《甲磺酸伊马替尼晶型的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《甲磺酸伊马替尼晶型的制备方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102617549 A (43)申请公布日 2012.08.01 CN 102617549 A *CN102617549A* (21)申请号 201210052822.5 (22)申请日 2012.03.02 C07D 401/04(2006.01) C07C 309/04(2006.01) C07C 303/44(2006.01) (71)申请人 瑞阳制药有限公司 地址 256100 山东省淄博市沂源县城二郎山 路 6 号 (72)发明人 何茂群 李伟 王洛玉 邵伟 范玉峰 (74)专利代理机构 青岛发思特专利商标代理有 限公司 37212 代理人 马俊荣 (54)。
2、 发明名称 甲磺酸伊马替尼 晶型的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼晶型的制备 方法， 具体涉及一种甲磺酸伊马替尼 晶型的制 备方法， 其特征在于将无定型的甲磺酸伊马替尼 或其它晶型的甲磺酸伊马替尼溶解在甲醇和乙腈 的混合溶剂中， 在 -30 82条件下保温结晶， 结晶时间为 2 48h， 得到甲磺酸伊马替尼 晶 型。本发明的优点在于 ： 制备工艺简单， 不需要引 入 - 晶型作为晶种， 即可制备得到具有较好的 流动性， 热力学稳定， 吸湿性相对较小， 更易于贮 存和加工的 晶型的甲磺酸伊马替尼， 更适用于 工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 。
3、3 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种甲磺酸伊马替尼 晶型的制备方法， 其特征在于将无定型的甲磺酸伊马替尼 或其它晶型的甲磺酸伊马替尼溶解在甲醇和乙腈的混合溶剂中， 在 -30 82条件下保温 结晶， 结晶时间为 2 48h， 得到甲磺酸伊马替尼 晶型。 2. 根据权利要求 1 所述的甲磺酸伊马替尼 晶型的制备方法， 其特征在于按照 5 30ml/g 的标准， 将无定型的甲磺酸伊马替尼或其它晶型的甲磺酸伊马替尼溶解在甲醇和乙 腈的混合溶剂中。 3.根据权利要求1所述的甲磺酸伊。
4、马替尼晶型的制备方法， 其特征在于甲醇和乙腈 的混合溶剂中， 甲醇占混合溶剂总体积的 5 99。 4.根据权利要求3所述的甲磺酸伊马替尼晶型的制备方法， 其特征在于甲醇占混合 溶剂总体积的 10 40。 5.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼晶型的制备方法， 其特征在于结晶温度为 20 60。 6.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼晶型的制备方法， 其特征在于结晶时间为 2 6h。 7.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼晶型的制备方法， 其特征在于制备得到的 甲磺酸伊马替尼 晶型的熔点低于 217， 该熔点定义为差示扫描量热分析中开始熔融的 温度。 8. 根据权利要求 1 所述的甲磺酸伊马替尼。
5、 晶型的制备方法， 其特征在于制备得到 的甲磺酸伊马替尼 晶型在下述折射角 2 下， 其 X- 射线衍射图中的谱线具有的相对 谱线强度为 20 或更高 ： 9.5， 13.7， 17.2， 17.9， 19.8， 20.3， 20.8， 21.8， 22.5， 23.5， 29.5， 30.6。 权 利 要 求 书 CN 102617549 A 2 1/3 页 3 甲磺酸伊马替尼 晶型的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼晶型的制备方法， 具体涉及一种甲磺酸伊马替尼 晶型的制备方法。 背景技术 0002 甲磺酸伊马替尼(即4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-4-甲基-3。
6、-(4-吡啶-3-基) 嘧啶 -2- 基氨基苯基 - 苯甲酰胺甲磺酸盐 ) 晶型的制备及其应用， 尤其是作为抗肿瘤剂 的应用已经记载于 CN 1134430C 中。 0003 瑞士诺华制药有限公司选择 晶型的甲磺酸伊马替尼作为生产片剂的原料， 这 种晶型具有较好的流动性， 还具有在 140以下热力学更稳定的优点， 吸湿性相对较小， 因 此更易于贮存和加工。但是， 目前的 晶型的甲磺酸伊马替尼在制备过程中需要引入晶种 来引发结晶， 结晶时间长， 工艺复杂， 且收率不高。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种甲磺酸伊马替尼 晶型的制备方法， 能够在不引入 - 晶型作为晶种的条件下， 通过简便。
