酪氨酸蛋白激酶SYK的嘌呤衍生物抑制剂.pdf

本发明公开了通式(I)的游离或盐形式的化合物,其中X、R1、R2、R3和R4如本说明书中所定义,本发明还公开了这类化合物的制备方法及其作为药物、特别是用于治疗炎症或阻塞性气道疾病的药物的用途。

1.游离或盐形式的通式(I)的化合物：

其中
X是氧或硫原子或基团NR⁵；
R¹是可以被羟基、烷氧基、羧基或烷氧基羰基所取代或不被它们
取代的烷基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基或芳烷基；
或当X是NR⁵时，R¹可以是杂环基或通式II的基团：

R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为氢、卤素、烷基、卤代烷基、
烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R⁹)R¹⁰、
-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴；或当R²、R³和
R⁴中的两个或R⁶、R⁷和R⁸中的两个与所示苯环上的相邻碳原子连接时，
它们和它们所连接的碳原子一起表示带有5-10个环原子的碳环基或
带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1、2
或3个杂原子，它们选自氮、氧或硫；
R⁵是氢或烷基；
R⁹是氢或烷基且R¹⁰是氢、烷基或-COR¹⁵，其中R¹⁵是烷基、卤代烷
基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；
或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起表示带有5或6个环原子的杂
环基，其中在所述的环原子中有1或2个是杂原子，它们选自氮、氧
和硫；
R¹¹是氢或烷基且R¹²是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷
基或烷氧基羰基烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起表示带
有5或6个环原子的杂环基，其中在所述的环原子中有1或2个是杂
原子，它们选自氮、氧和硫；且
R¹³和R¹⁴各自独立为氢或烷基；但不包括2-(对正丁基苯胺
基)-6-甲氧基嘌呤、2-(对正丁基苯胺基)-6-(甲硫基)嘌呤、2，6-二(苯
基氨基)嘌呤、2，6-二(对甲苯基氨基)嘌呤和2-(对甲苯基氨
基)-6-(苯基氨基)嘌呤。
2.一种根据权利要求1的化合物，它是通式III的游离或盐形式
的化合物：

其中R¹如权利要求1中所定义，且当它是通式IV的基团时，它
是通式IV的基团：

且R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸如权利要求1所定义。
3.一种根据权利要求1或2的化合物，其中R¹是C₁-C₁₀-烷基、
C₂-C₁₀-链烯基、C₃-C₁₀-环烷基、苯并-C₃-C₁₀-环烷基、苯基-C₁-C₁₀-烷基
或C₃-C₁₀-环烷基-C₁-C₄-烷基，它们可以被羟基、羧基或C₁-C₄-烷氧基
羰基所取代或不被它们取代；或R¹是在环上带有5或6个环原子和1
或2个氮原子或1个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环基且在
环氮原子上可以被C₁-C₄-烷基、羟基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷基羰基或苯
基-C₁-C₄-烷基所取代或不被它们取代；或
R¹分别是通式II或通式IV的基团，其中R⁶、R⁷和R⁸中的一个
是氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基，且：(i)R⁶、R⁷和R⁸中的第2个
和第3个各自独立为氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基或(ii)R⁶、R⁷和
R⁸中的第2个是氢且R⁶、R⁷和R⁸中的第3个是羧基、C₁-C₁₀-烷氧基羰
基、羧基C₁-C₁₀-烷基、C₁-C₁₀-烷氧基羰基-C₁-C₁₀-烷基、-N(R⁹)R¹⁰、
-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄-亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴；或(iii)R⁶、
R⁷和R⁸中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述
相邻碳原子一起表示在环上带有5或6个环原子的碳环基或带有5或
6个环原子和1或2个氮原子的单环杂环基；
R²、R³和R⁴之一是氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基；且(a)R²、R³和
R⁴中的第2个和第3个各自独立为氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基；
或(b)R²、R³和R⁴中的第2个是氢且R²、R³和R⁴中的第3个是羧基、
C₁-C₁₀烷氧基羰基、羧基-C₁-C₁₀-烷基、C₁-C₁₀-烷氧基羰基-C₁-C₁₀-烷基、
-N(R⁹)R¹⁰、-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄-亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴；
或(c)R²、R³和R⁴中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连
接且与所述相邻碳原子一起表示带有5或6个环原子的碳环基或带有
5或10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1或2个
杂原子，它们选自氮、氧和硫；
R⁹是氢或C₁-C₁₀-烷基(C₁-C₁₀-)且R¹⁰是氢、C₁-C₁₀-烷基或-COR¹⁵，
其中R¹⁵是C₁-C₁₀-烷基、C₁-C₁₀-卤代烷基、C₁-C₁₀-烷氧基-C₁-C₁₀-烷基、
C₁-C₁₀-烷氧基羰基、羧基-C₁-C₁₀-烷基或C₁-C₁₀-烷氧基羰基-C₁-C₁₀-烷
基；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起表示在环上带有5或6个
环原子和1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环基；
R¹¹是氢或C₁-C₁₀-烷基且R¹²是氢、C₁-C₁₀-烷基、羟基-C₁-C₁₀-烷基、
C₁-C₁₀-烷氧基-C₁-C₁₀-烷基、羧基-C₁-C₁₀-烷基或C₁-C₁₀-烷氧基羰基
-C₁-C₁₀-烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起表示在环上带有
5或6个环原子和1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环
基；且R¹³和R¹⁴各自独立为氢或C₁-C₁₀-烷基。
4.一种根据权利要求1或2的化合物，其中：
X是基团NR⁵；
R¹是C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-链烯基、C₃-C₅环烷基、苯并-C₅-C₆-环烷基、
苯基-C₁-C₄-烷基或C₃-C₅环烷基-C₁-C₄-烷基，它们可以被羟基、羧基或
C₁-C₄-烷氧基羰基所取代或不被它们取代；或R¹是在环上带有5或6
个环原子和1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环基且在
环氮原子上可以被C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-羟基烷基、C₁-C₄-烷基羰基或苯
基-C₁-C₄-烷基取代或不被它们取代；或R¹是通式IV的基团，其中R⁶、
R⁷和R⁸中的1个是氢、C₁-C₄-烷基或烷氧基；且：(i)R⁶、R⁷和R⁸中
的第2个和第3个各自独立为氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基；或(ii)
R⁶、R⁷和R⁸中的第2个是氢且R⁶、R⁷和R⁸中的第3个是-N(R⁹)R¹⁰、
-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴；或(iii)R⁶、R⁷和R⁸中的第2个和第3
个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有
5或6个环原子的碳环基或带有5或6个环原子的杂环基、其中在所
述杂环基的环原子中有1或2个氮原子；
R²、R³和R⁴之一是氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基；且(a)R²、R³和
R⁴中的第2个和第3个各自独立为氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基；
或(b)R²、R³和R⁴中的第2个是氢且R²、R³和R⁴中的第3个是羧基、
C₁-C₄-烷氧基羰基、羧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄-烷基、
-N(R⁹)R¹⁰、-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄-亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴；
或(c)R²、R³和R⁴中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连
接且与所述相邻碳原子一起表示带有5-10个环原子的杂环基，其中
在所述环原子中有1或2个杂原子，它们选自氮、氧和硫；
R⁵是氢或C₁-C₄-烷基；
R⁹是氢或C₁-C₄-烷基且R¹⁰是氢、C₁-C₄-烷基或-COR¹⁵，其中R¹⁵是
C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基
羰基、或C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄烷基；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的
氮原子一起表示带有5或6个环原子的杂环基，其中在所述的环原子
中包括1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子；
R¹¹是氢或C₁-C₄-烷基且R¹²是氢、C₁-C₄-烷基、羟基-C₁-C₄-烷基、
C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄-烷基；或R¹¹和R¹²
与它们所连接的氮原子一起表示带有5或6个环原子的杂环基、其中
在所述的环原子中包括1或2个氮环原子或1个环氮原子和1个环氧
原子；且
R¹³和R¹⁴各自独立为氢或C₁-C₄-烷基。
5.一种根据权利要求1或2的化合物，其中X是氧原子；R¹是
C₁-C₄-烷基或C₃-C₁₀-环烷基；R²、R³和R⁴之一是氢；且(i)R²、R³和
R⁴中的第2个是氢且R²、R³和R⁴中的第3个是羧基、C₁-C₄-烷氧基
羰基或-N(R⁹)R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰与连接的氮原子一起表示带有包括两个
环氮原子或1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂
环基；或(ii)R²、R³和R⁴中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻
碳原子连接且与它们所连接的碳原子一起表示带有5或6个环原子的
杂环基，其中在所述环原子中有1或2个杂原子。
6.一种根据权利要求1或2的化合物，其中X是硫原子，R¹是
C₁-C₄-烷基；R²、R³和R⁴中的2个是氢且R²、R³和R⁴中的第3个是
羧基、C₁-C₄烷氧基羰基或-N(R⁹)R¹⁰，其中R⁹是氢或C₁-C₄-烷基且R¹⁰
是-COR¹⁵，其中R¹⁵是C₁-C₄-烷基；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一
起表示带有包括一个或两个环氮原子或1个环氮原子和1个环氧原子
在内的5或6个环原子的杂环基。
7.一种通式III的游离或药物上可接受的盐形式的化合物：

