N-酰基环胺衍生物 发明所属技术领域
本发明涉及新的N-酰基环胺衍生物，其制备方法，含有它们的药物以及其作为药物的用途，特别涉及为治疗各种呼吸系统疾病，泌尿系统疾病或消化系统疾病的应用。背景技术
已知对毒蕈碱受体的拮抗作用可引起支气管扩张，胃肠运动抑制，酸分泌抑制，口渴，散瞳，膀胱收缩抑制，发汗减少，心动过速等。[参见Basic and Clinical Pharmacology 4th Ed．，(APPLETON＆ LANGE)PP83-PP92，(1989)和Drug News ＆ Perspective，5(6)，PP345-PP352(1992)等]。
根据近年来的研究，毒蕈碱受体中至少存在3种亚型，已明确知道M1受体主要在脑中存在，M2受体主要存在于心脏等处，而M3受体主要存在于平滑肌或腺组织中。但是，至今为止大多数已知的对现存毒蕈碱受体有拮抗作用的化合物都对这3种亚型是非选择性的拮抗。因此，如果将这些化合物，例如作为呼吸系统疾病的治疗剂或预防剂使用时，会引起口渴，恶心，散瞳等副作用，特别是M1受体引起的痴呆等中枢神经系统和M2受体引起的心动过速等与心脏相关的严重的副作用会成为很大的问题，因此强烈要求对其进行改善。
作为与本发明化合物结构近似地化合物，可列举的有，例如，国际公开WO93／16048号公报，实施例33的化合物。另外，该公报中还公开了该化合物显示抗胆碱能的活性。但是，关于本发明化合物没有任何具体的公开或提示。另外，关于高选择性的毒蕈碱M3受体拮抗作用也完全没有记载。发明的公开
本发明的目的是提供具有高选择性的毒蕈碱M3受体拮抗作用，副作用少，安全，有效的，与毒蕈碱M3受体相关疾病的治疗剂。
本发明者发现，通式[Ⅰ]所示的化合物[式中，Ar表示可含有选自卤原子，低级烷基和低级烷氧基的取代基的芳基或杂芳基；R1表示可被氟原子取代的碳原子数3～6的环烷基；R2表示氢原子或-(A1)m-NH-B所示的基团，与R3一起形成=A2-NH-B所示的基团，与相邻1个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代，或是在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代，或与R4一起，与相邻2个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代；R3表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，与R5一起形成单键，或与R2一起形成具有前述定义的基团；R4表示氢原子或-(A1)m-NH-B所示的基团，与R5-起形成=A2-NH-B所示的基团，或与相邻1个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代，或是在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代，或与R2一起形成具有前述定义的基团；R5表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，或与R3或R4一起分别形成具有前述定义的基团；A1表示可被低级烷基取代的碳原子数1～8的2价脂肪烃基；A2表示可被低级烷基取代的碳原子数1～8的3价脂肪烃基；B表示氢原子或可具有选自低级烷基和芳基的取代基的碳原子数1～6的脂肪烃基；m和n可相同或不同，为0或1；X表示氧原子或硫原子(条件是，(a)R2和R4不同时为氢原子，(b)R2和R4之一为-(A1)m-NH-B所示基团时，另一个为氢原子，(c)R2和R3一起形成具有前述定义的基团时，R4表示氢原子，另外，(d)R4和R5一起形成具有前述定义的基团时，R2表示氢原子)]，对毒蕈碱M3受体具有高选择性拮抗作用，而且，显示优秀的口服活性，作用持续性和优良药动学性质，副作用少，安全，对与毒蕈碱M3受体相关的各种疾病，例如，慢性阻塞性肺病，慢性支气管炎，哮喘，慢性呼吸道阻塞，肺纤维化，肺气肿和鼻炎等呼吸系统疾病；过敏性肠综合征，痉挛性大肠炎，胃十二指肠溃疡，消化道痉挛或运动机能亢进，憩室炎以及消化系统平滑肌收缩伴随的疼痛等消化系统疾病；在神经性尿频，神经原性膀胱，夜间遗尿，不稳定膀胱，膀胱痉挛或慢性膀胱炎等伴有尿失禁，尿急，和尿频等排尿困难的泌尿系统疾病；以及作为晕动病治疗剂是极为有用的，并因此完成了本发明。
本发明，涉及通式[Ⅰ]所示化合物或其盐，以及它们的制备方法和作为药物的用途。
更具体地说，本发明涉及通式[Ⅰ]所示化合物的制备中间体，即，通式[Ⅳ-a]所示的化合物：[式中，P2a表示亚氨基保护基；R0是氢原子或低级烷基]。
下面，记载了本说明书中使用的术语的定义，并对本发明进行更详细的说明。
“卤原子”是指氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。
“低级烷基”是指碳原子数1-6的直链或支链烷基，可列举的有，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，异己基等。
“低级烷氧基”是指碳原子数1～6的直链或支链烷氧基，可列举的有，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，己氧基，异己氧基等。
“芳基”是指碳原子数6～11的芳基，可列举的有，例如，苯基，萘基等。
“杂芳基”是指含有选自氮原子，氧原子和硫原子的相同或不同的1或2个杂原子的5员或6员单环杂芳基或该单环杂芳基与前述芳基稠合，或相同或不同的该单环杂芳基互相稠合而成的稠合杂芳基，可列举的有，例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻唑基，4-噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-喹啉基，2-苯并噻吩基或2-吲哚基等。
作为“碳原子数3～6的环烷基”，可列举的有，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
“与相邻1个环碳原子一起，形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代”，在该句中，“含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基”是指，由含有亚氨基的碳原子数2～8的饱和或不饱和的脂肪族含氮杂环形成的基团，该基团与共有环碳原子的环基一起形成螺环基。作为该基团，可列举的有，例如从环乙亚胺环，氮杂环丁烷环，吡咯烷环，哌啶环，全氢化吖庚因环，全氢化偶氮定，全氢化偶氮宁环，3-吡咯啉环，1，2，5，6-四氢吡啶环，1，5，6，7-四氢-2H-吖庚因环，1，2，5，6，7，8-六氢偶氮定环等形成的基团，例如，从吡咯烷环形成的基团是优选的。
因此，上述“含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代”是指，在脂肪族含氮杂环基的任意可取代的位置可被相同或不同的1个、2个或以上，优选1个或2个前述低级烷基取代，作为该低级烷基，优选的有，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等。
“与相邻1个环碳原子一起，在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代”，在该句中，“在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基”是指由在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的饱和或不饱和脂肪族碳环形成的基团，该基团与共有环碳原子得到环基一起形成螺环基。作为该基团，在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团，可列举的有，例如，由环丙烷环，环丁烷环，环戊烷环，环己烷环，环庚烷环，环辛烷环，环丙烯环，环丁烯环，环戊烯环，环己烯环，环庚烯环，环辛烯环，1，3-环己二烯环等形成的基团。
因此，上述“在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代”是指，在脂肪族碳环基的任意可取代的位置可被相同或不同的1个或2个以上，优选1个或2个前述低级烷基取代，作为该低级烷基，优选的有，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等。
“与相邻2个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代”，在该句中，“含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基”是指，由含有亚氨基的碳原子数2～8的饱和或不饱和的脂肪族含氮杂环形成的基团，该基团与共有环碳原子的环基一起形成螺环基。作为该基团，可列举的有，例如从环乙亚胺环，氮杂环丁烷环，吡咯烷环，哌啶环，全氢化吖庚因环，全氢化偶氮定，全氢化偶氮宁环，1，2，5，6-四氢吡啶环，1，5，6，7-四氢-2H-吖庚因环，1，2，5，6，7，8-六氢偶氮定环等形成的基团，例如，从全氢化吖庚因环形成的基团是优选的。
因此，上述“含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代”是指，在脂肪族含氮杂环基的任意可取代的位置可被相同或不同的1个或2个以上，优选1个或2个前述低级烷基取代，作为该低级烷基，优选的有，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等。
“碳原子数1～6的脂肪烃基”是指，碳原子数1～6的直链饱和或不饱和脂肪族烃基。
作为饱和的脂肪族烃基，可列举的有，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基等。
作为不饱和的脂肪族烃基，是指在碳链的任意位置上含有1个或2个以上，优选含有1个或2个双键或三键的脂肪族烃基，可列举的有，例如，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，乙炔基，2-丙炔基，2-戊烯-4-炔基等。
“碳原子数1～8的2价脂肪烃基”是指，碳原子数1～8的直链饱和或不饱和的2价脂肪族烃基。
作为饱和的2价脂肪族烃基，可列举的有，例如，亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基，1，7-亚庚基，1，8-亚辛基等。
作为不饱和的2价脂肪族烃基，是指在碳链的任意位置上含有1个或2个以上，优选含有1个或2个双键或三键的2价脂肪族烃基，可列举的有，例如，1，3-亚丙烯基，1-丁烯-1，4-亚基，2-丁烯-1，4-亚基，1-戊烯-1，5-亚基，2-戊烯-1，5-亚基，1，3-戊二烯-1，5-亚基，1，4-戊二烯-1，5-亚基，1-己烯-1，6-亚基，2-己烯-1，6-亚基，3-己烯-1，6-亚基，1，3-己二烯-1，6-亚基，1，4-己二烯-1，6-亚基，1-庚烯-1，7-亚基，2-庚烯-1，7-亚基，3-庚烯-1，7-亚基，1，3-庚二烯-1，7-亚基，1，4-庚二烯-1，7-亚基，1，5-庚二烯-1，7-亚基，1，6-庚二烯-1，7-亚基，1，3，5-庚三烯-1，7-亚基，1-辛烯-1，8-亚基，2-辛烯-1，8-亚基，3-辛烯-1，8-亚基，4-辛烯-1，8-亚基，1，3-辛二烯-1，8-亚基，1，4-辛二烯-1，8-亚基，1，5-辛二烯-1，8-亚基，1，6-辛二烯-1，8-亚基，1，7-辛二烯-1，8-亚基，2，4-辛二烯-1，8-亚基，2，5-辛二烯-1，8-亚基，2，6-辛二烯-1，8-亚基，3，5-辛二烯-1，8-亚基，1，3，5-辛三烯-1，8-亚基，2，4，6-辛三烯-1，8-亚基，1，3，5，7-辛四烯-1，8-亚基，1，2-亚乙炔基，1，3-亚丙炔基，1-丁炔-1，4-亚基，2-丁炔-1，4-亚基等。
“碳原子数1～8的3价脂肪烃基”是指，碳原子数1～8的直链饱和或不饱和的3价脂肪族烃基。
作为饱和的3价脂肪族烃基，可列举的有，例如，次甲基，1-乙基-2-亚基，1-丙基-3-亚基，1-丁基-4-亚基，1-戊基-5-亚基，1-己基-6-亚基，1-庚基-7-亚基，1-辛基-8-亚基等。
作为不饱和的3价脂肪族烃基，是指在碳链的任意位置上含有1个或2个以上，优选含有1个或2个双键或三键的3价脂肪族烃基，可列举的有，例如，2-丁烯-1-基-4-亚基，2-戊烯-1-基-5-亚基，2-己烯-1-基-6-亚基，3-己烯-1-基-6-亚基，2，4-己二烯-1-基-6-亚基，2-庚烯-1-基-7-亚基，3-庚烯-1-基-7-亚基，2，4-庚二烯-1-基-7-亚基，2，5-庚二烯-1-基-7-亚基，3，5-庚二烯-1-基-7-亚基，2-辛烯-1-基-8-亚基，3-辛烯-1-基-8-亚基，4-辛烯-1-基-8-亚基，2，4-辛二烯-1-基-8-亚基，2，5-辛二烯-1-基-8-亚基，2，6-辛二烯-1-基-8-亚基，3，5-辛二烯-1-基-8-亚基，2，4，6-辛三烯-1-基-8-亚基，1-丙炔-3-亚基，1-丁炔-4-亚基，2-丁炔-1-基-4-亚基等。
通式[Ⅰ]所示化合物的盐，是指药学上允许的惯用盐，作为这样的盐，可列举的有，例如，盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，高氯酸盐等无机酸盐；例如，苯甲酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，抗坏血酸盐等有机羧酸盐；例如，甲磺酸盐，乙磺酸盐，羟乙基磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐等有机磺酸盐等。
作为“氨基或亚氨基保护基”，可列举的有，例如，苄基，对甲氧苄基，对硝基苄基，二苯甲基，三苯甲基等芳烷基；例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基等低级烷酰基；例如，苯基乙酰基，苯氧乙酰基等芳基烷酰基；例如，甲氧羰基，乙氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基等低级烷氧羰基；例如，2-丙烯基氧羰基等链烯基氧羰基；例如，苄氧羰基，对甲氧苄基氧羰基，对硝基苄基氧羰基等芳烷氧羰基；例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基。其中，优选苄基，叔丁氧羰基，苄基氧羰基等。
作为“羟基保护基”，可列举的有，乙酰基等酰基；三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等戊基甲硅烷基；苄基，三苯甲基等芳烷基；甲氧甲基等醚基；异丙二醇缩酮等烷醇缩酮。
作为“氧保护基”，可列举的有，乙二醇缩酮，丙二醇缩酮等缩醛，缩酮。
作为“离去基团”，可列举的有，氯原子，溴原子，碘原子等卤原子；甲磺酰氧等低级烷基磺酰氧基；对甲苯磺酰氧等芳基磺酰氧基。
“低级烷氧羰基”是指，碳原子数2～7的直链或支链烷氧羰基，可列举的有，例如，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，仲丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，异戊氧羰基，己氧羰基，异己氧羰基等。
“芳烷氧羰基”是指，碳原子数7～10的芳烷氧羰基，可列举的有，例如，苄氧羰基，苯乙基氧羰基等。
“治疗剂”是指，对各种疾病以治疗和／或预防目的提供的药剂。
本发明化合物，根据取代基的样态，存在光学异构体，非对映异构体，几何异构体等立体异构体，本发明的化合物包括所有这些立体异构体和它们的混合物。
为了更详细地公开本发明前述通式[Ⅰ]所示的化合物，下面就式[Ⅰ]中所用各符号，举出其优选的例子，进行更详细的说明。
Ar表示可含有选自卤原子，低级烷基和低级烷氧基的取代基的芳基或杂芳基。
“可含有选自卤原子，低级烷基和低级烷氧基的取代基的芳基或杂芳基”是指，未取代的前述芳基或前述杂芳基，或在可取代的任意位置有取代基的前述芳基或前述杂芳基，该取代基选自卤原子，低级烷基和低级烷氧基，可相同或不同，可以是1个或2个以上，优选1个或2个。
作为该取代基的卤原子，优选，例如，氟原子，氯原子，溴原子。
作为该取代基的低级烷基，优选，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等。
作为该取代基的低级烷氧基，优选，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等。
作为该取代基，优选卤原子等。
作为Ar，优选未取代的苯基。
R1表示可被氟原子取代的碳原子数3～6的环烷基。
“可被氟原子取代的碳原子数3～6的环烷基”是指，取代的前述碳原子数3～6的环烷基或在任意可取代位置有氟原子取代的前述碳原子数3～6的环烷基，该环烷基上可含有1或2个以上氟原子，优选有1或2个取代基。
作为该环烷基，氟原子取代的环烷基，更优选环戊基，特别优选的是2个氟原子取代的环戊基。
因此，作为R1，可列举的有，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，1-氟环丙基，1-氟环丁基，1-氟环戊基，1-氟环己基，2-氟环丙基，2-氟环丁基，2-氟环戊基，2-氟环己基，3-氟环丙基，3-氟环丁基，3-氟环戊基，3-氟环己基，4-氟环己基，2，2-二氟环丙基，2，2-二氟环丁基，2，2-二氟环戊基，2，2-二氟环己基，3，3-二氟环丁基，3，3-二氟环戊基，3，3-二氟环己基，4，4-二氟环己基，3，3，4，4-四氟环戊基，3，3，4，4-四氟环己基，2，3-二氟环丁基，2，3-二氟环戊基，3，4-二氟环戊基，2，3-二氟环己基，3，4-二氟环己基，2，2，3，3-四氟环丁基，2，2，3，3-二氟环戊基等。其中，优选2-氟环丁基，3-氟环丁基，3-氟环戊基，3-氟环己基，4-氟环己基，2，2-二氟环丁基，2，2-二氟环戊基，2，2-二氟环己基，3，3-二氟环丁基，3，3-二氟环戊基，3，3-二氟环己基，4，4-二氟环己基，3，3，4，4-四氟环戊基，2，2，3，3-二氟环戊基。特别优选，3，3-二氟环戊基。
R2表示氢原子或-(A1)m-NH-B所示的基团，与R3一起形成=A2-NH-B所示的基团，与相邻1个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代，或是在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代，或与R4一起，与相邻2个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代。
A1是指可被低级烷基取代的碳原子数1～8的2价脂肪族烃基。
“可被低级烷基取代的碳原子数1～8的2价脂肪族烃基”是指，取代的前述碳原子数1～8的2价脂肪族烃基或在任意可取代的位置有低级烷基的前述碳原子数1～8的2价脂肪族烃基，在该脂肪族烃基上的该低级烷基可相同或不同，可以是1个或2个以上，优选1或2个取代基。
作为该取代基的低级烷基，优选，甲基，乙基，丙基，异丙基等。
作为R2的A1，优选碳原子数2的饱和2价脂肪族烃基。
因此，作为R2的A1，可列举的有，例如，亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，丙烯基-1，3-亚基，亚乙基，亚丙基，亚异丙基，1-甲基-1，2-亚乙基，1-乙基-1，2-亚乙基，1-丙基-1，2-亚乙基，1，1-二甲基-1，2-亚乙基，1，2-二甲基-1，2-亚乙基，1-甲基-1，3-亚丙基，2-甲基三亚甲基，1-乙基三亚甲基，2-乙基三亚甲基，1，1-二甲基三亚甲基，2，2-二甲基三亚甲基，1-甲基四亚甲基，2-甲基四亚甲基，1-乙基四亚甲基，2-乙基四亚甲基，1，1-二甲基四亚甲基，2，2-二甲基四亚甲基等，其中优选1，2-亚乙基，1-甲基-1，2-亚乙基，1-乙基-1，2-亚乙基等。
B表示氢原子或可具有选自低级烷基和芳基的取代基的碳原子数1～6的脂肪烃基。
“可具有选自低级烷基和芳基的取代基的碳原子数1～6的脂肪烃基”是指，未取代的前述碳原子数1～6的脂肪族烃基或在任意可取代的位置有取代基的前述碳原子数1～6的脂肪族烃基，该取代基选自低级烷基和芳基，可相同或不同，可以是1个或2个以上，优选具有1个或2个取代基。
作为该取代基的低级烷基，优选，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等。
作为该取代基的芳基，例如，苯基。
因此，作为R2的-(A1)m-NH-B所示基团中的B，可列举的有，例如，氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-丙烯基，2-丁烯基，2-丙炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-甲基-2-丙炔基，苄基，2-苯基乙基等，其中，优选，氢原子，甲基，乙基，2-丙烯基，苄基等，更优选氢原子。
m表示0或1，作为R2的m，优选是1。
因此，作为R2的-(A1)m-NH-B所示的基团，可列举的有，例如，氨基，氨基甲基，1-氨基乙基，2-氨基乙基，1-氨基甲基乙基，1-氨基甲基丙基，2-氨基丙基，2-氨基丁基，2-氨基戊基，2-氨基-2-甲基丙基等，其中优选2-氨基乙基，1-氨基甲基乙基等。
A2表示可被低级烷基取代的碳原子数1～8的3价脂肪烃基。
