断症状等的药物戒断症状的治疗药。
为达到上述目的所使用的给药量视其所要达到的治疗效果，给药方法，治疗时间，年龄，体重等决定，可经由口服或非口服，通常每一成人口服时为每日1μg～5g，非经口服时可用0．01μg～1g。
通过以下实施例详细说明本发明。这些是本发明的优选实施方式，并非被限定于这些实施例。实施例14-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺
在23ml甲苯中，于70℃加热搅拌3小时3．06g(23．0mmol)肉桂酰胺2．32ml(30．1mmol)烯酮二聚物与0．321ml(2．30mmol)三乙胺。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩得标题化合物。
收量5．08g(23．4mmol)收率100％
MS(ESI，m/z)216(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2．29(3H，s)，3．47(2H，s)，4．07(2H，t)，6．20(1H，dt)，6．54(1H，d)，7．15-7．40(5H，m)(2)合成2-乙酰基-3-(3-氯苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺
在25ml苯中一边除去水一边加热回流一晚652mg(3．00mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．340ml(3．00mmol)3-氯苯甲醛与0．030ml(0．30mmol)哌啶。减压下馏去苯后，残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制得标题化合物。
收量379mg(1．12mmol)收率37％
MS(ESI，m/z)340(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．46(3H，s)，4．13-4．19(2H，m)，5．01(1H，s)，5．90(1H，t)，6．13(1H，dt)，6．50(1H，d)，7．22-7．55(9H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰基乙酯
在2．8ml 2-丙醇中，于70℃加热搅拌一夜193mg(0．568mmol)2-乙酰基-3-(3-氯苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺与87．6mg(0．568mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯。减压下馏去2-丙醇，残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)精制得标题化合物。
收量85．0mg(0．179mmol)收率32％MS(ESI，m/z)476(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．22(3H，s)，2．30(3H，s)，2．60(2H，t)，3．90-4．00(2H，m)，4．15-4．30(2H，m)，4．77(1H，s)，5．55(1H，t)，6．00(1H，bs)，6．04(1H，dt)，6．27(1H，d)，7．12-7．32(9H，m)(4)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
溶解85．0mg(0．179mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰基乙酯于3．6ml甲醇，加入0．358ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌2．5小时。加入2N盐酸后减压下馏去甲醇，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)精制得标题化合物。
收量38．9g(0．092mmol)收率51％
MS(ESI，m/z)421(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2．31(6H，s)，3．92-4．02(2H，m)，4．78(1H，s)，5．54(1H，t)，5．70(1H，s)，6．07(1H，dt)，6．28(1H，d)，7．14-7．31(9H，m)实施例22，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1)合成2-乙酰基-3-(3-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺
与实施例1的(2)一样，自652mg(3．00mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁烯酰胺，454mg(3．00mmol)3-硝苯甲醛得标题化合物。
收量345mg(0．984mmol)收率33％
1H-NMR(CDCl3)：2．50(3H，s)，4．14-4．21(2H，m)，6．09-6．20(2H，m)，6．52(1H，d)，7．27-7．33(5H，m)，7．50(1H，t)，7．57(1H，s)，7．87(1H，d)，8．21(1H，d)，8．41(1H，s)(2)合成2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
与实施例1的(3)一样，自173mg(0．492mmol)2-乙酰基-3-(3-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺与56．6mg(0．492mmol)3-氨基巴豆酸甲酯得标题化合物。
收量138mg(0．309mmol)收率63％
1H-NMR(CDCl3)：2．26(3H，s)，2．32(3H，s)，3．64(3H，s)，3．98(2H，t)，4．96(1H，s)，5．56(1H，t)，6．00(1H，bs)，6．06(1H，dt)，6．33(1H，d)，7．20-7．35(5H，m)，7．39(1H，t)，7．65(1H，d)，8．00(1H，d)，8．14(1H，s)实施例32，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-甲氧乙酯
与实施例1的(3)一样，自173mg(0．492mmol)2-乙酰基-3-(3-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺与78．3mg(0．492mmol)3-氨基巴豆酸2-甲氧乙酯得标题化合物。
收量157g(0．318mmol)收率65％
1H-NMR(CDCl3)：2．25(3H，s)，2．31(3H，s)，3．30(3H，s)，3．50-3．55(2H，m)，3．97(2H，t)，4．09-4．25(2H，m)，4．98(1H，s)，5．63(1H，t)，6．07(1H，dt)，6．10(1H，bs)，6．32(1H，d)，7．18-7．32(5H，m)，7．37(1H，t)，7．68(1H，d)，8．00(1H，d)，8．14(1H，s)实施例42，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成2-乙酰基-3-(3-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺
在催化剂量的对甲苯磺酸存在下于30ml苯中，一边除去水一边加热回流一晚1．03g(4．74mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，723mg(4．78mmol)3-硝苯甲醛与0．2ml(2．02mmol)哌啶。加入乙酸乙酯，以2N盐酸，继而以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制得标题化合物。
收量398mg(1．14mmol)收率24．0％
1H-NMR(CDCl3)：2．50(3H，s)，4．14-4．21(2H，m)，6．08-6．20(2H，m)，6．52(1H，d)，7．22-7．34(5H，m)，7．50(1H，t)，7．57(1H，s)，7．89(1H，d)，8．20(1H，d)，8．40(1H，s)(2)合成2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例1的(3)一样，自388mg(1．11mmol)2-乙酰基-3-(3-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺与174mg(1．13mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯得标题化合物。
收量290mg(0．60mmol)收率54．2％
MS(ESI，m/z)487(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．27(3H，s)，2．37(3H，s)，2．65(2H，t)，3．96-4．04(2H，m)，4．20-4．34(2H，m)，4．96(1H，s)，5．52(1H，t)，5．78(1H，bs)，6．07(1H，dt)，6．35(1H，d)，7．20-7．34(5H，m)，7．41(1H，t)，7．68(1H，d)，8．04(1H，d)，8．13(1H，s)(3)合成2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
溶解254mg(0．52mmol)2，6-二甲基-4-(3-硝苯基)-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯于20ml甲醇，加入1ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌7小时。加入2N盐酸后减压下馏去甲醇，加入水，过滤析出物。以水，继而以己烷∶乙酸乙酯3∶1洗净，减压干燥标题化合物。
收量165mg(0．38mmol)收率73．2％
MS(ESI，m/z)432(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2．08(3H，s)，2．25(3H，s)，3．76-3．88(2H，m)，4．99(1H，s)，6．12(1H，dt)，6．23(1H，d)，7．18-7．34(5H，m)，7．52(1H，t)，7．60-7．66(1H，m)，7．87(1H，t)，7．97-8．06(2H，m)，8．43(1H，s)实施例54-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-硝基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-硝基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例1的(3)一样，自526mg(5．10mmol)硝基丙酮，0．58ml(5．12mmol)3-氯苯甲醛与788mg(5．11mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯得标题化合物．
收量1．251mg(3．46mmol)收率67．8％
MS(ESI，m/z)360(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2．42(3H，s)，2．55(3H，s)，2．63(2H，t)，4．24-4．34(2H，m)，5．37(1H，s)，5．95(1H，s)，7．17-7．27(4H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-硝基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样自198mg(0．55mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-硝基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量98mg(0．32mmol)收率58．0％
MS(ESI，m/z)307(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2．29(6H，s)，5．23(1H，s)，7．13-7．34(4H，m)，9．58(1H，s)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-硝基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺
在5ml DMF中，于室温搅拌2小时93mg(0．30mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-硝基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸，100mg(0．75mmol)肉桂胺，138mg(0．54mmol)碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓与0．15ml(1．08mmol)三乙胺。减压下馏去DMF，加入乙酸乙酯，以1N盐酸洗净，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=4∶1)精制得标题化合物。
收量67mg(0．16mmol)收率52．2％
MS(ESI，m/z)422(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2．27(3H，s)，2．53(3H，s)，3．90-4．06(2H，m)，5．24(1H，s)，5．49(1H，m)，6．03(1H，dt)，6．13(1H，s)，6．29(1H，d)，7．18-7．32(9H，m)实施例64-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-((2-甲氧乙基)酰胺)5-((3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺)
在12ml二氯甲烷中，于室温搅拌二天245mg(0．58mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸，0．06ml(0．69mmol)2-甲氧乙胺，137mg(0．71mmol)1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐与10mg(0．08mmol)4-二甲氨基吡啶。加入水，以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以HPLC(水∶乙腈)精制残渣，得标题化合物。
收量143mg(0．30mmol)收率51．4％
MS(ESI，m/z)478(M-H)-
1H-NMR(C)Cl3)：2．18(3H，s)，2．22(3H，s)，3．24(3H，s)，3．26-3．42 (4H，m)，3．94-4．02(2H，m)，4．71(1H，s)，5．21(1H，s)，5．41(1H，m)，5．68(1H，m)，6．04(1H，dt)，6．29(1H，d)，7．16-7．30(9H，m)实施例74-(3-氯苯基)-2，6-二甲氧甲基-6-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-5-羧酸(1)合成4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸苯甲酯
于40ml甲苯中加热回流三晚2．68g(14．1mmol)4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸乙酯与3．62ml(34．9mmol)苯甲醇，与244mg(2．0mmol)4-二甲氨基吡啶。所得反应液中加入磷酸缓冲液，以乙酸乙酯萃取，以饱和食盐水洗净有机层后，以无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂后以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)精制残渣得标题化合物。
收量2．90mg(11．5mmol)收率81％
1H-NMR(CDCl3)：3．36(6H，s)，3．61(2H，s)，4．54(1H，s)，5．16(2H，s)7．28-7．36(5H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-苯甲酯5-(2-氰乙基)酯
在11．5ml苯中，-边除去水一边加热回流一晚3．84g(7．52mmol)4，4-二甲氧基-3-氧代丁酸苯甲酯，1．30ml(11．5 mmol)3-氯苯甲醛与0．114ml哌啶。以水洗净反应液后以无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。在57．5ml 2-丙醇中，于70℃加热搅拌一夜所得残渣与1．77g(11．5mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯。再于常压下馏去2-丙醇，一边于120℃加热搅拌4小时。残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=2∶1)精制得标题化合物。
收量3．84mg(7．52mmol)收率65％
MS(ESI，m/z)533(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2．37(3H，s)，2．60(2H，t)，3．41(3H，s)，3．42(3H，s)4．17-4．31(2H，m)，5．01(1H，s)，5．06(1H，d)，5．15(1H，d)，6．02(1H，s)，6．81(1H，bs)，7．10-7．35(9H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯
溶解3．84g(7．52mmol)4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-苯甲酯5-(2-氰乙基)酯于37．6ml乙酸乙酯，加入107mg 10％钯碳，于室温搅拌三晚。滤去不溶物后减压下馏去溶剂，残渣以硅胶柱层析(乙酸乙酯)精制得标题化合物。
收量2．37mg(5．63mmol)收率75％
MS(ESI，m/z)419(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2．34(3H，s)，2．81-2．88(2H，m)，4．16(2H，t)，44(1H，s)，6．09(1H，bs)，7．15-7．28(4H，m)，8．54(1H，bs)(4)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-5-羧酸5-(2-氰乙基)酯
与实施例5的(3)一样自1．59g(3．77mmol)4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯与628mg(4．71mmol)肉桂胺得标题化合物。
收量1．32mg(2．47mmol)收率65％
MS(ESI，m/z)558(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3)：2．39(3H，s)，2．61(2H，t)，3．36(3H，s)，3．46(3H，s)3．97-4．04(2H，m)，4．20-4．32(2H，m)，5．01(1H，s)，5．56(1H，s)，6．08(1H，dt)，6．33(1H，bs)，6．34(1H，d)，6．55(1H，s)，7．11-7．31(9H，m)(5)合成4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-5-羧酸
溶解134mg(1．16mmol)4-(3-氯苯基)-2-二甲氧甲基-6-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-5-羧酸5-(2-氰乙基)酯于2．5ml甲醇中，加入0．25ml1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌3小时。加入硫酸氢钾水溶液后，减压下馏去溶剂。以水洗净残渣，减压干燥得标题的化合物。
收量68mg(0．141mmol)收率56％
MS(ESI，m/z)481(M-H)-
1H-NMR(DMS0-d6)：2．28(3H，s)，3．28(3H，s)，3．32(3H，s)，3．76-3．94(2H，m)，4．90(1H，s)，5．57(1H，s)，6．17(1H，dt)，6．32(1H，d)，7．09-7．33(9H，m)，8．02(1H，bs)实施例84-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(甲基-(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成N-甲基-3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺
在5ml甲苯中，于70℃加热搅拌一夜0．736 g(5．0mmol)甲基-(3-苯基-2-丙烯-1-基)胺，0．386ml(5．0mmol)烯酮二聚物与0．07ml(0．50mmol)三乙胺。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸钠干燥有机层。减压下馏去溶剂后残渣以薄层硅胶层析(乙酸乙酯)精制得标题化合物。
收量306mg(1．32mmol)收率26％
MS(ESI，m/z)232(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．27(3H，s)，2．98(3H，s)，3．57(2H，s)，4．03(1H，d)4．16(1H，d)，6．21(1H，dt)，6．50(1H，d)，7．20-7．40(5H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(甲基-(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
在1．32ml苯中一边除去水一边加热回流一晚306mg(1．32mmol)N-甲基-3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．150ml(1．32mmol)3-氯苯甲醛与0．013ml(0．132mmol)哌啶。以水洗净后以无水硫酸镁干燥有机层，减压下馏去溶剂。在6．6ml 2-丙醇中，于85℃加热搅拌一晚所得残渣与204mg(1．32mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯。再于常压下馏去2-丙醇，同时于120℃加热搅拌3小时，以高效液相色谱法精制残渣，得标题化合物。
收量224mg(0．456mmol)收率35％
MS(ESI，m/z)490(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．75(3H，s)，2．30-2．90(8H，m)，3．88-4．30(4H，m)，4．85(1H，s)，5．97-6．47(3H，m)，7．03-7．40(9H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(甲基-(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
溶解224mg(0．456mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(甲基-(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯于4．6ml甲醇中，加入0．456ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌一整夜。加入硫酸氢钾水溶液后减压下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取有机层，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)精制得标题化合物。
收量109．4mg(0．250mmol)收率55％
MS(ESI，m/z)435(M-H)-
1H-NMR(d6-DMS0)：1．72(3H，s)，2．27(3H，s)，2．50(3H，s)，3．82-3．97(2H，m)，4．64(1H，s)，5．98-6．46(2H，m)，7．00-7．40(9H，m)，8．29(1H，bs)实施例94-(3-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-1，4，5，7-四氢呋喃并[3，4-b]吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺(1)合成2-乙酰氧甲基-4-(3-氯苯基)-6-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
于37．5ml苯中，一边除去水一边加热回流一晚652mg(3．00mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．510ml(3．00mmol)3-氯苯甲醛与0．045ml(0．30mmol)哌啶。以水洗净反应液后以无水硫酸镁干燥，减压下馏去溶剂。在15ml 2-丙醇中，于80℃加热搅拌4夜所得残渣与564mg(3．0mmol)4-乙酰氧基-3-氧代丁酸乙酯及278mg(3．6mmol)乙酸铵。再于常压下一边馏去2-丙醇，一边于120℃加热搅拌4小时，残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶2)精制得标题化合物。