其中
(i)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是NHCOOC(CH₃)₃；
或    
(ii)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是吗啉代；或
(iii)X是NH，R¹是环丁基，R²和R⁴各自为氢且R³是4-叔丁氧
基羰基-1-哌嗪基；或
(iv)X是NH，R¹是环丁基，R²和R⁴各自为氢且R³是-N(CH₃)COCH₃；
或
(v)X是NH，R¹是异丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是-SO₂N(CH₃)₂；
或
(vi)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是4-乙酰基
-1-哌嗪基；或
(vii)X是NH，R¹是叔丁基，R²是氢且R³和R⁴一起表示
-CH₂-O-CO-；或
(viii)X是O，R¹是环丁基，R²和R⁴各自为氢且R³是
-N(CH₃)COCH₃；或
(ix)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是4-甲基-1-
哌嗪基；或
(x)X是NH，R¹是叔丁基，R²和R⁴各自为氢且R³是-N(CH₃)COCH₃；
或
(xi)X是NH，R¹是异丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是
-N(CH₂CH₃)COCH₃；或
(xii)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是
-N(CH₃)COCH₂CH₃。
8.一种用作药物的游离或药物上可接受的盐形式的通式I的化合
物：

其中
X是氧或硫原子或基团NR⁵；
R¹是可以被羟基、烷氧基、羧基或烷氧基羰基所取代或不被它们
取代的烷基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基或芳烷基；
或当X是NR⁵时，R¹可以是杂环基或通式II的基团：

R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为氢、卤素、烷基、卤代烷基、
烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R⁹)R¹⁰、
-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴；或当R²、R³和
R⁴中的两个或R⁶、R⁷和R⁸中的两个与所示苯环上的相邻碳原子连接时，
它们和它们所连接的碳原子一起表示带有5-10个环原子的碳环基或
带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1、2
或3个杂原子，它们选自氮、氧或硫；
R⁵是氢或烷基；
R⁹是氢或烷基且R¹⁰是氢、烷基或-COR¹⁵，其中R¹⁵是烷基、卤代烷
基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；
或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起表示带有5或6个环原子的杂
环基，其中在所述的环原子中有1或2个是杂原子，它们选自氮、氧
和硫；
R¹¹是氢或烷基且R¹²是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷
基或烷氧基羰基烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起表示带
有5或6个环原子的杂环基，其中在所述的环原子中有1或2个是杂
原子，它们选自氮、氧和硫；且
R¹³和R¹⁴各自独立为氢或烷基。
9.一种药物组合物，它包括权利要求1-8中任意一项的化合物或
其药物上可接受的稀释剂或载体。
10.权利要求1-8中任意一项的化合物在制备用于治疗syk激酶介
导的疾病的药物中的用途。
11.权利要求1-8中任意一项的化合物在制备用于治疗炎症或阻
塞性气道疾病的药物中的用途。
12.一种制备通式I化合物及其盐的方法，该方法包括下列步骤：
(A)使通式V的化合物与通式VI的化合物反应：

其中
X、R¹、R²、R³和R⁴如上述所定义且Y是离去基团，通式V和VI
化合物中的除该反应所涉及的外的游离官能基是被保护的，必要时被
可除去的保护基所保护；或
(B)为了制备通式I的化合物，其中R²、R³或R⁴是羧基或羧基烷
基，裂解通式I的相应化合物，其中R²、R³或R⁴分别是烷氧基羰基或
烷氧基羰基烷基；或
(C)为了制备通式I的化合物，其中R²、R³或R⁴是烷氧基羰基
或烷氧基羰基烷基，适当酯化通式I的相应化合物，其中R²、R³或R⁴是
羧基或羧基烷基；或
(D)为了制备通式I的化合物，其中R²、R³或R⁴是如上述所定
义的通式-SO₂N(R¹¹)R¹²基团，适当胺化通式VII的相应化合物：

其中R¹如上文所定义且R²_a、R³_a和R⁴_a相应地与如上文所定义的
R²、R³和R⁴相同，除了它们中的至少一个是通式-SO₂-Hal的情况，其
中Hal是卤素；或
(E)为了制备通式I的化合物，其中R²、R³或R⁴是如上所述式
-CON(R¹³)R¹⁴的基团，适当胺化通式I的相应化合物，其中R²、R³和
R⁴是羧基；
且任选地将所得的被保护形式的通式I的化合物转化成相应的非
被保护形式的化合物；
并回收所得的游离或盐形式的通式I的化合物。

酪氨酸蛋白激酶SYK的嘌呤衍生物抑制剂

本发明涉及有机化合物、其制备方法及其用作药物的用途。

更具体地说，本发明涉及：

(a)游离或盐形式的通式I的化合物、特别涉及用作药物的游离
或药物上可接受的盐形式的通式I化合物：

其中

X是氧或硫原子或基团NR⁵；

R¹是可以被羟基、烷氧基、羧基或烷氧基羰基所取代或不被它们
取代的烷基、链烯基、环烷基、苯并环烷基、环烷基烷基或芳烷基；
或当X是NR⁵时，R¹可以是杂环基或通式II的基团：

R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸各自独立为氢、卤素、烷基、卤代烷基、
烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R⁹)R¹⁰、
-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴；或当R²、R³和
R⁴中的两个或R⁶、R⁷和R⁸中的两个与所示苯环上的相邻碳原子连接时，
它们和它们所连接的碳原子一起表示带有5-10个环原子的碳环基或
带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1、2
或3个杂原子，它们选自氮、氧或硫；

R⁵是氢或烷基；

R⁹是氢或烷基且R¹⁰是氢、烷基或-COR¹⁵，其中R¹⁵是烷基、卤代烷
基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、羧基烷基或烷氧基羰基烷基；
或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起表示带有5或6个环原子的杂
环基，其中在所述的环原子中有1或2个是杂原子，它们选自氮、氧
和硫；

R¹¹是氢或烷基且R¹²是氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷
基或烷氧基羰基烷基；  或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起表示带
有5或6个环原子的杂环基，其中在所述的环原子中有1或2个是杂
原子，它们选自氮、氧和硫；且

R¹³和R¹⁴各自独立为氢或烷基；和

(b)如上文所定义用于制备治疗由syk激酶介导的疾病的药物的
游离或药物上可接受的盐形式的通式I化合物。

在通式I中，在R²，R³或R⁴中的R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴可以
与相应的R⁶、R⁷或R⁸中的基团相同或可以与它们不同。

在另一个方面中，本发明提供了如上文所定义的游离或盐形式的
通式I的化合物，但不包括2-(对正丁基苯胺基)-6-甲氧基嘌呤、2-(对
正丁基苯胺基)-6-(甲硫基)嘌呤、2，6-二(苯基氨基)嘌呤、2，6-二(对
甲苯基氨基)嘌呤和2-(对甲苯基氨基)-6-(苯基氨基)嘌呤。

在另一个方面中，本发明提供了如上文所定义的游离或盐形式的
通式I的化合物，但不包括下列通式I化合物：其中(i)X是氧或硫，
R¹是烷基，R²、R³和R⁴中的2个是氢且R²、R³和R⁴中的1个是烷基；
和(ii)X是NH，R¹通式II的基团，其中R⁶，R⁷和R⁸中的2个是氢
且剩余的1个是氢或烷基，R²、R³和R⁴中的1个是氢且剩余的2个各
自是氢或烷基。

在另一个方面中，本发明提供了如上文所定义的游离或盐形式的
通式I的化合物，其中：

(a)X是NR⁵且R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如上文所定义，条件是当
R¹是通式II的基团时，R⁶，R⁷和R⁸各自独立为卤素、卤代烷基、烷
氧基、羧基、烷氧基羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R⁹)R¹⁰、
-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄-亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴或，当R⁶，R⁷
和R⁸中的2个与所示苯环上相邻的碳原子连接时，它们与它们所连接
的碳原子一起表示带有5-10个环原子的碳环基或带有5-10个环原
子的杂环基，其中在所述杂环基的环原子中有1个，2个或3个杂原
子，它们选自氮，氧和硫；或R⁶，R⁷和R⁸中的1个或2个是氢；或