“可被低级烷基取代的碳原子数1～8的3价脂肪烃基”是指，未取代的前述碳原子数1～8的3价脂肪族烃基，或在任意可取代位置有低级烷基取代的前述碳原子数1～8的3价脂肪族烃基，该脂肪族烃基上的低级烷基可相同或不同，可以是1个或2个以上，优选1个或2个。
作为该取代基的低级烷基，优选，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基等。
作为R2和R3一起形成的=A2-NH-B所示基团中的A2，优选是例如碳原子数2的饱和3价脂肪族烃基。
因此，作为R2和R3一起形成的=A2-NH-B所示基团中的A2，可列举的有，例如，1-乙基-2-亚基，1-丙基-3-亚基，1-丁基-4-亚基，2-丁烯-1-基-4-亚基，1-甲基-1-乙基-2-亚乙基，2-甲基-1-乙基-2-亚乙基，1，1-二甲基-1-乙基-2-亚乙基，1-乙基-1-乙基-2-亚乙基，1-甲基-1-丙基-3-亚丙基，2-甲基-1-丙基-3-亚丙基，3-甲基-1-丙基-3-亚丙基，1，1-二甲基-1-丙基-3-亚丙基，1-乙基-1-丙基-3-亚丙基等，其中，优选1-乙基-2-亚基等。
作为R2和R3一起形成的=A2-NH-B所示基团中的B，可以与前述R2的-(A1)m-NH-B所示基团中的B所列例子相同，优选例也相同。
因此，作为R2和R3一起形成的=A2-NH-B所示的基团，可列举的有，2-氨基亚乙基，2-氨基亚丙基，3-氨基亚丙基，4-氨基亚丁基，4-氨基-2-丁烯亚基，其中，优选2-氨基亚乙基。
R2与R3一起，与相邻1个环碳原子一起形成“含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代”是指，与共有环碳原子的环式基团一起，形成在任意可取代位置可被低级烷基取代的螺环基，作为该螺环基，当n为0时，可列举的有，1，5-二氮杂螺[2，4]庚烷-5-基，1，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-6-基，2，6-二氮杂螺[3，4]辛烷-6-基，1，7-二氮杂螺[4．4]壬烷-7-基，2，7-二氮杂螺[4．4]壬烷-2-基，2，6-二氮杂螺[4．5]癸烷-2-基，2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷-2-基，2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷-2-基，2，6-二氮杂螺[4，6]十一烷-2-基，2，7-二氮杂螺[4，6]十一烷-2-基，2，8-二氮杂螺[4，6]十一烷-2-基，2，6-二氮杂螺[4，7]十二烷-2-基，2，7-二氮杂螺[4，7]十二烷-2-基，2，8-二氮杂螺[4，7]十二烷-2-基，2，9-二氮杂螺[4，7]十二烷-2-基，1，7-二氮杂螺[4．4]壬-3-烯-7-基，2，6-二氮杂螺[4．5]癸-8-烯-2-基，2，6-二氮杂螺[4．5]癸-9-烯-2-基，2，7-二氮杂螺[4．5]癸-9-烯-2-基等，其中优选，2，7-二氮杂螺[4．4]壬烷-2-基，2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷-2-基；当n是1时，可列举的有，1，6-二氮杂螺[2．5]辛烷-6-基，1，7-二氮杂螺[3．5]壬烷-7-基，2，7-二氮杂螺[3．5]壬烷-7-基，1，8-二氮杂螺[4．5]癸烷-8-基，2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷-8-基，1，9-二氮杂螺[5．5]十一烷-9-基，2，9-二氮杂螺[5．5]十一烷-9-基，3，9-二氮杂螺[5．5]十一烷-3-基，3，7-二氮杂螺[5，6]十二烷-3-基，3，8-二氮杂螺[5，6]十二烷-3-基，3，9-二氮杂螺[5，6]十二烷-3-基，3，7-二氮杂螺[5，7]十三烷-3-基，3，8-二氮杂螺[5，7]十三烷-3-基，3，9-二氮杂螺[5，7]十三烷-3-基，1，8-二氮杂螺[4．5]癸-3-烯-8-基，1，9-二氮杂螺[5．5]十一--4-烯-9-基，2，9-二氮杂螺[5．5]十一-4-烯-9-基等，其中优选，2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷-8-基，3，9-二氮杂螺[5．5]十一烷-3-基等。
R2与R3一起，与相邻1个环碳原子一起形成的“在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代”是指，与共有环碳原子的环式基团一起，形成在脂肪族碳环上任意可取代位置可含有-(A1)m-NH-B所示基团的螺环基，在该脂肪族碳环上的任意可取代位置可被低级烷基取代。作为该螺环基，当n为0时，脂肪族碳环上含有-(A1)m-NH-B所示基团，可列举的有，例如，5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基，6-氮杂螺[3，4]辛烷-6-基，2-氮杂螺[4．4]壬烷-2-基，2-氮杂螺[4．5]癸烷-2-基，2-氮杂螺[4，6]十一烷-2-基，2-氮杂螺[4，7]十二烷-2-基，5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基，6-氮杂螺[3，4]辛烷-6-基，2-氮杂螺[4．4]壬-6-烯-2-基，2-氮杂螺[4．5]癸-6-烯-2-基等，其中优选，5-氮杂螺[2，4]庚烷-5-基，2-氮杂螺[4．4]壬烷-2-基；当n为1时，脂肪族碳环上含有-(A1)m-NH-B所示基团，可列举的有，例如，6-氮杂螺[2．5]辛烷-6-基，7-氮杂螺[3．5]壬烷-7-基，8-氮杂螺[4．5]癸烷-8-基，3-氮杂螺[5．5]十一烷-3-基，3-氮杂螺[5，6]十二烷-3-基，3-氮杂螺[5，7]十三烷-3-基，6-氮杂螺[2．5]辛烯-6-基，7-氮杂螺[3．5]壬烯-7-基，8-氮杂螺[4．5]癸烯-8-基，3-氮杂螺[5．5]十一-7-烯-3-基等，其中优选，6-氮杂螺[2．5]辛烷-6-基，8-氮杂螺[4．5]癸烷-8-基。
作为该环上-(A1)m-NH-B所示基团中的A1，可列举的例子与前述R2中的A1所列例子相同，其中优选亚甲基，1，2-亚乙基。
作为该环上-(A1)m-NH-B所示基团中的B，可列举的例子与前述R2的-(A1)m-NH-B所示基团中的B所列例子相同，其中优选例子也相同。
作为该环上的-(A1)m-NH-B所示基团中的m，优选为0。
因此，作为该环上-(A1)m-NH-B所示的基团，优选，例如，氨基，氨基甲基，氨基乙基等，其中优选氨基等
R2与R4一起，与相邻2个环碳原子一起形成“含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代”是指，与共有环碳原子的环式基团一起，形成在任意可取代位置可被低级烷基取代的双环环基，作为该双环环基，当n为0时，可列举的有，3，6-二氮杂双环[3．2．0]庚烷-3-基，3，6-二氮杂双环[3．2．0]庚烷-3-基，3，6-二氮杂双环[3．3．0]辛烷-3-基，3，7-二氮杂双环[3．3．0]辛烷-3-基，2，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷-8-基，3，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷-8-基，2，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷-9-基，3，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷-9-基，4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷-9-基，2，8-二氮杂双环[4．3．0]壬-4-烯-8-基等，优选3，7-二氮杂双环[3．3．0]辛烷-3-基，4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷-9-基，3，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷-8-基等；当n为1时，可列举的有，3，7-二氮杂双环[4．1．0]庚烷-3-基，3，7-二氮杂双环[4．2．0]辛烷-3-基，3，8-二氮杂双环[4．2．0]辛烷-3-基，3，7-二氮杂双环[4．3．0]壬烷-3-基，3，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷-3-基，4，7-二氮杂双环[4．3．0]壬烷-4-基，3，7-二氮杂双环[4．4．0]癸烷-3-基，3，8-二氮杂双环[4．4．0]癸烷-3-基，3，9-二氮杂双环[4．4．0]癸烷-3-基，4，7-二氮杂双环[4．4．0]癸烷-4-基，2，9-二氮杂双环[5．4．0]十一烷-9-基，3，9-二氮杂双环[5．4．0]十一烷-9-基，4，9-二氮杂双环[5．4．0]十一烷-9-基，3，10-二氮杂双环[5．4．0]十一烷-10-基，2，10-二氮杂双环[5．4．0]十一烷-10-基，3，7-二氮杂双环[4．4．0]癸-9-烯-3-基，4，7-二氮杂双环[4．4．0]癸-9-烯-4-基等，优选3，7-二氮杂双环[4．4．0]癸烷-3-基，3，8-二氮杂双环[4．4．0]癸烷-3-基，3，9-二氮杂双环[4．4．0]癸烷-3-基等。
作为R2，优选-(A1)m-NH-B所示的基团，R2与R3一起，与相邻1个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代，或R2与R4一起，与相邻2个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代。
R3表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，与R5一起形成单键，或与R2一起形成具有前述定义的基团。
“可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基”是指，未取代的前述碳原子数1～6的脂肪族烃基或在任意可取代位置有低级烷基取代的前述原子数1～6的脂肪族烃基，在该脂肪族烃基上的该低级烷基可相同或不同，可以是1个或2个以上，优选有1个或2个取代基。
作为该取代基的低级烷基，优选，甲基，乙基，丙基，异丙基等。
因此，作为R3的可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，可列举的有，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，1-丙烯基，异丙烯基，乙炔基等，其中优选甲基，乙基等。
R3与R5一起形成单键是指，与已存在的键一起在环上形成双键。
作为R3，优选是氢原子，甲基或乙基，或R2和R3一起，与相邻1个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代。
R4表示氢原子或-(A1)m-NH-B所示的基团，与R5一起形成=A2-NH-B所示的基团，与相邻1个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代，或是在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代，或与R2一起形成具有前述定义的基团。
作为R4的-(A1)m-NH-B所示基团中的A1，B和m，分别与R2的-(A1)m-NH-B所示基团中的A1，B和m所列示例相同，优选例也相同。
因此，作为R4的-(A1)m-NH-B所示基团，与前述R2的-(A1)m-NH-B所示基团中所列示例相同，优选例也相同。
作为R4与R5一起形成=A2-NH-B所示基团中的A2和B，分别前述R2与R3一起形成的=A2-NH-B所示基团中的A2和B所列示例相同，优选例也相同。
因此，作为R4与R5一起形成=A2-NH-B所示基团，与前述R2与R3一起形成的=A2-NH-B所示基团中所列示例相同，优选例也相同。
R4与R5一起，与相邻1个环碳原子一起形成“含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代”是指，与共有环碳原子的环式基团一起，形成在任意可取代位置可被低级烷基取代的螺环基，作为该螺环基，当n为0时，与前述R2和R3一起形成的，n为0时的螺环基的示例相同，优选例也相同。当n为1时，可列举的有，1，5-二氮杂螺[2．5]辛烷-5-基，1，6-二氮杂螺[3．5]壬烷-6-基，2，6-二氮杂螺[3．5]壬烷-6-基，1，7-二氮杂螺[4．5]癸烷-7-基，2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷-7-基，1，8-二氮杂螺[5．5]十一烷-8-基，2，8-二氮杂螺[5．5]十一烷-2-基，2，9-二氮杂螺[5．5]十一烷-2-基，2，7-二氮杂螺[5，6]十二烷-2-基，2，8-二氮杂螺[5，6]十二烷-2-基，2，9-二氮杂螺[5，6]十二烷-2-基，2，7-二氮杂螺[5，7]十三烷-2-基，2，8-二氮杂螺[5，7]十三烷-2-基，2，9-二氮杂螺[5，7]十三烷-2-基，2，10-二氮杂螺[5，7]十三烷-2-基，1，7-二氮杂螺[4．5]癸-3-烯-7-基，1，8-二氮杂螺[5．5]十一-3-烯-8-基，1，8-二氮杂螺[5．5]十一-4-烯-8-基，2，8-二氮杂螺[5．5]十一-4-烯-8-基等，其中优选，2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷-7-基，2，9-二氮杂螺[5．5]十一烷-2-基。
R4与R5一起，与相邻1个环碳原子一起形成的“在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代”是指，与共有环碳原子的环式基团一起，形成在脂肪族碳环上任意可取代位置可含有-(A1)m-NH-B所示基团的螺环基，在该脂肪族碳环上的任意可取代位置可被低级烷基取代。作为该螺环基，当n为0时，与前述R2和R3一起形成的，n为0时的螺环基所列示例相同，优选例也相同，n为1时，脂肪族碳环上含有-(A1)m-NH-B所示基团，可列举的有，例如，5-氮杂螺[2．5]辛烷-5-基，6-氮杂螺[3．5]壬烷-6-基，7-氮杂螺[4．5]癸烷-7-基，2-氮杂螺[5．5]十一烷-2-基，2-氮杂螺[5，6]十二烷-2-基，2-氮杂螺[5，7]十三烷-2-基，5-氮杂螺[2．5]辛烷-5-基，6-氮杂螺[3．5]壬烯-6-基，7-氮杂螺[4．5]癸烯-7-基，2-氮杂螺[5．5]十一-7-烯-2-基等，其中优选，5-氮杂螺[2．5]辛烷-5-基，7-氮杂螺[4．5]癸烷-7-基等。
作为该环上的-(A1)m-NH-B所示基团，与前述R2和R3一起形成的螺环上的-(A1)m-NH-B所示基团的示例相同，优选例也相同。
R5表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，或与R3或R4一起分别形成具有前述定义的基团。
作为R5的“可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基”，与前述R3的“可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基”中的示例相同，优选示例也相同。
作为R5，优选，例如，甲基，乙基等。
作为R2，R3，R4和R5的优选样态，可列举的有，例如，R2或R4之一是-(A1)m-NH-B所示基团；R2和R3一起，与相邻1个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代，或R2与R4一起，与相邻2个环碳原子一起形成含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代。
n代表0或1。
X是氧原子或硫原子，优选氧原子。
本发明中，(a)R2和R4不同时为氢原子，(b)R2和R4之一为-(A1)m-NH-B所示基团时，另一个为氢原子，(c)R2和R3一起形成具有前述定义的基团时，R4表示氢原子，另外，(d)R4和R5一起形成具有前述定义的基团时，R2表示氢原子。
因此，作为通式[Ⅰ]所示化合物的具体例，可列举的有：
4-氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
4-氨基-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
4-氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶
4-氨基-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-4-甲基哌啶
4-氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-乙基哌啶
4-氨基-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-4-乙基哌啶
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
4-氨基甲基-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-乙基哌啶
4-(1-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
4-(1-氨基乙基)-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
4-(2-氨基乙基)-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}-4-甲基哌啶
4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
4-(1-氨基甲基丙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
4-(2-氨基丙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
4-(2-氨基丙基)-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
4-(2-氨基丁基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
4-(2-氨基戊基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
4-(2-氨基-2-甲基丙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
4-(2-氨基亚乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}-1，2，3，6-四氢吡啶
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
1-氨基甲基-6-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-6-氮杂螺[2．5]辛烷
2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-顺-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷
3-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，7-二氮杂双环[3．3．0]辛烷
7-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷
3-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，9-二氮杂螺[5．5]十一烷
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，9-二氮杂螺[5．5]十一烷
2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[4．4]壬烷
3-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，7-二氮杂双环[3．3．0]辛-1(5)-烯
2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
7-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[3．5]壬烷
3-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-1-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-1-乙基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3-甲基-顺-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-1，2，3，6-四氢吡啶，和
2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷等，
其中，优选
4-氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)}哌啶