收量272mg(0．535mmol)收率18％
MS(ESI，m/z)509(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．23(3H，t)，2．24(3H，s)，2．26(3H，s)，3．90-4．15(4 H，m)，4．83(1H，s)，5．28(1H，d)，5．32(1H，d)，5．59(1H，bt)，6．04(1H，dt)，6．25(1H，d)，6．60(1H，bs)，7．10-7．40(9H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2-甲基-5-氧代-1，4，5，7-四氢呋喃并[3，4-d]吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺
将272mg(0．535mmol)2-乙酰氧甲基-4-(3-氯苯基)-6-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯溶解于5．4ml甲醇中，加入0．535ml 2N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌1夜。加入硫酸氢钾水溶液后减压下馏去甲醇，以乙酸乙酯萃取，有机层以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。残渣以甲醇洗净，减压干燥得标题化合物。
收量35．8mg(0．0851mmol)收率16％
MS(ESI，m/z)419(M-H)-
1H-NMR(d6-DMSO)：2．05(3H，s)，3．79(2H，bt)，4．76(1H，d)，4．86(1H，d)，4．89(1H，s)，6．01(1H，dt)，6．13(1H，d)，7．15-7．35(9H，m)，8．02(1H，bt)，9．32(1H，bs)实施例104-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成4-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
在催化剂量的对甲苯磺酸存在下于30ml苯中，一边除去水一边加热回流一夜541mg(2．49mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，328mg(2．50mmol)3-氰苯甲醛与0．2ml(2．02mmol)哌啶。加入乙酸乙酯，以2N盐酸，继而以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥，减压下浓缩得2-乙酰基-3-(3-氰苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺。于20ml2-丙醇中，在80℃加热搅拌4天上述所得与387mg(2．51mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯。减压下馏去2-丙醇后，残渣以硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=100∶1)精制得标题化合物。
收量290mg(0．62mmol)收率24．9％
MS(ESI，m/z)467(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．26(3H，s)，2．36(3H，s)，2．60-2．67(2H，m)，3．94-4-．04(2H，m)，4．22-4．30(2H，m)，4．87(1H，s)，5．49(1H，t)，5．76(1H，s)，6．07(1H，dt)，6．34(1H，d)，7．20-7．61(9H，m)(2)合成4-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
依实施例4的(3)一样的方法，自284mg(0．61mmol)4-(3-氰苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯，得标题化合物。
收量71mg(0．17mmol)收率28．2％
MS(ESI，m/z)412(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2．08(3H，s)，2．24(3H，s)，3．83(2H，t)，4．91(1H，s)，6．12(1H，dt)，6．22(1H，d)，7．18-7．62(9H，m)，7．84(1H，t)，8．37(1H，s)实施例114-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯
于100ml 2-丙醇中，在80℃加热搅拌3天3．53g(22．9mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯，4．40g(22．9mmol)乙酰乙酸苯甲酯与2．60ml(23．0mmol)3-氯苯甲醛。减压下馏去2-丙醇，得4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸3-(氰乙基)酯5-苯甲酯。在其中加入100ml乙酸乙酯，10％钯碳，常压氢气环境中，于室温搅拌7天。过滤反应液，减压下馏去滤液。以氯仿洗净残渣得标题化合物。
收量4．82mg(13．4mmol)收率58．4％
MS(ESI，m/z)359(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2．27(3H，s)，2．29(3H，s)，2．79-2．86(2H，m)，4．15(2H，t)，4．87(1H，s)，7．10-7．28(5H，m)，8．90(1H，s)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例6一样，自357ml(0．99mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙酯)与0．19ml(1．34mmol)3-苯丙基胺，得标题化合物。
收量340mg(0．7mmol)收率71．9％
MS(ESI，m/z)478(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．65-1．76(2H，m)，2．23(3H，s)，2．33(3H，s)，2．47(2H，t)，2．64(2H，t)，3．13-3．30(2H，m)，4．23-4．32(2H，m)，4．74(1H，s)，5．33(1H，t)，5．63(1H，s)，7．07(2H，d)，7．16-7．29(7H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4(3)一样自330mg(0．69mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量88mg(0．21mmol)收率30．0％
MS(ESI，m/z)423(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：1．57-1．68(2H，m)，2．01(3H，s)，2．24(3H，s)，2．44(2H，t)，2．98-3．12(2H，m)，4．82(1H，s)，7．07-7．30(9H，m)，7．56(1H，t)，8．26(1H，s)实施例124-(3-氯苯基)-5-氰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺
在催化剂量的对甲苯磺酸存在下，于30ml苯中，一边除去水一边加热回流一夜540mg(2．49mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．28ml(2．47mmol)3-氯苯甲醛与0．05ml(0．51mmol)哌啶。加入乙酸乙酯，以2N盐酸继而以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩得2-乙酰基-3-(3-氯苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺。与实施例1的(3)一样自上述所得与212mg(2．58mmol)3-氨基巴豆腈得标题化合物。
收量93mg(0．23mmol)收率9．3％
MS(ESI，m/z)404(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．08(3H，s)，2．26(3H，s)，3．88-3．97(2H，m)，4．47(1H，s)，5．30(1H，t)，5．71(1H，s)，5．97(1H，dt)，6．22(1H，d)，7．17-7．33(9H，m)实施例134-(3-三氟甲苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成2-乙酰基-3-(3-三氟甲苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺
与实施例4的(1)一样，自652mg(3．00mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，522mg(3．00mmol)3-三氟甲基苯甲醛得标题化合物。
收量453mg(1．21mmol)收率40．1％
MS(ESI，m/z)374(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．44(3H，s)，4．10(2H，t)，6．08(1H，dt)，6．18(1H，brt)，6．46(1H，d)，7．20-7．30(5H，m)，7．42(1H，t)，7．51(1H，s)，7．51(1H，s)，7．60(1H，d)，7．72-7．76(2H，m)(2)合成4-(3-三氟甲苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基)}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例1的(3)一样，自453mg(1．21mmol)2-乙酰基-3-(3-氯苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺，与187mg(1．21mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量197mg(0．387mmol)收率32．0％
MS(ESI，m/z)508(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：2．21(3H，s)，2．31(3H，s)，2．62(2H，t)，3．86(1H，brt)，3．95(2H，t)，4．22(2H，t)，4．89(1H，s)，5．59(1H，br s)，6．01(1H，dt)，6．24-6．31(1H，m)，7．17-7．57(9H，m)(3)合成4-(3-三氟甲苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样自197mg(0．387mmol)4-(3-三氟甲苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基)}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量160mg(0．351mmol)收率90．6％
MS(ESI，m/z)457(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：2．08(3H，s)，2．24(3H，s)，3．82(2H，dd)，4．96(1H，s)，6．09-6．26(2H，m)，7．20-7．32(5H，m)，7．48(4H，d)，7．84(1H，t)，8．35(1H，s)实施例144-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成2-乙酰基-3-(3-溴苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺
与实施例4的(1)一样，自555mg(3．00mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，555mg(3．00mmol)3-溴苯甲醛得标题化合物。
收量552mg(1．44mmol)收率48．0％
MS(ESI，m/z)384(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．43(3H，s)，4．12(2H，dt)，6．07-6．18(2H，m)，6．48(1H，d)，7．15-7．31(6H，m)，7．43-7．49(3H，m)，7．66(1H，s)(2)合成4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例1的(3)一样自500mg(1．30mmol)2-乙酰基-3-(3-溴苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺与201mg(1．30mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯得标题化合物。
