苯甲酰胺衍生物及其作为细胞因子抑制剂的用途 本发明涉及某些用作介导疾病的细胞因子的抑制剂的酰胺衍生物。本发明还涉及制备本发明酰胺衍生物的方法、含有它们的药用组合物以及其在治疗方法中的用途，如通过对介导疾病的细胞因子的抑制作用的治疗方法中的用途。
本发明所公开的酰胺衍生物是细胞因子，如肿瘤坏死因子(以下称之为TNF)，如TNFα，以及白介素(以下称之为IL)家族的各成员，如IL-1、IL-6和IL-8产生的抑制剂。因此本发明化合物将用于治疗细胞因子过量产生(如TNFα或IL-1的过量产生)所介导的疾病或医学症状。众所周知，细胞因子是由多种细胞如单核细胞和巨噬细胞所产生的，它们能引起各种生理作用，这些作用被认为在疾病或医学症状中是很重要的，如炎症和免疫调节。例如TNFα和IL-1与细胞信号级联放大有关，而认为该信号级联放大促使病症的病理变化，如炎症和过敏性疾病以及细胞因子诱导的毒性。还知道，在某些细胞系统中，TNFα产生优先于并介导其它细胞因子(如IL-1)产生。
异常地细胞因子水平还一直与，例如产生生理活性的类花生酸(如前列腺素和白三烯)、刺激蛋白水解酶(如胶原酶)的释放、激活免疫系统，如通过刺激T-辅助细胞，激活破骨细胞活性引起钙的吸收、刺激蛋白聚糖形式(如软骨)的释放、刺激细胞增殖以及血管发生等有关。
还认为细胞因子涉及某些病态的产生和发展，如炎症和过敏性疾病，例如关节炎(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是肠炎、溃疡性结肠炎、Crohn氏病和胃炎)、皮肤病(尤其是牛皮癣、湿疹和皮炎)和呼吸道疾病(尤其是哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎和成人呼吸窘迫综合征)，以及涉及各种心血管疾病和脑血管疾病的产生和发展，如充血性心脏病、心肌梗死、形成动脉粥样硬化斑、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、再灌注损伤、血管损伤，包括再狭窄和外周血管疾病，以及例如各种骨代谢疾病，如骨质疏松症(包括老年性和绝经后骨质疏松症)、Paget氏病、骨质转移、高钙血症、甲状旁腺功能亢进、骨硬化症、osteoperosis和牙周炎、以及伴随类风湿性关节炎和骨关节炎的骨代谢异常变化。过量的细胞因子产生还涉及介导某些细菌、真菌和/或病毒感染的并发症，如内毒素性休克、败血症性休克和中毒性休克综合征，并涉及介导某些CNS手术或损伤并发症，如神经外伤和局部缺血性发作。过量的细胞因子产生还涉及介导或加重某些疾病的发展，包括软骨或肌肉吸收、肺纤维化、肝硬变、肾纤维化、某些慢性疾病中发现的恶病质，如恶性疾病和获得性免疫缺乏综合征(AIDS)、肿瘤侵入和肿瘤转移以及多发性硬化症。
TNFα抗体临床研究的有效生提供了可引起类风湿性关节炎的细胞信号级联放大中TNFα所起的关键作用的证据(The Lancet,1994,344,1125和British Joumal ofRheumatology,1995,34,334)。
因此，认为细胞因子如TNFα和IL-1是多种疾病和医学症状的重要介质。所以期望通过抑制这些细胞因子的产生和/或作用有益于预防、控制或治疗这些疾病和医学症状。
由于不希望本发明公开的化合物仅通过作用于单一生理过程而具有药理活性，所以认为该化合物通过抑制p38激酶而抑制细胞因子的作用。p38激酶，也称为细胞因子抑制结合蛋白(以下称之为CSBP)及再活化激酶(以下称之为RK)，是属于酶的促分裂原活化蛋白(以下称之为MAP)激酶家族的一员，已知它可通过生理应力，如通过电离辐射、细胞毒剂和毒素(如内毒素，例如细菌脂多糖)引起的应力被激活，以及通过各种介质被激活，如细胞因子(如TNFα和IL-1)。已知p38激酶可磷酸化某些胞内蛋白质，这些蛋白质与可导致细胞因子如TNFα和IL-1的生物合成和排泄的酶促步骤的级联有关。G J Hanson在Expert Opinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733中综述了p38激酶的已知抑制剂。已知p38激酶以被鉴定为p38α和p38β的同种型存在。
本发明公开的化合物是细胞因子如TNF(尤其是TNFα)和各种白介素(尤其是IL-1)的产生抑制剂。
本发明一方面提供式Ⅰ化合物或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯：其中R3是(1-6C)烷基或卤代；m是0、1、2或3；R1是羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基，或者R1是芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰氨基、芳基磺酰氨基、N-芳基氨基磺酰基、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨基磺酰基、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨基磺酰基或杂环基-(2-6C)链烷酰氨基，并且其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；p是0、1或2；R2是羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；R4是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基，或者R4是杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基．杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨基磺酰基、杂芳基．(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨基磺酰基、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，并且其中任何此前定义的R4取代基(其含有与2个碳原子相连的CH2或者含有与1个碳原子相连的CH3)可任选在各自所述的CH2或CH3上带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基，并且其中R4取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基；q是0、1、2、3或4；和Q2是杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨基磺酰基或杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基，并且Q2任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰氨基、芳基磺酰氨基、N-芳基氨基磺酰基、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨基磺酰基、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨基磺酰基、杂环基-(2-6C)链烷酰氨基，杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，并且其中此前定义的Q2上的任何取代基(含有与2个碳原子相连的CH2或者含有与1个碳原子相连的CH3)可任选在各自所述的CH2或CH3上带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环的取代基，并且其中Q2上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、芳基和芳基-(1-6C)烷基。
本发明另一方面提供式Ⅰ化合物或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯：其中R3是(1-6C)烷基或卤代；m是0、1、2或3；R1是羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基，或者R1是芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰氨基、芳基磺酰氨基、N-芳基氨基磺酰基、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨基磺酰基、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨基磺酰基或杂环基-(2-6C)链烷酰氨基，并且其中R1取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；p是0、1或2；R2是羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基；R4是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基，或者R4是杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨基磺酰基、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨基磺酰基或杂环基-(2-6C)链烷酰氨基，并且其中R4取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基；q是0、1、2、3或4；和Q2是杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨基磺酰基或杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基，并且Q2任选被1、2或3个选自以下的取代基取代：羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、(2-6C)链烷酰氧基、(1-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基磺酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基、卤代-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、卤代-(2-6C)烷基氨基、羟基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、氰基-(1-6C)烷基氨基、羧基-(1-6C)烷基氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-卤代-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、卤代-(2-6C)链烷酰氨基、羟基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基、氰基-(2-6C)链烷酰氨基、羧基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、芳基-(1-6C)烷氧基、芳氧基、芳基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基氨基、芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基、芳酰氨基、芳基磺酰氨基、N-芳基氨基磺酰基、芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳氧基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂芳基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基氨基、杂芳基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨基磺酰基、杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基、杂环基-(1-6C)烷氧基、杂环基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基氨基、杂环基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨基磺酰基和杂环基-(2-6C)链烷酰氨基，并且其中Q2上的取代基中的任何芳基、杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基。
在本说明书中，通用术语“烷基”包括直和支链烷基。但是有关个别烷基如“丙基”仅专指直链形式，而有关个别支链烷基如“异丙基”仅专指支链形式。类似规则适用于其它通用术语。
需清楚的是，某些以上定义的式Ⅰ化合物可以通过一或多个不对称碳原子以光学活性或外消旋形式存在，本发明包括定义中任何具有抑制细胞因子(尤其是TNF)性质的光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成可通过本领域熟知的标准有机化学技术进行，如用光学活性原料合成，或者通过外消旋形式的拆分进行。类似地，可采用以下标准实验室技术评估抗TNF的抑制活性。
适当的上述通用取代基包括以下取代基。
适当的R1或当它是芳基时的Q2上的适当取代基或者R1取代基中或Q2上的取代基中的适当芳基是，如苯基或萘基，优选苯基。
适当的R1、R4或当它是杂芳基时的Q2、适当R1或R4取代基或Q2中的杂芳基、其是杂芳基时的Q2上的适当取代基或者Q2上的取代基中的适当杂芳基是，例如，各自带有至多5个选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元单环芳环、9-或10-元双环芳环或者13-或14-元三环芳环，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、S,S-二氧代二苯并噻吩基、呫吨基、二苯并二噁烯基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、dibenzothiinyl、吩噻嗪基、噻蒽基、苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基、吖啶基或菲啶基，优选呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫吨基，更优选呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、喹啉基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基。
适当的R1或R4、或者R4或当它是杂环基时的Q2的适当取代基或者R1或R4取代基中或Q2上的取代基中适当的杂环基是，例如，带有至多5个选自氧、氮和硫的杂原子的、非芳族饱和或部分饱和的5-至10-元单环或双环环系，例如吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吗啉基、哌啶基、哌嗪-1-基或高哌嗪-1-基。
适当的各种R1、R2、R3或R4基团、或R4或Q2上的或者R1或R4中芳基、杂芳基或杂环上的或者Q2上取代基上的芳基、杂芳基或杂环上的适当的取代基包括：卤代： 氟、氯、溴和碘；(1-6C)烷基： 甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(2-6C)链烯基： 乙烯基和烯丙基；(2-6C)链炔基： 乙炔基和2-丙炔基；(1-6C)烷氧基： 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基
和叔丁氧基；(1-6C)烷氧基羰基： 甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰
基和叔丁氧基羰基；N-(1-6C)烷基氨基甲酰基： N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰
基和N-丙基氨基甲酰基；N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基： N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-
甲基氨基甲酰基和N,N-二乙基氨基甲
酰基；(2-6C)链烷酰基： 乙酰基和丙酰基；(1-6C)烷基氨基： 甲氨基、乙氨基和丙氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基： 二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-甲
基氨基；卤代-(1-6C)烷基： 氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、
二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-
氯乙基和2-溴乙基；羟基-(1-6C)烷基： 羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基
和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基-(1-6C)烷基： 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基
乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基
和3-甲氧基丙基；氰基-(1-6C)烷基： 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基
和3-氰基丙基；氨基-(1-6C)烷基： 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基
和3-氨基丙基；(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基： 甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨基
乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基
和3-甲氨基丙基；二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基： 二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、1-二
甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和3-二
甲氨基丙基。
适当的R1、R4或Q2以及适当的R1、R4或Q2上的取代基包括：芳基-(1-6C)烷基： 苄基、2-苯乙基、2-苯丙基和
3-苯丙基；芳基-(1-6C)烷氧基： 苄氧基和2-苯乙氧基；芳氧基： 苯氧基和2-萘氧基；芳氨基： 苯胺基N-(1-6C)烷基-芳氨基： N-甲基苯胺基和N-乙基苯胺基；芳基-(1-6C)烷基氨基： 苄氨基、2-苯乙氨基、2-苯丙氨基和
3-苯丙氨基；N-(1-6C)烷基-芳基-(1-6C)烷基氨基： N-苄基-N-甲氨基；芳酰氨基： 苯甲酰胺基和2-萘甲酰氨基；芳基磺酰氨基： 苯磺酰氨基；N-芳基氨基磺酰基： N-苯基氨基磺酰基：芳基-(2-6C)链烷酰氨基： 苯乙酰胺基和3-苯丙酰胺基；杂芳基-(1-6C)烷基： 杂芳基甲基、2-杂芳基乙基、2-杂芳
基丙基和3-杂芳基丙基；杂芳基-(1-6C)烷氧基： 杂芳基甲氧基和2-杂芳基乙氧基；N-(1-6C)烷基-杂芳氨基： N-甲基杂芳氨基；杂芳基-(1-6C)烷基氨基： 杂芳基甲氨基、2-杂芳基乙氨基和
3-杂芳基丙氨基；N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷基氨基： N-甲基杂芳基甲氨基和
N-甲基-2-杂芳基乙氨基；杂芳基-(2-6C)链烷酰氨基： 杂芳基乙酰胺基和
3-杂芳基丙酰胺基；杂芳基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基： 杂芳基甲氧基甲基、2-杂芳基乙氧基
甲基和3-杂芳基丙氧基甲基；杂芳基-(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基： 杂芳基甲氨基甲基、2-杂芳基乙氨基
甲基和3-杂芳基丙氨基甲基；N-(1-6C)烷基-杂芳基-(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基： N-杂芳基甲基-N-甲氨基甲基、
N-(2-杂芳基乙基)-N-甲氨基甲基和
N-(3-杂芳基丙基)N-甲氨基甲基；杂环基-(1-6C)烷基： 杂环基甲基、2-杂环基乙基、2-杂环
基丙基和3-杂环基丙基；杂环基-(1-6C)烷氧基： 杂环基甲氧基和2-杂环基乙氧基；N-(1-6C)烷基-杂环氨基： N-甲基杂环氨基；杂环基-(1-6C)烷基氨基： 杂环基甲氨基、2-杂环基乙氨基和
3-杂环基丙氨基；N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷基氨基： N-甲基杂环基甲氨基和
N-甲基-2-杂环基乙氨基；杂环基-(2-6C)链烷酰氨基： 杂环基乙酰胺基和
3-杂环基丙酰胺基；杂环基-(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基： 杂环基甲氧基甲基、2-杂环基乙氧基
甲基和3-杂环基丙氧基甲基；杂环基-(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基： 杂环基甲氨基甲基、2-杂环基乙氨基
甲基和3-杂环基乙氨基甲基；N-(1-6C)烷基-杂环基-(1-6C)烷氨基-(1-6C)烷基： N-杂环基甲基-N-甲氨基甲基、
N-(2-杂环基乙基)-N-甲氨基甲基和
N-(3-杂环基丙基)N-甲氨基甲基；(1-3C)亚烷基二氧基： 亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和
亚丙基二氧基；(1-6C)烷硫基： 甲硫基、乙硫基和丙硫基；(1-6C)烷基亚磺酰基： 甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基和
丙基亚磺酰基；(1-6C)烷基磺酰基： 甲基磺酰基、乙基磺酰基和
丙基磺酰基；(2-6C)链烷酰氧基： 乙酰氧基和丙酰氧基；(1-6C)链烷酰氨基： 甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基；N-(1-6C)烷基氨基磺酰基： N-甲基氨基磺酰基和
N-乙基氨基磺酰基；N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基磺酰基： N,N-二甲基氨基磺酰基；(1-6C)烷基磺酰氨基： 甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基磺酰氨基： N-甲基甲磺酰氨基和
N-甲基乙磺酰氨基；卤代-(1-6C)烷基： 氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲
基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、
2-氯乙基和2-溴乙基；羟基-(1-6C)烷基： 羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基
和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基-(1-6C)烷基： 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基
乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基
和3-甲氧基丙基；氰基-(1-6C)烷基： 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基
和3-氰基丙基；氨基-(1-6C)烷基： 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基
和3-氨基丙基；(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基： 甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲氨基
乙基、2-甲氨基乙基、2-乙氨基乙基
和3-甲氨基丙基；二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基： 二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、1-二
甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和3-二
甲氨基丙基；羧基-(1-6C)烷基： 羧基甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基、
3-羧基丙基和4-羧基丁基；(1-6C)烷氧基羰基- (1-6C)烷基： 甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、
叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙
基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰
基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧
基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；氨基甲酰基-(1-6C)烷基： 氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙
基、2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰
基丙基；N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷基： N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨
基甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基
甲基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、
1-(N-乙基氨基甲酰基)乙基、
2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、
2-(N-乙基氨基甲酰基)乙基和
3-(N-甲基氨基甲酰基)丙基；N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷基 ： N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、
N-乙基-N-甲基氨基甲酰基甲基、
N,N-二乙基氨基甲酰基甲基、
1-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基、
1-(N,N-二乙基氨基甲酰基)乙基、
2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙基、
2-(N,N-二乙基氨基甲酰基)乙基、
3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)丙基和
4-(N,N-二甲基氨基甲酰基)丁基；卤代-(2-6C)烷氧基： 2-氯乙氧基、2-溴乙氧基和
3-氯丙氧基；羟基-(2-6C)烷氧基： 2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、
2-羟基-1-甲基乙氧基、
2-羟基-2-丙氧基和4-羟基丁氧基；(1-6C)烷氧基-(2-6C) 烷氧基： 2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、
3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙
氧基和4-乙氧基丁氧基；氰基-(1-6C)烷氧基： 氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和
3-氰基丙氧基；羧基-(1-6C)烷氧基： 羧基甲氧基、1-羧基乙氧基、
2-羧基乙氧基和3-羧基丙氧基；(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基： 甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲
氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧
基羰基乙氧基和3-乙氧基羰基丙氧
基；氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基： 氨基甲酰基甲氧基和
2-氨基甲酰基乙氧基；N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基： N-甲基氨基甲酰基甲氧基、
2-(N-乙基氨基甲酰基)乙氧基和
3-(N-甲基氨基甲酰基)丙氧基；N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氧基： N,N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、
2-(N,N--二甲基氨基甲酰基)乙氧基和
3-(N,N-二乙基氨基甲酰基)丙氧基；氨基-(2-6C)烷氧基： 2-氨基乙氧基、2-氨基-1-甲基乙氧
基、3-氨基丙氧基、2-氨基-2-甲基丙
氧基和4-氨基丁氧基；(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基： 2-甲氨基乙氧基、2-甲氨基-1-甲基乙
氧基和3-乙氨基丙氧基；二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基： 2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧
基、2-二甲氨基丙氧基、2-二甲氨基
-2-甲基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基
和4-二甲氨基丁氧基；卤代-(2-6C)烷氨基： 2-氟乙氨基、2-氯乙氨基、2-溴乙氨
基、3-氟丙氨基和3-氯丙氨基；羟基-(2-6C)烷氨基： 2-羟基乙氨基、3-羟基丙氨基、2-羟
基-2-甲基丙氨基和4-羟基丁氨基；(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氨基： 2-甲氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、
3-甲氧基丙氨基和3-乙氧基丙氨基；氰基-(1-6C)烷氨基： 氰基甲氨基、2-氰基乙氨基和
3-氰基丙氨基；羧基-(1-6C)烷氨基： 羧基甲氨基、1-羧基乙氨基、
2-羧基乙氨基和3-羧基丙氨基；(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氨基： 甲氧基羰基甲氨基、2-(乙氧基羰基)
乙氨基和3-(叔丁氧基羰基)丙氨基；氨基甲酰基-(1-6C)烷氨基： 氨基甲酰基甲氨基和
2-氨基甲酰基乙氨基；N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氨基： N-甲基氨基甲酰基甲氨基、
N-乙基氨基甲酰基甲氨基和
2-(N-甲基氨基甲酰基)乙氨基；N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氨基： N,N-二甲基氨基甲酰基甲氨基、
N,N-二乙基氨基甲酰基甲氨基和
2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙氨基；氨基-(2-6C)烷氨基： 2-氨基乙氨基、3-氨基丙氨基、2-氨
基-2-甲基丙氨基和4-氨基丁氨基；(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氨基： 2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、
2-丙氨基乙氨基、3-甲氨基丙氨基、
3-乙氨基丙氨基、2-甲氨基-2-甲基丙