(b)X是氧或硫且R¹、R²、R³和R⁴如上文所定义，条件是当R¹
是烷基时，R²、R³和R⁴各自独立为氢、卤素、烷氧基、羧基、烷氧基
羰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、-N(R⁹)R¹⁰、-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄-
亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴或，当R²、R³和R⁴中的2个与所示
苯环上相邻的碳原子连接时，它们与它们所连接的碳原子一起表示带
有5-10个环原子的碳环基或带有5-10个环原子的杂环基，其中在
所述杂环基的环原子中有1个、2个或3个杂原子，它们选自氮，氧
和硫。

本说明书中所用的术语具有下列含义：

″烷基″表示直链或支链烷基，例如：它们可以是C₁-C₁₀
烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基、
叔丁基；直链或支链戊基；直链或支链己基；直链或支链庚基；直链
或支链壬基或直链或支链癸基。优选的烷基是C₁-C₄烷基。

″烷氧基″表示直链或支链烷氧基且可以是：例如C₁-C₁₀
烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异
丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或直链或支链戊氧基、己氧基、庚氧基、
壬氧基或癸氧基。优选的烷氧基是C₁-C₄烷氧基。

″链烯基″指的是直链或支链链烯基，例如，它们可以是：C₂-C₁₀-
链烯基，诸如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基；
或直链或支链戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基。
优选的链烯基是C₂-C₄-链烯基。

″环烷基″指的是带有3-8个环碳原子的C₃-C₁₀-环烷基且可以
是：例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环戊基，它们
中的任意一个可以被一个、两个或多个C₁-C₄烷基、特别是甲基所取代。
优选的环烷基是C₃-C₆-环烷基。

″苯并环烷基″指的是环烷基，例如上文所述的在苯环的两个相邻
碳原子上连接的C₃-C₁₀-环烷基。优选苯并环烷基是苯并C₅-C₆-环烷基、
特别是苯并环己基(四氢化萘基)。

″环烷基烷基″指的C₃-C₁₀-环烷基-C₁-C₁₀烷基，其中C₃-C₁₀-环烷基
带有3-8个环碳原子且可以是：例如上文所述的C₁-C₁₀-烷基之一、特
别是C₁-C₄-烷基之一，它们可以被上文所述的C₃-C₁₀-环烷基之一所取
代。优选的环烷基烷基是C₃-C₆-环烷基-C₁-C₄-烷基。

″芳烷基″指的是C₆-C₁₀-芳基-C₁-C₁₀烷基且可以是：例如上文所述
的C₁-C₁₀-烷基之一、特别是C₁-C₄-烷基之一，它们可以被苯基、甲苯
基、二甲苯基或萘基所取代。优选的芳烷基是苯基-C₁-C₄-烷基、特别
是苄基或2-苯乙基。

″杂环基″指的是：带有达20个碳原子和选自氮、氧和硫的1个、
2个、3个或4个杂原子的单价杂环基；可以带有与环碳或氮原子连接
的烷基、烷基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基或芳烷基或不带有这些基
团并通过环碳原子与该分子的剩余部分连接的基团；且所述的杂环基
可以是：例如含有1个氮、氧或硫原子的基团，优选单环基团，诸如
吡咯基、吡啶基、哌啶基、呋喃基、四氢呋喃基或噻吩基；或含有选
自氮、氧或硫中的2个杂原子的基团，优选单环基团，诸如咪唑基、
嘧啶基、哌嗪基，噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吗啉基或硫代吗啉基。
优选杂环基是在环上带有5或6个环原子和1个或2个氮原子或1个
氮原子和1个氧原子的单环基团且在环氮原子上可以被C₁-C₄-烷基、
羟基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷基羰基或苯基-C₁-C₄-烷基所取代。

″烷氧基烷基″指的是可以被一个或多个烷氧基取代的直链或支链
烷基且可以是：例如C₁-C₁₀-烷氧基-C₁-C₁₀-烷基，诸如上文所述的
C₁-C₁₀-烷基之一、特别是C₁-C₄-烷基之一，它们可以被上文所述的
C₁-C₁₀-烷氧基之一、特别是C₁-C₄-烷氧基之一所取代。优选烷氧基烷基
是C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基。

″羧基烷基″指的是直链或支链烷基，例如C₁-C₁₀-烷基，诸如上文
所述的C₁-C₁₀-烷基之一，它优选在伯碳原子上被羧基所取代。优选羧
基烷基是羧基-C₁-C₄-烷基。

″烷基羰基″指的是R¹⁶CO，其中R¹⁶是烷基，例如C₁-C₁₀-烷基，诸
如上文所述的C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷基之一。优选烷基羰基是
C₁-C₄-烷基羰基，即R¹⁶CO，其中R¹⁶是C₁-C₄-烷基。

″烷氧基羰基″指的是R¹⁷CO，其中R¹⁷是烷氧基，例如C₁-C₁₀-烷
氧基，诸如上文所述的C₁-C₁₀-烷氧基、优选C₁-C₄-烷氧基之一。优选
烷氧基羰基是C₁-C₄-烷氧基羰基，即R¹⁷CO，其中R¹⁷是C₁-C₄-烷氧基。

″烷氧基羰基烷基″指的是直链或支链烷基，例如C₁-C₁₀-烷基，例
如C₁-C₁₀-烷基，诸如上文所述的C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷基之一，
它可以被如上文所带有的烷氧基羰基所取代。优选烷氧基羰基烷基是
C₁-C₄-烷氧基-羰基-C₁-C₄-烷基。

″卤代烷基″指的是直链或支链烷基，例如C₁-C₁₀-烷基，诸如上文
所述的C₁-C₁₀-烷基之一，它被一个或多个、例如1个、2个或3个卤
原子、优选氟或氯原子所取代。优选卤代烷基是被1个、2个或3个
氟或氯原子取代的C₁-C₄-烷基。

″羟基烷基″指的是直链或支链烷基，例如C₁-C₁₀-烷基，诸如上
文所述的C₁-C₁₀-烷基之一，它被1个、2个或3个羟基所取代。优选
羟基烷基是被1个羟基所取代的C₁-C₄-烷基。

如果R²、R³和R⁴之一或R⁶、R⁷和R⁸之一是氢且R²、R³和R⁴中
的第2个和第3个或R⁶、R⁷和R⁸中第2个和第3个与相应苯环上的相
邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示碳环基或杂环基，那么R²、
R³和R⁴中的第2个和第3个或R⁶、R⁷和R⁸中第2个和第3个可以与
它们所连接的苯环一起表示：可以被一个或多个C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-
烷氧基、二氢化萘基、四氢化萘基、芴基、蒽基或菲基所取代或不被
它们取代的C₉-C₁₅-碳环基，诸如茚基或萘基，优选C₁₀-C₁₅-碳环芳香基
或四氢化萘基；或R²、R³和R⁴中的第2个和第3个或R⁶、R⁷和R⁸中
第2个和第3个可以与它们所连接的苯环一起表示带有9-14个环原
子的杂环基，在所述的环原子中有1个、2个或3个杂原子，它们选
自氮、氧和硫，例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或咔唑基(可以在氮
原子上被C₁-C₄-烷基、羟基-C₁-C₄-烷基或苯基-C₁-C₄-烷基所取代或不
被它们取代)、或苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、二氮
杂萘基、二噁烷萘基(苯并二噁烷基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯
并呋喃酮基或苯并呋咱基，优选带有9-13个环原子的杂环基，在所
述的环原子中有1个或2个杂原子，它们选自氮、氧和硫。

如果R⁹和R¹⁰或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起表示杂环
基，那么该杂环基可以是：例如在所述环上带有1个或2个氮原子的
基团，诸如吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基；在所述
环上带有2个氮原子的基团，在该环的第2个氮原子上可以被C₁-C₄-
烷基、羟基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷基羰基、C₁-C₄-烷氧基羰基或苯基
-C₁-C₄-烷基所取代或不被这些基团所取代；或该杂环基可以是在所述
环上带有1个氮原子和1个氧原子的杂环基，诸如四氢噁唑基、四氢
异噁唑基或吗啉代，它们可以在一个或多个环原子上被C₁-C₄-烷基。