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-顺-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷
3-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，7-二氮杂双环[3．3．0]辛-1(5)-烯，和
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-1-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷等。
下面，就本发明化合物的制备方法进行说明。
本发明化合物[Ⅰ]，例如可按照下述方法或实施例所示方法制备。但本发明化合物[Ⅰ]的制备方法并不限于这些反应例。
制备方法1
将通式[Ⅲ][式中，Ar，R1和X具有前述定义]所示化合物或其反应活性衍生物与通式[Ⅳ][式中，R20表示氢原子或-(A1)m-N(P1)-Bp所示的基团，与R30一起形成=A2-N(P1)-Bp所示的基团，与相邻1个环碳原子一起形成含有可被保护的亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代，或是在环上含有-(A1)m-N(P1)-Bp所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代，或与R40一起，与相邻2个环碳原子一起形成含有可被保护的亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代；R30表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，与R50一起形成单键，或与R20一起形成具有前述定义的基团；R40表示氢原子或-(A1)m-N(P1)-Bp所示的基团，与R50一起形成=A2-N(P1)-Bp所示的基团，与相邻1个环碳原子一起形成含有可被保护的亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代，或是在环上含有-(A1)m-N(P1)-Bp所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代，或与R20一起形成具有前述定义的基团；R50表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，或与R30或R40一起分别形成具有前述定义的基团；Bp表示氢原子或可具有选自低级烷基和芳基的取代基的碳原子数1～6的脂肪烃基；或与P1一起形成氨基保护基；P1表示氢原子或氨基或亚氨基保护基，或与Bp一起形成具有前述定义的基团；A1，A2，m和n具有前述定义(条件是，(a)R20和R40不同时为氢原子，(b)R20和R40之一为-(A1)m-N(P1)-Bp所示基团时，另一个为氢原子，(c)R20和R30一起形成具有前述定义的基团时，R40表示氢原子，另外，(d)R40和R50一起形成具有前述定义的基团时，R20表示氢原子)]所示化合物或其盐反应，除去氨基或亚氨基保护基，之后，根据需要，(a)与通式[Ⅴ]
O=B10 [Ⅴ][式中，B10表示可具有选自低级烷基和芳基的取代基的碳原子数1～6的脂肪烃基]所示的醛或酮进行还原胺化反应，或者(b)一方面保护与反应无关的羟基或氧，另一方面，除去与反应有关的氨基或亚氨基保护基后，在碱存在下，与下面通式[Ⅴ’]所示化合物反应，
L-B [Ⅴ’][式中，L代表离去基团，B具有前述定义]，根据需要，然后除去氨基或亚氨基，羟基或氧的保护基，可制备通式[Ⅰ]所示的化合物。
在本制备方法中，通式[Ⅲ]所示化合物，与通式[Ⅳ]所示化合物或其盐在适当的缩合剂存在下反应，其结果，可得到下面通式[Ⅶ]所示的偶合化合物[式中，Ar，n，R10，R20，R30，R40，R50和X具有前述定义]。
另外，作为上述反应中使用的缩合剂，可使用在羧基和羟基或氨基之间缩合的有机化学领域中常用的缩合剂，可列举的有，例如，N，N’-二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，二苯基磷酰叠氮化物，联吡啶二硫化物-三苯基膦等，特别优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。
对于这些缩合剂的使用量没有特别的限制，通常在对于1份式[Ⅲ]化合物使用1～5当量，特别优选1～2当量的范围内使用。
另外，上述缩合反应，可根据需要，在碱存在下进行。作为所使用的碱，可列举的有，三乙胺，二异丙基乙基胺等脂肪族叔胺；吡啶，4-二甲基氨基吡啶，喹啉等芳香族胺，特别优选4-二甲基氨基吡啶等。
该缩合反应优选在惰性溶剂中进行，作为这类惰性有机溶剂，可列举的有，例如，乙醚，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烯或它们的混合物，特别优选乙醚，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷等。
反应温度，通常在-70℃～反应所用溶剂的沸点，优选在-20℃～100℃的范围内，在此条件下反应，通常在5分钟～7天，优选10分钟～24小时范围内可完成反应。
对于通式[Ⅳ]化合物或其盐相对于通式[Ⅲ]化合物的使用比例没有特别的限制，可根据这些化合物的种类或所使用的反应条件等而变化，通常，对于1摩尔通式[Ⅲ]化合物，通式[Ⅳ]化合物或其盐可在1～5摩尔，优选1～2摩尔的范围内使用。
另外，前述通式[Ⅶ]的偶合化合物，也可通过将式[Ⅲ]化合物转化为反应活性衍生物后，与式[Ⅳ]化合物或其盐缩合得到。
作为式[Ⅲ]化合物的反应活性衍生物，包括例如在酯化或酰胺化反应中，为了羧基活化，在有机合成化学领域中通常使用的，例如，混合酸酐，活性酯，活性酰胺等。
式[Ⅲ]化合物的混合酸酐，可用常规方法，使通式[Ⅲ]化合物与例如，氯甲酸乙酯等氯甲酸烷基酯，或乙酰氯或新戊酰氯等链烷酰氯等反应得到；活性酯可通过常规方法使通式[Ⅲ]化合物在例如N，N-二环己基碳化二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，二苯基磷酰叠氮化物，联吡啶二硫化物-三苯基膦等缩合剂存在下，与例如N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，1-羟基苯并三唑等N-羟基化合物或如4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，2，4，5-三氯苯酚或五氯苯酚等苯酚化合物反应得到；活性酰胺，可使用常规方法，使通式[Ⅲ]化合物与例如1，1’-羰基二咪唑或1，1’-羰基双(2-羟甲基咪唑)等反应得到。
式[Ⅲ]化合物的反应活性衍生物与式[Ⅳ]化合物或其盐的缩合反应，优选在惰性溶剂中进行，作为惰性溶剂，可列举的有，例如，乙醚，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，三氯乙烯或它们的混合物，特别优选，乙醚，氯仿，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷等。
反应温度，通常在-70℃～反应所用溶剂的沸点，优选在-20℃～100℃范围内。
另外，对于式[Ⅲ]化合物的反应活性衍生物所使用的式[Ⅳ]化合物或其盐的比例没有特别的限制，可根据该反应活性衍生物的种类等进行变化，通常，每1摩尔式[Ⅲ]反应活性衍生物，使用1～5摩尔，优选1～2摩尔式[Ⅳ]化合物。
在步骤(a)中与酮或醛的还原氨化反应，通常在对反应无不良影响的惰性溶剂中进行。
作为该惰性溶剂，可列举的有，例如，甲醇，乙醇等醇类；例如乙醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类；苯，甲苯等芳香烃类，或它们的混合溶剂，特别优选，甲醇，乙醇，四氢呋喃，甲苯等。
反应温度，通常在约-30℃～约200℃，优选约0℃～约100℃。另外，在此条件下反应时间，通常为10分钟～7天，优选在10分钟～24小时。
另外，上述还原氨化反应，可使用硼氢化钠，氰基硼氢化钠，三乙酰氧硼氢化钠等氢化金属络合物，或可使用例如钯炭催化剂，阮内镍等催化剂进行催化还原。
作为还原剂，使用氢化金属络合物时，还原剂的使用量通常相对于1mol原料化合物，即，对于除去式[Ⅶ]化合物的保护基后的化合物，使用1摩尔～过剩摩尔，优选1～10摩尔。
步骤(b)中与通式[Ⅴ’]所示化合物的反应，通常在碱存在下，在对反应无不良影响的惰性溶剂中进行。
作为该碱，可列举的有，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；例如碳酸钠、碳酸钾等碱金碱碳酸盐；例如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂双环[5．4．0]十一-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4．3．0]壬-5-烯(DBN)等脂肪族叔胺；例如吡啶，4-甲基氨基吡啶，甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉、异喹啉等芳香族胺，特别优选N，N-二异丙基乙基胺，碳酸钾。
该碱的使用量，通常相对于1摩尔原料化合物，即除去式[Ⅶ]化合物的保护基得到的化合物，可使用1摩尔～过量摩尔，优选1～10摩尔。
作为惰性溶剂，可列举的有，例如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷等醚类；苯，甲苯，氯苯，二甲苯等芳香烃类；二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂，或这些溶剂的混合物。
反应温度，通常在0℃～溶剂的沸点，反应时间可在10分钟～48小时，可根据需要在此条件以上或以下。
本制备方法中，氨基，亚氨基，羟基和氧基保护基的导入和除去可按照各自已知的方法，例如，可按照T．W．Green著，John Wiley＆Sons社(1981年)出版的“有机合成中的保护基”(Protective Groupsin Organic Synthesis)中记载的方法，或类似于它的方法进行。
作为前述保护基的除去方法，可使用例如使用酸或碱的溶剂分解，使用金属氢化物络合物的化学还原，使用钯炭催化剂或阮内镍等催化剂的催化还原。
使用酸的溶剂分解，通常在例如二氯甲烷，苯甲醚，四氢呋喃，二噁烷，甲醇，乙醇等溶剂中或它们与水的混合溶剂中，或在无溶剂存在下，使用例如，甲酸，三氟乙酸，盐酸，硫酸等酸，优选在约0℃～约100℃的温度范围内，处理10分钟～24小时。
使用碱的溶剂分解，通常在例如甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二噁烷等溶剂中或它们与水的混合溶剂中，使用例如，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，优选在约-20℃～约80℃的温度范围内，处理10分钟～24小时。
催化还原，通常在甲醇，乙醇，水，乙酸等溶剂或它们的混合溶剂中，使用氢氧化钯，阮内镍，铂氧化物等催化剂，优选在约1～约20kg／cm2的氢压下，优选在约0℃～约40℃的温度范围内，催化还原10分钟～24小时。
制备方法2
将前述通式[Ⅲ]所示化合物或其反应活性衍生物与通式[Ⅵ][式中，R21表示氢原子或-(A1a)m-Q所示的基团，或与R31一起形成氧基，=A2a-Q所示的基团，或与相邻1个环碳原子一起形成在环上含有-(A1a)m-Q所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代；R31表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，或与R51一起形成单键，或与R21一起形成具有前述定义的基团；R41表示氢原子或-(A1a)m-Q所示的基团，与R51一起形成氧基，=A2am-Q所示的基团，或与相邻1个环碳原子一起形成在环上含有-(A1a)m-Q所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代；R51表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，或与R31或R41一起分别形成具有前述定义的基团；A1a表示可被低级烷基取代的碳原子数1～8的2价脂肪族烃基；A2a表示可被低级烷基取代的碳原子数1～8的3价脂肪族烃基；Q表示叠氮基，硝基，氰基，羟基，氧，低级烷氧羰基，芳烷氧羰基或卤原子；m和n具有前述定义(条件是，(a)R21和R41不同时为氢原子，(b)R21和R41之一为-(A1a)m-Q所示基团时，另一个为氢原子，(c)R21和R31一起形成具有前述定义的基团时，R41表示氢原子，另外，(d)R41和R51一起形成具有前述定义的基团时，R21表示氢原子)]所示化合物或其盐反应后，根据需要，将与反应无关的羟基或氧基保护，使反应产物进行R21、R31、R41、和R51的增碳反应，多重键的还原，异构化反应或氧化裂解反应，向多重键键上加成或消除水，氨，卤化氢，羰基，氰化氢或叠氮化氢，接着将该化合物的叠氮基，硝基，氰基，羟基，氧基，低级烷氧羰基，芳烷氧羰基或卤原子转化为氨基；之后，根据需要，(a)与前述通式[Ⅴ]所示的醛或酮进行还原胺化反应，或者(b)一方面保护与反应无关的羟基或氧基，另一方面，除去与反应有关的氨基或亚氨基保护基后，在碱存在下，与前述通式[Ⅴ’]所示化合物反应后，根据需要，除去氨基或亚氨基，羟基或氧基的保护基，可制备通式[Ⅰ-1]所示的化合物。[式中，R22表示氢原子或-(A1)m-NH-B所示的基团，或与R32一起形成=A2-NH-B所示的基团，或与相邻1个环碳原子一起形成在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代；R32表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，与R52一起形成单键，或与R22一起形成具有前述定义的基团；R42表示氢原子或-(A1)m-NH-B所示的基团，或与R52一起形成=A2-NH-B所示的基团，或与相邻1个环碳原子一起形成在环上含有-(A1)m-NH-B所示基团的碳原子数3～8的脂肪族碳环基，该基团可被低级烷基取代；R52表示氢原子或可被低级烷基取代的碳原子数1～6的脂肪烃基，或与R32或R42一起分别形成具有前述定义的基团；Ar，R1，A1，A2，B，m，n和X具有前述定义(条件是，(a)R22和R42不同时为氢原子，(b)R22和R42之一为-(A1)m-NH-B所示基团时，另一个为氢原子，(c)R22和R32一起形成具有前述定义的基团时，R42表示氢原子，另外，(d)R42和R52一起形成具有前述定义的基团时，R22表示氢原子)]。
通式[Ⅲ]化合物或其反应活性衍生物与通式[Ⅵ]化合物的反应，可按照前述制备方法1中通式[Ⅲ]化合物或其反应活性衍生物与通式[Ⅳ]化合物的反应的同样方式进行。因此反应条件也可同样使用。
另外，通式[Ⅵ]化合物的烃基中存在多重键时，作为与该化合物相应的化合物，例如，Q是氢原子的化合物，即，化合物中不存在叠氮基，硝基，氰基，羟基，氧基，低级烷氧羰基，芳烷氧羰基或卤原子的化合物，与通式[Ⅲ]化合物反应后，可向该化合物的多重键上加成水，氨，卤化氢，羰基，氰化氢或叠氮化氢，导入相当于Q的基团。
增碳反应，通常可使用有机化学领域中已知的形成碳-碳键的反应，作为该碳-碳键形成的反应，可列举的有，例如，在碱存在下的取代反应或加成反应；使用有机金属试剂的加成反应；迈克尔型加成反应；在碱存在下与鏻盐或膦酸酯的反应；使用テツべ型试剂，野崎-ロンバルド型试剂或金属亚烷基聚炔络合物等的类维蒂希反应；转化为卤化物等后，进行卤-金属交换等，或转化为对甲苯磺酰基腙后，与正丁基锂等碱金属盐作用产生阴离子种子的加成反应；或シモンズ一スミス反应。
多重键的还原反应，通常，可使用有机化学领域中已知的方法进行，例如，可进行使用钯炭催化剂等金属催化剂的催化还原，或使用金属氢络合物的还原等。
多重键的异构化反应，通常，可使用有机化学领域中已知的方法进行，例如，在加热下，或低温或高温条件下，使用碱或酸，或使用有机过渡金属催化剂等进行。
多重键的氧化裂解反应，通常，可使用有机化学领域中已知的方法进行，例如，使用高碘酸钠和四氧化锇，或高碘酸钠和高锰酸钾，通过臭氧分解，可切断碳-碳双键，转化为两个羰基。
向多重键加成水，氨，卤化氢，羰基，氰化氢或叠氮化氢等的加成反应，通常，可使用有机化学领域中已知的方法进行。
向多重键加成水的加成反应，例如，可进行硼氢化反应，羟汞化反应等。
向多重键加成氨的加成反应，例如，可进行在有机金属催化剂存在下的加氢氨化反应等。
向多重键加成卤化氢的加成反应，例如，可进行直接与卤化氢作用，或硼氢化后再与卤化氢分子作用的方法。
向多重键加成羰基的加成反应，例如，可进行在有机金属催化剂存在下的羰基化反应等。
向多重键加成氰化氢的加成反应，例如，可进行在有机金属催化剂存在下的氢氰化反应等。
向多重键加成叠氮化氢的加成反应，例如，可进行叠氮基汞化反应等。
消除反应，通常，可使用有机化学领域已知的方法进行，例如，可进行磺酸盐或卤化物与碱的作用。
将叠氮基，硝基，氰基，羟基，氧基，低级烷氧羰基，芳烷氧羰基和卤原子转化为氨基的反应，通常，可使用有机化学领域中已知的方法进行。
将叠氮基或硝基转化为氨基的反应，例如，可进行使用钯炭催化剂等金属催化剂的催化还原，磷化氢还原，或使用金属氢络合物的还原等。
将卤原子转化为氨基的反应，例如，进行用氨基取代的反应，或在转化为叠氮基后，在进行上述反应。
将氰基转化为氨基的反应，例如，可进行使用金属氢化物络合物的还原等。
将羟基转化为氨基的反应，例如，可进行经过卤原子，叠氮基等的方法。
将氧基转化为氨基的反应，例如，可进行还原氨化，还原后经过羟基等的方法。
将低级烷氧羰基或芳烷氧羰基转化为氨基的反应，可进行，例如，根据需要，进行水解转化为羧酸后，接着重排，水解，即所谓的库尔修斯，施密特或霍夫曼转位反应等，或进行经过羟基或氧基后，使用上述方法的变换方法。
根据需要进行的步骤(a)或(b)中的反应，可分别按照前述制备方法1中步骤(a)或步骤(b)中反应的同样方式进行。因此，同样的反应条件也适用。
氨基，亚氨基，羟基和氧基的保护基的导入方法或除去方法可按照前述制备方法1中记载的同样方法进行。
用上述制备方法得到的通式[Ⅰ]或[Ⅰ-1]化合物，可使用公知的方法，例如，使用硅胶或吸附树脂等的柱色谱方法，液相色谱，薄层色谱，溶剂萃取或重结晶和再沉淀等常用的分离手段进行精制，分离。
本发明的化合物或其中间体，根据其取代基的形态，存在光学异构体，非对映异构体，几何异构体等立体异构体，本发明的化合物包括任何纯粹的异构体形式的物质及它们的混合物。
本发明化合物或其中间体是外消旋的体时的光学拆分，可使用手性载体的高效液相色谱或非对映异构盐的分步结晶等常用方法完成。
这些化合物，可使用常规方法转化为药学上可接受的盐，另外，相反，也可使用常规方法从盐转化为游离胺形式。
本发明中使用的通式[Ⅲ]、[Ⅳ]、[Ⅴ]、[Ⅴ’]或[Ⅵ]所示的化合物，例如，可使用市场上销售的产品，或使用公知方法，文献记载的方法[参见，Journal of medicinal Chemistry(J．Med．Chem．)，25卷，1103页(1982)；国际专利公开WO 96／33973号公报]或按照这些方法，或下述方法或实施例、参考例中记载的方法制备。
制备通式[Ⅲ]所示化合物，可使用，例如，通式[Ⅷ][式中，Rp和Rpp分别表示羧基保护基或羟基保护基，Rp和Rpp也可一起形成醛或酮，Ar具有前述定义]所示化合物与通式[Ⅸ]
R10=O [Ⅸ][式中，R10表示可被离去基团或被保护的羟基或氧基取代的、碳原子数为3-20的饱和或不饱和脂肪烃基]所示化合物，在碱存在下，进行共轭加成反应或取代反应，得到通式[Ⅹ][式中，R11表示饱和或不饱和的碳原子数3～20的脂肪族碳环基，该基团可被未保护或保护的羟基或氧基取代，Ar、Rp和Rpp具有前述定义]所示化合物后，根据需要，对该化合物进行逆第尔斯-阿尔德反应(Retro Deals-Aalder reaction)，多重键的还原反应，R11上的羟基或氧基的脱保护反应，氧基的还原反应或羟基或氧基的脱氧反应，进一步根据需要，进行将未保护的或保护的羟基或氧基转化为氟原子的反应，接着将Rp和Rpp脱保护，可制备得到通式[Ⅲ]化合物。
Rp和Rpp可以列举前述记载的保护基，它们也可一起形成缩醛或缩酮，例如，亚叔丁基乙缩醛，亚异丙基缩酮等。
作为通式[Ⅸ]所示的化合物，可列举的有，例如，2-环戊烯-1-酮，3-氯-2-环戊烯-1-酮，3-溴-2-环戊烯-1-酮，3-甲氧-2-环戊烯-1-酮，3-乙氧-2-环戊烯-1-酮，3-乙酰氧-2-环戊烯-1-酮，三环[5．2．1．02，6]癸-4，8-二烯-3-酮。
通式[Ⅷ]所示化合物与通式[Ⅸ]所示任何化合物的共轭加成反应或取代反应，可使用有机化学领域中已知的方法进行，通常，例如，在乙醚，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷，苯，甲苯，氯苯，二氯甲烷等惰性溶剂中，使用例如氢化钠，二异丙基氨基锂等碱进行。
逆第尔斯-阿尔德反应(Retro Deals-Aalder reaction)，多重键的还原反应，R11上的羟基或氧基的脱保护反应，氧基的还原反应或羟基或氧基的脱氧反应，通常，可使用有机化学领域中已知的方法进行。
逆第尔斯-阿尔德反应，可在，例如甲苯，二氯苯等惰性溶剂中，或在无溶剂条件下，直接加热或根据需要在路易斯酸存在下，进行处理。
R11上的羟基或氧基的脱保护反应，可按照前述制备方法1中记载的文献中记载的方法进行。