氨基和4-甲氨基丁氨基；二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氨基： 2-二甲氨基乙氨基、2-(N-乙基-N-甲
氨基)乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-
二丙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨
基、3-二乙氨基丙氨基、
2-二甲氨基-2-甲基丙氨基和
4-二甲氨基丁氨基；N-(1-6C)烷基-卤代-(2-6C)烷氨基： N-(2-氯乙基)-N-甲氨基、
N-(2-溴乙基)-N-甲氨基和
N-(2-溴乙基)-N-乙氨基；N-(1-6C)烷基-羟基-(2-6C)烷氨基： N-(2-羟基乙基)-N-甲氨基、
N-(3-羟基丙基)-N-甲氨基和
N-乙基-N-(2-羟基乙基)氨基；N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氨基： N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、
N-甲基-N-(3-甲氧基丙基)氨基和
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基；N-(1-6C)烷基-氰基-(1-6C)烷氨基： N-(氰基甲基)-N-甲氨基；N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷氨基： N-羧基甲基-N-甲氨基和
N-(2-羧基乙基)-N-甲氨基；N-(1-6C)烷基-(0-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氨基： N-甲氧基羰基甲基-N-甲氨基、N-(2-
乙氧基羰基乙基)-N-乙氨基和N-(2-
叔丁氧基羰基乙基)-N-甲氨基；N-(1-6C)烷基-氨基甲酰基-(1-6C)烷氨基： N-氨基甲酰基甲基-N-甲氨基和
N-(2-氨基甲酰基乙基)-N-甲氨基；N-(1-6C)烷基-N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(1-6C)烷氨基： N-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-N-甲氨
基、N-(N-乙基氨基甲酰基甲基)-N-
甲氨基和N-[2-(-N甲基氨基甲酰基)
乙基]-N-甲氨基；N-(1-6C)烷基-N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基-(1-6C)烷氨基： N-(N,N-二甲基氨基甲酰基甲基)-N-
甲氨基和N-[2-(N,N二甲基氨基甲酰
基)乙基]-N-甲氨基；N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷氨基： N-(2-氨基乙基)-N-甲氨基、
N-(3-氨基丙基)-N-甲氨基和
N-(4-氨基丁基)-N-甲氨基；N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氨基： N-(2-甲氨基乙基)-N-甲氨基、
N-(2-甲氨基乙基)-N-甲氨基、
N-(3-甲氨基丙基)-N-甲氨基、
N-(3-乙氨基丙基)-N-乙氨基
和N-(4-甲氨基丁基)-N-甲氨基；N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氨基： N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基、
N-(2-二乙氨基乙基)-N-甲氨基、
N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基和
N-(4-二甲氨基丁基)-N-甲氨基；卤代-(2-6C)链烷酰氨基： 2-氯乙酰胺基和3-氯丙酰胺基；羟基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-羟基乙酰胺基和3-羟基丙酰胺基；(1-6C)烷氧基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-甲氧基乙酰胺基和
3-甲氧基丙酰胺基；氰基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-氰基乙酰胺基和3-氰基丙酰胺基；羧基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-羧基乙酰胺基和3-羧基丙酰胺基；(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-甲氧基羰基乙酰胺基、
2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺基和
3-甲氧基羰基丙酰胺基；氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-氨基甲酰基乙酰胺基、
3-氨基甲酰基丙酰胺基和
4-氨基甲酰基丁酰胺基；N-(1-6C)烷基氨基甲酰基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-(N-甲基氨基甲酰基)乙酰胺基和
3-(N-乙基氨基甲酰基)丙酰胺基；N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲 酰基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-(N,N-二甲氨基甲酰基)乙酰胺基、
2-,,N-二乙氨基甲酰基)乙酰胺基和
3-(N,N-二甲氨基甲酰基)丙酰胺基；氨基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-氨基乙酰胺基、2-氨基丙酰胺基和
3-氨基丙酰胺基；(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-甲氨基乙酰胺基、2-乙氨基乙酰胺
基、2-甲氨基丙酰胺基和3-甲氨基丙
酰胺基；二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基： 2-二甲氨基乙酰胺基、2-二乙氨基乙
酰胺基、2-二甲氨基丙酰胺基和
3-二甲氨基丙酰胺基。
如以上定义，当R4或Q2上的任何取代基(含有与2个碳原子相连的CH2或者含有与1个碳原子相连的CH3)可任选在各自所述的CH2或CH3上带有选自羟基、氨基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和杂环基的取代基时，如此形成的适当的取代基包括，例如，取代的杂环基-(1-6C)烷氧基，如2-羟基-3-哌啶基丙氧基和2-羟基-3-吗啉基丙氧基，取代的氨基-(2-6C)烷氧基，如3-氨基-2-羟基丙氧基，取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基，如2-羟基-3-甲氨基丙氧基，取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基，如3-二甲氨基-2-羟基丙氧基、3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羟基丙氧基，取代的杂环基-(1-6C)烷基氨基，如2-羟基-3-哌啶基丙氨基和2-羟基-3-吗啉基丙氨基，取代的氨基-(2-6C)烷氨基，如3-氨基-2-羟基丙氨基，取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氨基，如2-羟基-3-甲氨基丙氨基，取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氨基，如3-二甲氨基-2-羟基丙氨基、3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]丙氨基和3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羟基丙氨基，以及取代的(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基，如2-二甲氨基乙氨基甲基、3-二甲氨基丙氨基甲基、3-二甲氨基-2,2-二甲基丙氨基甲基、2-吗啉基乙氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙氨基甲基和3-吗啉基丙氨基甲基。
式Ⅰ化合物的适当的药学上可接受的盐是，例如，具有足够碱性的式Ⅰ化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐；或者，例如，具有足够酸性的式Ⅰ化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钙盐或镁盐，或者铵盐、或者与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
各种形式的前药为本领域已知的。这些前药衍生物的实例见：a)Design of Prodrugs,H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985)和Methodsin Enzymology,42卷，309-396页，K.Widder等编辑(AcademicPress,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”,H.Bundgaard编写，113-191页(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced DrugDeliverv Reviews,8,1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull,32,692(1984)。
可用这些前药的实例形成式Ⅰ化合物的体内可裂解的酯。含有羧基的式Ⅰ化合物的体内可裂解的酯是，例如，在人体或动物体内可裂解产生母体酸的药学上可接受的酯。适当的药学上可接受的羧基酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯，如甲氧基甲基酯；(1-6C)链烷酰氧基甲基酯，如新戊酰氧基甲基酯；2-苯并[c]呋喃酮基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，如1-环己基羰基氧基乙酯；1,3-二氧戊环-2-基甲基酯，如5-甲基-1,3-二氧戊环-2-基甲基酯；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙酯，如1-甲氧基羰基氧基乙酯；以及可在本发明化合物任何羧基上形成的酯。
本发明具体的新化合物包括，例如，式Ⅰ的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中：(a)R3是(1-6C)烷基，如甲基、乙基、丙基和异丙基，优选甲基和乙基，更优选甲基；而R1、R2、R4、Q2、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(b)R3是卤代，如氟、溴和氯，优选氯和溴，更优选氯；而R1、R2、R4、Q2、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(c)Q2是具有多至5个选自氧、氮和硫的环上杂原子的杂芳族的5-或6-元单环或者9-或10-元双环，并可带有选自以上定义的Q2取代基的碱性(basic)取代基；而R1、R2、R3、R4、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(d)Q2是具有多至5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族的5-或6-元单环或者9-或10-元双环，并可带有选自以下的碱性取代基：氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、氨基-(2-6C)链烷酰氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)链烷酰氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)链烷酰氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基和杂环基-(1-6C)烷氧基，并且Q2上碱性取代基中的任何杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自卤代、(1-6C)烷基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基；而R1、R2、R3、R4、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(e)Q2是具有多至5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族的5-或6-元单环或者9-或10-元双环，并可任选带有1、2或3个选自以下的取代基：羟基、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)链烷酰基、卤代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、卤代-(2-6C)烷氧基、羟基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、氰基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基，4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基和4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基；而R1、R2、R3、R4、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(f)Q2是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或二氮萘基，其可任选带有1或2个选自以上段落(c)、(d)或(e)中定义的取代基；而R1、R2、R3、R4、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(g)Q2是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-咪唑基、3-或4-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-、3-、5-或6-苯并呋喃基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并噻吩基、2-、5-或6-苯并噁唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、3-、5-或6-吲唑基、5-苯并呋咱基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-、6-或7-喹唑啉基、2-、6-或7-喹喔啉基或1,8-二氮萘-2-基或1,8-二氮萘-3-基，其可任选带有1或2个选自以上段落(c)、(d)或(e)中定义的取代基；而R1、R2、R3、R4、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(h)Q2是各自具有多至5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族5-或6-元单环、9-或10-元双环或者13-或14-元三环，并可任选带有1、2或3个选自羟基、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；而R1、R2、R3、R4、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(i)Q2是各自具有多至5个选自氧、氮和硫的环杂原子的杂芳族13-或14-元三环，并可任选带有1、2或3个选自羟基、卤代、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-3C)亚烷基二氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基和(1-6C)烷氧基羰基的取代基；而R1、R2、R3、R4、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(j)Q2是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮萘基、咔唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基或呫吨基，其可任选带有1或2个选自以上段落(h)中定义的取代基；而R1、R2、R3、R4、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体新化合物相关部分中所定义的意义；(k)Q2是1-、2-或3-咔唑基、1-、2-、3-或4-二苯并呋喃基或1-、2-、3-或4-二苯并噻吩基，其可任选带有1或2个选自以上段落(h)中定义的取代基；而R1、R2、R3、R4、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(1)R1是羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)链炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基或二-[(1-6C)烷基]氨基，m是1；而R2、R3、R4、Q2、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(m)m是0；而R2、R2、R3、Q2、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(n)p是0；而R1、R3、R4、Q2、m和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(o)q是0；而R1、R2、R3、R4、Q2、m和p具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(p)R4是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂芳基-(1-6C)烷氧基、杂环基、杂环基-(1-6C)烷基、杂环基氧基或杂环基-(1-6C)烷氧基，并且R4取代基中的任何杂芳基或杂环基可任选带有1或2个选自羟基、卤代、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)链烷酰基、氨基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基的取代基；而R1、R2、R3、Q2、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；(q)R4是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基，4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基或4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基；而R1、R2、R3、Q2、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；以及(r)R4是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷基氨基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基、吡啶基、咪唑基、吡啶基-(1-6C)烷基、咪唑基-(1-6C)烷基、吡啶基-(1-6C)烷氧基、咪唑基-(1-6C)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-(1-6C)烷基哌嗪基、高哌嗪基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基、吡咯烷基-(1-6C)烷基、哌啶基-(1-6C)烷基、吗啉基-(1-6C)烷基、哌嗪基-(1-6C)烷基，4-(1-6C)烷基哌嗪基-(1-6C)烷基、高哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(1-6C)烷基高哌嗪基-(1-6C)烷基、4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(1-6C)烷基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、1-(1-6C)烷基哌啶基氧基、吡咯烷基-(2-6C)烷氧基、哌啶基-(2-6C)烷氧基、吗啉基-(2-6C)烷氧基、哌嗪基-(2-6C)烷氧基、4-(1-6C)烷基哌嗪基-(2-6C)烷氧基或4-(2-6C)链烷酰基哌嗪基-(2-6C)烷氧基；而R1、R2、R3、Q2、m、p和q具有任何以上或者与本发明具体的新化合物相关部分中所定义的意义；
本发明优选的化合物是式Ⅰ酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基、乙基、氯代或溴代；m是0或1；R1是羟基、氟代、氯代、溴代、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基或二乙氨基；p是0；R4是氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、吡啶基、吡啶甲基、吡啶甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基；q是0；以及Q2是呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或二氮萘基，其可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、吡啶基、吡啶甲基、吡啶甲氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-乙酰基哌嗪基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪基甲基、4-甲基哌嗪基甲基、4-乙酰基哌嗪基甲基、哌啶基氧基、1-甲基哌啶基氧基、2-(吡咯烷基)乙氧基、3-(吡咯烷基)丙氧基、2-(哌啶基)乙氧基、3-(哌啶基)丙氧基、2-(吗啉基)乙氧基、3-(吗啉基)丙氧基、2-(哌嗪基)乙氧基、3-(哌嗪基)丙氧基、2-(4-甲基哌嗪基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪基)丙氧基。
本发明另一优选的化合物是式Ⅰ酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基或乙基；m、p和q各自是0；R4是氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-吡啶甲氧基、3-吡啶甲氧基、4-吡啶甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶基、吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-吗啉基乙氧基、3-吗啉基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基或3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基；以及Q2是2-呋喃基、2-噻吩基、4-噁唑基、5-异噁唑基、4-噻唑基、5-异噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并呋喃基、2-吲哚基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并呋咱基、2-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、3-异喹啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，其可任选带有1或2个选自以下的取代基：羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、亚甲基二氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-吡啶甲氧基、3-吡啶甲氧基、4-吡啶甲氧基、吡咯烷-1-基、哌啶基、吗啉基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙酰基哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-吗啉基乙氧基、3-吗啉基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基。
本发明另一优选的化合物是式Ⅰ酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基或乙基；m、p和q各自是0；R4是4-二乙氨基甲基、3-吡啶-2-基甲氧基、3-吗啉基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)或3-(2-哌啶基乙氧基)；以及Q2是2-呋喃基、2-噻吩基、5-异噁唑基、4-噻唑基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并噻吩基、4-苯并呋咱基、2-喹啉基或6-喹啉基，其可任选带有1个选自氯、2-吡啶基、4-吡啶基、吡咯烷-1-基或吗啉基的取代基。
本发明另一优选的化合物是式Ⅰ酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基；m是0或m是1,R1是羟基、氟、氯、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基或二甲氨基；p和q各自是0；R4位于3-或4-位，选自：二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、3-二甲氨基-2-羟基丙氧基、3-二乙氨基-2-羟基丙氧基、2-氨基乙氨基、3-氨基丙氨基、4-氨基丁氨基、3-甲氨基丙氨基、2-二甲氨基乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨基、4-二甲氨基丁氨基、3-氨基-2-羟基丙氨基、3-二甲氨基-2-羟基丙氨基、N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、吡咯烷-1-基、吗啉基、哌啶基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉基甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、1-苄基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶基乙氧基、3-哌啶基丙氧基、2-吗啉基乙氧基、3-吗啉基丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-羟基-3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-羟基-3-哌啶基丙氧基、2-羟基-3-吗啉基丙氧基、哌啶-4-基氨基、1-甲基哌啶-4-基氨基、1-苄基哌啶-4-基氨基、2-吡咯烷-1-基乙氨基、3-吡咯烷-1-基丙氨基、2-吗啉基乙氨基、3-吗啉基丙氨基、2-哌啶基乙氨基、3-哌啶基丙氨基、2-哌嗪-1-基乙氨基、3-哌嗪-1-基丙氨基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氨基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氨基、3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙氨基、2-二甲氨基乙氨基甲基、3-二甲氨基丙氨基甲基、3-二甲氨基-2,2-二甲基丙氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙氨基甲基、2-吗啉基乙氨基甲基、3-吗啉基丙氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-啶基甲氧基；以及Q2是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其可带有1个选自吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、吗啉基、哌啶基、4-羟基哌啶-1-基和哌嗪-1-基的取代基。
本发明特别优选的化合物是式Ⅰ酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基；m、p和q各自是0；R4位于3-或4-位，选自：二乙氨基甲基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、吗啉基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、吗啉基甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶基乙氧基、2-吗啉基乙氧基、3-二甲氨基丙氨基甲基、3-二甲氨基-2,2-二甲基丙氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、3-吡咯烷-1-基丙氨基甲基、2-吗啉基乙氨基甲基、3-吗啉基丙氨基甲基、2-哌嗪-1-基乙基氨甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基和2-吡啶基甲氧基；以及Q2是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其可带有1个选自吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、吗啉基和哌啶基的取代基。
本发明另一特别优选的化合物是式Ⅰ酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基；m、p和q各自是0；R4是4-二乙氨基甲基、3-哌嗪-1-基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)、3-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)、4-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)、4-吗啉基甲基、3-(3-氨基吡咯烷-1-基甲基)、3-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)、4-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)、3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1基甲基]、4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]、3-(3-吡咯烷-1-基丙氨基甲基)、4-(3-吡咯烷-1-基丙氨基甲基)、3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基]、4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基]、4-(2-吗啉基乙氨基甲基)、4-(3-吗啉基丙氨基甲基)、4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基]或4-吡啶-2-基甲氧基；以及Q2是4-吗啉基吡啶-2-基、5-吗啉基吡啶-3-基、2-吗啉基吡啶-4-基、2-哌啶基吡啶-4-基、2-吡咯烷-1-基吡啶-4-基或2-[(R)-(-)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基]吡啶-4-基。