收量540mg(1．04mmol)收率80．0％
MS(ESI，m/z)520(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．22(3H，s)，2．31(3H，s)，2．61(2H，t)，3．96(2H，brs)，4．18-4．30(2H，m)，4．78(1H，s)，5．58(1H，br t)，6．00-6．10(1H，m)，6．15(1H，br s)，6．28(1H，d)，7．12(1H，t)，7．20-7．45(8H，m)(3)合成4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样，自540mg(1．04mmol)4-(3-溴苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量243mg(0．520mmol)收率50．0％
MS(ESI，m/z)467(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：2．06(3H，s)，2．24(3H，s)，3．84(2H，br s)，4．86(1H，s)，6．10-6．28(2H，m)，7．15-7．32(9H，m)，7．81(1H，br t)，8．30(1H，s)实施例15合成4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成2-乙酰基-3-(4-氰苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺
在催化剂量的对甲苯磺酸存在下，于30ml苯中一边除去水，一边加热回流6小时600mg(2．76mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，362mg(2．76mmol)4-氰苯甲醛与23．5mg(0．276mmol)哌啶。减压下馏去苯后加入乙酸乙酯，以1N盐酸，继而以饱和碳酸氢钠水溶液洗净后，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=5∶1)精制得标题化合物。
收量590mg(1．79mmol)收率64．7％
MS(ESI，m/z)329(M-H)-(2)合成4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例1的(3)一样自590mg(1．76mmol)2-乙酰基-3-(4-氰苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺与271mg(1．76mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量720mg(1．54 mmol)收率87．7％
MS(ESI，m/z)467(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．20(3H，s)，2．32(3H，s)，2．61(2H，t)，3．97(2H，brd)，4．23(2H，t)，4．91(1H，s)，5．68(1H，br s)，6．04(1H，dt)，6．30(1H，d)，6．52(1H，br s)，7．20-7．35(5H，m)，7．41(2H，d)，7．52(2H，d)(3)合成4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样自720mg(1．54mmol)4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量488mg(1．18mmol)收率76．6％
MS(ESI，m/z)414(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：2．06(3H，s)，2．24(3H，s)，3．82(2H，t)，4．93(1H，s)，6．08-6．22(2H，m)，7．19-7．37(7H，m)，7．67(2H，d)，7．81(1H，t)，8．35(1H，s)实施例162，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
在催化剂量的对甲苯磺酸存在下，于30ml苯中一边除去水一边加热回流一夜516mg(2．37mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．255ml(2．70mmol)3-吡啶醛与0．06ml(0．61mmol)哌啶。加入乙酸乙酯，以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩得2-乙酰基-3-(吡啶-3-基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺。在其中加入20ml 2-丙醇，365mg(2．37mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯，于80℃加热搅拌一夜。减压下馏去2-丙醇后，残渣以硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=50∶1)精制得标题化合物。
收量793mg(1．79mmol)收率75．5％
MS(ESI，m/z)443(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．27(3H，s)，2．35(3H，s)，3．84-4．08(2H，m)，4．27(2H，t)，4．84(1H，s)，5．55(1H，m)，5．77(1H，m)，6．07(1H，dt)，6．33(1H，d)，7．18-7．72(7H，m)，8．30-8．72(2H，m)(2)合成2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基}-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样，自790mg(1．79mmol)2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-4-(吡啶-3-基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量170mg(0．44mmol)收率24．5％
MS(ESI，m/z)388(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2．07(3H，s)，2．24(3H，s)，3．78-3．86(2H，m)，4．0(1H，s)，6．13(1H，dt)，6．22(1H，d)，7．18-7．36(6H，m)，7．52(1H，d)，7．83(1H，t)，8．29-8．37(2H，m)，8．40(1H，s)实施例17合成2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成2-乙酰基-3-(4-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺
与实施例1的(2)一样，自500mg(2．30mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，348mg(2．30mmol)4-硝苯甲醛得标题化合物。
收量424mg(1．21mmol)收率52．6％
MS(ESI，m/z)351(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．46(3H，s)，4．10(2H，t)，6．06(1H，t)，6．29(1H，br
t)，6．48(1H，d)，7．22-7．32(5H，m)7．53(1H，s)，7．66(2H，d)，8．12(2H，d)(2)合成2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
于10ml 2-丙醇中在70℃加热搅拌2小时424mg(1．21mmol)2-乙酰基-3-(4-硝苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺与187mg(1．21mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯。减压下馏去2-丙醇后，残渣以硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)精制得标题化合物。
收量396mg(0．814mmol)收率67．3％
MS(ESI，m/z)487(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．21(3H，s)，2．33(3H，s)，2．62(2H，t)，3．98(2H，dd)，4．23(2H，t)，4．97(1H，s)，5．67(1H，t)，6．05(1H，dt)，6．32(1H，d)，7．21-7．32(5H，m)，7．47(2H，d)，8．09(2H，d)(3)合成2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
将396mg(0．814mmol)2，6-二甲基-4-(4-硝苯基)-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯溶解于10ml甲醇，加入0．895ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌一夜。加入1N盐酸后减压下馏去甲醇，加入水，过滤析出物。以水，继而以己烷∶乙酸乙酯=3∶1洗净后减压下干燥得标题化合物。
收量289mg(0．667mmol)收率81．9％
MS(ESI，m/z)434(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：2．06(3H，s)，2．25(3H，s)，3．82(2H，br s)，5．00(1H，s)，6．08-6．22(2H，m)，7．18-7．29(5H，m)，7．43(2H，d)，7．83(1H，t)，8．10(2H，d)，8．38(1H，s)实施例18合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[{3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基}氨甲酰基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[{3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基}氨甲酰基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
溶解150mg(0．416mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯与81．4mg(0．499mmol)3-(2-甲氧苯基)-烯丙胺于10ml二氯甲烷，冰冷下加入120mg(0．624mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，63．7mg(0．416mmol)1-羟基苯并三唑，于室温搅拌2小时。减压下馏去二氯甲烷后，加入乙酸乙酯，以1N盐酸，继而以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。残渣以硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)精制得标题化合物。
收量140mg(0．279mmol)收率67．0％
MS(ESI，m/z)506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．19(3H，s)，2．30(3H，s)，2．58-2．65(2H，m)，3．82(3H，s)，3．90-4．01(2H，m)，4．15-4．68(2H，m)，4．78(1H，s)，5．61(1H，t)，6．06(1H，dt)，6．36(1H，s)，6．71(1H，d)，6．83-6．92(2H，m)，7．11-7．35(6H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[{3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基}氨甲酰基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样，自140mg(0．279mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[{3-(2-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基}氨甲酰基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量70．0mg(0．155mmol)收率55．4％