氧基的还原反应，例如，可使用硼氢化钠或氢化铝锂等金属氢络合物进行。
未保护的或保护的羟基或氧基转化为氟原子的反应，例如，可按照有机合成化学学会志，51卷，22页(1993年)等中记载的方法进行。例如，将该化合物直接，或将该化合物的羟基或氧基转化为二硫代乙缩醛，肟，腙等后，通常在，例如，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，甲醇，乙腈，二甲基亚砜，吡啶等对反应无恶劣影响且是惰性的溶剂中，或在无溶剂存在下，使用1当量～过剩当量，优选1～2当量的，例如，四氟化硫，三氟化二乙胺硫酸，氟化硫酸铯，氟化四丁基铵，三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐，氟化氢，甲苯磺酰基氟化物等氟化剂，优选在-80℃～180℃的范围内，反应10分钟～72小时，进行反应。
另外，通式[Ⅷ]或[Ⅸ]所示化合物，可使用市场销售的产品，也可使用公知方法或按照这些方法根据需要进行适当组合而成的方法制备。
通式[Ⅳ]所示化合物，例如，可将通式[Ⅺ][式中，P2表示亚氨基保护基；R21，R31，R41，R51和n具有前述定义(可是，这里R21和R41可同时表示-(A1a)m-Q所示的基团)]所示化合物，根据需要，可将与反应无关的羟基或氧基进行保护，进行R21，R31，R41和R51的增碳反应，多重键的还原反应，异构化或氧化裂解反应，向多重键上加成水，氨，卤化氢，羰基，氰化氢或叠氮化氢的加成反应，或脱除反应，然后将该化合物的叠氮基，硝基，氰基，羟基，氧基，低级烷氧羰基，芳烷氧羰基或卤原子转化为氨基；然后根据需要，(a)与前述通式[Ⅴ]所示的醛或酮进行还原胺化反应，或者(b)在碱存在下，与前述通式[Ⅴ’]所示化合物反应后，进行氨基或亚氨基的保护反应，最后，将亚氨基的保护基P2除去来制备通式[Ⅳ]所示化合物。
特别是，在上述制备方法中将叠氮基，硝基，氰基，羟基，氧基，低级烷氧羰基，芳烷氧羰基或卤原子转化为氨基的步骤中，当该化合物中存在两个要转化为氨基的基团时，该步骤生成的氨基和与另一氨基或一个基团相邻的碳原子之间在向氨基转化之前会进行分子内闭环反应，因此，在该化合物上，可能与相邻一个或2个环碳原子一起形成包含有亚氨基的碳原子数2～8的脂肪族含氮杂环基，该基团可被低级烷基取代。
增碳反应，多重键的还原反应，异构化或氧化裂解反应，向多重键上加成水，氨，卤化氢，羰基，氰化氢或叠氮化氢的加成反应或脱除反应可按照前述制备方法2中记载的方法同样进行。
将叠氮基，硝基，氰基，羟基，氧基，低级烷氧羰基，芳烷氧羰基或卤原子转化为氨基的反应，可按照前述制备方法2中记载的方法同样进行。
与通式[Ⅴ]所示的醛或酮的还原氨化反应以及与通式[Ⅴ’]所示化合物的反应，可按照前述制备方法1中记载的方法同样进行。
氨基，亚氨基，羟基和氧基等保护基导入或除去，可按照前述制备方法1中记载的方法同样进行。
通式[Ⅵ]所示化合物，可通过例如，将上述通式[Ⅺ]化合物或该化合物进行增碳反应，多重键的还原反应，异构化或氧化裂解反应，向多重键上加成水，氨，卤化氢，羰基，氰化氢或叠氮化氢的加成反应或脱除反应所得的化合物，将亚氨基的保护基P2除去来制备通式[Ⅵ]所示化合物。
另外，通式[Ⅺ]所示化合物，可使用市场销售的产品，也可使用公知方法或按照这些方法根据需要进行适当组合而成的方法制备。
通式[Ⅳ-a][式中，P2a表示亚氨基保护基；R0表示氢原子或低级烷基]所示的化合物，是制备通式[Ⅰ]所示化合物的重要中间体，是文献中未记载的新化合物。
本发明也涉及通式[Ⅳ-a]所示的化合物。
通式[Ⅳ-a]中，P2a表示亚氨基保护基，可列举的有，例如前述的亚氨基保护基。
作为该亚氨基的保护基，优选可在酸性条件下催化还原或脱保护的亚氨基保护基，更具体地说，例如苄基，对甲氧苄基，对硝基苄基，二苯甲，三苯甲基等芳烷基；例如甲氧羰基，乙氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基等低级烷氧羰基；例如2-丙烯氧羰基等链烯基氧羰基；例如，苄氧羰基，对甲氧苄氧羰基，对硝基苄氧羰基等芳烷氧羰基等，例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等低级烷基甲硅烷基等，其中优选苄基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等。
R0表示氢原子或低级烷基，当R0表示低级烷基时，该低级烷基可在全氢化吖庚因环上的任何可取代位置取代。
作为R0的低级烷基，优选甲基。
作为R0，例如，优选氢原子等。
另外，通式[Ⅳ-a]所示化合物中，通式[Ⅳ-a’][式中，P2a和R0具有前述定义]所示的具有立体构型的化合物是优选的。
通式[Ⅳ-a]所示化合物包括在前述通式[Ⅳ]所示化合物中。因此，按照前述制备方法1，使用通式[Ⅳ-a]所示化合物与通式[Ⅲ]所示化合物或其反应活性衍生物反应，可制备得到通式[Ⅰ]所示目的化合物。
另外，通式[Ⅳ-a]所示化合物，可使用前述[Ⅳ]所示化合物的制备方法制备，下面，就该化合物的制备方法，进行更详细的说明。
将通式[Ⅺ-a][式中，P2b表示亚氨基保护基，R0定义同前]所示化合物的羟基转化为离去基团，接着，使该化合物与通式[Ⅻ]
H2N-P2ap [Ⅻ][式中P2ap表示氢原子或亚氨基保护基中不妨碍本反应进行的基团]所示化合物反应，得到通式[ⅩⅢ][式中，R2ap，P2b和R0定义同前]所示化合物，当该化合物的P2ap为氢原子时，将该氢原子转化为P2a所示的亚氨基保护基后，除去P2b所示的亚氨基保护基，可制备得到通式[Ⅳ-a]所示化合物。
上述反应中将羟基转化为离去基团的步骤，通常，例如在二氯甲烷，氯仿，苯，四氢呋喃，乙酸乙酯等惰性溶剂中，对于1摩尔通式[Ⅺ-a]所示化合物，使用2摩尔至过剩摩尔，优选2～5摩尔的甲磺酰氯等磺化剂和三乙胺等碱作用，或使用2摩尔至过剩摩尔，优选2～5摩尔的亚硫酰氯或三溴化磷等卤化剂进行。
反应温度通常为-70℃至反应所用溶剂的沸点，优选-20～80℃，反应时间通常为5分钟～48小时，优选30分钟～24小时。
上述反应得到的导入离去基团后的化合物与通式[Ⅶ]所示化合物的作用步骤，通常，例如在二氯甲烷，氯仿，苯，乙醚，四氢呋喃等惰性溶剂中，相对于1摩尔有离去基团的原料化合物，使用1摩尔至过剩摩尔，优选1～50摩尔的化合物[Ⅻ]进行。
另外，本反应可根据需要，在与为通式[Ⅻ]所示化合物不同的其它碱存在下进行。
作为碱，可列举的有，例如，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠等无机碱或例如，三乙胺，N-乙基二异丙基胺，吡啶，N，N-二甲基苯胺等有机碱。
该碱的使用量，通常为相对于1摩尔原料化合物，使用2摩尔至过剩摩尔，优选2～5摩尔。
反应温度，通常为-50℃～150℃，优选-20℃～100℃，反应时间通常为5分钟至7天，优选10分钟至24小时。
当p2ap为氢原子时，将该氢原子转化为P2a所示的亚氨基保护基的步骤，可按照前述制备方法1中记载的导入亚氨基保护基的同样方法进行。
除去P2b所示的亚氨基保护基，通常需要与P2a所示亚氨基的保护基区别，选择性进行。因此，例如用催化还原除去P2b所示的亚氨基保护基时，P2b是前述的芳烷基或芳烷氧羰基等用催化还原容易除去的亚氨基保护基，另一方面，优选P2a是前述的低级烷氧羰基，链烯基氧羰基或低级烷基甲硅烷基等酸性条件下容易除去的亚氨基保护基。相反，例如在酸性条件下除去P2b所示的亚氨基保护基时，P2b是前述的低级烷氧羰基，链烯基氧羰基或低级烷基甲硅烷基等酸性条件下容易除去的亚氨基保护基，另一方面，优选P2a是前述的芳烷基或芳烷氧羰基等用催化还原容易除去的亚氨基保护基。
另外通式[Ⅺ-a]或[Ⅻ]所示化合物，可使用市场销售的产品，也可按照公知的方法进行地适当组合进行制备。
本化合物的实用性，用下面所示的毒蕈碱受体结合抑制试验和各种毒蕈碱受体拮抗试验进行证实。毒蕈碱受体结合抑制试验
本试验按照哈格瑞夫斯(Hargreaves)等的方法[Br．J．Pharmacol．，107卷，494-501页，(1992年)]的改进方法进行。即，将在CHO细胞上表达的m2和m3毒蕈碱乙酰胆碱受体(ReceptorBiology社制造)，0．2nM[3H]-N-甲基东莨菪碱(84Ci／mmol，NewEngland Nuclear制造)和被检测化合物的0．5ml的50mMtris-Hcl，10mM MgCl2，1mM EDTA溶液(PH7．4)在室温(约20～25℃)孵化120分钟后，用玻璃过滤器(Packard Uni-Filter plate GF／C)吸滤，用1ml的冰冷却的tris-盐酸缓冲液洗涤4次，将过滤器在50℃干燥1小时后，加上闪烁体(Packard Miroscintio)，用液体闪烁计数器(Packard，TopCountTM)测定过滤器上吸附的[3H]-N-甲基东莨菪碱的放射活性。另外，加入1μM N-甲基东莨菪碱，测出[3H]-N-甲基东莨菪碱受体的非特异性结合。根据Cheng和Prusoff的方法[BiochemPharmacol．，22卷，3099-3108页(1973年)]；本发明化合物对毒蕈碱受体结合的亲和性用被检测化合物50％抑制标记配体[3H]-N-甲基东莨菪碱的结合浓度(IC50)算出的解离常数(Ki)来表示。
表1 毒蕈碱m2和m3受体结合抑制作用Ki（nM）m2/m3m2m3实施例13的化合物6303.7170实施例26的化合物270.4460实施例的29的化合物2301.2190实施例35的化合物6704.2160实施例43的化合物（（1S*）-体）210.2680
由上述表1所示结果可明显看出，本发明化合物对m3受体比m2受体显示出远远强的结合抑制活性。毒蕈碱受体拮抗试验(体外)1)在离体大鼠右心房中M2受体拮抗试验。
本试验按照常规方法进行。将SD系雄性大鼠(300～500g)脱血致死，摘出右心房。将标本以初期张力为0．5g等体积地悬浮于装满20mlKrebs-Hanseleit营养液(用95％O2，5％CO2通气，32℃)的马格纳斯管中。使用心率计数器记录心率。保持平衡30分钟后，使用碳酰胆碱(10-9～10-6M)从低浓度至3倍用量累积给药，测定心率的减少，得到控制的用量-反应曲线。用新鲜液将标本洗净，心率恢复后，使用被检测化合物给药，10分钟后再次用碳酰胆碱累积给药。由于碳酰胆碱引起的反应，以碳酰胆碱给药前的心率为100％表示。从本化合物处理后的用量反应曲线位移程度，求出被检测化合物的拮抗效力(Kb值)。2)离体大鼠气管中导气管M3受体拮抗试验
本试验按照常规方法进行。将SD系雄性大鼠(300～500g)脱血致死，摘出气管。将气管切成2mm宽的环状，将其中腹侧软骨部分切开作成横切标本。将标本以初期张力1．0g，静止张力0．6g悬垂于装满5ml的Krebs-Harseleit营养液(用95％O2，5％CO2通气，32℃)的马格纳斯管中。保持平衡1小时后，用10-4M的碳酰胆碱使其收缩2次，将第2次碳酰胆碱收缩作为参考收缩。将标本在新鲜液中洗净，回到基线后，使用被检测化合物给药(或不作处理)，10分钟后，用碳酰胆碱(10-8～10-3M)3倍量累积给药，得到用量反应曲线。用量反应曲线用各标本中参考收缩作为100％表示。从被检测化合物处理后的用量反应位移程度，求出被检测化合物的拮抗效力(Kb值)。
表2 毒蕈碱受体拮抗作用(体外)KB（nM）M2/M3右心房M2气管M3实施例1的化合物7302037实施例26的化合物750.8375实施例29的化合物2301.6140实施例35的化合物24008.0300
从上述表2中所示结果可明显看出，本发明的化合物对气管M3受体比右心房M2有更强的拮抗作用。因此，本发明化合物对气管M3受体是更具选择性的化合物。毒蕈碱M3受体拮抗试验(体内)
对狗的支气管扩张作用(口服给药)
将12-24个月龄(10-15kg)的雄性长耳短腿小猎犬用戊巴比妥(30mg／kg．iv．)麻醉后，插入气管插管，用醋甲胆碱诱发试验，以2周间隔至少测定2次以上导气管的敏感性(醋甲胆碱吸入阈值)，选择显示再现性的醋甲胆碱反应阈值1)的犬。使用被检测物质对确定醋甲胆碱反阈值的犬口服给药(0．1mg／kg)，给药4小时后再次进行醋甲胆碱吸入透发试验，测定被检测物质给药后的醋甲胆碱反应阈值2)。被检测物质的支气管扩张作用，用下式求出。
醋甲胆碱吸入诱发试验，使用Chest公司制造的AstographTCK-6100H进行。吸入透发药，使用氯醋甲胆碱，在生理盐水中从40000μg／ml依次稀释到20000，10000，5000，2500，1250，625，312．5，156，78μg／ml 10个等级浓度。将该醋甲胆碱从低浓度起每2分钟吸入一次，连续记录呼吸抵抗。呼吸抵抗达到初期值2倍时的醋甲胆碱浓度作为醋甲胆碱阈值。
表3 狗的支气管扩张作用(口服给药)
从上述表3所示结果可明显看出，本发明的化合物显示强的支气管扩张作用和持续性。
由以上结果可知，本发明的式[Ⅰ]化合物，显示强力而且选择性的毒蕈碱受体拮抗作用，而且，显示优秀的口服活性，作用持续性且体内药动学性质良好。因此，作为副作用少安全的药物，特别是在例如慢性闭塞性肺疾，慢性支气管炎，哮喘，慢性导气管闭塞，肺气肿和鼻炎等呼吸系统疾病；过敏性肠综合症；痉挛性结肠炎，胃十二指肠溃疡，消化道痉挛或运动机能亢进，憩室炎和伴有消化系统平滑肌收缩的疼痛等消化系统疾病；神经性尿频，神经原性膀胱，夜尿症，不稳定膀胱，膀胱痉挛或慢性膀胱炎等疾病中伴有尿失禁，尿意迫切感和尿频等排尿障碍的泌尿系统疾病；和晕动病的治疗和／或预防中，可对患者口服给药或非口服给药。
本发明的化合物，在如上所述的疾病的治疗或预防实际使用中，可按照常规方法与药学上可接受的添加剂一起，制成适当的剂形。作为添加剂，可使用制剂领域中常用的各种添加剂，可列举的有，例如，明胶，乳糖，蔗糖，三氧化钛，淀粉，结晶纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素，玉米淀粉，微晶蜡，白凡士林，铝酸镁硅酸盐，无水磷酸钙，柠檬酸三钠，羟丙基纤维素，山梨糖醇，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚山梨醇酯，蔗糖脂肪酸酯，聚环氧乙烷，硬化蓖麻油，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸镁，轻质无水硅酸，滑石，植物油，苄基醇，阿拉伯胶，丙二醇，聚亚烷基二醇，环糊精或羟丙基环糊精等。
作为使用这些添加剂制成的剂形，可列举的有，例如，片剂，胶囊，颗粒剂，散剂或栓剂等固体制剂；例如糖浆，酏剂，注射剂等液体制剂。这些制剂可按照制剂领域中常规方法制备。另外，液体制剂，可以是使用时溶解或悬浮于水或其他适当溶剂中的形式。另外，特别是注射剂，可以是溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖液中的形式，或者是使用时再溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖液中的粉末形式。另外，根据情况，还可含有缓冲剂或防腐剂。
另外，作为口服给药制剂，除了常用的片剂，胶囊剂，颗粒剂等以外，还可以是气溶胶或干燥粉末吸入剂或含有香料或着色剂的酏剂或悬浮液形式。
这些制剂，可含有占全药剂1．0～100重量％，优选1．0～60重量％比例的本发明化合物。这些制剂还可含有治疗上有效的其他化合物。
本发明作为药剂使用时，其给药量和给药次数，可根据患者的性别、年龄、体重、病情严重程度和所需治疗效果的种类和范围等变化，但一般口服给药时，成人每天0．1～100mg／kg，一次或分多次给药，另外，非口服给药时，优选0．001～10mg／kg，一次或分多次给药。发明实施的最佳方式
下面列举实施例对本发明进行更具体地说明，但本发明不以任何方式限定于这些实施例。实施例1
4-氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶·一盐酸盐(步骤1)
1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基哌啶的合成
在冰冷却下，向4-氨基-1-苄基哌啶25g的氯仿150ml溶液中加入二碳酸二叔丁基酯31．4g，在室温搅拌2小时。将反应液用氯仿稀释，用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用己烷／二异丙醚重结晶，得到标题化合物35．65g。(步骤2)
4-叔丁氧羰基氨基哌啶的合成
将1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基哌啶59g溶于550ml甲醇-乙酸24ml的混合溶剂中，加入10％钯炭催化剂，在氢气氛围下，搅拌20小时。过滤除去催化剂后，减压浓缩溶剂，用氯仿稀释，用加入碳酸氢钠的饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用二异丙醚洗净，得到标题化合物53．7g。(步骤3)
4-叔丁氧羰基氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶的合成
向4-叔丁氧羰基氨基哌啶220mg和(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸256mg的氯仿8ml溶液中，在室温顺序加入1-羟基苯并三唑203mg，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺201mg，将混合物在同温下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用1N氢氧化钠水溶液，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷／乙酸乙酯=2／1)，得到标题化合物314mg。(步骤4)
4-氨基-1-{(2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶·一盐酸盐
将4-叔丁氧羰基氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶84mg溶解于10％盐酸-甲醇2ml中，将其在室温搅拌3小时。减压蒸除溶剂，所得残渣用乙酸乙酯／己烷重结晶，得到标题化合物60mg，为无色固体。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1．15-2．10(12H，m)，2．50-2．70(1H，m)，2．75-3．00(1H，m)，3．00-3．10(1H，m)，3．10-3．24(1H，m)，7．25-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C18H24F2N2O2+H)+として)：339实施例2
4-氨基-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶·一盐酸盐
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按照实施例1的同样方法制备得到标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1．20-1．60(10H，m)，1．75-1．93(2H，m)，2．50-2．67(1H，m)，2．78-2．95(3H，m)，3．12-3．25(2H，m)，7．21-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C18H26N2O2+H)+として)：303实施例3
4-氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶(步骤1)
N-叔丁氧羰基六氢异烟酸乙酯的合成
使用六氢异烟酸乙酯，按照实施例1步骤1的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤2)
N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯的合成
在-78℃下，向N-叔丁氧羰基六氢异烟酸乙酯5．0g的四氢呋喃100ml-六甲基磷酰胺7．4ml的混合液中，滴加入1．5M二异丙基酰胺锂／环己烷溶液15．5ml，升温至-40℃，搅拌1小时。将反应液冷却至-78℃，向其中滴加入甲基碘3．6ml，向室温升温的同时搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液，水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷～己烷／乙酸乙酯=17∶1)，得到标题化合物4．0g。(步骤3)
N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-羧酸的合成
向N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯1．5g的75％甲醇水溶液中加入6N氢氧化钾水溶液5ml，将混合物加热回流1小时。将反应液冷却至室温，用2N盐酸将其调至pH=4后，用氯仿萃取，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物1．3g。(步骤4)
4-苄氧羰基氨基-1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶的合成