7、的工艺制得 晶型的甲磺酸伊马替尼。 0005 本发明所述的一种甲磺酸伊马替尼 晶型的制备方法， 将无定型的甲磺酸伊马 替尼或其它晶型的甲磺酸伊马替尼溶解在甲醇和乙腈的混合溶剂中， 在 -30 82条件下 保温结晶， 结晶时间为 2 48h， 得到甲磺酸伊马替尼 晶型。 0006 其中， 优选按照 5 30ml/g 的标准， 将无定型的甲磺酸伊马替尼或其它晶型的甲 磺酸伊马替尼溶解在甲醇和乙腈的混合溶剂中。 0007 甲醇和乙腈的混合溶剂中， 甲醇优选占混合溶剂总体积的 5 99， 更优选为 10 40。本发明在混合溶剂中加入乙腈， 能够使结晶更稳定， 并且缩短结晶的时间， 乙腈 的加入量越多，。
8、 时间越短， 大大提高了生产效率。 0008 所述的结晶温度优选为 20 60。 0009 所述的结晶时间优选为 2 6h。 0010 本发明制备得到的甲磺酸伊马替尼 晶型的熔点低于 217， 该熔点定义为差示 扫描量热分析中开始熔融的温度。如附图 3 所示。 0011 本发明制备得到的甲磺酸伊马替尼 晶型在下述折射角 2 下， 其 X- 射线衍 射图中的谱线具有的相对谱线强度为 20 或更高 ： 9.5 (33)， 13.7 (53)， 17.2 (97)， 17.9 (76)， 19.8 (51)， 20.3 (100)， 20.8 (92)， 21.8 (63)， 22.5 (34)， 。
9、23.5 (37)， 29.5 (38)， 30.6 (25)， 括号中的数字为相对谱线强度。如下表所示， 本发 明制备得到的甲磺酸伊马替尼晶型与瑞士诺华制药的S0146批甲磺酸伊马替尼片、 专利 CN1134430C中的甲磺酸伊马替尼晶型三者的X衍射数据， 从而验证本发明制备的甲磺酸 伊马替尼的晶型为 晶型。 0012 说 明 书 CN 102617549 A 3 2/3 页 4 0013 本发明的优点在于 ： 制备工艺简单， 不需要引入 - 晶型作为晶种， 即可制备得到 具有较好的流动性， 热力学稳定， 吸湿性相对较小， 更易于贮存和加工的 晶型的甲磺酸 伊马替尼， 更适用于工业化生产。 。
10、附图说明 0014 图 1 为 S0146 批甲磺酸伊马替尼片 ( 生产厂家 ： 瑞士诺华制药有限公司 ) 的 X 射 线衍射图， 根据该图形判断片剂中甲磺酸伊马替尼的晶型为 型。 0015 图 2 为本发明制备的 晶型的甲磺酸伊马替尼的 X 射线衍射图， 根据该图形判断 甲磺酸伊马替尼的晶型为 型。 0016 图 3 为本发明制备的 晶型的甲磺酸伊马替尼随机抽取一份样品的 DSC 图， DSC 是一种动态差示量热法技术， 采用这种技术， 通过加热样品直至使用超敏传感器检测出热 量变化， 即吸热或放热反应， 可测定晶体开始熔融的温度， 图中显示甲磺酸伊马替尼开始熔 融的温度为 216.2。 具。
11、体实施方式 0017 以下结合实施例对本发明做进一步说明。 0018 实施例 1 ： 0019 将 6.706g 甲磺酸伊马替尼加入到 250ml 单口瓶中， 加入 100ml 乙腈搅拌成混悬 液， 80回流状态下， 加入 28ml 甲醇， 得黄色澄清溶液 ； 停止加热， 自然降温至室温然后在 搅拌状态下结晶 23h ； 抽滤、 滤饼用 30ml 乙睛冲洗 ； 60鼓风干燥， 得白色固体 4.103g， 收 率为 61.18。 0020 制得的 晶型的甲磺酸伊马替尼熔点 ： 216.1 216.8。 0021 实施例 2 ： 0022 将 5.582g 甲磺酸伊马替尼到 250ml 单口瓶， 。
12、加入 150ml 甲醇使之溶解 ； 减压蒸 说 明 书 CN 102617549 A 4 3/3 页 5 除绝大部分甲醇， 得黄色油状物 ； 加入 100ml 乙腈， 并在搅拌下， 于 60下保温 2h ； 然后 自然降至室温 ； 抽滤， 滤饼用 20ml 乙腈冲洗 ； 60鼓风干燥， 得白色固体 4.728g， 收率为 84.70。 0023 制得的 晶型的甲磺酸伊马替尼熔点 ： 215.3 216.2。 说 明 书 CN 102617549 A 5 1/2 页 6 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102617549 A 6 2/2 页 7 图 3 说 明 书 附 图 CN 102617549 A 7 。