通式I及其盐的优选化合物是通式III的游离或盐形式的化合
物：

其中

R¹如上文所述且当它是通式II的基团时，它是通式IV的基团：

且R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R⁸如上文所定义。

优选在通式I和通式III中，R¹是C₁-C₁₀-烷基、尤其是C₁-C₄-
烷基、C₂-C₁₀-链烯基、尤其是C₂-C₄-链烯基、C₃-C₁₀-环烷基、尤其是C₃-C₆-
环烷基、苯并-C₃-C₁₀-环烷基、尤其是苯并-C₅-C₆-环烷基、苯基-C₁-C₁₀-
烷基、尤其是苯基-C₁-C₄-烷基、或C₃-C₁₀-环烷基-C₁-C₄-烷基、尤其是
C₃-C₆-环烷基-C₁-C₄-烷基，它们可以被羟基、羧基或C₁-C₄-烷氧基羰基
所取代或不被它们取代；或R¹是在环上带有5或6个环原子和1或2
个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环基且在环氮原子上可以被
C₁-C₄-烷基、羟基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷基羰基或苯基-C₁-C₄-烷基所取
代或不被它们取代；或

R¹分别是通式II或通式IV的基团，其中R⁶、R⁷和R⁸中的一个
是氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基，且：(i)R⁶、R⁷和R⁸中的第2个
和第3个各自独立为氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基或(ii)R⁶、R⁷和
R⁸中的第2个是氢且R⁶、R⁷和R⁸中的第3个是羧基、C₁-C₁₀-烷氧基羰
基、优选C₁-C₄-烷氧基羰基、羧基C₁-C₁₀-烷基、优选羧基C₁-C₄-烷基、
C₁-C₁₀-烷氧基羰基-C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄-烷基、
-N(R⁹)R¹⁰、-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄-亚-烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴；
或(iii)R⁶、R⁷和R⁸中的第2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子
连接且与所述相邻碳原子一起表示在环上带有5或6个环原子的碳环
基或在环上带有5或6个环原子和1或2个氮原子的单环杂环基；R²、
R³和R⁴之一是氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基；且(a)R²、R³和R⁴中
的第2个和第3个各自独立为氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基；或(b)
R²、R³和R⁴中的第2个是氢且R²、R³和R⁴中的第3个是羧基、C₁-C₁₀
烷氧基羰基、优选C₁-C₄烷氧基羰基、羧基-C₁-C₁₀-烷基、优选羧基-C₁-C₄-
烷基、C₁-C₁₀-烷氧基羰基-C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄-
烷基、-N(R⁹)R¹⁰、-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄-亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或
-CON(R¹³)R¹⁴；或(c)R²、R³和R⁴中的第2个和第3个与所示苯环上
的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有5或6个环原子
的碳环基或带有5或10个环原子的杂环基，其中在所述杂环基的环原
子中有1或2个杂原子，它们选自氮、氧和硫；R⁹是氢或C₁-C₁₀-烷基、
优选C₁-C₄-烷基且R¹⁰是氢、C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷基或-COR¹⁵，
其中R¹⁵是C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷基、C₁-C₁₀-卤代烷基、优选C₁-C₄-
卤代烷基、C₁-C₁₀-烷氧基-C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基、
C₁-C₁₀-烷氧基羰基、优选C₁-C₄-烷氧基羰基、羧基-C₁-C₁₀-烷基、优选
羧基-C₁-C₄-烷基或C₁-C₁₀-烷氧基羰基-C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷氧基
羰基-C₁-C₄-烷基；或R⁹和R¹⁰与它们所连接的氮原子一起表示在环上
带有5或6个环原子和1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的
杂环基；

R¹¹是氢或C₁-C₁₀-，优选C₁-C₄-烷基且R¹²是氢、C₁-C₁₀-烷基、优
选C₁-C₄-烷基、羟基-C₁-C₁₀-烷基、优选羟基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₁₀-烷氧
基-C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基、羧基-C₁-C₁₀-烷基、优
选羧基-C₁-C₄-烷基或C₁-C₁₀-烷氧基羰基-C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷氧
基羰基-C₁-C₄-烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮原子一起表示在环
上带有5或6个环原子和1或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子
的杂环基；

且R¹³和R¹⁴各自独立为氢或C₁-C₁₀-烷基、优选C₁-C₄-烷基。

优选的通式I或III的化合物及其盐包括下列化合物，其中：

X是基团NR⁵；

R¹是可以被羟基，羧基或C₁-C₄-烷氧基羰基所取代或不被它们取
代的C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-链烯基、C₃-C₅-环烷基、苯并-C₅-C₆-环烷基、
苯基-C₁-C₄-烷基或C₃-C₅环烷基-C₁-C₄-烷基；或R¹是在所述环上带有5
或6个环原子和1个或2个氮原子或1个氮原子和1个氧原子的杂环
基且在环氮原子上可以被C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-羟基烷基、C₁-C₄-烷基羰
基或苯基-C₁-C₄-烷基取代或不被它取代；或R¹是通式IV的基团，其
中R⁶、R⁷和R⁸中的1个是氢、C₁-C₄-烷基或烷氧基；且：(i)R⁶、R⁷和
R⁸中的第2个和第3个各自为氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基；或(ii)
R⁶、R⁷和R⁸中的第2个是氢且R⁶、R⁷和R⁸中的第3个是：-N(R⁹)R¹⁰、
-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴；或(iii)R⁶、R⁷和R⁸中的第2个和第
3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带
有5或6个环原子碳环基或带有5或6个环原子的杂环基、其中在所
述杂环基的环原子中有1或2个氮原子；R²、R³和R⁴之一是氢、C₁-C₄-
烷基或C₁-C₄-烷氧基；且(a)R²、R³和R⁴中的第2个和第3个各自独
立为氢，C₁-C₄烷基或C₁-C₄-烷氧基；或(b)R²、R³和R⁴中的第2个
是氢且R²、R³和R⁴中的第3个是羧基、C₁-C₄-烷氧基羰基、羧基-C₁-C₄-
烷基、C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄-烷基、-N(R⁹)R¹⁰、-SO₂N(R¹¹)R¹²、C₁-C₄-
亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²或-CON(R¹³)R¹⁴，或(c)R²、R³和R⁴中的第2个
和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表
示带有5-10个环原子的杂环基，其中在所述环原子中有1或2个杂
原子，它们选自氮、氧和硫；

R⁵是氢或C₁-C₄-烷基；

R⁹是氢或C₁-C₄-烷基且R¹⁰是氢、C₁-C₄-烷基或-COR¹⁵，其中R¹⁵是
C₁-C₄烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基、
C₁-C₄-烷氧基羰基或C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄-烷基；或R⁹和R¹⁰与它们
所连接的氮原子一起表示带有包括1个或2个环氮原子或1个环氮原
子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基，

R¹¹是氢或C₁-C₄-烷基且R¹²是氢、C₁-C₄-烷基、羟基-C₁-C₄-烷基、
C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基羰基；或R¹¹和R¹²与它们所
连接的氮原子一起表示带有包括1个或2个环氮原子或1个环氮原子
和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基；且

R¹³和R¹⁴各自独立为氢或C₁-C₄-烷基。

在上述其中X是基团NR⁵的化合物中的进一步优选化合物是下列
化合物，其中：

R¹是可以被羟基取代或不被它取代的C₁-C₄-烷基、C₂-C₄-链烯基、
可以被羧基或C₁-C₄-烷氧羰基取代或不被它取代的C₃-C₅-环烷基、苯
并-C₅-C₆-环烷基、可以被羟基取代或不被它取代的苯基-C₁-C₄-烷基、
C₃-C₅环烷基-C₁-C₄-烷基，在所述环上带有6个环原子和1个或2个氮
原子的杂环基且在环氮原子上任选地被苯基-C₁-C₄-烷基所取代，或通
式IV的基团，其中R⁶、R⁷和R⁸中的1个是氢、C₁-C₄-烷基或烷氧基；
且(i)R⁶、R⁷和R⁸中的第2个和第3个各自为氢；或(ii)R⁶、R⁷和
R⁸中的第2个是氢且R⁶、R⁷和R⁸中的第3个是：-N(R⁹)R¹⁰，其中R⁹
是氢或C₁-C₄-烷基且R¹⁰是-COR¹⁵，其中R¹⁵是C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、
-SO₂N(R¹¹)R¹²，其中R¹¹和R¹²各自为氢、C₁-C₄-烷基或-CON(R¹³)R¹⁴，
其中R¹³和R¹⁴各自为氢；或(iii)R⁶、R⁷和R⁸中的第2个和第3个与
所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一起表示带有6个
环原子的碳环基或带有5个环原子的杂环基、其中在所述杂环基的环
原子中有2个氮原子；