向N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-羧酸700mg的甲苯14ml溶液中，加入三乙胺0．60ml，二苯基磷酰胺0．93ml，将其加热回流1．5小时。向反应液中加入苄基醇0．45ml，再加热回流27小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱液：己烷／乙酸乙酯=10／1～7／1)，得到粗品标题化合物1．0g。(步骤5)
4-苄氧羰基氨基-4-甲基哌啶的合成
将4-苄氧羰基氨基-1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶1．0g溶解于10％盐酸-甲醇20ml中，将其在室温搅拌12小时。减压蒸除溶剂，向所得残渣中加入水，用乙醚洗净。水层用4M氢氧化钠使之成碱性后，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物463mg。(步骤6)
4-苄氧羰基氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶的合成
使用4-苄氧羰基氨基-4-甲基哌啶，按照实施例1步骤3的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤7)
4-氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶的合成
向4-苄氧羰基氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶568mg的甲醇10ml-乙酸乙酯5ml混合溶液中加入10％钯炭催化剂200mg，在氢气氛围下，搅拌18小时。滤除催化剂后，减压蒸除溶剂，所得残渣溶解于1M盐酸，用乙醚洗净。水层用4N氢氧化钠溶液使之成碱性后，用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，得到标题化合物320mg，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．03(3H，s)，0．89-1．90(6H，m)，1．95-2．45(6H，m)，3．10-3．25(1H，m)，3．30-3．59(2H，m)，7．21-7．42(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C19H26F2N2O2+H)+として)：353(其它方法)(其它方法步骤1)
1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的合成
在冰冷却下，向4-哌啶酮·一盐酸盐·一水合物25g的氯仿500ml溶液中，依次加入三乙胺38．5ml，二叔丁基二碳酸盐36．2g，在室温搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用0．1N盐酸洗净，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物31．4g。(其它方法步骤2)
1-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶的合成
在冰冷却下，向甲基三苯基溴化磷2．66g的四氢呋喃20ml溶液中，滴加入1．63M正丁基锂／己烷溶液1．7ml，在室温搅拌1小时。再在冰冷却下，滴加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮482mg的四氢呋喃5ml溶液，在室温搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷～己烷／乙酸乙酯=5／1)，得到标题化合物445mg。(其它方法步骤3)
4-叠氮基-1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶的合成
在室温，向醋酸汞250mg的50％四氢呋喃水溶液10ml中，加入叠氮化钠150mg和1-叔丁氧羰基-4-亚甲基哌啶139mg，在90℃加热搅拌17小时。冷却至室温后，加入15％氢氧化钾水溶液0．1ml，进一步加入硼氢化钠20mg的15％氢氧化钾水溶液0．1ml的悬浮液，在室温搅拌30分钟。将反应液用乙醚稀释，依次用水，饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到标题化合物165mg。(其它方法步骤4)
4-叠氮基-4-甲基哌啶的合成
向4-叠氮基-1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶19mg的氯仿1ml溶液中，加入三氟乙酸0．5ml，在室温搅拌30分钟。减压蒸除溶剂，得到标题化合物20mg。(其它方法步骤5)
4-叠氮基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶的合成
使用4-叠氮基-4-甲基哌啶，按照实施例1步骤3的同样方法，制备得到标题化合物。(其它方法6)
4-氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶的合成
向4-叠氮基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶18mg的甲醇2ml溶液中，加入10％钯炭催化剂5mg，在氢气氛围下，搅拌2小时。滤除催化剂，减压蒸除溶剂，所得残渣用制备用薄层色谱纯化(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク公司制造)，氯仿／甲醇=10／1)，得到标题化合物16mg。实施例4
4-氨基-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-4-甲基哌啶
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按照实施例3的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．74-1．90(12H，m)，1．03(3H，s)，2．81-2．99(1H，m)，3．20-3．79(4H，m)，5．20-5．48(1H，br)，7．10-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C18H28N2O2+H)+として)：317实施例5
4-氨基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基)-4-乙基哌啶
使用乙基碘，按照实施例3的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．65-1．85(11H，m)，1．95-2．50(4H，m)，3．10-3．90(5H，m)，7．25-7．40(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H26F2N2O2+H)+として)：367实施例6
4-氨基-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-4-乙基哌啶
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按照实施例5的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．83(3H，t，J=7．0Hz)，1．20-2．00(14H，m)，2．80-2．95(1H，m)，3．30-3．80(4H，m)，7．20-7．43(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H30N2O2+H)+として)：331实施例7
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
使用1-叔丁氧羰基-4-叠氮基甲基哌啶，按照实施例3步骤5-7的同样方法，制备得到标题化合物，为无色泡沫状物质。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．71-0．98(2H，m)，1．31-1．52(2H，m)，1．52-1．68(2H，m)，1．68-1．86(4H，m)，1．98-2．49(5H，m)，2．49-2．75(2H，m)3．09-3．25(1H，m)，7．20-7．41(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C19H26F2N2O2+H)+として)：353实施例8
4-氨基甲基-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按照实施例7的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．90-0．97(1H，m)，1．21-2．08(14H，m)，2．40-2．85(4H，m)，2．85-3．04(1H，m)，4．00-4．62(2H，br)，7．18-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C19H28N2O2+H)+として)：317实施例9
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶(步骤1)
N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-甲醇的合成
在冰冷却下，向N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯的四氢呋喃5ml溶液中，加入氢化铝锂90mg，在同温度下搅拌1小时。向反应液中加入硫酸钠·10水合物，搅拌1小时用硅藻土过滤。减压蒸除溶剂，得到标题化合物。(步骤2)
N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-醛(カルバルデヒド)的合成
在-60℃下，向二甲基亚砜0．4ml的氯仿5ml溶液中，滴加入草酰氯0．2ml，在同温度下搅拌5分钟。向反应液中滴加入步骤1中得到的N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-甲醇的氯仿1ml溶液，在同温度下搅拌20分钟后，加入三乙胺2ml，升温至室温的同时，搅拌0．5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯=4／1)，得到标题化合物367mg。(步骤3)
4-氨基甲基-1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶的合成
在室温，向N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-醛(カルバルデヒド)367mg的甲醇5ml溶液中，加入乙酸铵1．2g和氰基硼氢化钠130mg，搅拌1小时。将反应液用氯仿稀释，依次用2N氢氧化钠水溶液，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物。(步骤4)
4-苄氧羰基氨基甲基-1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶的合成
在室温，向步骤3得到的4-氨基甲基-1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶的四氢呋喃6ml溶液中，加入二异丙基乙基胺1ml，苄氧羰基氯0．3ml，在同温度下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯=5／1～2／1)，得到标题化合物粗品324mg。(步骤5)
4-苄氧羰基氨基甲基-4-甲基哌啶的合成
在室温，向4-苄氧羰基氨基甲基-1-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶30mg的氯仿2ml溶液中，加入三氟乙酸1ml，在同温下搅拌0．5小时。减压蒸除溶剂，用氯仿-甲苯混合液共沸蒸馏，得到标题化合物。(步骤6)
4-苄氧羰基氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶的合成
使用4-苄氧羰基氨基甲基-4-甲基哌啶，按照实施例1步骤3的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤7)
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶的合成
向4-苄氧羰基氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶16mg的乙醇2ml溶液中，加入10％钯炭催化剂4mg，在氢气氛围下，搅拌4小时。滤除催化剂，减压蒸除溶剂，所得残渣溶解于1M盐酸中，用乙醚洗净后，用3N氢氧化钠水溶液使之成碱性，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到标题化合物3．5mg，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．50-1．40(4H，m)，0．83(3H，s)，1．65-2．50(10H，m)，2．90-3．30(3H，m)，3．50-4．00(2H，br)，7．15-7．50(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H28F2N2O2+H)+として)：367实施例10
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-乙基哌啶(步骤1)
1-苄基-4-乙基哌啶-4-腈的合成
使用1-苄基哌啶-4-腈和乙基碘，按照实施例3步骤2的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤2)
1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基甲基-4-乙基哌啶的合成
在冰冷却下，向1-苄基-4-乙基哌啶-4-腈100mg的四氢呋喃2ml溶液中，加入氢化铝锂38mg，将混合物加热回流1小时。将反应液用冰冷却，加入硫酸钠·10水合物，搅拌1小时用硅藻土过滤。减压蒸除溶剂，将所得残渣悬浮于0．5M氢氧化钠水溶液5ml-二噁烷5ml混合液中，向其中加入二丁基二碳酸盐110mg，搅拌1一夜。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用制备用薄层色谱纯化(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク公司制造)，氯仿／甲醇=20／1)，得到标题化合物34mg。(步骤3)
4-叔丁氧羰基氨基甲基-4-乙基哌啶的合成
向1-苄基-4-叔丁氧羰基氨基甲基-4-乙基哌啶29mg的乙醇2ml溶液中，加入钯-炭催化剂5mg，在氢气氛围下，搅拌3小时。滤除催化剂后，减压蒸除溶剂，得到标题化合物。(步骤4)
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-乙基哌啶的合成
使用4-叔丁氧羰基氨基甲基-4-乙基哌啶，按照实施例1步骤3和4的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．72(3H，t，J=7．5Hz)，0．80-1．50(8H，m)，1．50-2．40(6H，m)，2．56(2H，s)，2．80-3．80(5H，m)，7．20-7．40(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H30F2N2O2+H)+として)：381实施例11
4-(1-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶(步骤1)
N-叔丁氧羰基六氢异烟酸的合成
将N-叔丁氧羰基六氢异烟酸乙酯1．0g溶解于50ml 90％甲醇水溶液中，向其中加入2N氢氧化钠水溶液2ml，加热回流1．5小时。将反应液冷却至室温，用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物873mg。(步骤2)
N-甲氧-N-甲基-1-叔丁氧羰基六氢异烟酸酰胺的合成
使用N-叔丁氧羰基六氢异烟酸和N，O-二甲基羟基胺，按照实施例3步骤6的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤3)
N-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基酮的合成
在冰冷却下，向N-甲氧-N-甲基-1-叔丁氧羰基六氢异烟酸酰胺88mg的四氢呋喃3ml溶液中，加入1M甲基溴化镁／四氢呋喃溶液0．7ml，在同温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷～己烷／乙酸乙酯=5／1)，得到标题化合物38mg。(步骤4)
1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-(1-氧乙基)哌啶的合成
使用N-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲基酮，按照实施例3步骤5和6的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤5)
4-(1-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶的合成
使用1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-(1-氧乙基)哌啶，按照实施例9步骤3的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．95(3／2H，d，J=6．3Hz)，0．97(3／2H，d，J=6．3Hz)，0．80-1．10(2H，m)，1．18-1．38(2H，m)，3．98(4H，m)，1．98-2．43(5H，m)，2．43-2．68(3H，m)，3．08-3．25(1H，m)，7．22-7．40(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H28F2N2O2+H)+として)：367实施例12
4-(1-氨基乙基)-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按照实施例11的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．85-1．05(3H，m)，1．10-1．76(13H，m)，1．76-1．91(2H，m)，2．35-2．71(3H，m)，2．81-2．99(1H，m)，3．98-4．64(2H，br)，4．95-5．50(1H，br)，7．15-7．42(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H30N2O2+H)+として)：331实施例13
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶(步骤1)
N-叔丁氧羰基-4-亚哌啶基乙酸乙酯的合成
在冰冷却下，向60％油性氢化钠9．1g的四氢呋喃200ml溶液中，滴加入二乙基膦酰基乙酸乙酯38．0ml，搅拌20分钟后，滴加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮31．4g的四氢呋喃500ml溶液，在同温下搅拌40分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用氯化铵水溶液，水，饱和食盐水洗净后，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用甲醇重结晶，得到标题化合物33．5g。(步骤2)
N-叔丁氧羰基哌啶-4-乙酸乙酯的合成
向N-叔丁氧羰基-4-亚哌啶基乙酸乙酯355mg的甲醇10ml溶液中，加入10％钯炭催化剂50mg，在3大气压的氢气氛围下，搅拌13小时。滤除催化剂后，减压蒸除溶剂，得到标题化合物334mg。(步骤3)
N-叔丁氧羰基-4-哌啶乙醇的合成
在冰冷却下，向N-叔丁氧羰基哌啶-4-乙酸乙酯263mg的四氢呋喃15ml溶液中，加入氢化铝锂100mg，在同温下搅拌20分钟。将反应液中加入硫酸钠·10水合物，搅拌30分钟后用硅藻土过滤。减压蒸除溶剂，得到标题化合物207mg。(步骤4)
甲磺酸N-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酯的合成
在室温下，向N-叔丁氧羰基-4-哌啶乙醇207mg的四氢呋喃10ml溶液中，加入三乙胺0．2ml，甲磺酰氯0．1ml，在同温下搅拌20分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物。(步骤5)
4-(2-叠氮基乙基)-1-叔丁氧羰基哌啶的合成
在室温，向步骤4中得到的甲磺酸N-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酯的N，N-二甲基甲酰胺7ml溶液中，加入100mg叠氮化钠，在90℃加热搅拌0．5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物260mg。(步骤6)