本发明另一优选的化合物是式Ⅰ酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基；m是0或m是1,R 1是硝基或氨基；p和q各自是0；R4位于3-或4-位，选自：二乙氨基甲基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、吡咯烷-1-基、吗啉基、哌啶基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、N-甲基吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-乙基哌啶-4-基氧基、N-异丙基哌啶-4-基氧基、高哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、3-吡咯烷-1-基丙氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、2-吗啉基乙氨基甲基、3-吗啉基丙氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基、吡啶-2-基甲氧基、噻唑-4-基甲氧基和2-甲基噻唑-4-基甲氧基；以及Q2是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其可带有1个选自吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、吗啉基和哌啶基的取代基，并且其中该4个最后命名的任何取代基可任选带有1或2个甲基，或者Q2是2-或4-二苯并呋喃基。
本发明另一优选的化合物是式Ⅰ酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基；m是0或m是1,R1是硝基或氨基；p和q各自是0；R4位于3-或4-位，选自：二乙氨基甲基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、吡咯烷-1-基、吗啉基、哌啶基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、3-氨基吡咯烷-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、3-吡咯烷-1-基丙氨基甲基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基、2-吗啉基乙氨基甲基、3-吗啉基丙氨基甲基、3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基或吡啶-2-基甲氧基；以及Q2是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其可带有1个选自吡咯烷-1-基、2-羟基甲基吡咯烷-1-基、吗啉基和哌啶基的取代基。
本发明另一优选的化合物是式Ⅰ酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R3是甲基；m、p和q各自是0；R4位于3-或4-位，选自：二乙氨基甲基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-3-基氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-异丙基哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、3-二甲氨基-2,2-二甲基丙氨基甲基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基甲基、3-吗啉基丙氨基甲基和2-甲基噻唑-4-基甲氧基；以及Q2是4-吡啶基，其可带有1个选自吗啉基、哌啶基、3-甲基哌啶-1-基和高哌啶-1-基的取代基，或者Q2是4-二苯并呋喃基。
本发明特别优选的化合物或其药学上可接受的盐是，例如：N-{4-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]苯基}呋喃-2-甲酰胺，N-{4-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]苯基}异噁唑-5-甲酰胺，N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吡咯烷-1-基吡啶-4-甲酰胺或N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，
本发明另一特别优选的化合物或其药学上可接受的盐是，例如：N-{3-[3-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-{3-[4-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-[3-(3-哌嗪-1-基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-{3-[4-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-{3-[3-(3-吡咯烷-1-基丙基氨基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，或N-{3-[4-(3-吗啉基丙氨基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺。
本发明另一特别优选的化合物或其药学上可接受的盐是，例如：N-[3-(3-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-5-吗啉基吡啶-3-甲酰胺，N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-哌啶基吡啶-4-甲酰胺，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶-4-甲酰胺，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-高哌啶-1-基吡啶-4-甲酰胺，N-[4-甲基-3-(4-吗啉基甲基苯甲酰胺基)苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-{3-[3-(3-二甲氨基-2,2-二甲基丙氨基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-{3-[4-(3-二甲氨基-2,2-二甲基丙氨基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-(3-{4-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基甲基]苯甲酰胺基}-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-[4-甲基-3-(3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺基)苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-[4-甲基-3-(3-吡咯烷-3-基氧基苯甲酰胺基)苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-{3-[3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-(3-{3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯甲酰胺基}-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，N-{4-甲基-3-[4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺基]苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，或N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}二苯并呋喃-4-甲酰胺。
式Ⅰ酰胺衍生物或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯可以通过任何所知的用于制备化学上相关的化合物的方法制备。本发明另一方面提供了用于制备式Ⅰ新酰胺衍生物的这些方法，并通过以下代表性的改进方法说明，除另有说明，其中R1、R2、R3、R4、m、p、q和Q2具有任何以上定义的意义。必要的原料可通过标准有机化学方法获得。这些原料的制备与以下代表性的改进方法一同说明，并附在实施例中。另外，必要的原料可通过有机化学领域一般技术人员熟悉的类似方法制备。(a)式Ⅰ化合物或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯可以通过使式Ⅱ的苯胺与式Ⅲ的酸或者其活性衍生物：
HO2C-(CH2)q-Q2 Ⅲ在形成酰胺键的标准条件下进行反应制备，其中可变的基团定义同上，如果必要，可将任何官能团保护起来，然后
(ⅰ)除去任何保护基；以及
(ⅱ)任选形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
式Ⅲ酸的适当活性衍生物是，如，酰卤，例如通过酸与无机酰氯(如亚硫酰氯)反应形成的酰氯；混酐，例如通过酸与氯甲酸酯(如氯甲酸异丁基酯)反应形成的酸酐；活性酯，例如通过酸与苯酚(如五氟苯酚)、与酯(如三氟乙酸五氟苯基酯)或者与醇(如N-羟基苯并三唑)反应形成的酯；酰基叠氮化物，例如酸与叠氮化物(如二苯基磷酰基叠氮化物)反应形成的叠氮化物；酰氰；例如酸与氰化物(如二乙基磷酰基氰)反应形成的氰化物；或者酸与碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺)反应的产物。
该反应优选在适当的碱存在下进行，如碱金属或碱土金属的碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾，或者有机金属碱，如烷基锂，例如正丁基锂，或二烷基氨基锂，例如二异丙氨化锂，或者如有机胺碱，如吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。该反应还优选在适当的惰性溶剂或稀释剂，如四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或丙酮中，并在一定温度范围，如-78至150℃，常在或临近室温下进行。
一般在有机溶剂(如无水极性非质子有机溶剂)存在下，在非极端的温度范围内，如-10至40℃，常在约20℃的室温下，使用碳化二亚胺偶合试剂。
保护基一般可从文献中或从技术熟练化学家熟知的适于保护上述讨论的基团的任何基团中选出，并可通过常用的方法引入。保护基可根据文献中说明的或技术熟练化学家熟知的适于除去上述讨论的保护基的任何常用方法除去，所选的这些方法应除去保护基并对该分子的其它基团基本无干扰。
为方便起见，以下给出保护基的特殊实例，其中在如低级烷基中的“低级”代表优选具有1-4个碳原子的基团。需清楚的是，这些实例并不是全部。类似地，以下所给出的除去保护基的特别方法实例也并不是全部。所以，未专门提到的保护基的使用以及脱保护方法也在本发明范围之内。
羧基保护基可以是形成酯的脂族或芳基脂族醇或者是形成酯的硅烷醇的残基(该醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直或支链(1-12C)烷基(例如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(例如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适于除去羧基保护基的方法包括，如酸-、碱-、金属-或酶催化水解。
羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级链烯基(例如烯丙基)；低级链烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苯甲酰氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三低级烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基、芳烷基(例如苄基和取代苄基、对甲氧基苄基、硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基以及三苯基甲基)；二对甲氧苯基甲基和呋喃甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低级链烯基氧基羰基(例如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。
适于除去羟基和氨基保护基的方法包括，如酸-、碱-、金属-或酶催化水解如对硝基苄氧基羰基的基团，氢化如苄基的基团以及光解如邻硝基苄氧基羰基的基团。
对于反应条件和试剂通则，读者可参考由John Wiley & Sons 1992出版，Jerry March编著的第四版Anvanced Qrganic Chemistry。对于保护基通则，读者可参考由John Wiley & Sons 1992出版，Green等编著的第二版Protective Groups in Qrganic Synthesis。
式Ⅱ苯胺可通过还原对应的式Ⅳ硝基化合物制备。
典型的反应条件包括使用甲酸铵，并在催化剂(如披钯-碳)存在下、在有机溶剂(优选极性质子溶剂)存在下、优选加热，例如加热至约60℃下进行。如果必要，可将任何官能基保护并脱保护。
式Ⅳ硝基苯可通过在以上定义的形成酰胺键的适当条件下，使式Ⅴ苯甲酸或其以上定义的活性衍生物与式Ⅵ苯胺进行反应制备。
典型的反应条件包括活化式V化合物的羧基，例如在室温下、在有机溶剂中，用卤化剂(例如草酰氯)处理形成酰卤，然后使该活化的化合物与式Ⅵ苯胺反应。如果必要，可将任何官能基保护并脱保护。(b)式Ⅰ化合物或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯可以通过使如上定义的式Ⅴ的酸或其活性衍生物，与式Ⅶ的苯胺，在如上定义的形成酰胺键的标准条件下进行反应制备，其中可变的基团按此前定义，如果必要，可将任何官能团保护起来，然后
(ⅰ)除去任何保护基；以及
(ⅱ)任选形成药学上可接受的盐或体内可裂解的酯。
式Ⅶ苯胺可通过采用以上说明或实施例中说明的常用方法，还原对应的硝基化合物制备。(c)式Ⅰ化合物，其中R1、R4或Q2上的取代基是(1-6C)烷氧基或者取代的(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基或取代的(1-6C)烷基氨基，一般可通过在可在适当的以上定义的碱存在下，将其中R1、R4或Q2上的取代基是羟基、巯基或氨基(如合适时)的式Ⅰ酰胺衍生物进行烷基化制备。
该反应优选在适当的惰性溶剂或稀释剂下，例如卤化溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚，如四氢呋喃或1,4-二氧六环，芳族溶剂，如甲苯，或者偶极非质子溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜存在下进行。反应一般在一定温度范围，如10至150℃，优选在20-80℃下进行。
适当的烷基化试剂是，例如，任何本领域所知的将羟基烷基化为烷氧基或取代的烷氧基、或将巯基烷基化为烷硫基、或将氨基烷基化为烷基氨基或取代的烷基氨基的试剂，例如烷基或取代烷基卤，如(1-6C)烷基氯、溴或碘或者取代的(1-6C)烷基氯、溴或碘，一般在适当的以上定义的碱存在下，在适当的以上定义的惰性溶剂或稀释剂中，在一定温度范围，如10至140℃，常在或临近室温下进行。(d)式Ⅰ化合物，其中Q2上的取代基是氨基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、取代的(1-6C)烷基氨基、取代的N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷基氨基或N-连接的杂环基，一般可通过在适当的以上定义的碱存在下，使其中Q2上的取代基是适当的离去基团的式Ⅰ酰胺衍生物与适当的胺进行反应制备。
适当的离去基团是，例如，卤代基，如氟代、氯代或溴代，(1-6C)烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，或者芳基磺酰氧基，如4-甲苯磺酰氧基。
该反应一般在适当的以上定义的惰性稀释剂或载体存在下，在一定温度范围，如20至200℃，常在75至150℃范围内进行。(e)式Ⅰ化合物，其中R1、R4或Q2上的取代基是(1-6C)链烷酰氨基或者取代的(2-6C)链烷酰氨基，可通过将其中R1、R4或Q2上的取代基是氨基的式Ⅰ化合物进行酰基化制备。
适当的酰基化试剂是，例如，任何本领域所知的一般在适当的以上定义的碱存在下，将氨基酰化为酰氨基的试剂，例如酰卤，如(1-6C)链烷酰氯或溴，链烷酸酐或混酐，例如(1-6C)链烷酸酐如乙酸酐或者通过在适当的以上定义的碱存在下链烷酸与(1-6C)烷氧基羰基卤例如(1-6C)烷氧基羰基氯反应形成的混酐。通常该酰基化反应在以上定义的适当的惰性溶剂或稀释剂中，并在一定温度范围，如-30至120℃，常在或临近室温下进行。(f)式Ⅰ化合物，其中R1或Q2上的取代基是(1-6C)烷基磺酰氨基，可通过使其中R1或Q2上的取代基是氨基的式Ⅰ化合物与(1-6C)烷基磺酸或其活性衍生物进行反应制备。
适当的(1-6C)烷基磺酸的活性衍生物是，例如，烷基磺酰卤，如通过磺酸与无机酰氯(如亚硫酰氯)反应形成的烷基磺酰氯。该反应优选在适当的以上定义的碱(尤其是吡啶)存在下，并在以上定义的适当的惰性溶剂或稀释剂(尤其是二氯甲烷)存在下进行。(g)式Ⅰ化合物，其中R1或Q2上的取代基是羧基、羧基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷氧基、羧基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-羧基-(1-6C)烷基氨基或羧基-(2-6C)链烷酰氨基，可将其中R1或Q2上的取代基是(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基、N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基氨基或者(1-6C)烷氧基羰基-(2-6C)链烷酰氨基的适当的式Ⅰ化合物进行裂解制备。
裂解反应一般可通过本领域所知的这类转化的许多方法中的任一方法进行。该反应可通过在如酸性或碱性条件下水解进行。适当的碱是，例如碱金属、碱土金属或铵的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。该反应优选在水和适当的溶剂或稀释剂(如甲醇或乙醇)存在下进行。该反应一般在10至150℃温度范围内，优选在或临近室温下进行。(h)式Ⅰ化合物，其中R4是氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基，可通过一般在以上定义的适当碱存在下，式Ⅷ化合物与适当的胺或杂环反应制备：其中R1、R2、R3、、m、p、q和Q2具有以上定义的意义，Z是适当的离去基团。
适当的离去基团Z是，例如，卤代基，如氟代、氯代或溴代，(1-6C)烷基磺酰氧基，如甲磺酰氧基或者芳基磺酰氧基，如4-甲苯磺酰氧基。
该反应一般在以上定义的适当的惰性稀释剂或载体存在下、在20至200℃温度范围内，一般在50-150℃温度范围内进行。(i)式Ⅰ化合物，其中R1、R2、R4或Q2上的取代基是氨基，可通过将其中R1、R2、R4或Q2上的取代基是硝基的式Ⅰ化合物还原制备。
典型的反应条件包括在催化剂，如金属催化剂(如披钯-碳)存在下，使用甲酸铵或氢气进行。另外，可在酸，如无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸)存在下，例如使用铁进行溶解金属还原反应。该反应一般在有机溶剂(优选极性质子溶剂)存在下，并优选加热(如约60℃)下进行。如果必要，可将任何官能团保护并脱保护。
用以下生物试验和实施例说明本发明。生物试验
采用以下试验测定本发明化合物的p38激酶抑制作用、TNF-抑制作用以及抗关节炎作用。体外酶试验
测试本发明化合物抑制酶p38激酶的能力。测定试验化合物对酶p38α和p38β同种型的抑制活性。
采用J.Han等，JournaL of Biological Chemistry,1996,271,2886-2891中公开的类似方法，从Image克隆45578(Genomics,1996,33,151)分离人体重组MKK6(Genbank Accesion号G1209672)，并采用其在pGEX载体中产生GST融合附加物形式的蛋白质。采用J.Han等，Biochimica etBioDhvsica Acta,1995,1265,224-227和Y.Jiang等，Journal of Biological Chemistry,1996,271,17920-17926公开的类似方法，分别使用设计为人体p38α和p38β基因的5’和3’末端的寡核甘酸，通过PCR扩增人体类淋巴母细胞cDNA(GenBank Accesion号GM1416)和人胎脑cDNA[采用Gibco superscript cDNA合成试剂盒，由mRNA(Clontech，目录号6525-1)合成]分离p38α(GenBankAccesion号G529039)和p38β(GenBank Accesion号G1469305)。
两种p38蛋白质同种型均在PET载体中以大肠杆菌表达。产生作为5＇-c-myc、6His标记蛋白质的人体重组p38α和p38β同种型。MKK6和p38蛋白质均采用标准流程纯化：GST MKK6采用谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱纯化，p38蛋白质采用镍螯合柱纯化。
在使用前，通过在30℃下与MKK6孵育3小时，将p38酶活化。未被活化的表达MKK6的大肠杆菌保有足够的活性以便完全活化两种p38同种型。活化孵育物包含p38α(10μl,10mg/ml)或p38β(10μl,5mg/ml)以及MKK6(10μl,1mg/ml)、“激酶缓冲液”[100μl；含有Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原钒酸钠(0.1mM)和β-巯基乙醇(0.1％)的pH7.4缓冲液]和MgATP(30μl的50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mMATP)。该过程产生足以用于3块微量滴定板的活化p38酶。
将试验化合物溶于DMSO中，向微量滴定板的孔中加入10μl“激酶缓冲液”中的1∶10稀释的样品。单剂量试验时，在浓度为10μM下试验化合物。然后加入“激酶试验混合液”[30μl；包含髓鞘碱性蛋白(Gibco BRL目录号1322B-010；1ml的3.33mg/ml水溶液)、活化p38酶(50μl)和“激酶缓冲液”(2ml)]，然后加入“标记的ATP”[10μl；包含50μM的ATP、0.1μCi33p ATP(Amersham国际目录号BF1000)和50mMMg(OCOCH3)2]。室温、轻轻震动下，孵育该滴定板。将含有p38α的滴定板孵育90分钟，将含有p38β的滴定板孵育45分钟。加入50μl 20％三氟乙酸(TCA)终止孵育。将沉淀的蛋白质通过p38激酶磷酸化，然后评估试验化合物抑制该磷酸化的能力。用Canberra Packard Unifilter过滤滴定板，用2％TCA洗涤，干燥过夜，在Top闪烁计数器上计数。
先测定单剂量试验化合物，再对活性化合物进行IC50值的测定。体外细胞基础试验(ⅰ)PBMC
本发明化合物抑制TNFα产生的能力通过采用人体外周血液单核细胞评估，该细胞是在脂多糖刺激时合成和分泌的。
通过密度离心法(LymphoprepTM；Nycomed)，从肝素化的(10单位/ml肝素)人体血液中分离人体外周血液单核细胞(PBMC)。将单核细胞再悬浮于培养基[添加50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM谷氨酰胺和1％加热-失活的人体AB血清(Sigma H-1513)的RPMI 1640培养基(Gibco)]中。将试验化合物以浓度50mM溶于DMSO中，并在培养基中稀释1∶100，顺次在含有1％DMSO的培养基中进行一系列稀释。在37℃下，在湿润(5％CO2/95％空气)培养箱(Falcon 3072；96孔平底组织培养板)中，将PBMCs(在160μl培养基中含2.4×105细胞)与20μl浓度不同的试验化合物(三份培养物)或者20μl含有1％DMSO的培养基(对照孔)孵育30分钟。向适当的孔中加入20μl溶于培养基中的脂多糖[LPS大肠杆菌0111∶B4(Sigma L-4130)，终浓度10μg/ml]。向“只有培养基”的对照孔中加入20μl培养基。6份“只有LPS”和4份“只有培养基”的对照孔包括在每个96孔滴定板中。各种浓度的已知TNFα抑制剂包括在每个试验中，即PDEIV型酶抑制剂(如，见Semmler,J.Wachtel.H和Endres,s.,Int.J.Immunopharmac(1993),15(3),409-413)或前TNFα转化酶(如，见McGeehan,G.M.等，Nature(1994),370,558-561)抑制剂。在37℃(湿润培养箱)下，将培养板孵育7小时，然后从每孔中取出100μl上清液，在-70℃下储存(96孔圆底培养板；Corning 25850)。用人体TNFαELISA(见WO92/10190和Frederick M.Ausbel等编著，John Wiley andSons Inc.出版的Current Protocols in Molecular Biology第2卷)测定每个样品的TNFα水平。(ⅱ)人体全血
本发明化合物抑制TNFα产生的能力也通过采用人体全血试验进行评估。当用LPS刺激时，人体全血分泌TNFα。该血液的性质形成试验的基础，该试验用作第二种测试化合物在PBMC试验中性能的方法。
从志愿者体中取肝素化的(10单位/ml)的人体血液。向96孔圆底培养板(Corning 25850)中加入160μl全血。将化合物溶解，用如上详述的添加50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基(Gibco)进行系列稀释。将20μl不同浓度的试验化合物各自加入到适当的孔中(三份培养物)。向对照孔中加入20μl添加抗菌素和谷氨酰胺的RPMI 1640培养基。在37℃(湿润培养箱)下，将培养板孵育30分钟，然后加入20μl LPS(终浓度10μg/ml]。将RPMI 1640培养基加入对照孔中。每个培养板中包括6份“只有LPS”和4份“只有培养基”的对照物。在每个试验中都包括已知的TNFα合成/分泌抑制剂。在37℃(湿润培养箱)下，将培养板孵育6小时。将培养板离心(2000rpm,10分钟)，然后取出100μl血浆，在-70℃下储存(Corning 25850板)。根据ELISA(见WO92/10190和Frederick M.Ausbel等编著，John Wiley and Sons Inc出版的Current Protocols inMolecular Biology第2卷)测定TNFα水平。ELIZA中所用的配对抗体从R&D系统(目录号MAB610抗人体TNFα包被抗体，BAF210生物素化的抗人体TNFα检测抗体)中获得。来自体内/体内评估方法
采用大鼠或小鼠评估本发明化合物作为来自体内TNFα抑制剂的能力。简单地讲，将分组的雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)通过适当途径(如口服(p.o.)、腹膜内(i.p.)或皮下(s.c.))给予化合物(6只大鼠)或药物溶媒(10只大鼠)。90分钟后，通过升高CO2的浓度处死大鼠，然后通过后腔静脉吸取血至5单位肝素钠/ml血液。立即将血液样品置于冰中，在4℃下，以2000rpm离心10分钟，在-20℃下冷冻收集的血浆，用于下一步测定LPS-刺激的血浆对TNFα产生的影响。将大鼠血浆样品融化，每份样品取175μl加入到一套格式排开(fornat pattern)的96孔圆底培养板(Corning 25850)中。然后向每孔中加入50μl肝素化的人体血液，混合，在37℃(湿润培养箱)下，将培养板孵育30分钟。向各孔中加入LPS(25μl；终浓度10μg/ml)，继续孵育5.5小时。对照孔单独用25μl培养基孵育。然后，在2000rpm下，将培养板离心10分钟，将200μl上清液转移至96孔培养板中，在-20℃下冷冻，供下一步ELISA分析TNF浓度之用。
通过专用软件进行的数据分析计算每个化合物/剂量：另外，还可用小鼠代替以上方法中的大鼠。作为抗关节炎剂试验
化合物作为抗关节炎剂的活性采用以下方法测定。按Trentham等[1]方法，用酸溶性天然Ⅱ型胶原蛋白使大鼠产生关节炎；当以Freunds不完全佐剂给药时，产生多发性关节炎。这就是所知的胶原蛋白诱发的关节炎(CIA)，类似的症状也可在小鼠和灵长类动物中诱发产生。最近研究表明，抗TNF单克隆抗体[2]和TNF受体-IgG融合蛋白[3]可改善确立的CIA，其表明TNF在CIA病理生理学中起着关键作用。另外，最近报道的类风湿性关节炎临床实验中有关抗TNF单克隆抗体的显著作用表明，TNF在慢性炎症中起着主要作用。因此，参考文献2和3中说明的DBA/l小鼠的CIA是用于证明化合物抗关节炎活性的第三代模型。还可见参考文献4。
1.Trentham,D.E.等，(1977)J.Exp.Med.,146,857。
2.Williams.R.O.等，(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.,89,9784。
3.Williams.R.O.等，(1995)Immunology.,84,433。
4.Badger,M.B.等，(1996)The Journal ofPharmacology and
Experimental Therapeutics,279,1453-1461。
虽然式Ⅰ化合物的药理性质随结构变化而变化，但一般来讲，式Ⅰ化合物在浓度高达10μM时，对p38α和/或p38β的抑制率高于30％，在浓度高达50μM时，对PBMC试验中抑制率高于30％。在本发明试验化合物有效剂量下，未观察到生理上不可接受的毒副作用。
实例为：N-{4-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]苯基}呋喃-2-甲酰胺对p38α的IC50约为1μM,PBMC试验中的IC50约为4μM；N-{4-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]苯基}异噁唑-5-甲酰胺对p38α的IC50约为0.8μM,PBMC试验中的IC50约为1μM；N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺对p38α的IC50约为0.2μM、PBMC试验中的IC50小于0.5μM，人体全血试验的IC50约为10μM；N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吡咯烷-1-基吡啶-4-甲酰胺对p38α的IC50约为0.1μM、PBMC试验的IC50小于0.5μM；以及N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺对p38α的IC50约为0.1μM、PBMC试验中的IC50小于0.5μM，人体全血试验的IC50约为7μM。
本发明另一方面提供药用组合物，它包含以上定义的式Ⅰ酰胺衍生物或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可以是适于口服应用的形式(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水溶性或油溶性悬浮剂、乳剂、分散粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药形式(如霜剂、软膏剂、凝胶剂或者水溶性或油溶性溶液或悬浮剂)、吸入给药形式(如分散均匀的粉末剂或液体气溶胶)、吹入给药形式(如分散均匀的粉末剂)或非肠道给药形式(如供静脉、皮下或肌内给药的无菌水溶性或油溶性溶液或者供直肠给药的栓剂)。
可用常规的方法，采用本领域已知的常用药物赋形剂制备本发明组合物。因此，口服使用的组合物可含有，如一或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一或多种赋形剂混合制成的单剂量形式的活性组分的量必须随所治疗的宿主以及给药的具体途径而定。例如，口服给予人体的剂型一般含有，例如，0.5mg-0.5g的活性化合物以及适当和常用量的赋形剂，赋形剂的量可占组合物总量的约5-98％不等。
供治疗或预防之用的式Ⅰ化合物剂量的大小一般根据症状的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途径、根据熟知的用药原则而变化。