R²、R³和R⁴之一是氢、C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷氧基；且(a)R²、R³和
R⁴中的第2个和第3个各自独立为氢或C₁-C₄-烷氧基；或(b)R²、R³和
R⁴中的第2个是氢且R²、R³和R⁴中的第3个是羧基、C₁-C₄-烷氧基
羰基、羧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄-烷基、-N(R⁹)R¹⁰，其
中R⁹是氢或C₁-C₄-烷基且R¹⁰是氢、C₁-C₄-烷基、-COR¹⁵，其中R¹⁵是C₁-C₄-
烷基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-
烷氧基羰基或C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄-烷基；或R⁹和R¹⁰与它们所连
接的氮原子一起表示带有包括1个或2个环氮原子在内的5或6个环
原子的杂环基，优选哌嗪基、哌啶并、吡咯烷酮基，或表示带有包括
1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基，优选
吗啉代，所述带有2个环氮原子的杂环基任选地带有与-R⁹-R¹⁰-基团上
的氮原子连接的C₁-C₄-烷基、羟基C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷基羰基、C₁-C₄-
烷氧基羰基或C₁-C₄-烷氧基羰基烷基；且所述带有1个环氮原子和1
个环氧原子的杂环基任选地带有1个或2个与环碳原子连接的C₁-C₄-
烷基；或R²、R³和R⁴中的第3个是-SO₂N(R¹¹)R¹²，其中R¹¹是氢或C₁-C₄-
烷基且R¹²是氢、C₁-C₄-烷基、羟基-C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-
烷基或C₁-C₄-烷氧基羰基-C₁-C₄-烷基；或R¹¹和R¹²与它们所连接的氮
原子一起表示：带有包括1个或2个氮原子在内的6个环原子的杂环
基，例如哌啶并或哌嗪基；或带有包括1个环氮原子和1个环氧原子
在内的6个环原子的杂环基，例如吗啉代，该带有2个环氮原子的杂
环基任选地带有与-R¹¹-R¹²-基团上的氮原子连接的C₁-C₄-烷基；或R²、
R³和R⁴中的第3个是C₁-C₄-亚烷基-SO₂N(R¹¹)R¹²，其中R¹¹和R¹²各自
独立为氢或C₁-C₄-烷基；或R²、R³和R⁴中的第3个是-CON(R¹³)R¹⁴，
其中R¹³和R¹⁴各自独立为氢或C₁-C₄-烷基；或(c)R²、R³和R⁴中的第
2个和第3个与所示苯环上的相邻碳原子连接且与所述相邻碳原子一
起表示带有5-9个环原子的杂环基，其中在所述环原子中有1或2
个杂原子，它们选自氮、氧和硫，尤其是吲唑基、苯并噻唑基、喹啉
基、吲哚基、苯并呋喃酮基或二噁萘基；且

R⁵是氢或C₁-C₄-烷基。

通式I或III的其它优选化合物及其盐是下列化合物，其中：X
是氧原子；R¹是C₁-C₄-烷基或C₃-C₁₀环烷基；R²、R³和R⁴之一是氢，
且(i)R²、R³和R⁴中的第2个是氢且R²、R³和R⁴中的第3个是羧基、
C₁-C₄-烷氧基羰基或-N(R⁹)R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰与连接的氮原子一起表
示带有包括2个环氮原子或1个环氮原子和1个环氧原子在内的5或
6个环原子的杂环基；或(ii)R²、R³和R⁴中的第2个和第3个与所
示苯环上的相邻碳原子连接且与它们所连接的碳原子一起表示带有5
或6个环原子的杂环基，在所述环原子中有1或2个氮原子。

其中X是氧原子的通式I或III的进一步优选化合物及其盐是下
列化合物，其中：R¹是C₁-C₄-烷基或C₃-C₅环烷基；R²、R³和R⁴之一
是氢，且(a)R²、R³和R⁴中的第2个是氢且R²、R³和R⁴中的第3个
是羧基、C₁-C₄-烷氧基羰基或-N(R⁹)R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰与所连接的氮
原子一起表示带有包括1个环氮原子和1个环氧原子在内的6个环原
子的杂环基；或(b)R²、R³和R⁴中的第2个和第3个与所示苯环上的
相邻碳原子连接且与它们所连接的所述碳原子一起表示带有5个环原
子的杂环基，在所述环原子中有2个氮原子。

通式I或III的另一组优选化合物及其盐是下列化合物，其中：
X是硫原子；R¹是C₁-C₄-烷基；R²、R³和R⁴中的2个是氢且R²、R³
和R⁴中的第3个是羧基、C₁-C₄-烷氧基羰基或-N(R⁹)R¹⁰，其中R⁹是
氢或C₁-C₄-烷基且R¹⁰是-COR¹⁵，其中R¹⁵是C₁-C₄-烷基；或R⁹和R¹⁰与
所连接的氮原子一起表示带有包括1个或2个环氮原子或1个环氮原
子和1个环氧原子在内的5或6个环原子的杂环基，优选带有包括1
个环氮原子和1个环氧原子在内的6个环原子的杂环基。

通式I所代表的化合物能够形成酸加成的盐、特别是药物上可接
受的酸加成的盐。通式I化合物的药物上可接受的酸加成的盐包括那
些无机酸的盐，例如所述的无机酸是氢卤酸，诸如氢氟酸、氢氯酸、
氢溴酸、或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂族一元羧
酸，诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羟酸，诸如乳酸、
柠檬酸、酒石酸或苹果酸；芳香羧酸，诸如苯甲酸、对氯苯甲酸、二
苯基乙酸或三苯基乙酸；芳香羟酸，诸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲
酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸；以及磺酸，诸如甲磺酸或
苯磺酸。可以通过已知的成盐步骤由通式I的化合物制备这些盐。

含有例如羧基这样的酸性基团的通式I化合物还能够与碱、特别
是诸如那些本领域中众所周知的药物上可接受的碱成盐；合适的这类
盐包括金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐，诸如钠、钾、镁或钙盐；
或与氨或药物上可接受的有机胺类形成的盐或诸如乙胺类、苄胺类或
吡啶这样的杂环碱类。可以通过已知的成盐步骤由通式I的化合物制
备这些盐。

本发明特殊的特别优选的化合物是那些下文实施例中所述的化合
物。在它们中，最优选的化合物包括那些通式III的化合物，其中：

(i)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是NHCOOC(CH₃)₃；
或

(ii)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是吗啉代；或

(iii)X是NH，R¹是环丁基，R²和R⁴各自为氢且R³是4-叔丁氧
基羰基-1-哌嗪基；或

(iv)X是NH，R¹是环丁基，R²和R⁴各自为氢且R³是-N(CH₃)COCH₃；
或

(v)X是NH，R¹是异丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是-SO₂N(CH₃)₂；
或

(vi)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是4-乙酰基
-1-哌嗪基；或

(vii)X是NH，R¹是叔丁基，R²是氢且R³和R⁴一起表示
-CH₂-O-CO-或

(viii)X是O，R¹是环丁基，R²和，各自为氢且R³是
-N(CH₃)COCH₃；或

(ix)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是4-甲基-1-
哌嗪基；或

(x)X是NH，R¹是叔丁基，R²和R⁴各自为氢且R³是-N(CH₃)COCH₃；
或

(xi)X是NH，R¹是异丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是
-N(CH₂CH₃)COCH₃；或

(xii)X是NH，R¹是环丙基，R²和R⁴各自为氢且R³是
-N(CH₃)COCH₂CH₃；

这些化合物是游离形式或药物上可接受的盐的形式，特别是氢氯
酸盐或三氟乙酸盐。

本发明还提供了通式I化合物及其盐的制备方法，该方法包括下
列步骤：

(A)使通式V的化合物与通式VI的化合物反应：


其中

X、R¹、R²、R³和R⁴如上述所定义且Y是离去基团，优选卤素如
溴，碘或，尤其是氯，通式V和VI化合物中的除该反应所涉及的外的
游离官能基是被保护的，必要时，被可除去的保护基所保护；或

(B)为了制备通式I的化合物，其中R²、R³或R⁴是羧基或羧基烷
基，裂解通式I的相应化合物，其中R²、R³或R⁴分别是烷氧基羰基或
烷氧基羰基烷基；或

(C)为了制备通式I的化合物，其中R²、R³或R⁴是烷氧基羰基
或烷氧基羰基烷基，适当酯化通式I的相应化合物，其中R²、R³或R⁴
是羧基或羧基烷基；或

(D)为了制备通式I的化合物，其中R²、R³或R⁴是如上述所定
义的通式-SO₂N(R¹¹)R¹²基团，适当胺化通式VII的相应化合物：

其中R¹如上文所定义且R²_a、R³_a和R⁴_a分别与如上文所定义的R²、
R³和R⁴相同，除了它们中的至少一个是通式-SO₂-Hal的情况，其中
Hal是卤素，优选氯或溴；或