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶的合成
使用4-(2-叠氮基乙基)-1-叔丁氧羰基哌啶，按照实施例3步骤5～7的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．09-1．87(12H，m)，1．94-2．47(4H，m)，2．47-2．74(3H，m)，3．08-3．28(1H，m)，3．99-4．44(2H，br)，5．00-5．50(1H，br)，7．11-7．41(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H28F2N2O2+H)+として)：367实施例14
4-(2-氨基乙基)-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)-4-哌啶
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按照实施例13的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．83-1．00(1H，m)，1．23-1．80(14H，m)，1．82-1．88(2H，m)，2．44-2．57(1H，m)，2．60-2．70(3H，m)，2．85-2．95(1H，m)，7．20-7．42(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H30N2O2+H)+として)：331实施例15
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶(步骤1)
N-叔丁氧羰基-4-甲基-4-乙烯基哌啶的合成
在冰冷却下，向甲基三苯基溴化鏻160mg的四氢呋喃5ml溶液中，滴加入1．63M正丁基锂／己烷溶液0．32ml，在同温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应液中，滴加入N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-醛93mg的四氢呋喃2ml溶液，在同温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯=3／1)，得到标题化合物15mg。(步骤2)
N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-乙醇的合成
在冰冷却下，向N-叔丁氧羰基-4-甲基-4-乙烯基哌啶14mg的四氢呋喃2ml溶液中，滴加入2．0M硼烷-甲硫醚络合物／四氢呋喃溶液0．1ml，升温至室温，搅拌8小时。向反应液中加入3N氢氧化钠水溶液0．5ml，35％过氧化氢0．5ml，在室温搅拌11小时后，将反应液用乙醚稀释，依次用水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用制备用薄层色谱纯化(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク公司制造)，氯仿／甲醇=20／1)，得到标题化合物13mg。(步骤3)
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基哌啶的合成
使用N-叔丁氧羰基-4-甲基哌啶-4-乙醇，按照实施例13步骤4～6的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．65-1．68(6H，m)，0．85(3H，s)，1．68-1．84(2H，m)，1．84-2．43(4H，m)，2．58(2H，dd，J=5．8，8．4Hz)，3．02-3．37(3H，m)，3．44-3．79(2H，m)，7．20-7．44(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H30F2N2O2+H)+として)：381实施例16
4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
使用N-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸，按照实施例3步骤2，接着按照实施例13步骤3～6的同样方法，制备得到标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．70-0．80(3H，m)，0．82-0．95(2H，m)，1．20-1．85(10H，m)，1．97-2．67(6H，m)，3．12-3．24(1H，m)，7．25-7．40(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H30F2N2O2+H)+として)：380实施例17
4-(2-氨基-1-甲基乙基)-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按照实施例16的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．70-0．80(3H，m)，0．83-1．15(2H，m)，1．15-1．80(12H，m)，1．81-1．91(2H，m)，2．38-2．67(4H，m)，2．85-2．96(1H，m)，7．23-7．43(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H32N2O2+H)+として)：345实施例18
4-(1-氨基甲基丙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
使用乙基碘，按照实施例16的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．73-0．90(3H，m)，1．90-1．13(12H，m)，1．70-1．85(3H，m)，1．98-2．40(3H，m)，2．40-2．68(2H，m)，3．08-3．25(1H，m)，7．25-7．41(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H32F2N2O2+H)+として)：395实施例19
4-(2-氨基丙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
使用N-叔丁氧羰基-4-哌啶乙酸乙酯，按照实施例11的同样方法，制备得到标题化合物，为无色固体。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．80-1．80(10H，m)，1．03(3H，d，J=6．1Hz)，1．95-2．45(5H，m)，2．49-2．72(2H，m)，2．80-2．96(1H，m)，3．10-3．43(1H，m)，7．20-7．38(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H30F2N2O2+H)+として)：381实施例20
4-(2-氨基丙基)-1-((2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰基)哌啶
使用(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸，按照实施例19的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．80-1．79(15H，m)，1．00(3H，d，J=5．3Hz)，1．80-1．91(2H，m)，2．45-2．57(1H，m)，2．58-2．72(1H，m)，2．80-2．95(2H，m)，3．70-4．60(2H，br)，5．25-5．60(1H，br)，7．20-7．42(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H32N2O2+H)+として)：345实施例21
4-(2-氨基丁基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
使用乙基溴化镁，按照实施例19的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．55-0．99(5H，m)，0．99-1．92(11H，m)，1．92-2．81(8H，m)，3．01-3．39(1H，m)，3．82-4．69(2H，br)，7．14(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H32F2N2O2+H)+として)：395实施例22
4-(2-氨基戊基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
使用烯丙基溴化镁，按照实施例3步骤7和实施例19的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．54-1．00(3H，m)，1．00-1．92(13H，m)，1．92-2．47(5H，m)，2．47-2．84(3H，m)，3．06-3．39(1H，m)，3．80-4．60(2H，br)，7．21-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C23H34F2N2O2+H)+として)：409实施例23
4-(2-氨基-2-甲基丙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶
使用N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇，依次按照实施例9步骤2，实施例13步骤1～2，实施例3步骤2，进一步按照实施例3步骤2～7的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．75-1．40(6H，m)，1．09(6H，s)，1．40-1．90(5H，m)，1．90-2．45(4H，m)，2．50-2．80(2H，m)，3．06-3．24(1H，m)，3．80-4．40(2H，br)，7．10-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H32F2N2O2+H)+として)：395实施例24
4-(2-氨基亚乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶(步骤1)
N-叔丁氧羰基亚哌啶基-4-乙醇的合成
在-78℃下，向N-叔丁氧羰基亚哌啶基-4-乙酸乙酯330mg的二氯甲烷5ml溶液中，加入0．95M二异丁基氢化铝／己烷溶液3．2ml，在同温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到标题化合物。(步骤2)
4-(2-叠氮基亚乙基)-1-叔丁氧羰基哌啶的合成
在冰冷却下，向步骤1得到的N-叔丁氧羰基亚哌啶基-4-乙醇的四氢呋喃5ml溶液中，依次加入三苯基膦162mg，偶氮二羧酸二异丙基酯0．13ml，二苯基磷酰叠氮化物175mg，在室温搅拌1小时，减压蒸除溶剂，得到标题化合物。(步骤3)
4-(2-叠氮基亚乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶的合成
使用4-(2-叠氮基亚乙基)-1-叔丁氧羰基哌啶，按照实施例3步骤5和6的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤4)
4-(2-氨基亚乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶的合成
在室温下，向4-(2-叠氮基亚乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}哌啶18mg的10％含水四氢呋喃2．2ml溶液中，加入三苯基膦15mg，加热回流15小时。减压蒸除溶剂，所得残渣用制备用薄层色谱纯化(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク公司制造)，氯仿／甲醇／氨水=5／1／0．1)，得到标题化合物15mg，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．10-2．40(12H，m)，3．00-3．28(3H，m)，3．28-3．80(4H，m)，5．24(1H，t，J=6．6Hz)，7．20-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H36F2N2O2+H)+として)：365实施例25
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-1，2，3，6-四氢吡啶(步骤1)
N-叔丁氧羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-乙酸乙酯的合成
在-78℃下，向N-叔丁氧羰基亚哌啶基-4-乙酸乙酯99mg的四氢呋喃4ml溶液中，加入1．5M二异丙基胺基锂／环己烷溶液0．4ml，在同温下搅拌10分钟，加入0．05ml乙酸，在升温至室温的同时，搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到标题化合物。(步骤2)
4-(2-氨基乙基)-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-1，2，3，6-四氢吡啶的合成
使用N-叔丁氧羰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-乙酸乙酯，按照实施例13步骤3～5和实施例24步骤3和4的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．20-1．92(6H，m)，1．92-2．45(6H，m)，2．67(2H，t，J=6．7Hz)，3．05-3．24(1H，m)，3．45-3．64(1H，m)，3．70-3．90(1H，m)，3．90-4．40(2H，br)，5．45(1H，br)，7．20-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H26F2N2O2+H)+として)：365实施例26
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷(步骤1)
4-烯丙基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸乙酯的合成
使用烯丙基溴按照实施例3步骤2的同样方法制备得到标题化合物。(步骤2)
4-烯丙基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇的合成
使用4-烯丙基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-羧酸乙酯，按照实施例9步骤1的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤3)
8-叔丁氧羰基-3-羟基-2-氧-8-氮杂螺[4．5]癸烷的合成
在冰冷却下，4-烯丙基-N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醇89mg的四氢呋喃2ml-水4ml混合液中，依次加入高碘酸钠240mg，4％四氧化锇水溶液0．1ml，在同温下搅拌1小时。向反应液中加入亚硫酸钠水溶液，搅拌30分钟后，用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物82mg。(步骤4)
N-叔丁氧羰基-4-(2-羟基乙基)-4-羟基甲基哌啶的合成
在冰冷却下，向8-叔丁氧羰基-3-羟基-2-氧-8-氮杂螺[4．5]癸烷61mg的甲醇2ml溶液中，加入硼氢化钠40mg，将混合物在同温下搅拌1小时。向反应液中加入丙酮，用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物53mg。(步骤5)
8-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷的合成
使用N-叔丁氧羰基-4-(2-羟乙基)-4-羟甲基哌啶，按照实施例13步骤4和5以及实施例24步骤4的同样方法，制得标题化合物。(步骤6)
2-苄基-8-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷的合成
在室温，向8-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷10mg的四氢呋喃1ml溶液中，依次加入乙酸0．01ml，苯甲醛0．02ml，三乙酰氧基硼氢化钠30mg，在同温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水洗净，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用制备用薄层色谱纯化(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク公司制造)，氯仿／甲醇=15／1)，得到标题化合物9mg。(步骤7)
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷的合成
使用2-苄基-8-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例3步骤5-7的同样方法，制备得到标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．79-1．83(6H，m)，1．47(2H，t，J=7．1Hz)，1．92-2．55(4H，m)，2．60(2H，s)，2．91(2H，t，J=7．1Hz)，3．08-3．22(1H，m)，3．22-3．56(4H，m)，7．69(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379实施例27
1-氨基甲基-6-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-6-氮杂螺[2．5]辛烷(步骤1)
6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2．5]辛烷-1-基甲醇的合成
在冰冷却下，向N-叔丁氧羰基亚哌啶基-4-乙醇42mg的乙醚3ml溶液中，加入1．0M二乙基锌／己烷溶液0．5ml，搅拌5分钟后，在同温下滴加入二碘甲烷0．05ml的乙醚2ml溶液，将混合物升温至室温，搅拌3小时。将反应液用乙醚稀释，依次用水，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到标题化合物。(步骤2)
1-氨基甲基-6-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-6-氮杂螺[2．5]辛烷的合成
使用6-叔丁氧羰基-6-氮杂螺[2．5]辛烷-1-基甲醇，按照实施例24步骤2-4的同样方法，制备得到标题化合物，为淡黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．14-0．09(1H，m)，0．35-0．48(1H，m)，0．54-1．37(5H，m)，1．50-2．43(8H，m)，2．52-2．69(2H，m)，3．00-3．41(3H，m)，7．18-7．43(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379实施例28
2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
使用8-叔丁氧羰基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例1步骤3和4的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．81-0．95(1H，m)，1．02-1．85(9H，m)，1．95-2．47(6H，m)，2．64-2．88(1H，m)，2．88-3．11(1H，m)，3．13-3．42(2H，m)3．47-3．60(1H，m)，5．05-5．27(1H，m)，7．21-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379实施例29
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-顺-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷(步骤1)
顺-N-叔丁氧羰基-3，4-双(2-羟基乙基)-吡咯烷的合成
使用顺-8氮杂双环[4．3．0]壬-3-烯，按照实施例1步骤1和实施例26步骤3和4的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤2)
4-苄基-9-叔丁氧羰基-顺-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷的合成