MS(ESI，m/z)453(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：2．05(3H，s)，2．26(3H，s)，3．78(3H，s)，3．84(2H，d)，4．84(1H，s)，6．11(1H，dt)，6．63(1H，d)，6．88-7．00(2H，m)，7．10-7．24(5H，m)，7．36(1H，d)，7．81(1H，t)，8．30(1H，s)实施例19合成4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-羧酸3-{3-(吗啉-4-基)丙基}酰胺5-(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺
溶解100mg(0．242mmol)4-(4-氰苯基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸与42．0mg(0．290mmol)N-(3-胺丙基)吗啉于10ml二氯甲烷，用冰冷却的条件下加入69．6mg(0．363mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，37．1mg(0．242mmol)1-羟基苯并三唑，于室温搅拌3小时。减压下馏去二氯甲烷后加入乙酸乙酯，以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。以重结晶(重结晶溶剂∶丙酮-石油醚)精制残渣，得标题化合物。
收量72．0mg(0．133mmol)收率55．1％
MS(ESI，m/z)540(M+H)+
1H-NMR(DMS0-d6)：1．43(2H，dt)，2．01(3H，s)，2．07(5H，t)，2．22(4H，t)，3．03(2H，br s)，3．52(4H，t)，3．81(2H，t)，4．97(1H，s)，6．02-6．18(2H，m)，7．20-7．36(7H，m)，7．62(1H，t)，7．68(2H，d)，7．83(1H，s)实施例20合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-{3-(咪唑-1-基)丙基氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
与实施例19一样自100mg(0．236mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯与35．5mg(0．284mmol)1-(3-胺丙基)咪唑得标题化合物。
收量85．0mg(0．160mmol)收率67．9％
MS(ESI，m/z)531(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：1．74(2H，t)，2．00(3H，s)，2．29(3H，s)，2．99(2H，q)，3．76(2H，dt)，4．63(2H，ddd)，4．90(1H，s)，6．25(1H，dt)，6．43(1H，d)，6．85(1H，s)，7．07-7．35(10H，m)，7．51(1H，s)，7．67(1H，t)，8．44-(1H，s)实施例214-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(苯基氨甲酰基甲氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成苯基氨甲酰基甲基氨基甲酸叔丁酯
冰浴下在20ml二氯甲烷，于1．15g(6．56mmol)叔丁氧羰基甘氨酸中加入1．27g(1．19mmol)1-(3-二甲胺丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，681mg(5．04mmol)1-羟基苯并三唑，0．95ml(6．82mmol)三乙胺，于室温搅拌一夜。加入乙酸乙酯，以0．1N盐酸，继而以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩得标题化合物。
收量1．30mg(5．19mmol)收率79．1％
1H-NMR(CDCl3)：1．48(9H，s)，3．93(2H，d)，5．28(1H，brd)，7．12(1H，
t)，7．32(2H，t)，7．51(2H，d)，8．17(1H，brd)(2)合成2-氨基-N-苯基乙酰胺
在687mg(2．74mmol)苯基氨甲酰基甲基氨基甲酸叔丁酯中加入40ml二氯甲烷，20ml三氟乙酸，于室温搅拌3小时。减压下馏去二氯甲烷与三氟乙酸，残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液。以乙酸乙酯，继而以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩，得标题化合物。
收量247mg(1．64mmol)收率59．9％
1H-NMR(CDCl3)：3．48(2H，m)，7．04-7．15(1H，t)，7．20-7．37(2H，m)，7．60(2H，d)，9．34(1H，brd)(3)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(苯基氨甲酰基甲基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
在10ml二氯甲烷中于室温下搅拌一夜179mg(0．49mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙酯)，245mg(1．63mmol)2-氨基-N-苯基乙酰基，129mg(0．67mmol)1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐与11mg(0．09mmol)4-二甲氨基吡啶。加入乙酸乙酯，以1N盐酸，继而以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。残渣以硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=100∶1)精制得标题化合物。
收量221mg(0．45mmol)收率90．7％
MS(ESI，m/z)493(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．31(3H，s)，2．35(3H，s)，2．64(2H，t)，3．99(2H， t)，4．23-4．35(2H，m)，4．83(1H，s)，5．74(1H，s)，6．30(1H，brd)，7．06-7．33(7H，m)，7．42(2H，d)，8．32(1H，s)(4)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(苯基氨甲酰基甲基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样，自216mg(0．44mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(苯基氨甲酰基甲基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量37mg(0．08mmol)收率19．2％
MS(ESI，m/z)438(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2．15(3H，s)，2．25(3H，s)，3．74-3．94(2H，m)，4．-83(1H，s)，7．03(1H，t)，7．12-7．33(6H，m)，7．55(2H，d)，7．74(1H，t)，8．40(1H，s)，9．87(1H，s)实施例225-乙酰基-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酰胺
在催化剂量的对甲苯磺酸存在下，于30ml苯中一边除去水，一边加热回流一晚569mg(2．62mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，0．3ml(2．65mmol)3-氯苯甲醛与0．03ml(0．34mmol)哌啶。加入乙酸乙酯，以2N盐酸，继而以饱和碳酸氢钠水溶液洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩，得2-乙酰基-3-(3-氯苯基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺。在其中加入20ml 2-丙醇，260mg(2．62mmol)4-氨基-3-戊烯-2-酮，于80℃加热搅拌3天。减压下馏去2-丙醇后残渣以硅胶柱层析(乙酸乙酯)精制得标题化合物。
收量98mg(0．08mmol)收率8．8％
MS(ESI，m/z)419(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2．05(3H，s)，2．09(3H，s)，2．29(3H，s)，3．88(2H，t)，4．95(1H，s)，6．18(1H，dt)，6．32(1H，d)，7．09-7．35(9H，m)，7．94(1H，t)，8．48(1H，s)实施例23合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-{3-(吗啉-4-基)丙基氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯
与实施例18的(1)-样，自100mg(0．236mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(3-苯基-2-丙烯-1-基)酯，与41．0mg(0．284mmol)N-(3-氨丙基)吗啉得标题化合物。
收量120mg(0．218mmol)收率92．4％
MS(ESI，m/z)550(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．55(2H，t)，2．16(3H，s)，2．20-2．31(6H，m)，2．32(3H，s)，3．12-3．25(1H，m)，3．32-3．42(1H，m)，3．59(4H，dd)，4．70(2H，ddd)，4．86(1H，s)，6．14-6．23(2H，m)，6．30(1H，t)，6．48(1H，d)，7．11-7．34(9H，m)实施例244-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(R)-1-苯乙酯
在10ml二氯甲烷中，于室温搅拌3天81mg(0．192mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸，0．08ml(0．67mmol)(R)-(+)-1-苯基乙醇，70mg(0．37mmol)1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐与6mg(0．05mmol)4-二甲氨基吡啶。加入乙酸乙酯，以1N盐酸洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制得标题化合物。
收量85mg(0．16mmol)收率84．3％
MS(ESI，m/z)527(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．47(3H，dd)，2．24(3H，d)，2．31(3H，d)，3．87-4．06(2H，m)，4．84(1H，d)，5．42(1H，t)，5．49(1H，s)，5．78-5．91(1H，m)，6．06(1H，dt)，6．28(1H，d)，7．04-7．34(14H，m)实施例25合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[{3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基}氨甲酰基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
将221mg(0．610mmol)3-吡啶-4-基-烯丙胺与200mg(0．554mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯溶解于10ml DMF，用冰冷却的条件下加入159mg(0．831mmol)1-(3-二甲氨丙基)3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，123mg(1．22mmol)三乙胺，于室温搅拌2天。减压下馏去DMF后，加入饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯予以萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。残渣以硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=100∶1～10∶1)精制得标题化合物。