(E)为了制备通式I的化合物，其中R²、R³或R⁴是如上定义的
通式-CON(R¹³)R¹⁴的基团，适当胺化通式I的相应化合物，其中R²、R³和
R⁴是羧基；

且任选地将所得的被保护形式的通式I的化合物转化成相应的非
被保护形式的化合物；

并回收所得的游离或盐形式的通式I的化合物。

例如在《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic
Synthesis″)，T.W.Greene等，John Wiley & Sons Inc，
第2版，1991中描述了保护基、其引入及其除去方法。

可以使用常规方法实施方法的变化形式(A)。便利的是在惰性有机
溶剂、优选诸如二噁烷或N-甲基吡咯烷酮这样的极性溶剂中进行。反
应温度便利的是50-250℃、优选100-150℃。该反应可以用强酸、叔
碱或优选诸如Ag、Cu、Li、Ni、Zn、La、Yb或Sn这样的金属离子催
化。便利的是每当量的通式V化合物使用1-5个当量、例如1-3个
当量的通式VI化合物来进行该反应。

通式V和VI化合物是公知的或可以提供与制备已知化合物所用的
那些方法类似的方法来制备。因此，例如，可以如WO97/16452或下文
实施例中所述的方法来制备通式V的化合物。

可以通过常规的酯裂解方法、例如使用常规的酸或碱催化的水解
或与下文实施例中所述类似的方法来实施方法的变化形式(B)。

可以使用常规的酯化方法或与下文实施例中所述类似的方法完成
方法的变化形式(C)。

通过常规方法、例如可以在已知条件下或与下文实施例中所述类
似的条件下通过使通式VII的卤代磺酰基化合物与通式HN(R¹¹)R¹²的化
合物反应来完成方法的变化形式(D)，其中R¹¹和R¹²如上文所定义。通
式VII的化合物是公知的或可以通过与制备已知化合物所用类似的
方法来制备，例如通过下列方法制备：例如如下文实施例中所述使在
引入卤代磺酰基的苯环上的所述位置上不被取代的相应化合物与诸如
氯磺酸这样的卤代磺化剂反应。

可以通过常规方法、例如在已知条件或与如下文实施例中所述类
似的条件下通过将相应的羧基化合物转化成酰基卤并使该酰基卤与通
式HN(R¹³)R¹⁴反应来完成方法的变化形式(E)，其中R¹³和R¹⁴如上文所
定义。

可以按照常规方式将游离形式的通式I的化合物转化成盐形式且
反之亦然。可以获得游离或盐形式的化合物，所述的盐形式的化合物
是水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物的形式。

可以从反应混合物中回收通式I的化合物且可以按照常规方式纯
化它。例如，可以按照常规方式、例如通过分级结晶将异构体混合物
分离成各个异构体、例如对映体。

游离或盐形式的通式I的化合物用作药物。因此，本发明还提供
了用作药物的游离或药物上可接受的盐形式的通式I的化合物。下文
也称作“本发明的活性剂”的游离或药物上可接受的盐形式的通式I
的化合物抑制酪氨酸蛋白激酶syk的活性，酪氨酸蛋白激酶syk是引
发过敏反应的促炎细胞的激活物。本发明活性剂的这种抑制特性可以
在下列试验中得到证明：

在本试验中，测定了本发明活性剂对通过syk激酶使肽磷酸化的
作用。将所述磷酸由腺苷三磷酸(ATP)末端磷酸转化成生物素修饰的肽
生物素-EDPDYEWPSA(获自Genosys)，它是一种已知对syk具有特异
性的底物。当³³P-磷酸化肽与链霉抗生物素-聚甲基苯乙烯(PVT)闪
烁亲近测定(SPA)珠(商购自Amersham)结合时，发射的β-粒子刺激所
述珠中的荧光团并产生光。溶液中的游离³³P-ATP不会刺激所述荧光
团，因为通过飘浮法从溶液中分离所述珠且由此不与所述珠邻近。闪
烁计数由此是测试化合物通过syk激酶抑制磷酸化到一定程度的测定
值。    

向Optiplate(Canberra Packard)的各孔中加入(i)试验中所述
化合物的DMSO/蒸馏水(10μl)溶液；(ii)通过下列步骤制成的20μl组
合物：混合1mM生物素EDPDYEWPSA(5.5μl)、300μM ATP(18.3μl)
和向各孔中足量添加0.1μCi³³P-ATP的³³P-ATP(生产的当天为1.1μl)
并用通过将tris-碱(36mg)溶于蒸馏水(80ml)、用1M盐酸调节pH至
7.5、添加1M MgCl₂(1.5ml)、50mM原钒酸钠水溶液(30μl)和1M二硫
苏糖醇水溶液(150μl)并用蒸馏水制成120ml体积而制成的缓冲液
(缓冲液A)制成2.2ml体积；(iii)0.5％w/v syk激酶的缓冲液A的
溶液(20μl)。在室温下将平板保温30分钟、同时振摇，然后通过向
全部孔中添加150μl混合物来终止反应，所述的混合物通过将500mg
链霉抗生物素-PVT SPA珠在每升含有673.6g氯化铯、20ml 0.5M EDTA
和27.5mg ATP(二钠盐)的373ml Tris-缓冲盐水中再溶解来制备。
在室温下将该平板再保温30分钟、同时振摇，然后使用Top Seal-S
(Canberra Packard)、按照制造商的说明密封并在室温下保持稳定1
小时。使用Packard TopCount对产生的闪烁进行计数，对各孔来说
均计数1分钟。

对所选择的不同浓度的测试化合物重复所述步骤以便覆盖0％-
100％范围的抑制率且从按照常规方式根据浓度-抑制率曲线测定各化
合物产生对syk激酶磷酸化50％抑制率下的浓度(IC₅₀)。    

在上述试验中下文实施例化合物具有的IC₅₀值数量级约为1μM或
1μM以下。例如，下文实施例1-7的化合物具有的IC₅₀值分别为3nM、
4nM、5nM、5nM、9nM、10nM和10nM；实施例102-104的化合物具
有的IC₅₀值分别为5nM、2nM和3.6nM；且实施例138、141、170、172、
188和201的化合物具有的IC₅₀值分别为14nM、4.5nM、10nM、6nM、
5nM和5nM。

鉴于对syk激酶的抑制作用及其对IgE-介导的肥大细胞的脱粒作
用的抑制，本发明的活性剂用于治疗由syk激酶介导的疾病，特别是
用于治疗炎症或过敏性疾病。本发明的治疗方法可以根据症状进行或
是预防性的。

因此，本发明的活性剂用于治疗炎症或气道阻塞性疾病。本发明
所适用的炎症或气道阻塞性疾病包括任意类型或原因的哮喘，包括内
源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。还可以将对哮喘的治疗
理解为包括治疗：例如年龄低于4或5岁的受治疗者，他们表现出喘
鸣症状并且被诊断为或可诊断为″喘鸣婴儿″；确立的主要医学相关类
别且目前通常鉴定为哮喘初期或早期的患者。(为了便利，将这种特定
的哮喘疾病称作″喘鸣婴儿综合征″。)

哮喘治疗中的预防功效通过下列情况证明：症状发作、例如急性
哮喘或支气管收缩发作的频率或严重程度降低；肺功能改善或气道的
过度反应性得到改善。通过对其它哮喘疗法、即对用于限制或终止哮
喘出现时症状发作的疗法、例如抗炎(例如皮质类固醇)或支气管舒张
的需求减少而进一步得到证明。哮喘中的预防性有益作用在易于″早晨
发作(morning dipping)″的受治疗者中特别显著。″早晨发作(morning
dipping)″是一种可辨别的哮喘综合征，它常见于主要比例的哮喘中
且特征在于例如在早晨约4-6之间哮喘发作、即通常基本上在任何预
先根据症状给予的哮喘疗法间隔时发作。