在式Ⅰ化合物供治疗或预防之用时，如果要求以分剂量给药时，给药一般要达到每kg体重0.5-75mg的日剂量范围。非肠道给药时，一般给予较低的剂量。因此，例如，静脉给药一般的剂量范围是每kg体重0.5-30mg。类似地，吸入给药的剂量范围一般采用每kg体重0.5-25mg。但口服给药优选片剂形式。一般地，单位剂型含有约1-500mg本发明化合物。
本发明另一方面提供在治疗人或动物体医疗方法中使用的以上定义的式Ⅰ酰胺衍生物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供以上定义的式Ⅰ酰胺衍生物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
本发明另一方面提供治疗由细胞因子介导的疾病或医学症状的方法，它包括给予温血动物有效量的式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
本发明另一方面提供治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8介导的疾病或医学症状的方法，它包括给予温血动物有效量的式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗由TNF介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
本发明另一方面提供治疗由TNF介导的疾病或医学症状的方法，它包括给予温血动物有效量的式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯在制备用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的药物中的用途。
本发明另一方面提供抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，它包括给予温血动物有效量的式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯在制备用于抑制TNF的药物中的用途。
本发明另一方面提供抑制TNF的方法，它包括给予温血动物有效量的式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供式Ⅰ合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗由P38激酶介导的疾病或医学症状的药物中的用途。
本发明另一方面提供治疗由P38激酶介导的疾病或医学症状的方法，它包括给予温血动物有效量的式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯在制备用于产生p38激酶抑制作用的药物中的用途。
本发明另一方面提供产生p38激酶抑制作用的方法，它包括给予温血动物有效量的式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明另一方面提供式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯在制备用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、过敏性肠炎、多发性硬化病、AIDS、败血性休克、充血性心力衰竭、局部缺血性心脏病或牛皮癣的药物中的用途。
本发明另一方面提供用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、过敏性肠炎、多发性硬化病、AIDS、败血性休克、充血性心力衰竭、局部缺血性心脏病或牛皮癣的方法，它包括给予温血动物有效量的式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯。
本发明化合物还可与其它用于治疗抑制细胞因子(尤其是TNF和IL-1)有益的疾病的药物和治疗剂联合使用。例如，式Ⅰ化合物可以与用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、过敏性肠炎、多发性硬化病、AIDS、败血性休克、充血性心力衰竭、局部缺血性心脏病、牛皮癣和其它本说明书以上提到的疾病中使用的药物和治疗剂联合使用。
例如，通过其抑制细胞因子的能力，式Ⅰ化合物可用于治疗某些炎症和非炎症疾病，而目前这些疾病采用抑制环加氧酶的非甾族化合物抗炎药物(NSAID)治疗，如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康。式Ⅰ化合物与NSAID一起服用可降低后者所需产生治疗效应的用量。因此，可能降低NSAID的不良副作用，如胃肠道反应。所以，本发明另一方面提供药用组合物，它包含式Ⅰ化合物、或药学上可接受的盐或其体内可裂解的酯结合或混合抑制环加氧酶的非甾族化合物抗炎药物、以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明化合物还可与抗炎剂(如5-脂氧化酶抑制剂)合用。
式Ⅰ化合物与抗关节炎药物(如金、甲氨蝶呤、甾族化合物和青霉胺)合用可用于治疗如类风湿性关节炎等症状，与甾族化合物合用可用于治疗如骨关节炎等症状。
本发明化合物与还可与软骨保护剂、抗退化剂和/或修复剂，如双醋瑞因、透明质酸制剂如Hyalan、Rumalon、Arteparon和氨基葡萄糖盐如Antril，一起服用治疗退化性疾病，如骨关节炎。
式Ⅰ化合物与抗哮喘药物，如支气管舒张剂和白三烯拮抗剂合用可用于治疗哮喘。
如果制成固定的剂量，这些复合制剂含有以上说明的剂量范围的本发明化合物以及批准剂量范围的其它药学上可接受的活性药物。当不适于制备复合制剂时，采用顺次给药方式。
虽然式Ⅰ化合物主要用于温血动物(包括人)的治疗剂，但随时可用于抑制细胞因子作用。因此，它们作为药理标准用于新的生物试验的开发以及新的药物的研究。
除另有说明，用以下非限定实施例说明本发明，其中，
(ⅰ)除另有说明，操作在室温，即17-25℃范围内、在惰性气体如氩气下进行；
(ⅱ)蒸发通过真空旋转蒸发进行，后处理在通过过滤除去残留固体之后进行；
(ⅲ)柱色谱(通过快速方法)和中压液相色谱(MPLC)采用E.Merck,Darmstadt,Germany提供的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶进行，高压液相色谱(HPLC)采用C18反相硅胶，如Dynamax C-1860制备反相柱进行；
(ⅳ)所给收率仅供说明之用，不一定是最大收率；
(ⅴ)一般地，式Ⅰ的终产物都具有令人满意的微量分析值，其结构均经核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实；用Platform色谱计获得快速原子轰击(FAB)质谱数据，如果适当，可收集正离子数据或负离子数据；NMR化学位移值以δ为单位测定[质子磁共振光谱采用Varian Gemini 2000光度计在300MHz磁场强度下或者采用BrukerAM250光度计在250NHz磁场强度下测定]；采用以下缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(ⅵ)中间体一般未经完全鉴定，其纯度采用薄层色谱、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析进行测定；
(ⅶ)熔点未经校正，采用Mettler SP62自动熔点仪或油浴装置测定；式Ⅰ终产物的熔点是经用常用的有机溶剂如乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷单独或混合结晶后进行测定的；以及
(ⅷ)采用下列的缩写：
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMA N,N-二甲基乙酰胺。
实施例1N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}吡啶-3-甲酰胺
将吡啶-3-碳酰氯(0.09g)加入到搅拌的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(0.15g)、三乙胺(0.12g)和二氯甲烷(5ml)混合液中，室温下将该混合液搅拌16小时。将该混合液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸发有机相，将残留物在乙酸乙酯和乙醚混合液中研磨。得到标题化合物(0.056g)；质谱：M+H+444。
原料N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺的制备如下：
将3-氯甲基苯碳酰氯(24.8ml)加入到搅拌的2-甲基-5-硝基苯胺(26.6g)、三乙胺(49ml)和二氯甲烷(800ml)混合液中，室温下将该混合液搅拌16小时。分离沉淀物，用1N盐酸水溶液和乙醚洗涤，然后在40℃下真空干燥。得到3-氯甲基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)苯甲酰胺(43.5g)；NMR光谱(DMSOd6):2.38(s,3H),2.85(s,2H),7.53-7.58(m,2H),7.67(d,1H),7.95(d,1H),8.01-8.04(m,2H),8.32(s,1H),10.19(s,1H)；质谱：M+H+305。
将1-甲基哌嗪(8.03ml)加入到搅拌的以上得到的部分物质(20g)、碳酸钾(18.2g)和丙酮(750ml)混合液中，将该混合液加热至54℃并搅拌16小时。将得到的溶液蒸发，残留物溶于二氯甲烷中。将该有机溶液用水洗涤，蒸发。得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(26.4g)；NMR光谱(DMSOd6):2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.31-2.37(m,8H),3.52(s,2H),7.48-7.57(m,3H),7.87(d,2H),8.01(m,1H),8.33(s,1H)；质谱：M+H+369。
将铁粉加入到搅拌的以上得到的部分物质(18.0g)、乙醇(500ml)、水(50ml)和乙酸(10ml)混合液中。将得到的混合液搅拌，并加热至回流5小时。加入水(50ml)，加入碳酸钠溶液碱化该混合液。过滤混合液，将滤液蒸发至干。将残留物在水中研磨，分离得到的固体，在40℃下真空干燥。得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(11.1g)；NMR光谱(DMSOd6):2.03(s,3H),2.13(s,3H),2.24-2.4(m,8H),3.5(s,2H),4.86(s,2H),6.35(d,1H),6.57(s,1H),6.86(d,1H),7.40-7.48(m,2H),7.78-7.83(m,2H),9.57(s,1H)；质谱：339。
实施例2
用实施例1中说明的类似方法，使适当的杂芳基碳酰氯(通过采用常用的方法，使对应的杂芳基甲酸与草酰氯反应制备)与适当的苯胺反应制备表Ⅰ中说明的化合物。
表1编号 R4 Q2注释 1 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-呋喃基 a 2 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-噻吩基 b 3 4-二乙氨基甲基2-噻吩基 c 4 3-吗啉基2-噻吩基 d 5 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)5-(2-吡啶基)噻吩-2-基 e 6 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)5-异噁唑基 f 7 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-(4-吡啶基)噻唑-4-基 g 8 4-二乙氨基甲基2-(4-吡啶基)噻唑-4-基 h 9 4-二乙氨基甲基2-氯吡啶-4-基 i 10 3-吗啉基3-吡啶基 j 11 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-氯吡啶-4-基 k 12 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-苯并[b]噻吩基 l 13 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)5-苯并呋咱基 m 14 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-喹啉基 n 15 4-二乙氨基甲基2-呋喃基 o 16 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)5-氯噻吩-2-基 p 17 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-(3-吡啶基)噻唑-4-基 q 18 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)3-甲基-2-苯基吡唑-4-基 r 19 4-二乙氨基甲基3-吡啶基 s 20 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-甲氧基吡啶-3-基 t 21 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)5-吗啉基吡啶-3-基 u 22 4-二乙氨基甲基5-吗啉基吡啶-3-基 v 23 4-二乙氨基甲基2-喹啉基 w 24 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-喹喔啉基 x 25 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)4-甲基-2-苯基-1,2,3-三唑-5-基 y 26 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)4-二苯并呋喃基 z 27 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)4-二苯并呋喃基 aa注释A)产物数据：质谱M+H433。b)产物数据：NMR(DMSOd6):2.13(s,3H),2.19(s,3H),2.31-2.38(m,8H),3.52(s,2H),7.18-7.23(m,2H),7.42-7.56(m,3H),7.76(s,1H),7.82-7.78(m,3H),8.01(s,1H),9.84(s,1H),10.2(s,1H)；质谱M+H449。c)产物数据：NMR(DMSOd6):1.0(t,6H),2.19(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.58(s,2H),7.19-7.24(m,2H),7.44(d,2H),7.62(d,1H),7.76(s,1H),7.82(d,1h),7.92(d,2H),8.01(d,1H),9.82(s,1H),10.11(s,1H)；质谱M+H422。
原料N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺的制备如下：
将4-氯甲基苯碳酰氯(21.4g)加入到搅拌的2-甲基-5-硝基苯胺(26.6g)、三乙胺(31.5ml)和二氯甲烷(600ml)混合液中，室温下将该混合液搅拌16小时。分离沉淀物，用1N盐酸水溶液和乙醚依次洗涤，然后在40℃下真空干燥。得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-氯甲基苯甲酰胺(18g)；MR(DMSOd6):2.38(s,3H),4.83(s,2H),7.54-7.61(m,3H),7.98-8.02(m,3H),8.34(s,1H),10.15(s,1H)；质谱：M+H305。
将氯化二乙铵(64.2g)加入到搅拌的以上得到的物质和碳酸钾(18.2g)的丙酮(750ml)混悬液中。将该混合液搅拌，并加热至54℃16小时。将得到的混合溶液蒸发，残留物溶于二氯甲烷中。将有机溶液用水洗涤，蒸发。分离得到的固体，在40℃下真空干燥。得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺(18.1g)；NMR(DMSOd6):0.97(t,6H),2.36(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.58(s,2H),7.43(d,2H),7.51(d,1H),7.94(s,3H),8.38(s,1H)；质谱：M+H342。
将铁粉(29.5g)加入到搅拌的以上得到的物质的乙醇(500ml)、水(50ml)和乙酸(10ml)混悬液中。将该混合液加热至回流并搅拌5小时。加入水(50ml)，加入碳酸钠碱化该混合液。过滤混合液，蒸发滤液。将残留物在水中研磨，分离得到的固体，用乙醚洗涤，在40℃下真空干燥。得到所要求的原料(18g)；NMR(DMSOd6):0.97(t,6H),2.02(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.56(s,2H),6.37(d,1H),7.59(s,1H),6.85(d,1H),7.41(d,2H),7.87(d,2H),9.53(s,1H)；质谱：M+H312。d)产物数据：m.p.213-215℃；NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),3.18(t,4H),3.76(t,4H),7.12(m,1H),7.18(m,2H),7.36(t,1H),7.4(d,1H),7.50(s,1H),7.55(m,1H),7.77(s,1H),7.82(d,1H),8.01(d,1H),9.81(s,1H),10.2(s,1H)；质谱M+H422。
原料N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-吗啉基苯甲酰胺的制备如下：
通氩气下，将3-溴苯甲酸乙酯(1.92ml)、吗啉(1.25ml)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1＇-联萘(0.336g)、叔丁醇钠(1.615g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g)和甲苯(25ml)的混合液搅拌并加热至90℃18小时。将反应混合液冷却至室温，用1N盐酸水溶液提取。将水相用浓氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯提取。将有机相经硫酸镁干燥，蒸发。残留的油状物经硅胶柱层析纯化，用47∶3二氯甲烷和甲醇的混合物为洗脱剂。得到N-(3-吗啉基苯甲酰基)吗啉(0.45g)。
将得到的物质、5M氢氧化钠溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物搅拌并加热至115℃18小时。将得到的混合溶液蒸发，将残留物用1N盐酸水溶液(12.5ml)酸化。分离得到的沉淀，用水洗涤，干燥得到3-吗啉基苯甲酸(0.15g)；NMR(DMSOd6):3.1(t,4H),3.73(t,4H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.38(t,1H),7.42(s,1H)。
将草酰氯(0.14ml)加入到3-吗啉基苯甲酸(0.28g)的含有DMF(2滴)的二氯甲烷(10ml)溶液中。室温下将该反应混合液搅拌18小时。将混合液蒸发,与甲苯共沸得到3-吗啉基苯碳酰氯(0.3g)；质谱：M+H222。
重复以上反应，然后将3-吗啉基苯碳酰氯(1.23g)加入到搅拌的2-甲基-5-硝基苯胺(0.7g)、三乙胺(1.8m)和二氯甲烷(15ml)的混合液中,室温下将反应混合液搅拌16小时。将混合液用二氯甲烷稀释，顺次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将得到的有机相经硫酸镁干燥，蒸发。将残留物在乙醚(40ml)中搅拌2小时，分离得到的固体，干燥得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-吗啉基苯甲酰胺(1.21g)；m.p.155-156℃；NMR(DMSOd6):1.97(s,3H),3.18(t,4H),3.76(t,3H),7.16(d,1H),7.38(m,2H),7.5(s,1H),7.54(d,1H),8.0(m,1H),8.3(d,1H),10.02(s,1H)；质谱：M-H340。
将以上得到的物质溶于乙醇(50ml)和甲醇(50ml)混合液中，室温下，在氢气下，用10％披钯-碳(0.15g)作为催化剂氢化。待停止吸收氢气后，滤除催化剂，将残留物用二氯甲烷洗涤。将合并的滤液蒸发得到所要求的固体原料胺(0.89g)；NMR(DMSOd6):2.0(s,3H),3.22(t,4H),3.62(s,2H),3.86(t,4H),6.42(m,1H),6.97(d,1H),7.08(m,1H),7.22(m,1H),7.38(t,1H),7.46(d,1H),7.56(d,1H),7.62(s,1H)；质谱：M+H312。e)产物数据：质谱M+H526。
采用常用方法，通过使5-(2-吡啶基)噻吩-2-甲酸与草酰氯反应制备原料5-(2-吡啶基)噻吩-2-碳酰氯。f)将反应混合液加热至70℃16小时。产物数据：NMR(DMSOd6):2.19(s,3H),2.21(s,3H),2.25-2.37(m,8H),3.53(s,2H),7.23-7.27(d,3H),7.44-7.58(m,3H),7.81(s,1H),7.85-7.87(m,2H),8.79(s,1H),9.91(s,1H),10.71(s,1H)；质谱：M+H434。g)产物数据：质谱M+H527。
采用常用方法，通过使2-(4-吡啶基)噻唑-4-甲酸与草酰氯反应制备原料2-(4-吡啶基)噻唑-4-碳酰氯。h)产物数据：质谱M+H500。i)一般处理后，将反应混合液残留物经离子交换柱(异流(isolute)SCX柱，由International Sorbent Technology Limited,Hengoed,Mid-Glamorgan,UK提供)柱层析纯化，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物为洗脱剂。得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6):1.0(t,6H),2.2(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.6(s,2H),7.24(d,1H),7.44(d,2H),7.58(d,1H),7.82(s,1H),7.85(d,1H),7.92(d,2H),7.98(s,1H),8.59(d,1H),9.83(s,1H),10.54(s,1H)；质谱：M+H451。j)产物数据：m.p.223-227℃；NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),3.18(t,4H),3.76(t,4H),7.12(d,2H),7.22(d,1H),7.37(m,1H),7.44(s,1H),7.52(t,2H),7.8(s,1H),8.28(d,1H),8.75(d,1H),9.1(s,1H),9.81(s,1H),10.4(s,1H)。k)一般处理后,将反应混合液残留物经异流SCX离子交换柱柱层析纯化,用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物为洗脱剂。得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6):2.13(s,3H),2.23(s,3H),2.32-2.38(m,8H),3.52(s,2H),7.25(d,1H),7.45-7.60(m,3H),7.81-7.86(m,4H),7.99(s,1H),8.6(d,1H),9.89(s,1H),10.54(s,1H)；质谱：M+H478。1)产物数据：质谱M+H499。m)产物数据：质谱M+H485。n)产物数据：质谱M+H494。o)产物数据：质谱M+H406。p)产物数据：质谱M+H483。
采用常用方法，通过使5-氯噻吩-2-甲酸与草酰氯反应制备原料5-氯噻吩-2-碳酰氯。q)一般处理后，将反应混合液残留物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂。得到的产物数据如下：质谱：M+H527。
采用常用方法，通过使2-(3-吡啶基)噻唑-4-甲酸与草酰氯反应制备原料2-(3-吡啶基)噻唑-4-碳酰氯。r)一般处理后，将反应混合液残留物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂。得到的产物数据如下：质谱：M+H523。
采用常用方法，通过使3-甲基-2-苯基吡唑-4-甲酸与草酰氯反应制备原料3-甲基-2-苯基吡唑-4-碳酰氯。s)得到的产物数据：质谱M+H417。t)得到油状物产物，数据如下：质谱M+H474。
采用常用方法，通过使2-甲氧基吡啶-3-甲酸与草酰氯反应制备原料2-甲氧基吡啶-3-碳酰氯。u)一般处理后，将反应混合液残留物经异流SCX离子交换柱柱层析纯化，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合液为洗脱剂。得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6):2.2(s,6H),2.31-2.42(m,8H),3.2-3.27(m,4H),3.54(s,2H),3.76(m,4H),7.22(m,1H),7.46(m,1H),7.58(d,1H),7.68-7.9(m,4H),8.53(m,3H),9.88(s,1H),10.28(s,1H)；质谱：M+H529。
采用常用方法,通过使5-吗啉基吡啶-3-甲酸与草酰氯反应制备原料5-吗啉基吡啶-3-碳酰氯。
原料5-吗啉基吡啶-3-甲酸制备如下：
将N,N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(14.3ml)滴加到搅拌的、加热至回流的5-溴吡啶-3-甲酸(3.0g)的甲苯(30ml)溶液中。将混合液加热至回流2小时。将混合液冷却至室温，顺次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸发有机相，将残留物在异己烷和乙酸乙酯混合液中研磨。得到5-溴吡啶-3-甲酸叔丁基酯(1.31g)。蒸发滤液，残留物经硅胶柱层析纯化,用5∶1异己烷和乙酸乙酯混合液为洗脱剂。得到第二部分的5-溴吡啶-3-甲酸叔丁基酯(1.71g)。
将吗啉(0.55ml)加入到搅拌的5-溴吡啶-3-甲酸叔丁基酯(0.8g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.13g)、(S)-(-)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.08g)、叔丁醇钠(0.36g)和甲苯(10ml)混合液中。将该混合液搅拌并加热至90℃16小时。将混合液蒸发，残留物经柱层析纯化，用增加极性的异己烷和乙酸乙酯混合液(溶剂梯度从5∶1至2∶1混合液)为洗脱剂。得到5-吗啉基吡啶-3-甲酸叔丁基酯(0.5g)；NMR(DMSOd6):1.54(s,9H),3.21(m,4H),3.75(m,4H),7.61(s,1H),8.45(s,1H),8.49(s,1H)。
将5-吗啉基吡啶-3-甲酸叔丁基酯(0.49g)、水(0.5ml)和三氟乙酸(5ml)混合液在室温下搅拌3小时。蒸发溶剂,将残留物在乙醚和乙酸乙酯混合液中研磨。得到5-吗啉基吡啶-3-甲酸(0.37g)；NMR(DMSOd6):3.27(m,4H),3.75(m,4H),7.82(s,1H),8.52(s,2H)。v)一般处理后，将反应混合液残留物经异流SCX离子交换柱柱层析纯化，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合液为洗脱剂。得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6):0.99(t,3H),2.21(s,3H),2.49(m,2H),3.26(m,4H),3.61(s,2H),3.76(m,4H),7.02(d,1H),7.45(d,2H),7.58(d,1H),7.77(s,1H),7.8(s,1H),7.91(m,2H),8.46(s,1H),8.52(s,1H),9.83(s,1H),10.28(s,1H)；质谱：M+H502。w)得到的产物数据如下：质谱M+H467。x)得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6):2.13(s,3H),2.22(s,3H),2.35(m,8H),3.52(s,2H),7.29(d,1H),7.48(m,2H),7.74(d,1H),7.87(m,2H),7.98(m,3H),8.3(m,2H),9.53(s,1H),9.92(s,1H),10.2(s,1H)；质谱：M+H495。y)得到的产物数据如下：质谱M+H524。z)得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6):2.15(s,3H),2.22(s,3H),2.3-2.5(m,8H),3.55(s,2H),7.3(d,1H),7.4-7.65(m,6H),7.8-7.95(m,5H),8.2(d,1H),8.35(d,1H),9.95(s,1H),10.42(s,1H)；质谱：M+H533。
采用常用方法,通过使二苯并呋喃-4-甲酸(根据J.Chem.Soc.Perkin I,1998,457-465公开的方法制备)与草酰氯反应制备原料二苯并呋喃-4-碳酰氯。aa)得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6):2.2(s,3H),2.4-2.6(m,11H),3.6(s,2H),7.25(d,1H),7.4-7.65(m,5H),7.7-7.85(m,2H),7.85-7.95(m,3H),8.15(d,1H),8.25(d,1H),8.8(s,1H),9.9(s,1H),10.37(s,1H)；质谱：M+H533。
实施例3N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吡咯烷-1-基吡啶-4-甲酰胺
将吡咯烷(0.3g)加入到搅拌的N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.5g)和DMSO(5ml)混合液中，将该混合液搅拌并加热至120℃16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中，用二氯甲烷提取。将有机相蒸发，残留物经异流SCX离子交换柱柱层析纯化，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液混合液为洗脱剂。得到标题化合物(0.014g)；质谱：M+H+513。
实施例4N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺
采用实施例3中说明的类似方法，将N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.5g)和吗啉(5ml)的混合液搅拌并加热至110℃16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中，用二氯甲烷提取。将有机相蒸发，残留物经异流SCX离子交换柱柱层析纯化，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液混合液为洗脱剂。得到标题化合物(0.023g)；质谱：M+H+529。
实施例5N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吡咯烷-1-基吡啶-4-甲酰胺
采用实施例3中说明的类似方法，将N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.5g)和吡咯烷(5ml)混合液搅拌并加热至80℃16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中。分离得到的固体，用乙醚洗涤，在40℃下真空干燥。得到标题化合物(0.021g)；NMR光谱(DMSOd6):1.0(t,6H),1.95(m,4H),2.2(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.42-3.5(m,4H),3.6(s,2H),6.86(s,1H),6.96(d,1H),7.22(d,1H),7.58(d,1H),7.79(s,1H),7.92(d,2H),8.18(d,1H),9.83(s,1H),10.28(s,1H)；质谱：M+H+486。
