技术领域
本发明涉及洛伐他汀的分离纯化方法，具体涉及将从土曲霉发酵液中提取出来的洛伐他 汀粗品进一步分离纯化的方法。
背景技术
洛伐他汀(LOVASTATIN)，化学名称为：(S)-2-甲基丁酸-(1S，3S，7S，8S，8aR)-1，2，3，7，8，8a- 六氢-3，7-二甲基-8-{2-[(2R，4R)-4-羟基-6氧代-2-四氢吡喃基]-乙基}-1-萘酯；分子式为 C24H36O5，分子量404.55，结构如下所示：
1987年，默克公司的降血脂药物洛伐他订(lovastatin，Mevacor)获FDA批准上市后， 立即引起了医学界的关注，该药的成功开创了降血脂药物的崭新阶段。该药通过抑制胆固 醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的活性，减少肝胆 固醇的合成，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体产生，并加强血浆中低密度脂蛋白的清除，极 低密度脂蛋白水平也降低，是全球第一个批准上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。
PCT申请公开说明书WO9720834(A1)阐述了一种提取洛伐他汀的方法：将发酵液用 NaOH调至碱性，然后用甲苯和乙醇的混合溶剂在搅拌的情况下萃取。萃取液洗后加入甲 苯和珍珠岩，并用硝酸酸化，搅拌后加入氯仿，压缩过滤后，再加入氯仿加热使环化完全。 浓缩结晶后所得粗品再进行重结晶。
PCT申请公开说明书WO0063411(A1)又阐述了一种新的方法：发酵液用NaOH调至 碱性，在低温下搅拌，用离心机将菌渣和碱化的萃取液分离，收集滤液；菌渣进一步萃取， 将菌渣加入一定量的水并调至碱性，搅拌，再次用离心机分离，收集滤液，菌渣丢弃。收 集的滤液用硫酸调至酸性，并加入丁酯和正辛烷的混合有机溶剂萃取，离心分离。有机相 真空浓缩，并加入乙酸促进环化，浓缩液冷却到低温下结晶24小时。
挪威专利申请公开说明书NO20015932(A)阐述了的方法是将发酵液用硫酸调至酸性 并加热，在高温下搅拌24小时，环化率达到90％。然后对发酵液进行过滤，菌渣用甲苯 萃取，萃取液用碳酸氢钠溶液和无盐水洗涤，洗后的萃取液真空浓缩，冷却至低温并搅拌 一小时后离心，并用冷甲苯洗涤结晶体。
在美国专利申请公开说明书US 5712130(A)中提出：发酵液用盐酸调至酸性，冷却后 加入丁酯，萃取一定时间，水相和菌渣丢弃不用，有机相做进一步处理。有机相真空浓缩， 再冷却至低温结晶。离心干燥后得到粗品，得到的产品纯度低。
上述方法得到的洛伐他汀粗品，经过乙醇重结晶后，在乙腈或丙酮中溶解会产生乳光， 甚至有不容物颗粒。
发明内容
本发明的目的是提供一种纯化洛伐他汀的结晶方法，在已有的结晶工艺中增加微波辅 助技术，在冷却结晶过程中，通过微波辅助改善结晶条件，获得高纯度、易分离的洛伐他 汀晶体，提高产品质量。
本发明的技术方案如下：一种纯化洛伐他汀的方法，将洛伐他汀粗品溶解在有机溶剂 中，逐渐降低洛伐他汀溶液的温度，当观察到溶液中有结晶现象出现时，对溶液施加微波 处理，并继续降温结晶，晶体大量析出后停止微波处理，然后分离干燥晶体，得到洛伐他 汀产品。
上述方法中，将洛伐他汀粗品溶解在有机溶剂中后，优选先用活性炭进行脱色处理， 然后过滤，再对滤液进行降温结晶。
上述方法中，可用的有机溶剂例如乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸 丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、甲酸丁酯、丁酸甲酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯等低 级酯，又如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等低级醇，又如丙酮、丁酮等低级酮，还可以是氯 仿、环己烷，或是它们的混合物，优选乙醇。
有机溶剂的用量一般是：每克洛伐他汀粗品用2.4～8.5毫升的有机溶剂溶解，优选使 用2.6～4毫升有机溶剂。
在不同的有机溶剂中，洛伐他汀的结晶温度不同，从80℃至-25℃都有可能析出晶体。 从节约能源的角度出发，一般选择逐步降温至60℃～5℃范围内结晶。
在结晶过程中采用微波辅助处理的目的在于，微波能够使脆弱的颗粒溶化，留下纯度 高的晶核成为品种，从而改善结晶条件，获得高纯度、易分离的晶体，提高产品质量。所 使用的微波功率依所处理的样品量而定，本领域技术人员可以根据本发明的实施例，通过 有限次的实验得到合适的处理条件。例如，对于30g的洛伐他汀粗品，溶于有机溶剂后用 20W-60W微波辅助结晶即可。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步的详细描述，但这并非是对本发明的限制，本领域 技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，只要不脱离本发明的基本思 想，均在本发明的范围之内。
实施例1
60g洛伐他汀粗品用200ml乙醇热溶解，加入1.2g活性炭，热过滤，定容200ml，均分 成两份，逐步降低溶液温度，一份静置结晶；另一份在观察到溶液有结晶现象时，开启20W 微波辅助。继续逐步冷却至10℃，晶体大量析出，停止微波辅助，抽滤，真空干燥，得成 品。
实施例2
60g洛伐他汀粗品用160ml乙醇热溶解，加入1.2g活性炭，热过滤，定容160ml，均分 成两份，逐步降低溶液温度，一份静置结晶；另一份在观察到溶液有结晶现象时，开启40w 微波辅助。继续逐步冷却至15℃，晶体大量析出，停止微波辅助，抽滤，真空干燥，得成 品。
实施例3
60g洛伐他汀粗品用240ml乙醇热溶解，加入1.2g活性炭，热过滤，定容240ml，均分 成两份，逐步降低溶液温度，一份静置结晶；另一份在观察到溶液有结晶现象时，开启60w 微波辅助。继续逐步冷却至5℃，晶体大量析出，停止微波辅助，抽滤，真空干燥，得成品。
产品检测：
将实施例1-3所得产品进行HPLC含量测定，检测结果比较如下表所示：
实验号 微波辅助功率(W) HPLC含量 1a 0 98.94％ 1b 20 99.12％ 2a 0 98.47％ 2b 40 99.42％ 3a 0 98.78％ 3b 60 99.22％
上表中，1a、2a和3a分别是实施例1、2和3中未用微波辅助的结晶产品，1b、2b和 3b则分别是实施例1、2和3中使用微波辅助的结晶产品，从HPLC检测的结果可以看出， 经过微波辅助结晶处理后，洛伐他汀的HPLC含量提高，产品质量也相应提高。