本发明所适用的其它炎症或气道阻塞性疾病和情况包括：成人呼
吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)，包
括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难；肺气肿；以及随其它药物疗
法、特别是其它吸入药物疗法发生的气道反应过度加剧。本发明还涉
及任意类型或原因的支气管炎的治疗方法，所述的支气管炎包括：例
如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布
性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。本发明所涉及的其它
炎症或气道阻塞性疾病包括任意类型或原因的肺尘埃沉着病(一种肺
的炎症、通常是职业性疾病，通常伴随气道阻塞、慢性或急性且原因
是反复吸入尘埃)，包括：例如铝质沉着病、碳末沉着病、石棉肺、
石末肺、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、石末沉着病、烟尘肺和棉尘肺。

鉴于抗炎活性、特别是涉及对嗜酸细胞活化的抑制作用，本发明
的活性剂还用于治疗与嗜酸细胞相关的疾病，例如嗜酸粒细胞增多、
特别是与嗜酸细胞相关的气道疾病(例如包括肺组织的病态嗜酸细胞
浸润)，包括嗜酸细胞增多症，此时所述活性剂作用于气道和/或肺；
以及例如与嗜酸细胞相关的因Lffler’s综合征而发生或伴随
Lffler’s综合征的气道疾病、嗜酸细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生
动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多)、支气管肺曲霉病、结节性多动
脉炎(包括Churg Strauss综合征)、嗜酸性肉芽肿病和与嗜酸细胞相
关的因药物反应而影响气道的疾病。

本发明的活性剂还用于治疗皮肤炎症或过敏性疾病，例如银屑病、
接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、
白癜风、过敏性脉管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、天疱
疮(pemphisus)、后天性大疱表皮松解和其它皮肤炎症或过敏性疾病。

本发明的活性剂还用于治疗其它疾病或情况，特别是治疗带有炎
症成分的疾病或情况，例如治疗眼部疾病和疾患，诸如：结膜炎、干
性角膜结膜炎和春季结膜炎；侵害鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎；和
肠炎疾病，诸如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。

例如，如下列文献中所述，本发明的活性剂在抑制炎症疾病、例
如气道炎症疾病中的功效可以在气道炎症或其它炎症疾病的动物模
型、例如小鼠或大鼠模型中得到证明：Szarka等《免疫学方法杂志》
(J.Immunol.Methods)(1997)202：49-57；Renzi等《美国呼
吸疾病综述》(Am.Rev.Respir.Dis.)(1993)148：932-939；Tsuyuki
等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)(1995)96：29242931；
和Cernadas等(1999)《美国呼吸细胞分子生物学杂志》(Am.J.
Respir.Cell Mol.Biol.)20：1-8。

本发明的活性剂还用作与消炎药或支气管舒张药物质联用的特别
是用于治疗诸如上文所述的那些疾病这样的阻塞性或炎症疾病的共同
治疗剂，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为降低这类药物
给药剂量或潜在副作用所需的装置。可以将本发明的活性剂与消炎药
或支气管舒张药混合成固定的药物组合物或可以将它单独给药、在给
予消炎药或支气管舒张药之前、与之同时或之后给药。这类消炎药包
括：类固醇，特别是糖皮质类固醇，诸如布地萘德、beclamethasone、
氟地松或毛他松；和多巴胺受体兴奋剂，诸如卡麦角林、溴隐亭或罗
匹尼罗。这类支气管舒张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，特别是异
丙托溴铵、氧托溴铵和噻托溴铵。本发明活性剂与类固醇的联合用药
物例如可以用于治疗COPD或特别是用于治疗哮喘。本发明活性剂与抗
胆碱能药或多巴胺受体兴奋剂的联合用药物例如可以用于治疗哮喘或
特别是用于治疗COPD。

根据上述描述，本发明还提供了一种由syk激酶介导的疾病、例
如炎症或过敏性疾病、特别是炎症或气道阻塞性疾病的治疗方法，该
方法包括下列步骤：根据受治疗者、特别是人体受治疗者的需要对其
给予有效量的上文所述的游离或药物上可接受的盐形式的通式I化合
物。在另一个方面中，本发明提供了上文所述的用于制备治疗由syk
激酶介导的疾病的药剂的游离或药物上可接受的盐形式的通式I的化
合物。

可以通过任意合适的途径给予本发明的活性剂：例如通过口服途
径、例如以片剂或胶囊剂的形式；通过非肠道途径、例如通过静脉内
方式；通过吸入途径、例如用于治疗炎症或气道阻塞性疾病；通过鼻
内途径、例如用于治疗过敏性鼻炎；通过局部途径施用于皮肤、例如
用于治疗异位性皮炎；或通过直肠途径、例如用于治疗肠炎疾病。

在另一个方面中，本发明还提供了一种药物组合物，它包括游离
或药物上接受的盐形式的通式I的化合物及其药物上可接受的稀释剂
或载体。该组合物可以含有如上文所述的诸如消炎药或支气管舒张药
这样的共同治疗剂。可以使用常用稀释剂或赋形剂和医学领域中所公
知的技术来制备这类组合物。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。
局部给药用制剂可以采用霜剂、软膏、凝胶或例如贴剂这样的经皮转
运系统的剂型。吸入用组合物可以包括气溶胶或其它可喷雾制剂或干
粉制剂。

本发明包括：(A)可吸入形式的本发明活性剂，例如气溶胶或其它
可喷雾组合物或吸入颗粒形式、例如微粉化剂型；(B)包括可吸入形式
的本发明活性剂的可吸入药物；(C)包括这类可吸入形式的本发明活
性剂与吸入装置的药物产品；和(D)含有可吸入形式的本发明活性剂
的吸入装置。

用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然可以随例如所治疗的
特定疾病、所需的作用和给药方式的不同而改变。一般来说，通过吸
入给药的合适每日剂量约为0.1-100mg/kg数量级，而口服给药的合
适每日剂量约为1-1000mg/kg数量级。

通过下列实施例来解释本发明。
实施例

如下制备实施例中所用的中间体：

1.间-(3，5-二甲基吗啉代)苯胺

a.间-(3，5-二甲基吗啉代)硝基苯

在100℃下将1-氟-3-硝基苯(2.8g，0.02M)和2，6-二甲基吗啉
(12.5g，0.12M)在DMSO(33ml)中加热66小时。将冷却的混合物倾入
水(300ml)中。通过过滤收集沉淀、用水洗涤并在真空中干燥；ES+
(M+Na)258.96；mp 126.6-127.8℃。

b.间-(3，5-二甲基吗啉代)苯胺

用10％Pd/碳(200mg)作催化剂使间-(3，5-二甲基吗啉代)硝基苯
(1a)(2g，8.5mmol)在乙醇(50ml)中氢化1.5小时。通过过滤除去催
化剂并蒸发溶剂而得到一种油状物。可以通过硅胶柱层析分离对映体。
ES+(M+1)207.36。

2.间-吗啉代苯胺

a.间-吗啉代硝基苯

使用Brown G.R.等在《四面体通讯》(Tet.Lett.)40(1999)
1219-1222中所述的方法制备使用1-氟-3-硝基苯(10g，0.07M)和
吗啉(33.5g，0.38M)的DMSO(116ml)溶液。过滤沉淀的产物而得到所
述产物；mp 113.8-115.5℃。

b.间-吗啉代苯胺

用10％Pd/碳(200mg)作催化剂使间-吗啉代硝基苯(2a)(2g，
9.6mmol)在乙醇和乙酸乙酯的混合物(50ml/10ml)中氢化1小时。通过
过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种固体，将其在真空中
干燥；ES+(M+1)179.35；mp 125.4-127.6℃。

3.间-(1-甲基哌嗪)苯胺

a.间-(1-甲基哌嗪)硝基苯

在100℃下将1-氟-3-硝基苯(8.5ml，0.08M)和1-甲基哌嗪
(22.5ml，0.247M)在DMSO(100ml)中加热48小时。将冷却的混合物
倾入(500ml)。在0℃下冷却该含水混合物并在48小时后通过过滤收
集沉淀、用冷水洗涤并在真空中干燥；ES+(M+1)222，mp 107.5-108.2
℃。

b.间-(1-甲基哌嗪)苯胺

用10％Pd/碳(100mg)作催化剂使间-(1-甲基哌嗪)硝基苯(3a)(2g，
0.009M)在乙醇(50ml)中氢化0.5小时。通过过滤除去催化剂并通过蒸
发除去溶剂而得到一种油状物；ES+(M+1)191.5；mp.87.6-89.0℃。