在冰冷却下，向顺-N-叔丁氧羰基-3，4-双(2-羟基乙基)吡咯烷9．7g的氯仿200ml溶液中，加入三乙胺21ml和甲磺酰氯7ml，在同温下搅拌1小时。反应液用氯仿稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，将所得残渣溶解于三乙胺200ml中，向其中加入碳酸钾21g，苄基胺7ml，加热回流12小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：氯仿／甲醇=40／1)，得到标题化合物5．6g。(步骤3)
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-顺-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷的合成
使用4-苄基-9-叔丁氧羰基-顺-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷，按照实施例3步骤5-7的同样方法，制备得到标题化合物，为无色泡状物质。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．10-1．98(8H，m)，1．98-2．70(8H，m)，2．70-3．60(5H，m)，3．60-3．86(1H，brs)，7．20-7．50(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379实施例30
3-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，7-二氮杂双环[3．3．0]辛烷·一盐酸盐
使用3-叔丁氧羰基-3，7-二氮杂双环[3．3．0]辛烷，按照实施例1步骤3和4的同样方法，制备得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1．75-2．13(8H，m)，2．77-3．23(5H，m)，3．40-3．73(4H，m)，7．26-7．50(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C19H24F2N2O2+H)+として)：351实施例31
7-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷
使用2-苄基7-叔丁氧羰基-2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例3步骤5-7的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．10-2．40(12H，m)，2．97-3．82(9H，m)，5．05-5．36(1H，m)，7，20-7．50(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379实施例32
3-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，9-二氮杂螺[5．5]十一烷·一盐酸盐
使用3-叔丁氧羰基-3，9-二氮杂螺[5．5]十一烷，按照实施例1步骤3和4的同样方法，制备得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．60-2．40(14H，m)，2．90-3．70(9H，m)，4．77(1H，s)，7．20-7．45(5H，m)，9．40(1H，brs)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H30F2N2O2+H)+として)：393实施例33
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，9-二氮杂螺[5．5]十一烷
使用2-苄基-9-叔丁氧羰基-2，9-二氮杂螺[5．5]十一烷，按照实施例3步骤5-7的同样方法，制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．70-1．69(7H，m)，1．69-1．94(2H，m)，1．94-2．49(6H，m)，2．53(2H，s)，2．69-2．91(2H，m)，3．05-3．88(5H，m)，4．82-5．73(1H，brs)，7．33-7．46(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H30F2N2O2+H)+として)：393实施例34
(5R*)和(5S*)-2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[4．4]壬烷
使用2-叔丁氧羰基-2，7-二氮杂螺[4．4]壬烷，按照实施例1步骤3和4的同样方法进行反应后，用制备性薄层色谱(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク公司制造)，氯仿／甲醇／氨水=20／10／1)将非对映体分离，为方便起见，将低极性的物质命名为(5R*)-体的标题化合物，将高极性物质，命名为(5S*)-体的标题化合物，分别得到无色油状物。(5R*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．80-2．45(12H，m)，2．45-3．70(8H，m)，7．15-7．50(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H28F2N2O2+H)+として)：365(5S*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．80-2．65(12H，m)，2．65-3．80(8H，m)，7．15-7．70(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H26F2N2O2+H)+として)：365实施例35
3-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，7-二氮杂双环[3．3．0]辛-1(5)烯
使用3，7-二氮杂双环[3．3．0]辛-1(5)-烯二氢溴酸盐，按照实施例3步骤6的同样方法制备得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．67-2．50(6H，m)，3．20-3．35(1H，m)，3．35-4．36(8H，m)，7．29-7．48(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C19H22F2N2O2+H)+として)：349实施例36
2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
使用8-叔丁氧羰基-4-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例1步骤3和4的同样方法制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．52-2．56(14H，m)，2．56-3．03(4H，m)，3．03-3．82(5H，m)，7．18-7．47(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H30F2N2O2+H)+として)：393实施例37
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
使用2-苄基-8-叔丁氧羰基-3-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例3步骤5-7的同样方法制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．85-1．87(8H，m)，1．95-2．42(4H，m)，1．11(3H，d，J=6．2Hz)，2．57(1H，d，J=11Hz)，2．75(1H，d，J=11Hz)，3．05-3．79(6H，m)，5．12-5．40(1H，m)，7．20-7．41(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H30F2N2O2+H)+として)：393实施例38
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
使用2-苄基-8-叔丁氧羰基-4-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例3步骤5-7的同样方法制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．56-1．92(14H，m)，1．92-2．54(6H，m)，2．54-2．93(2H，m)，2．93-3．23(1H，m)，7．10-7．40(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H30F2N2O2+H)+として)：393实施例39
7-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[3．5]壬烷·一盐酸盐
使用2-叔丁氧羰基-2，7-二氮杂螺[3．5]壬烷，按照实施例1步骤3-4的同样方法制备得到标题化合物，为白色固体。
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1．20-2．11(10H，m)，2．95-3．12(1H，m)，3．12-4．00(8H，m)，7．20-7．45(5H，m)
低分辨度：FAB-MS(m／e，(C20H26F2N2O2+H)+として)：365实施例40
(1R*，6S*)和(1S*，6R*)-3-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，8-二氮杂螺[4．3．0]壬烷·一盐酸盐
使用8-叔丁氧羰基-顺-3，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷，按照实施例1步骤3的同样方法进行反应后，用制备性薄层色谱(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク公司制造)，己烷／乙酸乙酯=1／2)将非对映体分离，为方便起见，将低极性的物质命名为(1R*，6S*)-体标题化合物的叔丁氧羰基保护体，将高极性物质，命名为(1S*，6R*)-体标题化合物的叔丁氧羰基保护体，接着，分别按照实施例1步骤4的同样方法进行处理，制备得到标题化合物，分别为无色油状物。(1R*，6S*)-体
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1．20-2．43(12H，m)，2．70-3．68(6H，m)，4．15-4．35(1H，m)，7．25-7．55(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H26F2N2O2+H)+として)：365(1S*，6R*)-体
1H-NMR(CD3OD，δppm)：0．80-2．10(11H，m)，2．30-2．50(1H，m)，2．70-3．80(6H，m)，4．05-4．32(1H，m)，7．27-7．44(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H26F2N2O2+H)+として)：365实施例41
(1R*，6R*)和(1S*，6S*)-8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷·一盐酸盐
使用3-苄基-顺-3，8-二氮杂双环[4．3．0]壬烷，按照实施例3步骤6的同样方法进行反应后，用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)将非对映体分离，为方便起见，将先洗脱出的物质命名为(1R*，6R*)-体标题化合物的苄基保护体，将后洗脱出的物质，命名为(1S*，6S*)-体标题化合物的苄基保护体，接着，分别按照实施例3步骤7和实施例1步骤4的同样方法进行处理，制备得到标题化合物，分别为无色固体。(1R*，6R*)-体
1H-NMR(CD3OD，δppm)：0．85-1．05(1H，m)，1．20-1．55(1H，m)，1．70-2．55(7H，m)，2．81-2．88(1H，m)，2．90-3．24(5H，m)，3．25-3．90(4H，m)，7．25-7．50(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C20H26F2N2O2+H)+として)：365(1S*，6S*)-体
1H-NMR(CD3OD，δppm)：1．20-2．12(7H，m)，2．18-2．70(2H，m)，2．90-3．20(6H，m)，3．20-3．81(4H，m)，7．22-7．47(5H，m)
低分辨度：FAB-MS(m／e，(C20H26F2N2O2+H)+として)：365实施例42
(1R*，7R*)和(1S*，7S*)-9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷
使用3-苄基-9-叔丁氧羰基-顺-3，9-二氮杂双环[5．3．0]壬烷，按照实施例3步骤5和6的同样方法进行反应后，用制备性薄层色谱(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク公司制造)，氯仿／甲醇=20／1)将非对映体分离，为方便起见，将低极性的物质命名为(1R*，7R*)-体标题化合物的苄基保护体，将高极性物质，命名为(1S*，7S*)-体标题化合物的苄基保护体，接着，分别按照实施例3步骤7的同样方法进行处理，制备得到标题化合物，分别为无色油状物。(1R*，7R*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．20-2．28(14H，m)，2．40-2．98(2H，m)，3．10-3．77(5H，m)，7．26-7．39(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379(1S*，7S*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．20-1．87(6H，m)，1．96-2．63(10H，m)，2．82-3．77(5H，m)，7．22-7．42(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379实施例43
(1R*)和(1S*)-8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-1-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
使用2-苄氧羰基-8-叔丁氧羰基-1-甲基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例3步骤5和6的同样方法进行反应后，高效液相色谱(Chiralpak AD，溶剂：己烷／2-丙醇=9／1)将非对映体分离，为方便起见，将先洗脱出的物质命名为(1R*)-体标题化合物的苄氧羰基保护体，将后洗脱出的物质，命名为(1S*)-体标题化合物的苄氧羰基保护体，接着，分别按照实施例3步骤7的同样方法进行处理制备得到标题化合物，分别为无色油状物。(1R*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．76-1．88(3H，m)，1．43-1．83(10H，m)，1．96-2．43(4H，m)，2．56(1H，q，J=6．9Hz)，2．64-3．00(4H，m)，3．12-3．25(1H，m)，7．25-7．40(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H30F2N2O2+H)+として)：393(1S*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．19-2．34(15H，m)，2．45-3．39(8H，m)，7．25-7．38(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H30F2N2O2+H)+として)：393实施例44
2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷
使用7-叔丁氧羰基-2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例1步骤3和4的同样方法制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．72-2，95(16H，m)，3．14-3．37(3H，m)，3．42-3．60(2H，m)，5．04-5．40(1H，m)，7．00-7．46(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379实施例45
(1R*，7R*)和(1S*，7S*)-9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷
使用4-苄基-9-叔丁氧羰基-反-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷，按照实施例3步骤5和6的同样方法进行反应后，用制备性薄层色谱(KieselgelTM60F254，Art5744(メルク公司制造)，氯仿／甲醇=20／1)将非对映体分离，为方便起见，将低极性的物质命名为(1R*，7R*)-体标题化合物的苄基保护体，将高极性物质，命名为(1S*，7S*)-体标题化合物的苄基保护体，接着，分别按照实施例3步骤7的同样方法进行处理，制备得到标题化合物，分别为无色油状物。(1R*，7R*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．18-2．39(12H，m)，2．65-2．80(1H，m)，2．92-3．25(4H，m)，2．25-3．40(2H，m)，3．50-3．65(1H，m)，3．83-3．98(1H，m)，5．02(1H，s)，7．20-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379(1S*，7S*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．79-2．40(12H，m)，2．60-2．81(1H，m)，2．81-3．66(6H，m)，3．66-3．93(2H，m)，7．20-7．45(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379实施例46
8-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-1-乙基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷
使用2-苄氧羰基-8-叔丁氧羰基-1-乙基-2，8-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例3步骤5-7的同样方法制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．01(3H，t，J=3．0Hz)，1．10-2．40(16H，m)，2．59-2．79(3H，m)，3．10-3．30(3H，m)，7．24-7．40(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C23H32F2N2O2+H)+として)：407实施例47
9-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-3-甲基-顺-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷
使用4-苄基-9-叔丁氧羰基-3-甲基-顺-4，9-二氮杂双环[5．3．0]癸烷，按照实施例3步骤5-7的同样方法制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．07(3H，d，J=6．6Hz)，1．40-2．40(13H，m)，2．59-3．80(7H，m)，7．27-7．40(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C22H30F2N2O2+H)+として)：393实施例48
4-氨基甲基-1-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-l，2，3，6-四氢吡啶
使用4-叔丁氧羰基氨基甲基-1，2，3，6-四氢吡啶，按照实施例1步骤3和4的同样方法制备得到标题化合物，为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．50-2．80(9H，m)，3．05-3．30(4H，m)，3．50-3．70(2H，m)，3．80-3．94(2H，m)，3．94-4．38(1H，br)，5．40-5．58(1H，br)，7．15-7，46(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C19H24F2N2O2+H)+として)：351实施例49