收量161mg(0．338mmol)收率60．9％
MS(ESI，m/z)477(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．26(3H，s)，2．31(3H，s)，2．64(2H，t)，4．01(2H，t)，4．26(2H，t)，4．83(1H，s)，5．86(1H，t)，6．14(1H，d)，6．31(1H，dt)，6．71(1H，s)，7．10-7．31(6H，m)，8．48(2H，d)实施例26合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[{3-(吡啶-4-基)-2-丙烯-1-基}氨甲酰基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
将161mg(0．338mmol)实施例25的化合物溶解于10ml甲醇，加入0．372ml 1N氢氧化钠水溶液，于室温搅拌4小时。加入1N盐酸后减压下馏去甲醇，加入水过滤析出物。重结晶(重结晶溶剂∶甲醇-异丙醚)精制残渣，得标题化合物。
收量52．0mg(0．123mmol)收率36．3％
MS(ESI，m/z)424(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．34(3H，s)，2．58(3H，s)，4．02(2H，t)，5．05(1H，s)，6．00-6．18(2H，m)，6．36(1H，t)，6．58(1H，s)，7．08-7．41(6H，m)，8．50(2H，d)实施例27合成4-(呋喃-3-基)-2，6-二甲基-5-((3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯(1)合成2-乙酰基-3-(呋喃-3-基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺
与实施例4的(1)一样，自500mg(2．30mmol)3-氧代-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丁酰胺，221mg(2．30mmol)3-呋喃甲醛得标题化合物。
收量477mg(1．62mmol)收率70．2％
MS(ESI，m/z)296(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．41(3H，s)，4．19(2H，t)，6．22(1H，dt)，6．38(1H，brs)，6．60(1H，d)，6．66(1H，s)，7．21-7．41(7H，m)，7．82(1H，s)(2)合成4-(呋喃-3-基)-2，6-二甲基-5-{(3-苯基-2-丙烯-1-基)氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例1的(3)一样自477mg(1．62mmol)2-乙酰基-3-(呋喃-3-基)-N-(3-苯基-2-丙烯-1-基)丙烯酰胺，与250mg(1．62mmol)3-氨基巴豆酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量368mg(0．853mmol)收率52．6％
MS(ESI，m/z)432(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．30(3H，s)，2．31(3H，s)，2．72(2H，t)，4．04(2H，dt)，4．35(2H，dt)，4．73(1H，s)，5．72(1H，br s)，5．79(1H，br t)，6．15(1H，dt)，6．33(1H，t)，7．20-7．34(8H，m)实施例28合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-{3-(咪唑-1-基)丙基氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例25一样自150mg(0．416mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯，与62．5mg(0．499mmol)1-氨丙基咪唑得标题化合物。
收量107mg(0．229mmol)收率55．1％
MS(ESI，m/z)468(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．85(2H，t)，2．17(3H，s)，2．31(3H，s)，2．63(2H，t)，3．10-3．30(2H，m)，3．77(2H，dd)，4．23(2H，t)，4．80(1H，s)，6．12(1H，t)，6．88(1H，s)，7．00(1H，s)，7．06(1H，s)，7．08-7．37(5H，m)实施例29合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-{3-(吗啉-4-基)丙氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例25一样自150mg(0．416mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯，与72．0mg(0．499mmol)N-(3-氨丙基)吗啉得标题化合物。
收量110mg(0．2269mmol)收率54．3％
MS(ESI，m/z)487(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．57(2H，dd)，2．14(3H，s)，2．22-2．34(9H，m)，2．60(2H，t)，3．15-3．25(1H，m)，3．35-3．45(1H，m)，3．60(4H，dd)，4．12-4．29(2H，m)，4．82(1H，s)，6．40-6．45(2H，m)，7．13-7．29(4H，m)实施例30合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-{3-(2-氧代吡啶-1-基)丙基氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例18的(1)自150mg(0．416mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯与71．0mg(0．499mmol)1-(3-氨丙基)-2-吡咯烷酮得标题化合物。
收量117mg(0．241mmol)收率58．0％
MS(ESI，m/z)485(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．55(2H，t)，1．98-2．08(4H，m)，2．18(3H，s)，2．32(3H，s)，2．38(2H，t)，2．61-2．66(2H，m)，2．94-3．11(3H，m)，3．25-3．40(3H，m)，4．23(2H，t)，4．91(1H，5)，6．22(1H，s)，6．61(1H，t)，7．10-7．29(4H，m)实施例31合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-{3-(吡咯烷-1-基)丙基氨甲酰基}-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例18的(1)一样自150mg(0．416mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯与64．0mg(0．499mmol)1-(3-氨丙基)吡咯烷，得标题化合物。
收量147mg(0．312mmol)收率75．0％
MS(ESI，m/z)471(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．52-1．65(2H，m)，1．70(4H，br t)，2．12(3H，s)，2．21(3H，s)，2．31-2．46(6H，m)，2．59(2H，t)，3．10-3．22(1H，m)，3．32-3．42(1H，m)，4．15-4．29(2H，m)，4．80(1H，s)，6．84(1H，t)，7．08-7．22(4H，m)实施例32合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-[3-(4-甲氧苯基)-2-丙烯-1-基氨甲酰基]-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例18的(1)一样，自234mg(0．648mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯与127mg(0．778mmol)3-(4-甲氧苯基)-烯丙胺得标题化合物。
收量182mg(0．360mmol)收率55．5％
MS(ESI，m/z)506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．37(3H，s)，2．40(3H，s)，2．65(2H，t)，3．75-3．81(5H，m)，4．23-4．38(2H，m)，5．26(1H，s)，6．75-6．88(3H，m)，7．17-7．42(6H，m)，8．00(1H，d)实施例33合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯丁基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯丁基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例18(1)一样自200mg(0．554mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯与99．2mg(0．665mmol)1-氨基-4-苯基丁烷，得标题化合物。
收量266mg(0．541mmol)收率97．6％
MS(ESI，m/z)492(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．44(4H，br)，2．14(3H，s)，2．53(3H，s)，2．50-2．60(4H，m)，3．10-3．28(2H，m)，4．19-4．24(2H，m)，4．74(1H，s)，5．46(1H，br)，6．64(1H，s)，7．10-7．23(9H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯丁基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样，自266mg(0．541mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯丁基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量146mg(0．333mmol)收率61．5％
MS(ESI，m/z)439(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：1．32-1．45(4H，m)，1．98(3H，s)，2．23(3H，s)，2．51(2H，br)，3．05(2H，t)，4．79(1H，s)，7．05-7．28(9H，m)，7．51(1H，t)，8．23(1H，s)实施例34合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3，3-二苯基丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3，3-二苯基丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
在10ml二氯甲烷中于室温搅拌一夜219mg(0．61mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基酯)，138mg(0．72mmol)1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，201mg(0．95mmol)3，3-二苯丙基氨与20mg(0．16mmol)4-二甲氨基吡啶。加入2N盐酸以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)精制得标题化合物。
收量280mg(0．51mmol)收率83．3％