实施例6N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺
采用实施例3中说明的类似方法，将N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.5g)和吗啉(5ml)混合液搅拌并加热至110℃16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中。分离得到的固体，用乙醚洗涤，在40℃下真空干燥。得到标题化合物(0.021g)；NMR光谱(DMSOd6):1.0(t,6H),2.2(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.42-3.57(m,4H),3.6(s,2H),3.65-3.63(m,4H),7.08(d,1H),7.2-7.25(m,2H),7.45(d,2H),7.58(d,1H),7.79(s,1H),7.92(d,2H),8.26(d,1H),9.83(s,1H),10.28(s,1H)；质谱：M+H+502。
实施例7N-{3-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}喹啉-6-甲酰胺
将N-[3-(3-羟基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺(0.168g)、2-吡咯烷-1-基乙基氯盐酸盐(0.086g)、碳酸钾(0.233g)和DMA(6ml)混合液搅拌并加热至40℃18小时。将得到的混合溶液冷却至室温，倒入水(100ml)中。分离得到的沉淀，顺次用水和乙醚洗涤，在60℃下真空干燥。得到标题化合物(0.127g)；m.p.183-184℃；NMR光谱(DMSOd6)1.65(t,4H),2.2(s,3H),2.5(m,4H),2.8(t,2H),4.17(t,2H),7.16(m,1H),7.25(d,1H),7.41(t,1H),7.56(m,2H),7.62(m,2H),7.87(d,1H),8.11(d,1H),8.24(m,1H),8.51(m,1H),8.61(d,1H),8.99(s,1H),9.9(s,1H),10.48(s,1H)；质谱M+H+495。
原料N-[3-(3-羟基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺的制备如下：
将草酰氯(1.76g)加入到搅拌的喹啉-6-甲酸(2g)、DMF(3滴)和二氯甲烷(60ml)混合液中，室温下将该混合液搅拌4小时。将溶剂蒸发，残留物溶于二氯甲烷(60ml)中，滴加到搅拌的4-甲基-3-硝基苯胺(1.46g)、三乙胺(2.82ml)和二氯甲烷(60ml)混合液中。室温下将混合液搅拌18小时。将反应混合液顺次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，蒸发，将残留物在乙醚中研磨。将得到的固体在60℃下真空干燥。得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)喹啉-6-甲酰胺(1.59g)；m.p.215-216℃；NMR光谱(DMSOd6):7.48(s,6H),7.64(m,1H),8.03(m,1H),8.15(d,1H),8.29(m,1H),8.56(m,2H),8.68(s,1H),9.02(m,1H),10.84(s,1H)；质谱：M-H-306。
将铁粉(1.98g)加入到搅拌的以上得到的部分物质(0.75g)、乙酸(0.67ml)、水(3.33ml)和乙醇(21.7ml)混合液中,将得到的混合液搅拌并加热回流1小时。将混合液倒入过量的碳酸钠中，过滤。将滤液蒸发，将残留物溶于二氯甲烷中。将该溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。将得到的固体在60℃下真空干燥。得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺(0.45g)；m.p.166-167℃；NMR光谱(DMSOd6):2.02(s,3H),4.85(s,2H),6.87(m,2H),7.17(s,1H),7.61(m,1H),8.09(d,1H),8.22(m,1H),8.49(d,1H),8.57(d,1H),8.97(m,1H),10.15(s,1H)；质谱：M+H+278。
将草酰氯(1.81g)加入到搅拌的3-苄氧基苯甲酸(2.72g)含有DMF(3滴)的二氯甲烷(100ml)溶液中，室温下将得到的溶液搅拌3小时。将溶剂蒸发，残留物溶于二氯甲烷(40ml)中。将该溶液滴加到搅拌的N-(3-氨基-4-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺(2.75g)、三乙胺(1.8ml)和二氯甲烷(60ml)混合液中。室温下将混合液搅拌18小时。将反应混合液顺次用水和氢氧化钠稀水溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，蒸发，将残留物在乙醚中研磨。将得到的固体在60℃下真空干燥。得到N-[3-(3-苄氧基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺(3.56g)；m.p.185-186℃；NMR光谱(DMSOd6):2.2(s,3H),5.19(s,2H),7.23(m,2H),7.38(m,6H),7.6(m,4H),7.87(d,1H),8.13(d,1H),8.24(m,1H),8.52(m,2H),8.61(d,1H),8.99(m,1H),9.9(s,1H),10.84(s,1H)；质谱：M+H+488。
将甲酸铵(1.52g)加入到搅拌的以上得到的部分物质(2.35g)、10％披钯-碳催化剂(0.47g)和甲醇(470ml)混合液中。将混合液搅拌并加热回流1小时。将反应混合液冷却至室温， 过滤。蒸发滤液。将残留的固体在水中搅拌1小时，再分离，顺次用水和乙醚洗涤，在60℃下真空干燥。得到所要求的原料；NMR(DMSOd6):2.2(s,3H),6.95(m,2H),7.32(m,4H),7.61(m,2H),7.85(d,1H),8.12(d,1H),8.23(d,1H),8.51(m,1H),8.61(d,1H),8.99(m,1H),9.79(s,1H),10.48(s,1H)；质谱：M-H-396。
实施例8N-{3-[3-(2-哌啶基乙氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}喹啉-6-甲酰胺
用实施例7中说明的类似方法，使N-[3-(3-羟基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺与2-哌啶基乙基氯反应得到标题化合物，收率55％；NMR光谱(DMSOd6)1.39(m,2H),1.49(s,4H),2.2(s,3H),2.42(s,4H),2.65(t,2H),4.15(t,2H),7.15(m,1H),7.26(d,1H),7.41(t,1H),7.55(m,2H),7.62(m,2H),7.86(s,1H),8.12(d,1H),8.24(m,1H),8.52(m,1H),8.61(s,1H),8.99(d,1H),9.89(s,1H),10.48(s,1H)；质谱M+H+509。
实施例9N-{3-[3-(2-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}喹啉-6-甲酰胺
用实施例7中说明的类似方法，使N-[3-(3-羟基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺与2-氯甲基吡啶反应得到标题化合物，收率58％；NMR光谱(DMSOd6)2.2(s,3H),5.26(s,2H),7.23(m,2H),7.33(t,1H),7.43(t,1H),7.57(t,1H),7.61(m,4H),7.82(m,1H),7.85(d,1H),8.12(d,1H),8.25(d,1H),8.51(d,1H),8.58(d,1H),8.61(s,1H),8.99(d,1H),9.9(s,1H),10.48(s,1H)；质谱M+H+489。
实施例10
用实施例3中说明的类似方法,使适当的氯代吡啶甲酰胺与适当的杂环反应制备表Ⅱ中说明的化合物。
表Ⅱ编号 R4 Q2注释 1 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)4-吗啉基吡啶-2-基 a 2 4-二乙氨基甲基4-吗啉基吡啶-2-基 b 3 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-哌嗪-1-基吡啶-4-基 c 4 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-哌啶基吡啶-4-基 d 5 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-[(S)-㈩-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]吡啶-4-基 e 6 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-[(R)-(-)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]吡啶-4-基 f 7 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基 g 8 4-二乙氨基甲基2-[(S)-(+)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]吡啶-4-基 h 9 4-二乙氨基甲基2-[(R)-(-)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基]吡啶-4-基 i 10 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4，基 j注释a)将反应物，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-4-氯吡啶-2-甲酰胺(0.05g)和吗啉(3ml)搅拌并加热至100℃ 16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中，用二氯甲烷提取。将有机相蒸发，残留物经反相柱层析纯化，用降低极性的水和甲醇混合液为洗脱剂。得到所要求的产物(0.016g)；NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),2.2(s,3H),2.31-2.5(m,8H),3.36(m,4H),3.53(s,2H),3.73(m,4H),7.07(d,1H),7.22(d,1H),7.42-7.58(m,3H),7.62(d,1H),7.86(m,2H),7.94(s,1H),8.3(d,1H),9.9(s,1H),10.47(s,1H)；质谱M+H529。
原料N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-4-氯吡啶-2-甲酰胺的制备如下：
采用实施例1中说明的类似方法，使4-氯吡啶-2-碳酰氯(通过4-氯吡啶-2-甲酸和草酰氯反应制备)与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺反应。蒸发有机相，残留物经异流SCX离子交换柱纯化，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物为洗脱剂。将得到的产物在乙醚和乙酸乙酯混合液中研磨。得到所要求的原料，收率25％；NMR(DMSOd6):2.15(s,3H),2.2(s,3H),2.31-2.4(m,8H),3.52(s,2H),7.23(d,1H),7.47(m,2H),7.65(d,1H),7.84(m,4H),7.96(s,1H),8.12(s,1H),8.7(d,1H),9.92(s,1H),10.64(s,1H)；质谱：M+H478和480。b)将反应物，N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-4-氯吡啶-2-甲酰胺(0.05g)和吗啉(3ml)搅拌并加热至100℃16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中，用二氯甲烷提取。将有机相蒸发，残留物经反相柱层析纯化，用降低极性的水和甲醇混合液为洗脱剂。将得到的产物在乙醚和乙酸乙酯混合液中研磨。得到所要求的产物(0.035g)；NMR(DMSOd6)0.98(t,3H),2.19(s,3H),2.43-2.88(m,2H),3.37(m,4H),3.59(s,2H),3.72(m,4H),7.04(m,1H),7.22(d,1H),7.45(d,2H),7.53(s,1H),7.62(d,1H),7.93(m,3H),8.3(d,1H),9.84(s,1H),10.47(s,1H)；质谱M+H502。
原料N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-4-氯吡啶-2-甲酰胺的制备如下：
采用实施例1中说明的类似方法，使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与4-氯吡啶-2-碳酰氯反应，用以上注释a)中涉及原料制备的部分说明的类似方法处理反应混合物。c)将反应物，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.05g)和哌嗪(1g)搅拌并加热至100℃16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中，用二氯甲烷提取。将有机相蒸发，残留物经异流SCX离子交换柱纯化，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物为洗脱剂。得到所要求的产物(0.014g)；质谱M+H528。d)将反应物，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.05g)和哌啶(3ml)搅拌并加热至100℃16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中，用二氯甲烷提取。将有机相蒸发，残留物经异流SCX离子交换柱纯化，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物为洗脱剂。得到所要求的产物(0.013g)；质谱M+H527。e)将反应物，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.2g)和(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(0.6g)搅拌并加热至105℃16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中，用二氯甲烷提取。将有机相蒸发，残留物经反相柱层析纯化，用降低极性的水和甲醇混合液为洗脱剂。将得到的产物在乙醚和乙酸乙酯混合液中研磨。得到所要求的产物(0.053g)；NMR(CDCl3)1.9-2.2(m,4H),2.2-2.4(d,6H),2.4-2.6(m,8H),3.3-3.8(m,6H),4.2-4.4(m,1H),6.9(m,2H),7.22(m,1H),7.48(m,2H),7.65-7.8(m,2H),7.85(m,2H),8.05(s,1H)；质谱M+H543。f)将反应物，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.2g)和(R)-(-)-2-吡咯烷基甲醇(0.5ml)搅拌并加热至105℃16小时，然后按注释e)中说明处理。得到所要求的产物(0.04g)；NMR(CDCl3)1.95-2.15(m,4H),2.3(d,6H),2.4-2.6(m,8H),3.4-3.8(m,6H),4.25-4.35(m,1H),6.85-6.9(m,2H),7.22(m,1H),7.48(m,2H),7.65-7.8(m,3H),7.85(s,1H),8.15(m,2H)；质谱M+H543。g)将反应物，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.2g)和3-羟基吡咯烷(0.5ml)搅拌并加热至105℃16小时，然后按注释e)中说明处理。得到所要求的产物(0.078g)；NMR(CDCl3)2.0-2.2(m,2H),2.3(s,6H),2.4-2.6(m,8H),2.8-3.0(m,1H),3.4-3.7(m,7H),4.58(m,1H),6.75(s,1H),6.8(m,1H),7.4(m,1H),7.53(m,1H),7.65(m,1H),7.75(m,1H),7.85(m,2H),8.1(s,1H),8.2(d,1H),8.35(s,1H),；质谱M+H529。h)将反应物,N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-4-氯吡啶-2-甲酰胺(0.2g)和(S)-(+)-2-吡咯烷基甲醇(0.6g)搅拌并加热至105℃16小时。然后按注释e)中说明处理。得到所要求的产物(0.086g)；NMR(CDCl3)1.05(t,6H),2.0-2.2(m,4H),2.3(s,3H),2.5-2.6(m,4H),3.3-3.45(m,1H),3.55(m,1H),3.6-3.7(m,3H),3.75(m,2H),4.3(m,1H),6.95(m,2H),7.22(d,2H),7.45(m,2H),7.75(m,2H),7.85(m,3H),8.0-8.2(m,3H)；质谱M+H516。i)将反应物，N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-4-氯吡啶-2-甲酰胺(0.2g)和(R)-(-)-2-吡咯烷基甲醇(0.5ml)搅拌并加热至105℃16小时，然后按注释e)中说明处理。得到所要求的产物(0.089g)；NMR(CDCl3)1.05(t,6H),1.95-2.2(m,4H),2.3(s,3H),2.55(m,4H),2.95(m,1H),3.4(m,1H),3.45-3.6(m,1H),3.6-3.7(m,3H),3.75(m,2H),4.3(m,1H),6.85(m,2H),7.22(m,1H),7.45(m,2H),7.7-7.85(m,4H),8.15(m,3H)；质谱M+H516。j)将反应物，N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-氯吡啶-4-甲酰胺(0.2g)和3-羟基哌啶(1g)搅拌并加热至105℃16小时，然后按注释e)中说明处理。得到所要求的产物(0.066g)；NMR(CDCl3)1.5-1.8(m,2H),1.98(m,2H),2.2-2.4(m,6H),2.4-2.6(m,8H),3.25(m,2H),3.45(m,1H),3.6(s,2H),3.95(m,1H),4.1(m,2H),6.9(d,1H),7.1(s,1H),7.25(m,1H),7.5(m,2H),7.7-7.8(m,3H),7.85(s,1H),8.05(s,1H),8.1(s,1H),8.3(d,1H)；质谱M+H543。
实施例11N-{3-[3-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺
将碳酸钾(0.138g)加入到N-[3-(3-氯甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(0.232g)和1-甲基高哌嗪(1ml)混合液中，将混合液搅拌并加热至80℃16小时。将反应混合液冷却至室温，加入水(25ml)。分离得到的固体，用水洗涤，在55℃下真空干燥。得到标题化合物(0.176g)；NMR光谱(DMSOd6)1.72(m,2H),2.21(s,3H),2.24(s,3H),2.6(m,8H),3.53(m,4H),3.67(s,2H),3.74(m,4H),7.1(d,1H),7.23(m,2H),7.51(m,3H),7.8(s,1H),7.84(d,1H),7.9(s,1H),8.25(d,1H),9.86(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H543。
原料N-[3-(3-氯甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺的制备如下：
将三乙胺(31.8ml)加入到搅拌的4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)、2-氯吡啶-4-碳酰氯(20g)和二氯甲烷(1L)混合液中，室温下将该反应混合液搅拌16小时。分离沉淀，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷洗涤，在40℃下真空干燥。得到2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(10.2g)。将有机滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。将残留物在二氯甲烷中研磨，分离固体，在40℃下真空干燥。得到第二批(8.13g)的2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺；NMR光谱(DMSOd6):2.48(s,3H),7.51(d,1H),7.86(m,1H),7.96(m,2H),8.49(m,1H),8.64(m,1H),10.85(s,1H)；质谱：M+H+292和294。
将以上得到的吡啶-4-甲酰胺和吗啉(250ml)混合液搅拌,并加热至100℃18小时。将该混合液倒入水(250ml)中，搅拌10分钟。加入二氯甲烷(30ml)，将得到的混合液搅拌30分钟。分离得到的固体，用二氯甲烷洗涤，在40℃下真空干燥箱中干燥18小时。得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(17.34g)；NMR光谱(DMSOd6):2.48(s,3H),3.52(m,4H),3.71(m,4H),7.1(d,1H),7.25(s,1H),7.49(d,1H),7.97(m,1H),8.29(m,1H),8.49(m,1H),10.62(s,1H)；质谱：M+H+343。
在一个大气压力的氢气中，将部分以上得到的产物(8.5g)、5％披钯-碳催化剂(0.85g)和甲醇(600ml)混合液搅拌18小时。加入二氯甲烷(400ml)，通过硅藻土过滤反应混合液。蒸发滤液得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(6.41g)；NMR光谱(DMSOd6):2.01(s,3H),3.52(m,4H),3.73(m,4H),4.83(s,2H),6.78(d,1H),6.84(d,1H),7.04-7.08(m,2H),7.2(s,1H),8.24(d,1H),9.95(s,1H)；质谱：M+H+313。
将3-氯甲基苯碳酰氯(2g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(3.0g)、三乙胺(1.5ml)和二氯甲烷(50ml)混合液中，室温下将反应混合液搅拌3小时。将混合液蒸发，将残留物在水中研磨。分离得到的固体，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，在55℃下真空干燥。得到所要求的原料(4.6g)；NMR光谱(DMSOd6):2.21(s,3H),3.53(m,4H),3.73(m,4H),4.85(s,2H),7.12(d,1H),7.24(m,2H),7.56(m,2H),7.65(d,1H),7.8(s,1H),7.96(d,1H),8.03(s,1H),8.26(d,1H),9.98(s,1H),10.32(s,1H)；质谱：M+H+465。
实施例12
用实施例11中说明的类似方法，使适当的胺与适当的N-[3-(3-或4-氯甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺反应得到表Ⅲ中说明的化合物。
表Ⅲ编号 R4 Q2注释 1 3-哌嗪-1-基甲基2-吗啉基吡啶-4-基 a 2 3-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 b 3 3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基甲基]2-吗啉基吡啶-4-基 c 4 3-(3-氨基吡咯烷-1-基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 d 5 3-(2,6-二甲基吗啉-4-基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 e 6 3-吗啉基甲基2-吗啉基吡啶-4-基 f 7 3-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 g 8 4-吗啉基甲基2-吗啉基吡啶-4-基 h 9 4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 i 10 4-(4-甲基高哌嗪-1-基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 j 11 4-(3-羟基吡咯烷-1-基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 k 12 4-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基甲基]2-吗啉基吡啶-4-基 l 13 4-(2,6-二甲基吗啉-4-基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 m 14 4-哌嗪-1-基甲基2-吗啉基吡啶-4-基 n 15 4-吡咯烷-1-基甲基2-吗啉基吡啶-4-基 o 16 4-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 p 17 3-(3-吡咯烷-1-基丙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 q 18 3-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基]2-吗啉基吡啶-4-基 r 19 3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基]2-吗啉基吡啶-4-基 s 20 3-(2-吗啉基乙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 t 21 3-(3-吗啉基丙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 u 22 3-(3-二甲氨基丙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 v 23 3-(3-二甲氨基-2,2-二甲基丙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 w 24 4-(2-吗啉基乙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 x 25 4-(3-吗啉基丙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 y 26 4-(2-哌嗪-1-基乙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 z 27 4-(3-吡咯烷-1-基丙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 aa 28 4-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基乙基)氨基甲基]2-吗啉基吡啶-4-基 bb 29 4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基丙基)氨基甲基]2-吗啉基吡啶-4-基 cc 30 4-(3-二甲氨基丙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 dd 31 4-(3-二甲氨基-2,2-二甲基丙氨基甲基)2-吗啉基吡啶-4-基 ee 32 4-二乙氨基甲基2-吗啉基吡啶-4-基 ff 33 4[N--(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基甲基]2-吗啉基吡啶-4-基 gg注释a)反应在哌嗪(1.5mmol)和丙酮(5ml)存在下进行，将反应混合液搅拌并加热至55℃16小时。蒸发混合液，将残留物在水中研磨。分离得到的固体，用水洗涤，在55℃下真空干燥得到所要求的产物；NMR(DMSOd6):2.21(s,3H),2.32(m,4H),2.7(m,4H),3.52(m,6H),3.71(m,4H),7.1(d,1H),7.23(m,2H),7.46(m,2H),7.57(d,1H),7.79(s,1H),7.85(m,2H),8.24(d,1H),9.9(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H515。b)产物数据：NMR(DMSOd6):1.56(m,1H),1.99(m,1H),2.2(s,3H),2.31(m,1H),2.42(m,1H),2.63(m,2H),3.52(m,4H),3.62(d,2H),3.71(m,4H),4.2(宽s,1H),4.64(d,1 H),7.12(d,1H),7.23(m,2H),7.49(m,2H),7.58(d,1H),7.79(s,1H),7.86(m,2H),8.25(d,1H),9.9(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H516。c)产物数据：NMR(DMSOd6):2.21(s,3H),2.4(m,10H),3.5(m,8H),3.71(m,4H),4.31(t,1H),7.1(d,1H),7.24(m,2H),7.47(m,2H),7.56(d,1H),7.8(s,1H),7.85(m,2H),8.25(d,1H),9.88(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H559。d)产物数据：NMR(DMSOd6)1.37(m,1H),2.0(m,1H),2.14(m,1H),2.2(s,3H),2.61(m,4H),3.52(m,4H),3.62(d,2H),3.71(m,4H),7.12(d,1H),7.24(m,2H),7.48(m,2H),7.57(d,1H),7.8(s,1H),7.88(m,2H),8.25(d,1H),9.89(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H515。e)产物数据：NMR(DMSOd6):1.02(d,6H),1.69(t,2H),2.21(s,3H),2.69(d,2H),3.55(m,8H),3.71(m,4H),7.11(d,1H),7.23(m,2H),7.5(m,3H),7.8(s,1H),7.87(m,2H),8.26(d,1H),9.89(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H544。f)反应在吗啉(1.5mmol)和丙酮(5ml)存在下进行，将反应混合液搅拌并加热至55℃16小时。蒸发混合液，将残留物在水中研磨。分离得到的固体，用水洗涤，在55℃下真空干燥得到所要求的产物；NMR(DMSOd6):2.22(s,3H),2.39(m,4H),3.54(m,6H),3.6(m,4H),3.73(m,4H),7.11(d,1H),7.28(m,2H),7.55(m,3H),7.8(s,1H),7.89(m,2H),8.3(d,1H),9.94(s,1H),10.32(s,1H)；质谱M+H516。g)产物数据：NMR(DMSOd6)0.95(d,6H),2.21(s,3H),2.41(m,8H),2.6(m,1H),3.52(m,6H),3.74(m,4H),7.12(d,1H),7.24(m,2H),7.48(m,2H),7.57(d,1H),7.8(s,1H),7.86(m,2H),8.25(d,1H),9.88(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H557。h)反应在吗啉(1.5mmol)和丙酮(5ml)存在下进行，将反应混合液搅拌并加热至55℃16小时。蒸发混合液，将残留物在水中研磨。分离得到的固体，用水洗涤，在55℃下真空干燥得到所要求的产物；NMR(DMSOd6):2.2(s,3H),2.38(m,4H),3.56(m,10H),3.73(m,4H),7.1(d,1H),7.22(m,2H),7.43(d,2H),7.58(d,1H),7.8(s,1H),7.94(d,2H),8.26(d,1H),9.85(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H516。