(5R*)和(5S*)-2-{(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰基}-2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷
使用7-叔丁氧羰基-2，7-二氮杂螺[4．5]癸烷，按照实施例1步骤3的同样方法进行反应后，用制备性薄层色谱(KieselgelTM60F254、Art5744(メルク公司制造)，己烷／乙酸乙酯=1／1)将非对映体分离，为方便起见，将低极性的物质命名为(5R*)-体标题化合物的叔丁氧羰基保护体，将高极性物质，命名为(5S*)-体标题化合物的叔丁氧羰基保护体，接着，分别按照实施例1中步骤4的同样方法处理，制备得到标题化合物，分别为无色油状物。(5R*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：0．75-1．92(8H，m)，1．92-2．62(5H，m)，2．42(2H，s)，2．62-2．80(2H，m)，3．13-3．42(3H，m)，3．42-3．64(2H．m)，5．10-5．38(1H，m)，7．18-7．50(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379(5S*)-体
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1．00-1．61(6H，m)，1．61-1．95(3H，m)，1．95-2．48(4H，m)，2．48-3．11(4H，m)，3．11-3．40(3H，m)，3．40-3．65(2H，m)，5．10-5．50(1H，m)，7．25-7．52(5H，m)
低分辨度FAB-MS(m／e，(C21H28F2N2O2+H)+として)：379参考例1
(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸(步骤1)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3-氧环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮和(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1S)-3-氧环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在-78℃，向按照D．Seebach等的方法[Tetrahedron，40卷1313-1324页(1984年)]合成的(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮510mg的四氢呋喃20ml-六甲基磷酸三酰胺1ml的混合液中，滴加入二异丙基胺基锂1．5M己烷溶液1．7ml，搅拌30分钟后，加入环戊酮285mg的四氢呋喃1．5ml溶液，再搅拌1．5小时。反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液，水，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用中压硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯=15／1～10／1)，分别得到标题化合物150mg，254mg，为油状物。它们的立体配置由NMR的NOE决定。(步骤2)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3，3-二氟环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在冰冷却下，向(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3-氧环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮2．8g的氯仿30ml溶液中，加入三氟化二乙基氨基硫4．89ml，在室温搅拌20小时。将反应液用氯仿稀释，依次用水，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯=20／1)，得到标题化合物2．4g。(步骤3)
(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
向(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3，3-二氟环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮2．4g的甲醇30ml溶液中，加入1N氢氧化钠水溶液10ml，在室温搅拌3小时。水层用1N盐酸调成酸性用乙醚萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到标题化合物1．66g。参考例2
(2R)-2-((1S)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸
使用(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1S)-3-氧环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮，按照参考例1的同样方法，制备得到标题化合物。参考例3
(2R)-2-((1S)-3-氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸(步骤1)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1S)-3-羟基环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在冰冷却下，向(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1S)-3-氧环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮169mg的甲醇2ml溶液中，加入硼氢化钠71mg，在同温下搅拌30分钟。将反应液用乙醚稀释，依次用水，饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物157mg，为无色油状物。(步骤2)
(2R)-2-((1S)-3-氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
使用(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1S)-3-羟基环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮，按照参考例1步骤2和3的同样方法，制备得到标题化合物。参考例4
(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸(步骤1)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R，2R，3S，6R，7S)-5-氧三环[5．2．1．02，6]癸-8-烯-3-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在-78℃下，向(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮32g的四氢呋喃1．1L溶液中，滴加入二异丙基胺基锂1．5M己烷溶液105ml，搅拌30分钟后，向其中加入(1S，2R，6R，7R)-三环[5．2．1．02，6]癸-4，8-二烯-3-酮23．4g的四氢呋喃300ml溶液，在搅拌1．5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液，水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物36．9g，为白色固体。(步骤2)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1S)-4-氧-2-环戊烯基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
将步骤1中得到的(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R，2R，3S，6R，7S)-5-氧三环[5．2．1．02，6]癸-8-烯-3-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮25．6g的1，2-二氯苯350ml溶液在氮气氛围下，175℃加热搅拌7小时。过滤析出的固体用己烷洗涤，得到标题化合物14g，为白色固体。(步骤3)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3-氧环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
向步骤2得到(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1S)-4-氧-2-环戊烯基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮19．1g的乙酸乙酯700ml溶液中加入2．0g 10％钯炭，在氢气氛围下，常温常压下搅拌2小时。过滤除去催化剂，减压蒸除溶剂，所得残渣用己烷-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物14g，为白色固体。(步骤4)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3-羟基亚氨基环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在室温，向(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3-氧环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮46mg的吡啶1．5ml溶液中加入盐酸羟胺85mg，在同温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物55mg。(步骤5)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3，3-二氟环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在冰冷却下，向四氟硼酸根亚硝鎓20mg的70％氟化氢-吡啶0．5ml悬浮液中加入(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3-羟基亚氨基环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮34mg的二氯甲烷0．5ml溶液，在0℃搅拌10分钟，再在室温搅拌5小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物35mg。(步骤6)
(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
使用(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-((1R)-3，3-二氟环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮，按照参考例1步骤3的同样方法，制备得到标题化合物。参考例5
(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸(步骤1)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-三甲基甲硅烷基氧-2-环戊烯-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在-78℃下，向(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮620mg的四氢呋喃35ml溶液中，滴加入二异丙基胺基锂1．5M己烷溶液2．2ml，搅拌20分钟后，向其中加入环戊酮295mg的四氢呋喃2ml溶液，升温至-60℃的同时搅拌2小时。向反应液中加入三甲基甲硅烷基氯0．45ml，升温至-20℃的同时，再搅拌40分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到粗品标题化合物1．23g。(步骤2)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-氧-1-环戊烯-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在室温，向(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-三甲基甲硅烷基氧-2-环戊烯-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮800mg的乙腈20ml溶液中，依次加入对醌210mg和乙酸钯270mg，在同温下搅拌18小时。将反应液用乙醚稀释，硅藻土过滤。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯=4／1)，得到标题化合物410mg。(步骤3)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-氧环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
向(2R，5S)-2-(叔丁基)-5-(3-氧-1-环戊烯-1-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮18mg的乙酸乙酯2ml溶液中加入10％钯炭催化剂，在氢气氛围下，搅拌24小时。过滤除去催化剂，减压蒸除溶剂，得到标题化合物20mg。(步骤4)
(2R)-2-((1R)-3，3-二氟环戊基)-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
使用(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-氧环戊基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮，按照参考例1的同样方法，制备得到标题化合物。参考例6
(2R)-2-(3，3-二氟环丁基)-2-羟基-2-苯基乙酸(步骤1)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-苄氧-1-羟基环丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
使用3-苄氧环丁酮，按照参考例1步骤1的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤2)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-苄氧环丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在冰冷却下，向步骤1得到的(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-苄氧-1-羟基环丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮2．6g的氯仿80ml溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶1ml，在同温下搅拌1小时。向反应液中加入甲基氯乙醛酸1ml，再搅拌1小时。将反应液用氯仿稀释，依次用水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用己烷／乙酸乙酯=1／1的混合液在硅胶柱上过滤。减压蒸除滤液的溶剂，向所得残渣的甲苯80ml中，在室温加入2，2’-偶氮双(异丁腈)56mg和氢化三正丁基锡2．3ml，在110℃加热搅拌4小时。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯=8／1)，得到标题化合物1．82g，为油状物。(步骤3)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-氧环丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
向步骤2得到的(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-苄氧环丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮1．82g的乙醇40ml溶液中加入氢氧化钯催化剂430mg，在氢气氛围下，常温常压下搅拌6小时。将反应液用硅藻土过滤，减压蒸除溶剂，将所得残渣的二氯甲烷5ml溶液在-78℃滴加入在-78℃向二甲基亚砜1．1ml的二氯甲烷50ml溶液中加入草酰氯0．63ml并搅拌5分钟得到的反应液中，升温至室温的同时搅拌30分钟。将反应液用氯仿稀释，依次用水，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：己烷／乙酸乙酯=8／1)，得到标题化合物1．36g，为油状物。(步骤4)
(2R)-2-(3，3-二氟环丁基)-2-羟基-2-苯基乙酸的合成
使用步骤3得到的(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(3-氧环丁基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮，按照参考例1的同样方法，制备得到标题化合物。参考例7
(2R)-2-(4，4-二氟环己基)-2-羟基-2-苯基乙酸(步骤1)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(1，4-二氧杂螺[4．5]癸-8-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
使用8-氧-1，4-二氧杂螺[4．5]癸烷，按照参考例6步骤1和2的同样方法，制备得到标题化合物。(步骤2)
(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(4-氧环己基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮的合成
在室温下，向步骤1得到的(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(1，4-二氧杂螺[4．5]癸-8-基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮83mg的丙酮4ml水0．4ml混合液中，加入对甲苯磺酸52mg，在50℃搅拌13小时。减压蒸除丙酮，用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，得到标题化合物70mg，为油状物。(步骤3)
(2R)-2-(4，4-二氟环己基)-2-羟基苯基乙酸的合成
使用步骤2得到的(2R，5R)-2-(叔丁基)-5-(4-氧环己基)-5-苯基-1，3-二氧戊环-4-酮 按照参考例1的同样方法，制备得到标题化合物。制剂例1
每片mg数实施例1化合物 5．0乳糖 103．8结晶纤维素 20．0部分α化淀粉 20．0硬脂酸镁 1．2
总计150．0mg
将实施例1的化合物20．0g，乳糖415．2g，结晶纤维素80g和部分α化淀粉80g用V型混合机混合后，加入硬脂酸镁4．8g混合。混合粉末用常规方法打片，得到药片直径为7．0mm，每片重量为150mg的片剂3000片。制剂例2
每片的mg数制剂例1的片剂 150羟丙基纤维素2910 3．6聚乙二醇6000 0．7二氧化钛 0．7
总计 155mg将羟丙基纤维素2910 10．8g和聚乙二醇6000 2．1g溶解于纯化水172．5g中后，将二氧化钛2．1g分散，调至包衣液。使用高涂布机将另外制备的制剂例1的片剂3000片用该包衣液喷涂包衣，得到重量为155mg的薄膜包衣片。制剂例3
将实施例1的化合物0．1g溶解于生理盐水900ml中，进一步将生理盐水加量至1000ml后，用孔径0．25μm的膜过滤器除菌过滤。将该溶液分别注入1ml的灭菌处理过的安瓿中，作为吸入液剂。制剂例4
将实施例1的化合物10g与乳糖70g均一混合，将混合粉末填充到专门的粉末吸入器中，制成粉末吸入剂(每支吸入剂400μg)。产业上的可利用性
由于本发明化合物具有毒蕈碱M3受体拮抗活性，且具有优良的口服活性，作用持久性并显示良好的体内药物动力学性质，作为副作用少且安全的，治疗呼吸系统，泌尿系统或消化系统疾病的治疗剂是有用的。