MS(ESI，m/z)554(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．05-2．23(2H，m)，2．21(3H，s)，2．32(3H，s)，2．64(2H，t)，3．06-3．22(2H，m)，3．72(1H，t)，4．20-4．35(2H，m)，4．73(1H，s)，5．31(1H，t)，5．58(1H，s)，7．09-7．30(14H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3，3-二苯基丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样，自275mg(0．50mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(3，3-二苯基丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量158mg(0．32mmol)收率63．1％
MS(ESI，m/z)499(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：2．01(3H，s)，2．03-2．17(2H，s)，2．23(3H，s)，2．82-3．03(2H，m)，3．84(1H，t)，4．82(1H，s)，7．08-7．31(14H，m)，7．56(1H，t)，8．26(1H，s)实施例354-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
在10ml二氯甲烷于室温搅拌4天216mg(0．60mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙酯，147mg(0．76mmol)1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，0．14ml(0．92mmol)1-苯基哌嗪与25mg(0．20mmol)4-二甲氨基吡啶。加入饱和碳酸氢钠水溶液，以二氯甲烷萃取，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩，残渣以硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=100∶1)精制得标题化合物。
收量304mg(0．60mmol)收率100％
MS(ESI，m/z)505(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．80(3H，s)，2．40(3H，s)，2．36-2．50(2H，m)，2．60-3．45(8H，m)，4．06-4．25(2H，m)，4．90(1H，s)，5．38(1H，s)，6．76-6．96(3H，m)，7．10-7．29(6H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样，自298mg(0．59mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量167mg(0．37mmol)收率62．6％
MS(ESI，m/z)450(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：1．71(3H，s)，2．29(3H，s)，2．55-3．45(8H，m)，4．67(1H，s)，6．76-6．88(3H，m)，7．00-7．08(2H，m)，7．13-7．31(4H，m)，8．29(1H，s)实施例36合成4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成3-氧代戊酸苯甲酯
在30ml甲苯中，加热回流一晚2．50g(19．2mmol)3-氧代戊酸甲酯，6．23g(57．6mmol)苯甲醇与234mg(1．92mmol)4-二甲氨基吡啶。所得反应液中加入乙酸乙酯，以1N盐酸洗净，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩，残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)精制得标题化合物。
收量1．59mg(7．71mmol)收率40．2％
MS(ESI，m/z)207(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．07(3H，t)，2．54(2H，dd)，3．49(2H，s)，5．18(2H，s)，7．36(5H，br)(2)合成2-丙酰基-3-(3-氯苯基)-丙烯酸苯甲酯(E∶Z=1∶1的混合物)
在催化剂量的对甲苯磺酸存在下，于50ml苯中一边除去水一边加热回流6小时1．59g(7．71mmol)3-氧代戊酸苯甲酯，1．08g(7．71mmol)3-氯苯甲醛，与65．7mg(0．771mmol)哌啶。减压下馏去苯后加入乙酸乙酯，以1N盐酸，继而以饱和碳酸氢钠水溶液洗净后，以无水硫酸钠干燥有机层，减压下浓缩。残渣以硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=10∶1)精制得标题化合物。
收量2．17mg(6．68mmol)收率86．7％
1H-NMR(CDCl3)：1．06-1．16(3H，m)，2．55(1H，dd)，2．71(1H，dd)，5．28(2H，d)，7．18(1H，s)，7．30-7．53(9H，m)(3)合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-苯甲酯
于10ml 2-丙醇中，80℃下加热搅拌二天1．00g(3．08mmol)2-丙酰基-3-(3-氯苯基)-丙烯酸苯甲酯(E∶Z=1∶1混合物)，与475mg(3．08mmol)3-氨基巴豆酸2-氰基乙酯。减压下馏去2-丙醇后残渣以硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=100∶1)精制得标题化合物。
收量631mg(1．36mmol)收率44．2％
MS(ESI，m/z)465(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：1．09(3H，t)，2．24(3H，s)，2．39-2．58(2H，m)，3．72-3．92(2H，m)，4．85(1H，s)，6．10-6．27(2H，m)，7．11-7．36(9H，m)，7．85(1H，t)，8．27(1H，s)(4)合成4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯
将631mg(1．36mmol)4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯3-苯甲酯溶解于20ml乙酸乙酯，于10％钯碳存在下，常压氢气氛下于室温搅拌2天。滤去10％钯碳后，减压下浓缩滤液。残渣以硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)精制得标题化合物。
收量371mg(0．990mmol)收率72．8％
MS(ESI，m/z)373(M-H)-
1H-NMR(CDCl3)：1．19-1．31(3H，m)，2．37(3H，s)，2．63-2．95(4H，m)，4．23-4．32(2H，m)，4．97(1H，s)，5．89(1H，s)，7．10-7．27(4H，m)(5)合成4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例18的(1)一样自251mg(0．670mmol)4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯，与107mg(0．804mmol)肉桂胺得标题化合物。收量320mg(0．653mmol)收率97．5％
MS(ESI，m/z)490(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．22(3H，t)，2．31(3H，s)，3．97(2H，br)，2．58-2．66(2H，m)，4．78(1H，s)，5．59(1H，t)，6．01-6．10(1H，m)，6．28(1H，d)，7．16-7．29(9H，m)(6)合成4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样，自320mg(0．653mmol)4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯基-2-丙烯-1-基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量168mg(0．384mmol)收率58．9％
MS(ESI，m/z)437(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：1．09(3H，t)，2．24(3H，s)，2．38-2．58(2H，m)，3．72-3．92(2H，m)，4．85(1H，s)，6．10-6．27(2H，m)，7．10-7．36(9H，m)，7．85(1H，t)，8．27(1H，s)实施例37 4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例34的(1)一样，自215mg(0．60mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙酯)，0．12ml(0．96mmol)2-苯乙胺得标题化合物。
收量225mg(0．49mmol)收率80．8％
MS(ESI，m/z)464(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．20(3H，s)，2．31(3H，s)，2．63(2H，t)，2．65-2．80(2H，m)，3．04-3．63(2H，m)，4．19-4．35(2H，m)，4．64(1H，s)，5．30(1H，t)，5．60(1H，s)，7．01-7．31(9H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样，自220mg(0．60mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯乙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量158mg(0．32mmol)收率63．1％
MS(ESI，m/z)409(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：1．96(3H，s)，2．23(3H，s)，2．60-2．73(2H，s)，3．21-3．36(2H，m)，4．78(1H，s)，7．04-7．29(9H，m)，7．54(1H，t)，8．26(1H，s)实施例38合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯氧乙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成4-(3-氯苯基-2，6-二甲基-5-(2-苯氧乙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例18的(1)一样自200mg(0．554mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙基)酯与91．3ml(0．665mmol)2-苯氧乙基胺得标题化合物。
收量151mg(0．315mmol)收率56．8％
MS(ESI，m/z)480(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：2．20(3H，s)，2．30(3H，s)，2．57(2H，t)，3．59(2H，t)，3．92(2H，t)，4．18-4．26(2H，m)，4．74(1H，s)，5．90(1H，t)，6．26(1H，s)，6．81(2H，d)，6．96(1H，t)，7．06-7．09(2H，m)，7．15-7．19(1H，m)，7．23-7．30(3H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯氧乙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样自151mg(0．315mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-5-(2-苯丁基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量80．2mg(0．188mmol)收率59．6％
MS(ESI，m/z)427(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：2．02(3H，s)，2．24(3H，s)，3．00(2H，br)，3．92(2H，t)，4．81(1H，s)，6．88-6．96(4H，m)，7．13(5H，br)，7．28(2H，t)，7．72(1H，t)，8．30(1H，s)实施例395-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲酰基)-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成5-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲酰基)-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例35的(1)一样自217mg(0．60mmol)4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸单(2-氰乙酯)，0．18ml(0．88mmol)4-氨基-1-苯甲基哌啶得标题化合物。