原料N-[3-(4-氯甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺的制备如下：
将4-氯甲基苯碳酰氯(2g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(3.0g)、三乙胺(1.5ml)和二氯甲烷(50ml)混合液中，室温下将反应混合液搅拌3小时。将混合液蒸发，将残留物在水中研磨。分离得到的固体，顺次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，在55℃下真空干燥。得到所要求的原料(4.3g)；NMR光谱(DMSOd6):2.21(s,3H),3.54(m,4H),3.74(m,4H),4.84(s,2H),7.11(d,1H),7.24(m,2H),7.58(d,3H),7.8(s,1H),7.98(d,2H),8.25(d,1H),9.92(s,1H),10.29(s,1H)；质谱：M+H+465。i)产物数据：NMR(DMSOd6)2.14(s,3H),2.2(s,3H),2.36(m,8H),3.53(m,6H),3.72(m,4H),7.12(d,1H),7.23(m,2H),7.43(d,2H),7.58(d,1H),7.8(s,1H),7.94(d,2H),8.25(d,1H),9.84(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H529。j)产物数据：NMR(DMSOd6)1.72(m,2H),2.2(s,3H),2.23(s,3H),2.6(m,8H),3.52(m,4H),3.65(s,2H),3.73(m,4H),7.1(d,1H),7.23(m,2H),7.44(d,2H),7.56(d,1H),7.78(s,1H),7.92(d,2H),8.24(d,1H),9.83(s,1H),10.28(s,1H)。质谱M+H543。k)产物数据：NMR(DMSOd6):1.56(m,1H),1.99(m,1H),2.2(s,3H),2.31(m,1H),2.42(m,1H),2.58(m,1H),2.67(m,1H),3.51(m,4H),3.63(d,2H),3.72(m,4H),4.2(宽s,1H),4.65(d,1H),7.1(d,1H),7.23(m,2H),7.43(d,2H),7.57(d,1H),7.78(s,1H),7.93(d,2H),8.25(d,1H),9.83(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H516。l)产物数据：NMR(DMSOd6):2.21(s,3H),2.39(m,10H),3.48(m,8H),3.72(m,4H),4.31(宽s,1H),7.1(d,1H),7.23(m,2H),7.42(d,2H),7.57(d,1H),7.78(s,1H),7.94(d,2H),8.26(d,1H),9.84(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H559。m)产物数据：NMR(DMSOd6)1.01(d,6H),1.66(t,2H),2.2(s,3H),2.67(d,2H),3.53(m,8H),3.73(m,4H),7.11(d,1H),7.22(m,2H),7.42(d,2H),7.57(d,1H),7.79(s,1H),7.93(d,2H),8.25(d,1H),9.84(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H544。n)反应在哌嗪(1.5mmol)和丙酮(5ml)存在下进行，将反应混合液搅拌并加热至55℃16小时。蒸发混合液，将残留物在水中研磨。分离得到的固体，用水洗涤，在55℃下真空干燥得到所要求的产物；NMR(DMSOd6):2.21(s,3H),2.3(m,4H),2.7(m,4H),3.53(m,6H),3.72(m,4H),7.1(d,1H),7.22(m,2H),7.42(d,2H),7.58(d,1H),7.79(s,1H),7.93(d,2H),8.25(d,1H),9.83(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H515。o)反应在吡咯烷(1.5mmol)和丙酮(5ml)存在下进行，将反应混合液搅拌并加热至55℃16小时。蒸发混合液，将残留物在水中研磨。分离得到的固体，用水洗涤，在55℃下真空干燥得到所要求的产物；NMR(DMSOd6):1.71(m,4H),2.22(s,3H),2.46(m,4H),3.55(m,4H),3.67(s,2H),3.73(m,4H),7.12(d,1H),7.26(m,2H),7.46(d,2H),7.58(d,1H),7.80(s,1H),7.93(d,2H),8.3(d,1H),9.89(s,1H),10.33(s,1H)；质谱M+H500。p)产物数据：NMR(DMSOd6)0.94(d,6H),2.2(s,3H),2.42(m,8H),2.62(m,1H),3.54(m,6H),3.72(m,4H),7.1(d,1H),7.24(m,2H),7.43(d,2H),7.57(d,1H),7.79(s,1H),7.93(d,2H),8.26(d,1H),9.85(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H557。q)胺反应物是1-(3-氨基丙基)吡咯烷。产物数据：NMR(DMSOd6)1.62(m,6H),2.21(s,3H),2.39(m,8H),3.52(m,4H),3.73(m,6H),7.13(d,1H),7.23(m,2H),7.51(m,3H),7.8(m,2H),7.91(s,1H),8.25(d,1H),9.85(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H557。r)胺反应物是2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷。产物数据：NMR(DMSOd6)1.35(m,2H),1.58(m,2H),1.79(m,2H),1.98(m,2H),2.16(s,3H),2.2(s,3H),2.5(m,2H),2.9(m,1H),3.52(m,4H),3.73(m,6H),7.10(d,1H),7.22(m,2H),7.5(m,3H),7.81(m,2H),7.92(s,1H),8.24(d,1H),9.84(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H557。s)胺反应物是1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪。产物数据：NMR(DMSOd6)1.58(m,2H),2.1(s,3H),2.21(s,3H),2.3(m,12H),3.53(m,4H),3.72(m,6H),7.12(d,1H),7.23(m,2H),7.5(m,3H),7.81(m,2H),7.92(s,1H),8.25(d,1H),9.86(s,1H),10.31(s,1H)；质谱M+H586。t)胺反应物是N-(2-氨基乙基)吗啉。产物数据：NMR(DMSOd6)2.2(s,3H),2.25-2.65(m,9H),3.54(m,8H),3.72(m,4H),3.78(s,2H),7.11(d,1H),7.23(m,2H),7.5(m,3H),7.8(m,2H),7.91(s,1H),8.25(d,1H),9.85(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H559。u)胺反应物是N-(3-氨基丙基)吗啉。产物数据：NMR(DMSOd6)1.59(m,2H),2.2(s,3H),2.3(m,4H),2.5(m,4H),3.53(m,8H),3.72(m,6H),7.12(d,1H),7.24(m,2H),7.5(m,3H),7.81(m,2H),7.93(d,1H),8.24(d,1H),9.86(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H573。v)胺反应物是3-二甲氨基丙胺。产物数据：NMR(DMSOd6)1.57(m,2H),2.08(s,6H),2.21(m,5H),2.5(m,2H),3.52(m,4H),3.73(m,6H),7.11(d,1H),7.24(m,2H),7.43(t,1H),7.55(m,2H),7.81(m,2H),7.91(d,1H),8.25(d,1H),9.85(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H531。w)胺反应物是3-二甲氨基-2,2-二甲基丙胺。产物数据：NMR(DMSOd6)0.82(s,6H),2.1(s,2H),2.18(s,6H),2.2(s,3H),2.32(s,2H),3.54(m,4H),3.71(m,4H),3.77(s,2H),7.12(d,1H),7.24(m,2H),7.44(t,1H),7.55(m,2H),7.8(m,2H),7.91(d,1H),8.25(d,1H),9.84(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H559。x)产物数据：NMR(DMSOd6):2.2(s,3H),2.32(m,4H),2.39(m,2H),2.58(t,2H),3.54(m,8H),3.71(m,4H),3.77(s,2H),7.12(d,1H),7.23(m,2H),7.44(d,2H),7.57(d,1H),7.79(s,1H),7.93(d,2H),8.25(d,1H),9.82(s,1H),10.28(s,1H)；质谱：M+H559。y)产物数据：NMR(DMSOd6)1.61(m,2H),2.2(s,3H),2.28(m,4H),2.5(m,4H),3.5(m,8H),3.74(m,6H),7.12(d,1H),7.22(m,2H),7.5(m,3H),7.78(s,1H),7.95(m,2H),8.25(d,1H),9.84(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H573。z)胺反应物是N-(2-氨基乙基)哌嗪。产物数据：NMR(DMSOd6)2.2(s,3H),2.27(t,2H),2.39(m,6H),2.5(m,2H),2.59(t,2H),3.53(m,6H),3.74(m,4H),7.12(d,1H),7.23(m,2H),7.43(d,2H),7.58(d,1H),7.8(s,1H),7.94(d,2H),8.25(d,1H),9.83(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H558。aa)产物数据：NMR(DMSOd6):1.63(m,6H),2.2(s,3H),2.38(m,8H),3.53(m,4H),3.74(m,6H),7.12(d,1H),7.23(m,2H),7.44(d,2H),7.57(d,1H),7.79(s,1H),7.93(d,2H),8.24(d,1H),9.82(s,1H),10.3(s,1H)；质谱：M+H557。bb)产物数据：NMR(DMSOd6)1.34(m,2H),1.58(m,2H),1.79(m,2H),2.0(m,2H),2.18(s,3H),2.21(s,3H),2.5(m,2H),2.89(m,1H),3.53(m,4H),3.74(m,6H),7.12(d,1H),7.23(m,2H),7.44(d,2H),7.56(d,1H),7.79(s,1H),7.92(d,2H),8.27(d,1H),9.81(s,1H),10.30(s,1H)；质谱M+H557。cc)产物数据：NMR(DMSOd6)1.56(m,2H),2.12(s,3H),2.21(s,3H),2.28(m,12H),3.54(m,4H),3.74(m,6H),7.13(d,1H),7.24(m,2H),7.44(d,2H),7.58(d,1H),7.81(s,1H),7.93(d,2H),8.25(d,1H),9.85(s,1H)；质谱M+H586。dd)产物数据：NMR(DMSOd6)1.56(m,2H),2.08(s,6H),2.2(m,5H),2.5(m,2H),3.52(m,4H),3.72(m,6H),7.11(d,1H),7.23(m,2H),7.44(d,2H),7.57(d,1H),7.79(s,1H),7.94(d,2H),8.25(d,1H),9.82(s,1H),10.31(s,1H)；质谱M+H531。ee)产物数据：NMR(DMSOd6)0.83(s,6H),2.09(s,2H),2.18(s,6H),2.21(s,3H),2.28(s,2H),3.53(m,4H),3.72(m,4H),3.75(s,2H),7.1(d,1H),7.22(m,2H),7.45(d,2H),7.57(d,1H),7.8(s,1H),7.93(d,2H),8.25(d,1H),9.8(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H559。ff)反应在氯化二乙铵(2.5mmol)、碳酸钾(3mmol)和丙酮(5ml)存在下进行,将反应混合液搅拌并加热至55℃18小时。蒸发混合液，将残留物在水中研磨。分离得到的固体，用水洗涤，在55℃下真空干燥得到所要求的产物；NMR(DMSOd6):0.99(t,6H),2.21(s,3H),2.45(m,4H),3.52(m,4H),3.6(s,2H),3.72(m,4H),7.11(d,1H),7.25(m,2H),7.52(m,3H),7.85(m,3H),8.28(d,1H),9.92(s,1H),10.33(s,1H)；质谱M+H502。gg)产物数据：NMR(DMSOd6)1.57(m,2H),2.08(s,6H),2.12(s,3H),2.2(s,5H),2.34(t,2H),3.51(m,6H),3.7(m,4H),7.1(d,1H),7.23(m,2H),7.42(d,2H),7.55(d,1H),7.79(s,1H),7.92(d,2H),8.25(d,1H),9.83(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H543。
实施例13N-{3-[3-(2-吗啉基乙氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}喹啉-6-甲酰胺
采用实施例7中说明的类似方法，但将反应混合物加热至70℃而非40℃，使N-[3-(3-羟基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基}喹啉-6-甲酰胺与2-吗啉基乙基氯反应得到标题化合物，收率41％；m.p.216-217℃；NMR光谱(DMSOd6)2.21(s,3H),2.47(m,4H),2.73(t,2H),3.59(t,4H),4.18(t,4H),7.17(m,1H),7.24(d,1H),7.42(t,1H),7.54(s,2H),7.61(m,2H),7.87(s,1H),8.1 5(d,1H),8.23(m,1H),8.52(m,1H),8.61(s,1H),9.0(d,1H),9.9(s,1H),10.49(s,1H)；质谱M+H+511。
实施例14N-{3-[4-(2-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}喹啉-6-甲酰胺
采用实施例7中说明的类似方法，但将反应混合物加热至70℃48小时而非40℃18小时，使N-[3-(4-羟基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基}喹啉-6-甲酰胺与2-氯甲基吡啶反应得到标题化合物，收率72％；NMR光谱(DMSOd6)2.22(s,3H),5.28(s,2H),7.16(d,2H),7.22(d,1H),7.34(m,1H),7.53(m,1H),7.62(m,2H),7.85(m,2H),7.95(m,1H),8.12(d,1H),8.23(m,1H),8.52(m,1H),8.59(m,2H),9.0(d,1H),10.48(s,1H)；质谱M+H+489。
原料N-[3-(4-羟基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺制备如下：
采用实施例7最后两段部分中有关原料制备所说明的类似方法，使4-苄氧基苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺反应得到N-[3-(4-苄氧基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]喹啉-6-甲酰胺，收率50％；m.p.227-228℃；NMR光谱(DMSOd6)2.21(s,3H),5.2(s,2H),7.12(d,2H),7.25(d,1H),7.39(m,5H),7.61(m,2H),7.86(d,1H),8.52(d,1H),8.62(d,1H),8.99(m,1H),9.76(s,1H),10.47(s,1H)；再将该化合物氢解得到所要求的原料，收率93％；NMR光谱(DMSOd6)2.2(s,3H),6.83(d,2H),7.23(d,1H),7.61(m,2H),7.85(m,3H),8.12(d,1H),8.25(d,1H),8.52(d,1H),8.62(s,1H),8.99(d,1H),9.61(s,1H),10.46(s,1H)；质谱M-H-396。
实施例15N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-硝基苯甲酰胺
将N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(0.2g)和N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲胺(1.5ml)混合物搅拌并加热至100℃16小时。将混合液冷却，倒入水中。分离得到的沉淀，顺次用水和乙醚洗涤，在40℃下真空干燥。得到所要求的标题化合物(0.223g)；NMR光谱(DMSOd6)1.62-1.74(m,2H),2.12(s,6H),2.18-2.26(m,5H),3.08(s,3H),3.50-3.54(m,6H),3.69-3.71(m,4H),6.75(s,1H),6.84(s,1H),7.12(d,1H),7.2(d,1H),7.26(s,1H),7.68(d,1H),7.9(s,1H),8.04(d,1H),8.26(d,1H),9.82(s,1H),10.04(s,1H)；质谱M+H+576。
原料N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺的制备如下：
将三乙胺(31.8ml)加入到搅拌的4-甲基-3-硝基苯胺(15.8g)、2-氯吡啶-4-碳酰氯(20g)和二氯甲烷(1L)混合液中，室温下将该反应混合液搅拌16小时。分离沉淀，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷洗涤，在40℃下真空干燥。得到2-氯-N(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺(10.2g)。将有机滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。将残留物在二氯甲烷中研磨，分离固体，在40℃下真空干燥。得到第二批(8.13g)的2-氯-N-(4-甲基-3-硝基苯基)吡啶-4-甲酰胺；NMR光谱(DMSOd6):2.48(s,3H),7.51(d,1H),7.86(m,1H),7.96(m,2H),8.49(m,1H),8.64(m,1H),10.85(s,1H)；质谱：M+H+292和294。
将以上得到的吡啶-4-甲酰胺和吗啉(250ml)混合液搅拌并加热至100℃18小时。将该混合液倒入水(250ml)中，搅拌10分钟。加入二氯甲烷(30ml)，将得到的混合液搅拌30分钟。分离得到的固体，用二氯甲烷洗涤，在40℃下真空干燥箱内干燥18小时。得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(17.34g)；NMR光谱(DMSOd6):2.48(s,3H),3.52(m,4H),3.71(m,4H),7.1(d,1H),7.25(s,1H),7.49(d,1H),7.97(m,1H),8.29(m,1H),8.49(m,1H),10.62(s,1H)；质谱：M+H+343。
在一个大气压力的氢气中，将部分以上得到的产物(8.5g)、5％披钯-碳催化剂(0.85g)和甲醇(600ml)混合液搅拌18小时。加入二氯甲烷(400ml)，通过硅藻土过滤反应混合液。蒸发滤液得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(6.41g)；NMR光谱(DMSOd6):2.01(s,3H),3.52(m,4H),3.73(m,4H),4.83(s,2H),6.78(d,1H),6.84(d,1H),7.04-7.08(m,2H),7.2(s,1H),8.24(d,1H),9.95(s,1H)；质谱：M+H+313。
将草酰氯(0.55g)滴加入到搅拌的、已冷却至0℃的5-氯-2-硝基苯甲酸(0.726g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(25ml)混合液中。将混合液温热至室温，搅拌5小时。蒸发混合液。残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，滴加到搅拌的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(0.933g)、三乙胺(1.12ml)和二氯甲烷(25ml)混合液中。室温下将混合液搅拌16小时。分离得到的沉淀，顺次用水、二氯甲烷和乙醚洗涤，在40℃下真空干燥。得到N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺(1.12g)；NMR光谱(DMSOd6):2.23(s,3H),3.5-3.54(m,4H),3.69-3.73(m,4H),7.12(d,1H),7.2-7.25(m,2H),7.58(d,1H),7.81(d,1H),7.87-7.9(m,2H),8.15(d,1H),8.26(d,1H)；质谱：M+H+496和498。
实施例16N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]苯甲酰胺
在一个大气压力的氢气下，搅拌N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.22g)、10％披钯-碳(0.02g)和甲醇(15ml)的混合液。待停止吸收氢气后，通过硅藻土过滤除去催化剂，蒸发滤液。得到所要求的标题化合物(0.15g)；质谱：M+H+546。
实施例17N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺
按实施例15中说明的类似方法，使N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺与1-甲基哌嗪反应得到标题化合物；NMR光谱(DMSOd6)2.21(s,3H),2.24(s,3H),2.41-2.47(m,4H),2.63-2.69(m,2H),3.46-3.53(m,8H),3.69-3.72(m,4H),7.0(s,1H),7.04-7.12(m,2H),7.19(d,1H),7.25(s,1H),7.57(d,1H),7.88(s,1H),8.04(d,1H),8.26(d,1H),9.83(s,1H),10.33(s,1H)；质谱M+H+560。实施例18N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
按实施例16中说明的类似方法，将N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺催化还原得到标题化合物；质谱：M+H+530。
实施例19N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-硝基苯甲酰胺
按实施例15中说明的类似方法，使N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺与N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲胺反应得到标题化合物；NMR光谱(DMSOd6)1.44-1.58(m,2H),2.06(s,6H),2.15(t,2H),2.21(s,3H),2.69(s,3H),3.02(t,2H),3.48-3.53(m,4H),3.69-3.73(m,4H),7.1(d,1H),7.19-7.25(m,2H),7.44-7.62(m,3H),7.74-7.64(m,1H),7.94(d,1H),8.26(d,1H),10.13(s,1H),10.32(s,1H)；质谱M+H+576。
原料N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺的制备如下：
采用实施例15最后段落部分中有关原料制备所说明的类似方法，使3-氯-2-硝基苯碳酰氯(通过3-氯-2-硝基苯甲酸与草酰氯反应制备)与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺反应得到所要求的原料；NMR光谱(DMSOd6)2.2(s,3H),3.49-3.53(m,4H),3.69-3.73(m,4H),7.1(d,1H),7.18-7.24(m,2H),7.58(d,1H),7.68-7.78(m,2H),7.58(d,1H),7.68-7.78(m,2H),7.84-8.0(m,2H),8.25(d,1H)；质谱M+H+496和498。实施例20N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]苯甲酰胺
按实施例16中说明的类似方法，将N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-硝基苯甲酰胺催化还原得到标题化合物；质谱：M+H+546。
实施例21N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺
将2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(0.109g)加入到搅拌的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(O.15g)、二异丙基乙胺(0.232ml)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(V)(0.253g)和DMF(10ml)的混合液中，室温下将混合液搅拌66小时。将混合液在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸发。残留物经离子交换柱(异流SCX柱，由International SOrbent Technology Limited,Hengoed,Mid-Glamorgan,UK提供)柱层析纯化，用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合物为洗脱剂。将得到的产物溶于丙酮中，加入异己烷沉淀。得到标题化合物(0.089g):NMR(DMSOd6):2.15(s,3H),2.2(s,3H),2.30-2.45(m,8H),3.25(t,2H),3.55(s,2H),4.6(t,2H),6.85-6.9(m,1H),7.18-7.22(m,1H),7.4-7.6(m,3H),7.75-7.9(m,5H),9.85(s,1H),10.0(s,1H)；质谱：M+H+485。
实施例22
用实施例21中说明的类似方法，使适当的杂芳基羧酸与适当的苯胺反应得到表Ⅳ中说明的化合物。
表Ⅳ编号 R4 Q2注释 1 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基 a 2 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-基 b 3 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)5-苯基吡啶-3-基 c 4 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)5-苄氧基吡啶-3-基 d 5 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-氯-6-苯基吡啶-4-基 e 6 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-基 f 7 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-基 g 8 4-二乙氨基甲基2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-基 h注释a)原料为J.Med.Chem,1992,35,310-319中说明的2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸。产物数据：NMR(DMSOd6):1.5(d,3H),2.15(s,3H),2.2(s,3H),2.3-2.45(m,8H),2.8-2.95(m,1H),3.35-3.5(m,1H),3.55(s,2H),4.1-4.2(m,1H),6.95-7.0(m,1H),7.2-7.25(m,1H),7.38-7.55(m,4H),7.6-7.65(m,1H),7.75-7.8(m,1H),7.85-7.9(m,2H),9.7(s,1H),9.9(s,1H)；质谱：M+H499。b)原料为J.MedChem.,1997,40,2445-2451中说明的2,2-二甲基苯并二氢吡喃-6-甲酸。产物数据：NMR(DMSOd6)1.3(s,6H),1.8(t,2H),2.2(s,3H),2.3(s,3H),2.4-2.6(m,8H),2.8(t,2H),3.55(s,2H),6.75-6.8(m,1H),7.15-7.25(m,1H),7.4-7.6(m,3H),7.65-7.75(m,1H),7.75-7.8(m,1H),7.8-7.85(m,1H),7.85-7.9(m,2H),9.9(s,1H),10.0(s,1H)；质谱：M+H527。c)原料为Tetrahedron Letters,1998,39,4175-4178中说明的5-苯基吡啶-3-甲酸。产物数据：NMR(DMSOd6)2.15(s,3H),2.2(s,3H),2.25-2.45(m,8H),3.5(s,2H),7.25-7.3(m,1H),7.4-7.65(m,6H),7.8-7.9(m,5H),8.55(s,1H),9.05(s,2H),9.95(s,1H),10.5(s,1H)；质谱：M+H520。d)产物数据：NMR(DMSOd6)2.2(s,3H),2.3(s,3H),2.4-2.6(m,8H),3.55(s,2H),5.2-5.3(m,2H),7.2-7.3(m,1H),7.3-7.6(m,8H),7.8-7.85(m,1H),7.85-7.9(m,2H),7.9-7.95(m,1H),8.5-8.55(m,1H),8.7-8.75(m,1H),9.9(s,1H),10.37(s,1H)；质谱：M+H550。
原料5-苄氧基吡啶-3-甲酸制备如下：
用20分钟，将苄醇(18.4g)加入到搅拌的氢化钠(60％矿物油分散液，6.8g)和DMF(200ml)的混合物中。将得到的混合液温热至60℃1小时。加入3,5-二溴吡啶(40g)的DMF(50ml)溶液，将混合液加热至80℃2小时。将混合液冷却至室温，蒸发。将残留油状物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。将得到的物质在己烷中研磨。用乙醚洗涤得到的固体，得到5-苄氧基-3-溴吡啶(18g)；NMR(CDCl3)5.1(s,2H),7.3-7.5(m,6H),8.3-8.4(m,2H)。