收量177mg(0．33mmol)收率55．3％
MS(ESI，m/z)533(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．18-1．40(2H，m)，1．67-1．88(2H，m)，2．02-2．19(2H，m)，2．21(3H，s)，2．33(3H，s)，2．52-2．68(2H，m)，2．62(2H，t)，3．44(2H，s)，3．70-3．84(1H，m)，4．22-4．32(2H，m)，4．70(1H，s)，5．21(1H，d)，5．57(1H，s)，7．17-7．31(9H，m)(2)合成5-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲酰基)-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样自171mg(0．32mmol)5-(1-苯甲基哌啶-4-基氨甲酰基)-4-(3-氯苯基)-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量95mg(0．20mmol)收率61．8％
MS(ESI，m/z)478(M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6)：1．21-1．65(4H，m)，1．88-2．02(2H，m)，1．95(3H，s)，2．25(3H，s)，2．62-2．80(2H，m)，3．42(2H，m)，3．49-3．65(1H，m)，4．78(1H，s)，7．03-7．40(10H，m)，8．23(1H，s)实施例40合成4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1)合成4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯
与实施例18的(1)一样，自250mg(0．667mmol)4-(3-氯苯基)-2-乙基-6-甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸5-(2-氰乙基)酯，与108mg(0．800mmol)3-苯丙基胺得标题化合物。
收量161mg(0．327mmol)收率49．1％
MS(ESI，m/z)492(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)：1．18(3H，t)，1．64-1．74(2H，m)，2．29(3H，s)，2．46(2H，t)，2．51-2．63(4H，m)，3．10-3．24(2H，m)，4．18-4．28(2H，m)，4．73(1H，s)，5．43(1H，t)，6．51(1H，s)，7．03-7．32(9H，m)(2)合成4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸
与实施例4的(3)一样自161mg(0．327mmol)4-(3-氯苯基)-6-乙基-2-甲基-5-(3-苯丙基氨甲酰基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸2-氰乙酯得标题化合物。
收量78．0mg(0．178mmol)收率54．3％
MS(ESI，m/z)439(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)：1．07(3H，t)，1．62(2H，quint)，2．24(3H，s)，2．32-2．47(4H，m)，2．94-3．14(2H，m)，4．79(1H，s)，7．11-7．28(9H，m)，7．60(1H，t)，8．21(1H，s)
实施例1～40所得化合物的构造式如以下表所示。表中数字表示实施例序号。(试验例)L型钙离子通道抑制活性
按照以下方法利用由大鼠摘出的胸部主动脉标本对于KCl挛缩的松弛反应，测定本发明二氢吡啶衍生物对L型钙离子通道的抑制活性。(1)制备自大鼠摘出的胸部主动脉标本的方法
使用自Wistar系老鼠摘出的胸部主动脉条片。切割血管使其成约3mm宽的环状，用器具除去血管内皮细胞。将标本悬挂在通入O2(95％)及CO2(5％)混合气体的Tyrode液(158．3mM NaCl，4．0mMKCl，0．15mM MgCl2，0．42mM NaH2PO4，10mM NaHCO3，2mM CaCl2，5mM葡萄糖)中的应变仪，负荷2g的静止张力。血管的张力是使用能量转换器(transdurcer)，通过张力用放大器(EF-601G；日本光电)予以放大，记录于复数笔记录器(理化电机工业)。实验是在37℃条件下实施。(2)测试对KCl挛缩的松弛反应
张力稳定后，改以High K+ Tyrode液(112．3mM NaCl，50mMKCl，1．05mM MgCl2，0．42mM NaH2PO4，10mM NaHCO3，2mM CaCl2，5mM葡萄糖)替代标本槽内的营养液得到收缩反应。30分钟后以标准Tyrode液替代标本槽内液。再次以High K+ Tyrode液取代标本槽内液观察收缩，得到最大收缩反应后，以90分钟间隔，累积地添加试验化合物使其成10-9，10-8，10-7，10-6M。以试验化合物对最大收缩反应的抑制率做为对L型钙离子通道的抑制活性指标。(试验例)N型钙离子通道抑制活性(膜片钳法(patch clamp method))
使用以下所示方法，以全细胞电压固定法检出大鼠上颌骨交感神经节细胞的钙离子电流，以测定本发明的二氢吡啶衍生物对N型钙离子通道的抑制活性。(1)调制大鼠上颈交感神经节细胞的方法
在戊巴比妥麻醉下切开Wistar系大鼠(2～4周龄)的颈部，露出上颌骨神经节。立即将取出的一对神经节以冰冷的Ca2+ -free Tyode液洗净，分别切断为3～4个，放置于Ca2+ -free Tyode液中15分钟。15分钟后以木瓜蛋白酶(Washington Biochemicals(lot#35 J557)；20U/ml)处理20分钟，以2型胶原酶(Washington Biochemicals(CLS2)；5900 U/ml)与分散酶(dispase)(Calbiochem(lot#1312973)；160mg/ml)的混合液处理1小时。酶处理后通过吸移操作机械式地分离神经节细胞。又，分离出的神经节细胞6小时以内使用于实验。(2)测定钙电流。
通过全细胞电压钳制方法，在膜电位固定下测定钙电流。吸移电极是使用电极制作器(PB-7，Narishige)二段拉引玻璃管(内径1．5mm；Narishige)制作。离子电流是以插入放大器(CEZ-2300，日本光电)放大，以10KHz消除噪音(E 3201B NF ElectronicInstrument)后，以贮存示波器(DS-9121，Iwatsu)监控，同时收录于DAT数据记录仪(RD-120 TE，TEAC)。其后通过1KHz的滤器，以3KHz使用pCLAMP软件(Axon Instrument)记录于电脑(COmpaq，Deskpro)。实验全部在室温(25±2℃)下进行。通过钙离子通道测定电流是用10mM钡(参照溶液组成)代替钙做为电荷载体(Charge Carrier)。在交感神经节细胞中对钙离子通道的透过性是钡比钙更佳，又，对钙依赖性通道的惰性化作用亦较少。
试验化合物是按村濑氏等的Brain Reserch 525，84(1990)Y-tube方法快速给药。化合物溶解于DMSO，调制10mM母液。使用的最高药物浓度下，载体(0．1％)对钙电流未示显著效果。(3)溶液组成
标准Tyrode′s液；NaCl；143，KCl；4，MgCl2；0．5，CaCl2；1．8，葡萄糖；5．5，NaH2PO4；0．33，HEPES；5(mM)，pH是以tris-OH调节为7．4．Cafree Tyode′s液使用：自标准Tyrode′s液组成中除去CaCl2的物质。
钙电流测定用外液：外液组成(mM)TEACl；144，CsCl；4，BaCl2；1．8，MgCl2；0．53，葡萄糖；5．5，HEPES(pH 7．4)插入电极内液：CsCl；140，MgCl2；5，CaCl2；0．28，HEPES；10(pH 7．2)，EGTA；5(pH 7．2)。(4)结果
自-60mV的保持电位至0mV的试验电位为止使其去极化50ms诱发电流。此试验电位为电流电压关系的峰值，在保持电位位移(drift)引起的误差减少的此点评估抑制作用，如Tsein等的报告，上颌神经节细胞为几乎无L型成分(5％以下)，85％以上为N型成分。以一定的钙电流连续脉冲5次予以记录后，以0．1，1，10μM的浓度累积地加入试验化合物予以评估。各浓度化合物的预处理时间为2分钟。(试验例)N型钙离子通道抑制活性(荧光色素法)
自ATCC(American Type Culture Collection)取得人成神经细胞瘤。培养基是使用不含酚红，含有earle′s盐(earle′s salts supplyment)的Eagle最小培养基(Eagle minimum essential medium)，(GIBCO)使用2mM L-谷氨酸(GIBCO)，1mM丙酮酸钠pH 6．5(GIBCO)，抗生素/抗微生物(antimicotic)混合液(GIBCO)，10％牛胎儿血清(Cell Culture Tecnologies)。在施予聚-D-赖氨酸(SIGMA制)处理，胶原(COLLAGEN VITROGEN 100：Collagen公司制)处理的玻璃底面直径35mm培养皿(Iwaki玻璃制)播种3ml的1×105个/ml的IMR-32细胞。培养二天后，添加最后浓度为1mM二丁基cAMP(dibutyl cAMP)，2．5μM溴脱氧尿苷(SIGMA制)，再培养10天～14天，使用该细胞测定活性。以1ml的含10μM fura-2/AM(同仁化学制)的不含酚红，含earle′s盐(earle′s saltssupplyment)的Eagle最小培养基(GIBCO)取代如上述调制的IMR-32细胞的培养基，于25℃培养1小时。
其次培养基以去除fura-2/AM的不含酚红，含earle′s盐(earle′ssalts supplyment)的Eagle最小培养基(Eagle minimum essentialmedium)(GIBCO)取代，于37℃培养1小时。其后培养基换成记录介质(recording medium)(20mM HEPES-KOH，115mMNaCl，5．4mM KCl，0．8mM MgCl2，1．8mM CaCl2，13．8mMD-葡萄糖)。N型钙离子通道抑制活性是使用萤光显微镜(Nicon制)与图像解析装置ARGUS 50(浜松Photonnix制)测定解析。即，以Ytube法将含有1μM硝苯地平(nifedipine)的记录介质(20mM HEPES-KOH，115mM NaCl，5．4mM KCl，0．8mM MgCl2，1．8mM CaCl2，13．8mM D-葡萄糖)2分钟投予回流测定细胞中，其后以Ytube法急速投予含60mM氯化钾的刺激用药剂后，依序以Ytube法急速投予含有0．1，1，10μM试验化合物的含60mM氯化钾刺激用药剂，测定通道抑制活性。最后以Ytube法急速投予含1μM的ω-芋螺毒素(ω-Conotoxin)的含60mM氯化钾刺激用药剂，使其达到N型钙离子通道被100％抑制的状态。
表-1中表示按照膜片钳法测定N型钙离子通道抑制活性(以0．1μM的二氢吡啶衍生物测试)与L型钙离子通道抑制活性(以10-7M的二氢吡啶衍生物测试)的结果，表2中表示以萤光色素测定N型钙离子通道抑制活性的结果。表-1实施例 N-型抑制 L-型抑制No． 0．1 μM(％) 10-7M(％) IC50，nM1 35 19 ＞10004 16 -7 91412 24 21 22017 16 -6 ＞1000表-2实施例 N-型抑制No． pIC501 5．34 5．810 5．612 5．917 5．821 6．134 6．2
由上述可知，新颖的二氢吡啶衍生物具有优异的抑制N型钙离子通道的活性。
又，测试L型钙离子通道的抑制活性，结果其活性均弱。
本发明的新颖二氢吡啶衍生物可以具有选择性地抑制N型钙离子通道的活性，因此本发明的新颖二氢吡啶衍生物可提供治疗脑梗塞，脑出血(含蛛网膜下出血)等发病后因急性期的缺血而引起的脑障碍，阿尔茨海默症，AIDS相关痴呆，帕金森氏病，脑血管性痴呆及ALS等进行性神经变性疾病(progress neurodegenerative disease)，头部损伤引起的神经障碍，糖尿病或闭塞性血栓血管炎引起的疼痛及冷感，手术后疼痛，偏头痛，内脏痛等各种疼痛，支气管哮喘，不稳定心绞痛及过敏性大肠炎疾病等心因性应力相关各种疾病，情绪障碍及酒精戒断症状等的药物戒断症状等症状的治疗方法。