将以上得到的部分产物(0.95g)的乙醚(10ml)溶液慢慢加入到已冷却至-95℃的叔丁基锂和乙醚(30ml)混合液中。加入过量的DMF,将混合液搅拌并温热至室温。将反应混合液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用4∶1己烷和乙酸乙酯混合液为洗脱剂。得到5-苄氧基-3-甲酰基吡啶(0.5g)；NMR(DMSOd6)5.3(s,2H),7.3-7.55(m,5H),7.8-7.85(m,1H),8.6-8.65(m,1H),8.7(d,1H),10.1(s,1H)。
室温下，将以上得到的部分物质(0.43g)、3-氯过苯甲酸(0.7g)和二氯甲烷(15ml)混合液搅拌1小时。分离沉淀，用二氯甲烷洗涤。得到5-苄氧基吡啶-3-甲酸(0.23g)；NMR(DMSOd6)5.25(s,2H),7.35-7.5(m,5H),7.8-7.85(m,1H),8.57(d,1H),8.67(d,1H)。e)产物数据：NMR(DMSOd6)2.2-2.3(m,6H),3.1-3.5(m,8H),3.55(s,2H),7.25-7.3(m,1H),7.4-7.65(m,6H),7.8-7.95(m,4H),8.1-8.2(m,2H),8.4(s,1H),9.95(s,1H),10.6(s,1H)；质谱：M+H554。
原料2-氯-6-苯基吡啶-4-甲酸制备如下：
将三氯氧磷(28ml)小心加入到搅拌的样品2-羟基-6-苯基吡啶-4-甲酸(26g)中，将混合液加热至110℃。向该热混合液中加入五氯化磷(63g)，将得到的混合液加热至140℃1小时。减压下蒸除过量的三氯氧磷，向用冰浴冷却的残留物中加入水。将得到的固体在工业变性酒精中研磨。蒸发滤液，将残留物在乙酸乙酯中研磨。将得到的滤液蒸发，残留固体用四氯化碳洗涤，干燥得到2-氯-6-苯基吡啶-4-甲酸(11g)；m.p.188℃；NMR(DMSOd6)7.4-7.6(m,3H),7.8(s,1H),8.0-8.15(m,2H),8.25(s,1H)。f)产物数据：NMR(DMSOd6)2.2-2.25(m,6H),2.35-2.5(m,8H),3.55(s,2H),7.25-7.3(m,1H),7.4-7.55(m,2H),7.55-7.6(m,1H),7.8-7.9(m,3H),7.9-8.0(m,1H),8.3-8.4(m,2H),8.7-8.75(m,1H),9.54(s,1H),9.9(s,1H),10.71(s,1H)；质谱：M+H511。
原料2-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-甲酸制备如下：
将三氯氧磷(73ml)小心加入到搅拌的、预先冷却至0℃的样品4-羧基吡啶-N-氧化物(21g)中。加入五氯化磷(62g)，搅拌得到的混合液并加热回流4小时。将混合液冷却至室温，倒入冰中。分离得到的沉淀，溶于2N氢氧化钠水溶液中。将溶液过滤，滤液用2N盐酸水溶液酸化。分离沉淀，用水洗涤，干燥得到2-氯吡啶-4-甲酸(19.7g)；m.p.236-238℃。
将以上得到的部分物质(5g)和1,2,4-三唑(4.38g)的混合物密封于玻璃Carius管中，加热至190℃24小时。将得到的物质在甲醇中研磨得到固体，分离。得到2-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-4-甲酸(4.2g)；N/MR(DMSOd6)7.85(m,1H),8.2(s,1H),8.35(s,1H),8.7(d,1H),9.4(s,1H)。g)产物数据：NMR(DMSOd6)2.15(s,3H),2.21(s,3H),2.33-2.39(m,8H),3.53(s,2H),3.69(brs,8H),7.25(d,1H),7.35(s,1H),7.43-7.52(m,2H),7.63(d,1H),7.86-7.92(m,3H),9.89(s,1H),10.30(s,1H)；质谱：M+H564和566。
原料2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-甲酸制备如下：
室温下，将2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-甲酸甲酯(Chemical Abstracts,106卷，文摘176313,0.21g)、氢氧化锂(1M,1.01ml)、甲醇(10ml)和水(2ml)的混合物搅拌16小时。将混合液蒸发，残留物溶于水(2.0ml)中。加入盐酸溶液(1M乙醚液)，分离得到的固体。得到2-氯-6-吗啉基嘧啶-4-甲酸(0.132g)；NMR(DMSOd6)3.66(br s,8H),7.28(s,1H)；质谱：M+H+244和246。h)产物数据：NMR(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.43-2.49(m,4H),3.59(s,2H),3.68(brs,8H),7.23(d,1H),7.44(d,2H),7.63(d,1H),7.75-7.78(m,1H),7.92(d,3H),8.08(d,2H),9.82(s,1H),10.39(s,1H)；质谱：M+H451和453。
实施例23N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-6-吗啉基吡啶-2-甲酰胺
将N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-6-氯吡啶-2-甲酰胺(0.2g)和吗啉(3ml)混合液搅拌并加热至110℃16小时。将得到的溶液冷却至室温，倒入水中，用二氯甲烷提取。蒸发有机相，残留物经C18异流柱进行反相柱层析纯化，先用水再用5∶1水和甲醇混合液洗脱。得到标题化合物(0.169g)；NMR光谱(DMSOd6)2.15(s,3H),2.19(s,3H),2.25-2.39(m,8H),3.52(s,2H),3.57-3.6(m,4H),3.71-3.75(m,4H),7.05(d,1H),7.22(d,1H),7.4-7.49(m,3H),7.64(d,1H),7.76(t,1H),7.82-7.88(m,3H),9.92(s,1H),10.08(s,1H)；质谱M+H+529。
原料N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-6-氯吡啶-2-甲酰胺的制备如下：
室温下，将6-氯吡啶-2-碳酰氯[通过在二氯甲烷中，使6-氯吡啶-2-甲酸(0.5g)与草酰氯反应制备]、N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(0.85g)、三乙胺(0.97ml)和二氯甲烷(20ml)混合液搅拌16小时。将混合液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸发有机相，将残留物在乙酸乙酯和异己烷混合液中研磨。分离得到的固体，在40℃下真空干燥。得到所要求的原料(0.508g)；NMR光谱(DMSOd6):2.15(s,3H),2.2(s,3H),2.24-2.42(m,8H),3.52(s,2H),7.24(d,1H),7.42-7.52(m,2H),7.62(m,1H),7.76-7.8(m,1H),7.82-7.88(m,2H),7.93(s,1H),8.07-8.1(m,2H),9.9(s,1H),10.34(s,1H)；质谱：M+H+478和480。
实施例24
用实施例23中说明的类似方法，使适当的氯代杂芳基化合物与适当的胺反应得到表Ⅴ中说明的化合物。
表Ⅴ编号 R4 Q2注释 1 4-二乙氨基甲基6-吗啉基吡啶-2-基 a 2 4-二乙氨基甲基2-哌啶基吡啶-4-基 b 3 4-二乙氨基甲基2-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基 c 4 4-二乙氨基甲基2-(3-羟甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基 d 5 4-二乙氨基甲基2-(4-羟甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基 e 6 4-二乙氨基甲基2-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基 f 7 4-二乙氨基甲基2-(2,6-二甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基 g 8 4-二乙氨基甲基2-氯-6-吗啉基吡啶-4-基 h 9 4-二乙氨基甲基2-氯-6-吡咯烷-1-基吡啶-4-基 i 10 4-二乙氨基甲基2-氯-6-哌啶基吡啶-4-基 j 11 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-氯-6-吗啉基吡啶-4-基 k 12 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-氯-6-吡咯烷-1-基吡啶-4-基 l 13 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-(3-羟甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基 m 14 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-(4-羟甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基 n 15 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基 o 16 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-(3-吡咯烷-1-基)吡啶-4-基 p 17 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-环丁基氨基吡啶-4-基 q 18 3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)2-高哌啶-1-基吡啶-4-基 r 19 4-二乙氨基甲基6-吗啉基嘧啶-4-基 s注释a)产物数据：NMR(DMSOd6):0.98(t,6H),2.19(s,3H),2.42-2.49(m,4H),3.28(s,2H),3.57-3.6(m,4H),3.71-3.75(m,4H),7.05(d,1H),7.14(d,1H),7.4-7.46(m,3H),7.64(d,1H),7.77(t,1H),7.83(s,1H),7.92(d,2H),9.86(s,1H),10.08(s,1H)；质谱：M+H502。
可采用实施例23中有关原料制备部分中说明的类似方法，通过使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与6-氯吡啶-2-碳酰氯反应制备原料N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-6-氯吡啶-2-甲酰胺。所要求的原料数据：NMR光谱(DMSOd6):0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.42-2.49(m,4H),3.59(s,2H),7.23(d,1H),7.44(d,2H),7.63(d,1H),7.75-7.78(m,1H),7.92(d,3H),8.08(d,2H),9.82(s,1H),10.39(s,1H)；质谱：M+H451和453。b)产物数据：NMR(DMSOd6):1.05(t,6H),1.6-1.7(m,6H),2.3(s,3H),2.5-2.6(m,4H),3.55-3.65(m,6H),6.8-6.85(m,1H),7.1(s,1H),7.18-7.22(m,1H),7.42-7.5(m,2H),7.7-7.78(m,2H),7.78-7.85(m,2H),8.0-8.05(m,1H),8.1-8.15(m,1H),8.2-8.25(m,1H)；质谱：M+H500。c)产物数据：质谱：M+H502。d)加入用作溶剂的DMF(1ml)，用大过量的胺。产物数据：质谱M+H530。e)加入用作溶剂的DMF(1ml)，用大过量的胺。产物数据：质谱M+H530。f)加入用作溶剂的DMF(1ml)，用大过量的胺。产物数据：质谱M+H514。g)加入用作溶剂的DMF(1ml)，用大过量的胺。产物数据：质谱M+H528。h)加入1当量的三乙胺和2当量的吗啉，用N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)作溶剂。反应产物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂。得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6)0.95-1.0(m,6H),2.2(s,3H),2.4-2.55(m,4H),3.5-3.6(m,6H),3.65-3.75(m,4H),7.05-7.1(m,1H),7.15-7.3(m,2H),7.4-7.6(m,3H),7.75-7.8(m,1H),7.9-7.95(m,2H),9.8(s,1H),10.33(s,1H)；质谱M+H536。
原料N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2,6-二氯吡啶-4-甲酰胺制备如下：
将2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯(1.5g)和三乙胺(2.3ml)顺次加入到搅拌的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺(1.71g)和二氯甲烷(47ml)混合液中。室温下，将得到的混合液搅拌16小时。蒸发混合液，将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。形成的固体在两相中均不溶解。分离固体，用水洗涤，干燥。得到所要求的原料(2.66g)；NMR光谱(DMSOd6):1.0(t,6H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,4H),3.6(s,2H),7.25(d,1H),7.45(d,2H),7.55(d,1H),7.8(s,1H),7.9(d,2H),8.0(s,2H),9.8(s,1H)；质谱：M+H485。i)加入1当量的三乙胺和2当量的吡咯烷，用N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)作溶剂。反应产物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂。得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6)0.95-1.0(m,6H),1.9-2.0(m,4H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,4H),3.4-3.5(m,4H),3.6(s,2H),6.8(s,1H),7.0(s,1H),7.2-7.25(m,1H),7.4-7.45(m,2H),7.5-7.6(m,1H),7.75-7.8(m,1H),7.9-7.95(m,2H),9.8(s,1H),10.3(s,1H)；质谱M+H520。j)加入1当量的三乙胺和2当量的哌啶，用N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)作溶剂。反应产物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂。得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6)1.0(t,6H),1.5-1.7(m,6H),2.2(s,3H),2.4-2.55(m,4H),3.5-3.65(m,6H),7.0(s,1H),7.15(s,1H),7.2-7.25(m,1H),7.4-7.6(m,3H),7.8(s,1H),7.9-8.0(m,2H),9.8(s,1H),10.3(s,1H)；质谱M+H534。k)加入1当量的三乙胺和2当量的吗啉，用N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)作溶剂。反应产物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱剂。得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6)2.15(s,3H),2.2(s,3H),2.3-2.5(m,8H),3.5-3.6(,6H),3.65-3.75(m,4H),7.05-7.1(m,1H),7.15-7.3(m,2H),7.4-7.6(m,3H),7.75-7.9(m,3H),9.9(s,1H),10.33(s,1H)；质谱M+H563。
可采用实施例23中有关原料制备部分中说明的类似方法,通过使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺与2,6-二氯吡啶-4-碳酰氯反应制备原料N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2,6-二氯吡啶-4-甲酰胺。得到所要求原料的数据如下：NMR光谱(DMSOd6):2.2(s,6H),2.4(br s,8H),3.55(s,2H),7.25(d,1H),7.4-7.6(m,3H),7.8-7.9(m,3H),8.0(s,2H),9.9(s,1H),10.6(s,1H)；质谱M+H512。l)加入1当量的三乙胺和2当量的吡咯烷，用N-甲基吡咯烷-2-酮(1ml)作溶剂。反应产物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的乙酸乙酯和甲醇作为洗脱剂。得到的产物数据如下：NMR(DMSOd6)1.9-2.0(m,4H),2.15(s,3H),2.2(s,3H),2.3-2.5(m,8H),3.4-3.5(m,4H),3.5-3.55(m,2H),6.85(s,1H),7.0(s,1H),7.2-7.3(m,1H),7.4-7.6(m,3H),7.75-7.9(m,3H),9.9(s,1H),10.3(s,1H)；质谱M+H547。m)加入用作溶剂的DMF(1ml)，用大过量的胺。产物数据：质谱M+H557。n)加入用作溶剂的DMF(1ml)，用大过量的胺。产物数据：质谱M+H557。o)加入用作溶剂的DMF(1ml)，用大过量的胺。产物数据：质谱M+H541。p)加入用作溶剂的DMF(1ml)，用大过量的胺。产物数据：质谱M+H511。q)加入用作溶剂的DMF(1ml)，用大过量的胺。产物数据：质谱M+H499。r)产物数据如下：NMR(DMSOd6)1.45-1.55(m,4H),1.7-1.8(m,4H),2.15-2.2(m,6H),2.3-2.5(m,8H),3.55(s,2H),3.6-3.7(m,4H),6.9-6.95(m,1H),6.95-7.0(m,1H),7.2-7.25(m,1H),7.4-7.6(m,3H),7.75-7.8(m,1H),7.85-7.9(m,2H),8.15-8.2(m,1H),9.9(s,1H),10.22(s,1H)；质谱M+H541。s)产物数据如下：NMR(DMSOd6)0.95(t,6H),2.2(s,3H),2.35-2.5(m,4H),3.55-3.6(m,2H),3.65-3.7(m,8H),7.2-7.25(m,1H),7.35-7.4(m,1H),7.4-7.45(m,2H),7.6-7.65(m,1H),7.85-7.95(m,3H),8.65(s,1H),9.85(s,1H),10.49(s,1H)；质谱M+H503。
可采用实施例23中有关原料制备部分中说明的类似方法，通过使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与6-氯嘧啶-4-碳酰氯反应制备原料N-[3-(4-二乙氨基甲基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-6-氯嘧啶-4-甲酰胺。反应产物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的乙酸乙酯和甲醇混合物为洗脱剂。得到所要求原料的数据如下：NMR光谱(DMSOd6):1.0(t,6H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,4H),3.6(s,2H),7.2-7.25(d,1H),7.4-7.45(d,2H),7.6-7.65(m,1H),7.9-8.0(m,3H),8.2(s,1H),9.25(s,1H),9.85(s,1H)；质谱M+H452。
原料6-氯嘧啶-4-碳酰氯制备如下：
将三氯氧磷(10ml)小心加入到搅拌的样品6-羟基嘧啶-4-甲酸(1g)中，将混合液加热回流16小时。加入五氯化磷(5.8g)，将得到的混合液再加热回流16小时。减压下蒸除过量的三氯氧磷，将残留物蒸馏。在冷凝器中形成固体。得到6-氯嘧啶-4-碳酰氯(0.5g)；NMR(DMSOd6)8.07(s,1H),9.2(s,1H),14.0-14.3(brs,1H)。
将草酰氯(0.36ml)加入到搅拌的、预先冷却至0℃的6-氯嘧啶-4-甲酸(0.5g)、DMF(1滴)和二氯甲烷(13ml)的混合物中。室温下，将得到的混合液搅拌4.5小时，蒸发得到所要求的原料，不经进一步纯化而使用。
实施例25N-[4-甲基-3-(3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酰胺基)苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺
将3-吗啉基-5-三氟甲基苯碳酰氯(0.226g；通过常用方法，使3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酸与草酰氯反应制备)加入到搅拌的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(0.207g)、三乙胺(0.21ml)和二氯甲烷(20ml)的混合液中，室温下将反应混合液搅拌16小时。将有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用49∶1二氯甲烷和甲醇混合液作为洗脱剂。得到标题化合物，为固体(0.183g)；NMR光谱(DMSOd6)2.18(s,3H),3.25(t,4H),3.5(t,4H),3.7(t,4H),3.78(t,4H),7.09(d,1H),7.21(s,2H),7.25(d,1H),7.37(s,1H),7.56(m,1H),7.64(s,1H),7.76(m,2H),8.13(d,1H),10.09(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H+570。
原料3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酸的制备如下：
根据Brown等，Tetrahedron Letters,1999,40,1219中的方法，用3-氟-5-三氟甲基苯甲酸乙酯制备3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯。得到的化合物数据如下：NMR光谱(CDCl3):1.36(t,3H),3.19(t,4H),3.81(t,4H),4.34(m,2H),7.22(d,1H),7.72(d,1H),7.76(s,1H)。
将3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(0.67g)、1N氢氧化钠水溶液(3.3ml)和乙醇(6ml)混合液搅拌并加热回流15分钟，然后放置16小时。蒸除乙醇，将残留物溶于水(6ml)中。加入盐酸(1M,3.3ml)，分离得到生成的固体，用水洗涤，干燥。得到固体的3-吗啉基-5-三氟甲基苯甲酸(0.464g)；NMR光谱(DMSOd6):3.25(t,4H),3.73(t,4H),7.4(s,1H),7.53(s,1H),7.65(s,1H),13.3(s,1H)。
实施例26N-[4-甲基-3-(3-哌啶-1-基氧基苯甲酰胺基)苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.23g)加入到搅拌的、已冷却至0℃的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸(0.32g)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(0.312g)、1-羟基苯并三唑(0.202g)和DMF(5ml)混合液中。将反应混合液升至室温，搅拌16小时。将反应混合液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。得到N-{3-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(0.46g)；NMR光谱(DMSOd6)1.4(s,9H),1.52(m,2H),1.97(m,2H),2.19(s,3H),3.2(m,2H),3.5(t,4H),3.63(m,2H),3.70(t,4H),4.62(m,1H),7.1(d,1H),7.18(m,1H),7.22(d,2H),7.41(t,1H),7.57(m,3H),7.78(d,1H),8.79(d,1H),9.85(s,1H),10.29(s,1H)；质谱M+H+616。
将三氟乙酸(1ml)加入到搅拌的、已冷却至0℃的以上得到的部分物质(0.308g)的二氯甲烷(1ml)溶液中。室温下将反应混合液搅拌18小时。将混合液蒸发，残留物在乙醚中研磨。将得到的固体溶于水(5ml)中，加入碳酸钾碱化。收集得到的沉淀，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物(0.215g)；NMR光谱(DMSOd6)1.38(m,2H),1.83(m,2H),2.12(s,3H),2.45(m,2H),2.84(m,2H),3.42(t,4H),3.62(t,4H),4.41(m,1H),7.01(d,1H),7.08(d,1H),7.17(m,2H),7.33(t,1H),7.41(m,2H),7.47(m,1H),7.7(d,1H),8.18(d,1H),9.78(s,1H),10.22(s,1H)；质谱M+H+516。
原料3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸制备如下：
N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶可从市售获得，如由Neosystem,F67100,Strasbourg,France得到，或者可通过以下方法制备。将二碳酸二叔丁基酯(53.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到搅拌的、已冷却至0℃的4-羟基哌啶(25g)、三乙胺(50ml)和二氯甲烷(250ml)混合液中。将得到的混合溶液温热至室温,搅拌18小时。蒸发混合液,残留物经硅胶柱层析纯化,用2∶1异己烷和乙酸乙酯的混合物为洗脱剂。将得到的油状物在60℃下真空干燥得到N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶，为白色固体(49.1g)；NMR光谱(DMSOd6)1.39(s,9H),1.55(m,2H),1.78(m,2H),2.95(m,2H),3.76(m,2H)。
用5分钟将偶氮二甲酸二乙酯(1.95ml)滴加到搅拌的、已冷却至0℃的N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(2g)、3-羟基苯甲酸乙酯(1.66g)、三苯膦(3.2g)和THF(40ml)的混合液中。室温下将混合液搅拌40小时。蒸发溶剂，将残留物在9∶1异己烷和乙酸乙酯混合液(40ml)中研磨。过滤混合液，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用9∶1异己烷和乙酸乙酯混合液(40ml)为洗脱剂。得到油状物的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.82g)；NMR光谱(CDCl3)1.41(t,3H),1.46(s,9H),1.93(m,2H),3.38(m,2H),3.7(m,2H),4.36(q,2H),4.52(m,1H),7.1(m,1H),7.35(t,3H),7.58(s,1H),7.62(d,1H)，。
将氢氧化钠溶液(10M；1.0ml)加入到以上得到酯的乙醇(10ml)溶液中，室温下将混合液搅拌18小时。蒸发混合液，将残留物溶于水(5ml)中。顺次加入1M盐酸水溶液(10ml)和冰醋酸(1ml)，将该混合液用二氯甲烷提取。有机相经硫酸镁干燥，蒸发得到所要求的原料，为无色固体(1.32g),m.p.148-150℃；质谱M+H+322。
实施例27N-{3-[3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺和N-[4-甲基-3-(3-吡咯烷-3-基氧基苯甲酰胺基)苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺
用实施例26第一段中说明的类似方法，使3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺反应得到N-{3-[3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺；NMR光谱(DMSOd6)1.42(s,9H),2.15(s,2H),2.22(s,3H),3.44(m,3H),3.55(t,4H),3.6(m,1H),3.77(t,4H),5.18(m,1H),7.13(d,1H),7.21(m,1H),7.37(m,2H),7.5(t,1H),7.56(s,1H),7.61(d,2H),7.81(d,1H),8.3(d,1H),9.9(s,1H),10.31(s,1H)；质谱M+H+602。
用实施例26第二段中说明的类似方法，将得到的产物用三氟乙酸处理。得到第二个标题化合物；NMR光谱(DMSOd6)1.75(m,1H),1.97(m,1H),2.19(s,3H),2.8(m,3H),3.05(m,1H),3.15(s,1H),3.47(t,4H),3.7(t,4H),4.92(m,1H),7.08(d,2H),7.19(d,1H),7.21(s,1H),7.37(t,1H),7.42(s,1H),7.56(m,2H),7.71(s,1H),8.25(d,1H),9.91(s,1H),10.4(s,1H)；质谱M+H+502。
原料3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸制备如下：
用实施例26第二段中涉及制备原料的部分说明的类似方法，使N-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷(J.Amer.Chem.Soc.,1982,104,5852-5853)与3-羟基苯甲酸乙酯反应。用实施例26第三段中涉及制备原料的部分说明的类似方法，将得到的产物用氢氧化钠水解。得到所要求的原料；NMR光谱(DMSOd6)1.38(s,9H),2.06(m,2H),3.1(m,3H),3.55(m,1H),5.03(brs,1H),7.18(m,1H),7.38(m,2H),7.52(d,1H)；质谱M+H+308。
实施例28N-[4-甲基-3-(4-甲氧基-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺基)苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺
用实施例26第一段中说明的类似方法，使3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺反应得到N-{3-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺；NMR光谱(DMSOd6)1.38(s,9H),1.72(m,2H),1.85(m,2H),2.21(s,3H),3.15(m,2H),3.5(t,4H),3.76(m,6H),3.83(s,3H),4.41(m,1H),6.84(d,1H),6.87(d,1H),7.01(s,1H),7.16(d,1H),7.37(m,1H),7.44(d,1H),7.57(m,2H),8.03(d,1H),8.21(d,1H),9.8(s,1H),10.22(s,H)；质谱M+H+646。
用实施例26第二段中说明的类似方法，将得到的产物用三氟乙酸处理。得到标题化合物；NMR光谱(DMSOd6)1.44(m,2H),1.86(m,2H),2.19(s,3H),2.45(m,2H),2.97(m,2H),3.42(t,4H),3.7(t,4H),3.82(s,3H),4.38(m,1H),7.05(d,1H),7.07(d,1H),7.21(m,2H),7.57(m,3H),7.78(d,1H),8.13(d,1H),9.75(s,1H),10.3(s,1H)；质谱M+H+546。
用实施例26涉及制备原料的部分说明的类似方法,通过使N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶与3-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(J.Amer.Chem.Soc.,1953,75,2630-2631)反应制备原料3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酸。所得到的固体所需原料数据如下：NMR光谱(DMSOd6)1.2(s,9H),1.5(m,2H),1.85(m,2H),3.18(m,2H),3.64(m,2H),3.81(s,3H),4.48(m,1H),7.05(d,1H),7.48(m,1H),7.58(m,1H)；质谱M-H-350。
实施例29N-{3-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺和N-[4-甲基-3-(4-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺基)苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺
用实施例26第一段中说明的类似方法，使4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺反应48小时。反应产物经柱层析纯化，用3∶1异己烷和乙酸乙酯混合液为洗脱剂。得到N-{3-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺；NMR光谱(DMSOd6)1.4(s,9H),1.52(m,2H),1.92(m,2H),2.18(s,3H),3.19(m,2H),3.51(t,4H),3.65(m,2H),3.7(t,4H),4.66(m,1H),7.09(m,3H),7.23(m,2H),7.55(m,1H),7.53(m,2H),7.77(d,1H),7.93(d,2H),8.26(d,1H),9.7(s,1H),10.27(s,1H)；质谱M+H+616。
用实施例26第二段中说明的类似方法，将得到的产物用三氟乙酸处理。蒸发过量的三氟乙酸。将残留物溶于水中，加入氢氧化钠水溶液碱化至pH10。将得到的沉淀提取至二氯甲烷中。有机溶液用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。得到的产物经柱层析纯化，先用增加极性的二氯甲烷和甲醇混合液，再用90∶9∶1二氯甲烷、甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合液为洗脱剂。将得到的油状物在乙醚中研磨。将得到的固体用乙醚洗涤，在60℃下真空干燥。得到第二个标题化合物；NMR光谱(DMSOd6)1.46(m,2H),1.95(m,2H),2.18(s,3H),2.55(m,2H),2.94(m,2H),3.5(t,4H),3.7(t,4H),4.51(m,1H),7.03(d,2H),7.09(d,1H),7.21(m,2H),7.53(m,2H),7.77(d,1H),7.92(d,2H),8.26(d,1H),9.7(s,1H),10.26(s,1H)；质谱M+H+516。
原料4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸制备如下：
用实施例26第二段中涉及制备原料的部分说明的类似方法，使N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶与4-羟基苯甲酸乙酯反应，反应粗产物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂。用实施例26第三段中涉及制备原料的部分说明的类似方法，将得到的产物用氢氧化钠水解。得到所要求的原料；NMR光谱(DMSOd6)1.38(s,9H),1.51(m,2H),1.9(m,2H),3.15(m,2H),3.64(m,2H),4.65(m,1H),7.03(d,2H),7.84(d,2H)；质谱M+H+322。
实施例30N-{4-甲基-3-[4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺基]苯基}-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺
用实施例26第一段中说明的类似方法，使4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺反应。反应产物经硅胶柱层析纯化，用97∶3二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂。得到标题化合物；NMR光谱(DMSOd6)2.2(s,3H),2.44(s,3H),3.5(t,4H),3.7(t,4H),5.19(s,2H),7.11(m,3H),7.23(m,2H),7.4(t,2H),7.54(m,3H),7.68(d,1H),7.78(d,1H[),7.96(d,2H),8.24(d,1H),9.73(s,1H),10.27(s,1H)；质谱M+H+544。
原料4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)苯甲酸制备如下：
将4-氯甲基-2-甲基噻唑(13.3g)、4-羟基苯甲酸乙酯(10g)、碳酸钾(24.9g)和DMA(200ml)的混合液搅拌并加热至80℃18小时。将混合液冷却至室温，倒入水(1300ml)中。分离得到的沉淀，干燥。得到4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(15.34g)；NMR光谱(DMSOd6)1.38(t,3H),2.74(s,3H),4.35(m,2H),5.2(s,2H),7.01(d,2H),7.15(s,1H),7.99(d,2H)。
室温下，将得到的产物、氢氧化钠片(3.33g)、水(8ml)和乙醇(300ml)的混合物搅拌18小时。加入水(50ml)，蒸除大部分乙醇。通过加入1N盐酸水溶液，将残留物酸化至pH4。分离沉淀，干燥。得到所要求的原料(13.23g)；NMR光谱(DMSOd6)2.63(s,3H),5.17(s,2H),7.09(d,2H),7.58(s,1H),7.87(d,1H),12.58(brs,1H)。
实施例31
用实施例7中说明的类似方法，使适当的N-[3-(3-羟基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]杂芳基甲酰胺与适当的烷基氯反应得到表Ⅵ中说明的化合物。
表Ⅵ编号 R4 Q2注释 1 3-(2-哌啶基乙氧基)2-吗啉基吡啶-4-基 a 2 3-(3-哌啶基丙氧基)2-吗啉基吡啶-4-基 b 3 3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)2-吗啉基吡啶-4-基 c 4 3-(2-二乙氨基乙氧基)2-吗啉基吡啶-4-基 d 5 3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]2-吗啉基吡啶-4-基 e 6 3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)2-吗啉基吡啶-4-基 f注释a)产物数据：NMR(DMSOd6):1.35(m,2H),1.46(m,4H),2.19(s,3H),2.42(t,4H),2.65(t,2H),3.5(t,4H),3.69(t,4H),4.15(t,2H),7.12(m,2H),7.23(d,2H),7.42(t,1H),7.55(m,3H),7.78(d,1H),8.24(d,1H),9.84(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H544。
原料N-[3-(3-羟基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺的制备如下：
将3-苄氧基苯碳酰氯[通过常用方法，使3-苄氧基苯甲酸(1.7g)与草酰氯(0.77ml)反应制备]加入到搅拌的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(1.94g)、吡啶(1.05ml)和二氯甲烷(45ml)混合液中，室温下将反应混合液搅拌18小时。分离得到的沉淀，干燥。得到N-[3-(3-苄氧基苯甲酰胺基)-4-甲基苯基]-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺，为固体(2.95g)；NMR光谱(DMSOd6)2.21(s,3H),3.64(d,4H),3.75(d,4H),5.18(s,3H),7.22(m,3H),7.4(m,6H),7.57(m,4H),7.81(s,1H),8.21(d,1H),9.9(s,1H),10.53(s,1H)；质谱M+H+523。
在氢气下，将以上得到的物质、10％披钯-碳(0.3g)和甲醇(450ml)混合液搅拌18小时。过滤混合液，蒸发滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用9∶1二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂。得到所要求的原料(1.2g)；NMR光谱(DMSOd6):2.19(s,3H),3.49(t,4H),3.7(t,4H),6.95(m,1H),7.09(d,1H),7.3(m,4H),7.4(d,1H),7.57(m,1H),7.78(d,1H),8.24(d,1H),9.67(s,1H),9.78(s,1H),10.27(s,1H)；质谱M+H+433。b)产物数据：NMR(DMSOd6):1.36(d,2H),1.46(m,2H),1.86(m,2H),2.19(s,3H),2.39(m,6H),3.5(t,4H),3.69(t,4H),4.04(t,2H),7.11(m,2H),7.22(m,2H),7.41(t,1H),7.54(t,3H),8.23(d,1H),9.86(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H558。c)产物数据：NMR(DMSOd6):1.65(m,4H),2.19(s,3H),2.82(t,2H),3.51(t,4H),3.69(t,4H),4.15(t,2H),7.1(m,2H),7.23(m,2H),7.41(t,1H),7.53(m,3H),7.78(s,1H),8.23(d,1H),9.83(s,1H),10.27(s,1H)；质谱M+H530。d)产物数据：NMR(DMSOd6):0.96(t,6H),2.19(s,3H),2.57(m,4H),2.79(t,2H),3.5(t,4H),3.69(t,4H),4.08(t,2H),7.1(m,2H),7.22(d,2H),7.41(t,1H),7.53(m,3H),7.77(d,1H),8.25(d,1H),9.83(s,1H),10.28(s,1H)；质谱M+H532。e)反应产物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂。得到的实施例31(5)产物的数据如下：NMR(DMSOd6):1.6(m,4H),1.88(m,1H),2.07(m,2H),2.19(s,3H),2.29(s,3H),2.98(m,1H),3.54(t,4H),3.73(t,4H),4.14(m,2H),7.11(m,2H),7.25(m,2H),7.47(m,4H),7.82(s,1H),8.31(d,1H),9.89(s,1H),10.3(s,1H)；质谱M+H544。f)参考以上注释e)，再经柱层析洗脱，得到异构体产物。得到的实施例31(6)产物的数据如下：NMR(DMSOd6):1.62(m,1H),1.84(m,3H),2.14(m,2H),2.19(s,3H),2.28(s,3H),2.62(m,4H),3.53(t,4H),3.71(t,4H),4.71(m,1H),7.12(m,2H),7.24(m,2H),7.46(m,4H),7.8(s,1H),8.29(d,1H),9.86(s,1H),1 0.3(s,1H)；质谱M+H544。
实施例32N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺
按实施例15中说明的类似方法，使N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺与1-甲基哌嗪反应得到标题化合物；NMR光谱(DMSOd6)2.84-2.89(m,4H),2.92-3.08(m,4H),3.58-3.61(m,4H),3.81-3.84(m,4H),6.95(d,1H),7.09(s,1H),7.10(d,1H),7.41-7.44(m,2H),7.53(d,1H),7.76(d,1H),7.96(s,1H),8.04(s,1H),8.3(d,1H)；质谱M+H+560。
原料N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-氯-2-硝基苯甲酰胺的制备如下：
将草酰氯(0.377ml)滴加入到搅拌的、已冷却至0℃下的3-氯-2-硝基苯甲酸(0.726g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(25ml)混合液中。将混合液温热至室温，搅拌5小时。蒸发混合液。残留物溶于二氯甲烷(10ml)中，滴加到搅拌的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2-吗啉基吡啶-4-甲酰胺(0.933g)、三乙胺(1.12ml)和二氯甲烷(25ml)混合液中。室温下将混合液搅拌16小时。分离得到的沉淀，顺次用水、二氯甲烷和乙醚洗涤，在40℃下真空干燥。得到所要求的原料(1.13g)；NMR光谱(DMSOd6):2.2(s,3H),3.49-3.53(m,4H),3.69-3.73(m,4H),7.1(d,1H),7.18-7.24(m,2H),7.58(d,1H),7.68-7.78(m,2H),7.58(d,1H),7.68-7.78(m,2H),7.84-8.0(m,2H),8.25(d,1H)；质谱：M+H+496和498。
实施例33N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
按实施例16中说明的类似方法，将N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯甲酰胺催化还原得到标题化合物；质谱：M+H+530。
实施例34N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-(3-二甲氨基丙氨基)-2-硝基苯甲酰胺
按实施例15中说明的类似方法，使N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺与3-二甲氨基丙胺反应得到标题化合物；NMR光谱(DMSOd6)1.6-1.72(m,2H),2.12(s,6H),2.22-2.28(m,5H),3.2-3.25(m,2H),3.5-3.54(m,4H),3.69-3.73(m,4H),6.65-6.68(m,2H),7.04(d,1H),7.2(d,1H),7.25(d,1H),7.29(t,1H),7.68(d,1H),8.84(s,1H),8.0(d,1H),8.26(d,1H),9.82(s,1H),10.34(s,1H)；质谱M+H+562。
实施例35N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-2-氨基-5-[N-(3-甲氨基丙基)-N-甲氨基]苯甲酰胺
按实施例16中说明的类似方法，将N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[N-(3-甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-硝基苯甲酰胺催化还原得到标题化合物；NMR光谱(DMSOd6)1.57-1.62(m,2H),2.2(s,3H),2.25(s,3H),2.47-2.5(m,2H),2.77(s,3H),3.19-3.23(m,2H),3.5-3.54(m,4H),3.69-3.73(m,4H),5.6(s,2H),6.68(d,1H),6.82(d,1H),7.04(s,1H),7.1(d,1H),7.2-7.23(m,2H),7.54(d,1H),7.83(d,1H),8.26(d,1H),9.75(s,1H),10.28(s,1H)；质谱：M+H+532。
原料N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-[N-(3-甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-硝基苯甲酰胺的制备如下：
按实施例15中说明的类似方法，使N-[2-甲基-5-(2-吗啉基吡啶-4-基羰基氨基)苯基]-5-氯-2-硝基苯甲酰胺与N-(3-甲氨基丙基)-N-甲胺反应得到所要求的原料；NMR光谱(DMSOd6)1.61-1.74(m,2H),2.35(s,3H),2.26(m,3H),2.38-2.44(m,2H),3.09(s,3H),3.5-3.55(m,6H),3.7-3.74(m,4H),6.78(s,1H),6.84(d,1H),7.14(d,1H),7.21(d,1H),7.27(s,1H),7.6(d,1H),7.9(s,1H),8.04(d,1H),8.27(d,1H),9.83(s,1H),10.55(s,1H)；质谱M+H+562。
实施例36N-{4-甲基-3-[4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰胺基]苯基}二苯并呋喃-4-甲酰胺
将4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)苯甲酸(0.095g)加入到搅拌的N-(3-氨基-4-甲基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺(0.12g)、二异丙基乙胺(0.2ml)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(Ⅴ)(0.134g)和二氯甲烷(22ml)混合液中，室温下将该混合液搅拌16小时。蒸发混合液，残留物经离子交换柱(异流SCX柱)柱层析纯化，先用1∶1乙酸乙酯和甲醇混合液，再用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液的混合液为洗脱剂。将得到的产物在乙酸乙酯中研磨。得到标题化合物(0.051g)；NMR光谱(DMSOd6)2.25(s,3H),2.65(s,3H),5.2(s,2H),7.15(d,2H),7.25(d,1H),7.4-7.65(m,5H),7.8-7.9(m,3H),7.98(d,2H),8.2(d,1H),8.35(d,1H),9.8(d,1H),10.4(s,1H)；质谱M+H+548。
原料N-(3-氨基-4-甲基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺制备如下：
将二苯并呋喃-4-甲酸(1g)加入到搅拌的4-甲基-3-硝基苯胺(0.717g)、二异丙基乙胺(1.64ml)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(Ⅴ)(1.79g)和二氯甲烷(50ml)混合液中，室温下将该混合液搅拌16小时。蒸发混合液，将残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相经硫酸镁干燥，蒸发。残留物在异己烷中研磨，分离得到的固体。得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺(1.22g)；NMR光谱(DMSOd6)7.4-7.6(m,4H),7.8(d,1H),7.9(d,1H),7.98(d,1H),10.78(s,1H)；质谱M+H+347。
将得到的产物、铁粉(1.97g)、冰醋酸(0.72ml)、乙醇(36ml)和水(3.6ml)混合液搅拌并加热至100℃5小时。将反应混合液冷却至室温，加入水。通过加入固体的碳酸钠，将得到的混合液碱化至pH9,过滤。蒸发滤液，将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相经硫酸镁干燥，蒸发。将残留物在异己烷中研磨，分离得到的固体。得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺(1.07g)；NMR光谱(DMSOd6)2.05(s,3H),4.9(s,2H),6.85(m,2H),7.18(s,1H),7.4-7.6(m,3H),7.75-7.85(m,2H),8.2(d,1H),8.3(d,1H),10.03(s,1H)；质谱M+H+317。
实施例37N-{3-[3-(N-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}二苯并呋喃-4-甲酰胺
将草酰氯(0.34ml)加入到搅拌的、已用冰浴冷却的3-(N-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲酸(0.782g)、DMF(2滴)和二氯甲烷(20ml)混合液中。室温下将得到的混合液搅拌4小时。蒸发混合液，将得到的3-(N-异丙基哌啶-4-基氧基)苯碳酰氯溶于二氯甲烷(20ml)中。
将三乙胺(0.48ml)加入到搅拌的部分该酰氯溶液(10ml)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)二苯并呋喃-4-甲酰胺(0.36g)和二氯甲烷(10ml)混合液中，室温下将得到的溶液搅拌16小时。蒸发混合液，将得到的残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂。将得到的物质溶于丙酮中，加入异己烷沉淀。得到标题化合物(0.06g)；NMR光谱(DMSOd6):1.0(d,6H),1.55-1.7(m,2H),1.9-2.05(m,2H),2.2(s,3H),2.3-2.45(m,2H),2.7-2.8(m,3H),4.4-4.5(m,1H),7.15(m,1H),7.25(d,1H),7.4-7.65(m,7H),7.8-7.9(m,3H),8.2(d,1H),8.35(m,1H),9.9(s,1H)；质谱：M+H+562。
原料3-(N-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲酸制备如下：
将偶氮二甲酸二乙酯(2.26g)滴加到搅拌的、已冷却至0℃的N-异丙基-4-羟基哌啶(Helv.Chim.Acta,1966,46,693；1.57g)、3-羟基苯甲酸乙酯(1.66g)、三苯膦(3.4g)和THF(40ml)混合液中。室温下将混合液搅拌42小时。蒸发溶剂，将残留物在乙酸乙酯和2N盐酸水溶液中分配。将水相用乙酸乙酯洗涤，通过加入固体碳酸钾碱化至pH10，用乙醚提取。有机提取液经硫酸镁干燥，蒸发得到为油状物的3-(N-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.53g)；NMR光谱(CDCl3)1.06(d,6H),1.38(t,3H),1.8(m,2H),2.07(m,2H),2.41(m,2H),2.72(m,1H),2.78(m,2H),4.38(m,2H),7.08(m,1H),7.32(t,1H),7.57(d,1H),7.62(d,1H)。将得到的油状物溶于乙醚(20ml)中，加入1M氯化氢的乙醚(12ml)溶液。分离得到的沉淀得到3-(N-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(1.55g)。
将氢氧化钠(0.48g)溶于水(5ml)中，将该溶液加入到3-(N-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯盐酸盐(1.55g)的乙醇(10ml)溶液中。室温下将该混合液搅拌24小时。蒸发混合液，将残留物溶于水(12ml)中。加入1M盐酸水溶液(12ml)，蒸发混合液。将残留物在甲醇中研磨。再分离可溶性物质，在二氯甲烷中研磨。分离得到的固体，干燥。得到所要求的原料，为无色固体(0.84g)。NMR光谱(DMSOd6)1.22(d,6H),2.3(m,4H),3.3(m,5H),4.7(m,1H),7.2(m,1H),7.4(m,1H),7.5(m,2H),11.08(m,1H)；质谱M+H+264。
实施例38N-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺基]-4-甲基苯基}二苯并呋喃-4-甲酰胺
将二异丙基乙胺(0.4ml)加入到搅拌的N-(5-氨基-2-乙基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(0.2g)、二苯并呋喃-4-甲酸(0.133 g)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(Ⅴ)(0.22g)和二氯甲烷(10ml)混合液中，室温下将该混合液搅拌16小时。蒸发混合液，残留物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相经硫酸镁干燥，蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用增加极性的二氯甲烷和甲醇混合液为洗脱剂。将得到的物质溶于丙酮中，加入异己烷沉淀。得到标题化合物(0.164g)；NMR光谱(DMSOd6)1.15(t,3H),2.25(s,3H),2.35-2.5(m,8H),2.6(m,2H),3.55(s,2H),7.3(d,1H),7.4-7.6(m,5H),7.65(m,1H),7.8-7.9(m,5H),8.2(d,1H),8.35(d,1H),9.95(s,1H),10.43(s,1H)；质谱M+H+547。
原料N-(5-氨基-2-乙基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺的制备如下：
将3-氯甲基苯碳酰氯(11.93g)加入到搅拌的2-乙基-5-硝基苯胺(10g)、三乙胺(17.3ml)和二氯甲烷(283ml)混合液中，室温下将得到的混合液搅拌16小时。蒸发混合液。将二氯甲烷加入到残留物中，分离得到的沉淀，顺次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和乙醚洗涤。得到3-氯甲基-N-(2-乙基-5-硝基苯基)苯甲酰胺(11.14g)；NMR光谱(DMSOd6):2.77(m,2H),4.05(s,2H),7.5-7.6(m,2H),7.65-7.7(m,1H),7.95-8.0(m,1H),8.05-8.1(m,2H),8.25(s,1H),10.26(s,1H)。
将1-甲基哌嗪(4.27ml)加入到搅拌的以上得到的产物、碳酸钾(9.7g)和丙酮(500ml)混合液中,将混合液加热回流并搅拌6小时。蒸发得到的溶液，将残留物溶于二氯甲烷中。将有机溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。得到N-(2-乙基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(9.69 g)；NMR光谱(DMSOd6)：1.2(t,3H),2.15(s,3H),2.3-2.5(m,8H),2.8(m,2H),3.75(s,2H),7.4-7.6(m,3H),7.8-7.9(m,2H),8.05(m,1H),8.3(s,1H),10.13(s,1H)；质谱：M+H+383。
将铁粉(14.17g)加入到搅拌的以上得到的产物、乙醇(260ml)、水(26ml)和冰醋酸(5.2ml)混合液中。将得到的混合液搅拌并加热回流8小时。将混合液冷却至室温，通过加入固体碳酸钠碱化至pH9。过滤得到的混合液，将滤液蒸干。将得到的残留物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相经硫酸镁干燥，蒸发。得到N-(5-氨基-2-乙基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(7.2g)；NMR光谱(DMSOd6)1.05(t,3H),2.15(s,3H),2.2-2.5(m,10H),3.5(s,2H),4.9(s,2H),6.45(m,1H),6.55(d,1H),6.9(d,1H),7.4-7.5(m,2H),7.8-7.9(m,1H),9.6(s,1H)；质谱353。
实施例39药用组合物
以下说明用于人体治疗或预防的本文定义的本发明的代表性药用剂型(活性成分被称为“化合物Ⅹ”)：(a) 片剂Ⅰ mg/片
化合物Ⅹ 100
乳糖Ph.Eur 182.75
交联羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0(b) 片剂Ⅱ mg/片
化合物Ⅹ 50
乳糖Ph.Eur 223.75
交联羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0(c) 片剂Ⅲ mg/片
化合物Ⅹ 1.0
乳糖Ph.Eur 93.25
交联羧甲基纤维素钠 4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75
硬脂酸镁 1.0(d) 胶囊剂 mg/胶囊
化合物Ⅹ 10
乳糖Ph.Eur 488.5
硬脂酸镁 1.5(e) 注射剂Ⅰ (50mg/ml)
化合物Ⅹ 5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
0.1M盐酸(调节pH至7.6)
聚乙二醇400 4.5％w/v
加注射用水至100％(f) 注射剂Ⅱ (10mg/ml)
化合物Ⅹ 1.0％w/v
磷酸钠BP 3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
加注射用水至100％(g) 注射剂Ⅲ (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物Ⅹ 0.1％w/v
磷酸钠BP 2.26％w/v
柠檬酸 0.38％w/v
聚乙二醇400 3.5％w/v
加注射用水至100％(h) 气溶胶Ⅰ mg/ml
化合物Ⅹ 10.0
脱水山梨糖醇三油酸酯 13.5
三氯氟甲烷 910.0
二氯二氟甲烷 490.0(i) 气溶胶Ⅱ mg/ml
化合物Ⅹ 0.2
脱水山梨糖醇三油酸酯 0.27
三氯氟甲烷 70.0
二氯二氟甲烷 280.0
二氯四氟乙烷 1094.0(j) 气溶胶Ⅲ mg/ml
化合物Ⅹ 2.5
脱水山梨糖醇三油酸酯 3.38
三氯氟甲烷 67.5
二氯二氟甲烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6(k) 气溶胶Ⅳ mg/ml
化合物Ⅹ 2.5
大豆卵磷脂 2.7
三氯氟甲烷 67.5
二氯二氟甲烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6(l) 软膏剂 ml
化合物X 40mg
乙醇 300μl
水 300μl
1-十二烷基氮杂环庚-2-酮 50μl
丙二醇 至1ml注释
以上制剂可通过药学领域熟知的常用方法制备。片剂(a)-(c)可通过常用方法包制肠溶衣，如乙酸苯二甲酸纤维素包衣。可将气溶胶(h)-(k)与标准的、计量剂量的气雾分散剂结合使用，而且悬浮剂脱水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可用其它的悬浮剂如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、多乙氧基醚、聚甘油油酸酯或油酸代替。