4.对-(1-甲基哌嗪)苯胺

a.对-(1-甲基哌嗪)硝基苯

在100℃下将1-氟-4-硝基苯(8.5ml，0.08M)和1-甲基哌嗪
(22.5ml，0.247M)在DMSO(100ml)中加热60小时。将冷却的混合物
倾入(500ml)并通过过滤收集沉淀、用冷水洗涤并在真空中干燥；ES+
(M+1)222；mp 57.4-58.9℃。

b.对-(1-甲基哌嗪)苯胺

用10％Pd/碳(250mg)作催化剂使对-(1-甲基哌嗪)硝基苯(4a)
(2g，0.009M)在乙醇(50ml)中氢化5小时。通过过滤除去催化剂并通
过蒸发除去溶剂而得到一种固体。ES+(M+1)191.8；mp 101.5-103.4
℃。

按照与上述类似的方式制备通式VIII的中间体5a-8b：

其中Z是NO₂或NH₂且取代的哌嗪基与Z是间位或对位。它们与
类似的制备方法如下表中所示：

号     Z    间位/     R          方法  ES+(M+1)    mp(℃)

            对位

5a    NO₂    m-     COCH₃      3(a)           151.3-153.6

5b    NH₂    m-     COCH₃      3(b)    220    127.8-129.4

6a    NO₂    p-     COCH₃      4(a)    250    98.2-101.3

6b    NH₂    p-     COCH₃      4(b)    220    138.8-140.7

7a    NO₂    m-     COC(CH₃)₃ 3(a)           146.1-147.0

7b    NH₂    m-     COC(CH₃)₃ 3(b)

8a    NO₂    p-     COC(CH₃)₃ 4(a)           88.4-90.1

8b    NH₂    p-     COC(CH₃)₃ 4(b)    278

9.N-乙酰基-N-乙基-4-氨基苯胺

a.N-乙酰基-N-乙基-4-硝基苯胺

向N-乙基4-硝基苯胺(1.5g，9.026mmol)溶于苯(15ml)所得
到的混悬液中加入乙酰基氯(10ml)并将该混合物回流40分钟。通过
蒸发除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，此后用2N碳酸氢钠和水洗
涤、干燥(MgSO₄)并蒸发。将产物在真空中干燥；ES+(M+1)208.57。

b.N-乙酰基-N-乙基-4-氨基苯胺

用10％Pd/碳(100mg)作催化剂使N-乙酰基-N-乙基-4-硝基苯胺
(9a)(1.8g，8.64mmol)在THF(30ml)中氢化1.5小时。通过过滤除去
催化剂并通过蒸发除去溶剂。在稳定时产物在己烷中结晶且在过滤后
将其在真空中干燥；ES+(M+1)178.88。

10.N-丙酰基-N-甲基-4-氨基苯胺

a.N-丙酰基-N-甲基-4-硝基苯胺

使用与(9a)类似的方法、使用用丙酰基氯(15ml)处理的N-甲基
-4-硝基苯胺(5g，32.86mmol)在苯(30ml)中进行该反应。氢化得到
一种油状物。ES+(M+1)208.88。

b.N-丙酰基-N-甲基-4-氨基苯胺

使用与(9b)类似的方法、用10％Pd/碳(447mg)作催化剂、用N-
丙酰基-N-甲基-4-硝基苯胺(10a)(6.8g，32.86mmol)在THF(75ml)
中进行该反应。氢化得到一种油状物。ES+(M+1)178.87。

11.4-(乙基草酰氨基)苯胺

a.4-(乙基草酰氨基)-1-叔丁基羧酸酯苯胺

在10℃下向N-叔丁基羧酸酯-1，4-苯二胺(1g，4.8mmol)和三乙
胺(1.34ml)溶于二氯甲烷(15ml)所得到的溶液中加入乙基草酰氯
(0.655g，4.8mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌10分钟。使该混
合物分配在二氯甲烷和水之间。分离有机层并用水洗涤、干燥(MgSO₄)
并蒸发。将残余物悬浮于乙醚和己烷中。在过滤并进一步用乙醚/己烷
洗涤后，在真空中干燥产物。

b.4-(乙基草酰氨基)苯胺

在10℃下向4-(乙基草酰氨基)-1-叔丁基羧酸苯胺(11a)(1.3g，
4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的溶液中加入三氟乙酸(5ml)并
在5℃下搅拌48小时。通过添加浓氢氧化铵将该混合物碱化并用乙酸
乙酯(200ml)稀释。将其用水/冰和盐水洗涤、干燥(MgSO₄)并蒸发，随
后通过硅胶柱层析纯化。获得橙色结晶产物；mp 110-113℃。

12.4-(甲基丙二酰氨基)苯胺

a.4-(甲基丙二酰氨基)-1-叔丁基羧酸酯苯胺

在10℃下向N-叔丁基羧酸酯-1，4-苯二胺(1g，4.8mmol)和三乙
胺(2ml)溶于二氯甲烷(15ml)所得到的溶液中加入甲基丙二酰氯
(1ml，9.6mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌1小时且然后在40℃
下搅拌30分钟。使该混悬液分配在二氯甲烷和水之间。分离有机层并
用水洗涤、干燥(MgSO₄)并蒸发。将产物通过硅胶柱层析纯化。

b.4-(甲基丙二酰氨基)苯胺

在10℃下向4-(甲基丙二酰氨基)-1-叔丁基羧酸苯胺(12a)
(1.3g，4.2mmol)溶于二氯甲烷(25ml)所得到的溶液中加入三氟乙酸
(5ml)并在5℃下搅拌48小时。在0℃下搅拌该双相混合物并通过添加
浓氢氧化铵使其碱化并用乙酸乙酯(200ml)稀释。将其用水/冰和盐水
洗涤、干燥(MgSO₄)并蒸发，随后通过硅胶柱层析纯化。获得黄色结晶
产物；mp 103-105℃。

13.4-丁酰氨基苯胺

a.4-(丁酰氨基)-1-叔丁基羧酸酯苯胺

在10℃下向N-叔丁基羧酸-1，4-苯二胺(0.6g，2.88mmol)和三乙
胺(0.803ml)溶于二氯甲烷(10ml)所得到的溶液中加入丁酰氯
(0.299ml，2.88mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌1小时。使该混
悬液分配在二氯甲烷和水之间。分离有机层并用水洗涤、干燥(MgSO₄)
并蒸发而得到一种结晶产物；ES+(M+Na)301.23。

b.4-(丁酰氨基)苯胺

在10℃下向4-(丁酰氨基)-1-叔丁基羧酸苯胺(13a)(0.77g，
2.77mmol)溶于二氯甲烷(75ml)所得到的溶液中加入三氟乙酸
(2ml)并在环境温度下搅拌18小时。在0℃下搅拌该双相混合物并通
过添加浓氢氧化铵使其碱化将其用水洗涤、干燥(MgSO₄)并蒸发，此
后通过硅胶柱层析纯化。获得结晶形式的产物。

14.N-甲基环丙基胺

a.N-苄酯基环丙基胺

按照《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem)(1983)，1035
中概括的方法，使用苄酯基氯(56.3g，0.33M)、环丙基胺(19.6g，
0.344M)、碳酸钠(36.1g，0.34M)在甲苯(400ml)和水(400ml)中合
成N-苄酯基环丙基胺。获得无色结晶产物；ES+(M+1)192.6。

b.N-甲基-N-苄酯基环丙基胺

按照《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem)(1983)，1035
中概括的方法，使用苄酯基环丙基胺(14a)(10.5g，0.055M)的DMF
(80ml)溶液、氢化钠(1.4g)和甲基碘(4ml)合成N-苄酯基环丙基胺。
将产物通过真空蒸馏进行纯化。Bp 86-92℃，0.02托。

c.N-甲基环丙基胺

按照《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem)(1983)，1035
中概括的方法，使用N-甲基-N-苄酯基环丙基胺(14b)(11.45g，
0.055M)、浓盐酸(4.32ml)、10％Pd/碳(700mg)在乙醇(135ml)中合成
N-甲基环丙基胺。获得产物并作为醚溶液使用。

15.对-(1-乙基哌嗪)苯胺

a.对-(1-乙基哌嗪)硝基苯

在85℃下和N₂环境中将1-氟-4-硝基苯(0.54ml，0.005M)，1-
乙基哌嗪(1.9ml，0.015M)和碳酸钾(0.69g，0.005M)在乙腈(7ml)
中加热24小时。使冷却的混合物分配在二氯甲烷和水之间。分离有机
层并用二氯甲烷提取水层。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(MgSO₄)、
过滤并蒸发而得到一种固体，如果需要，可以将其通过柱层析纯化。
ES+(M+1)236；mp.79-81。

b.对-(1-乙基哌嗪)苯胺

使用10％Pd/碳(50mg)作催化剂、使对-(1-乙基哌嗪)硝基苯
(0.5g，0.002M)在乙醇/乙酸乙酯混合物(12.5ml/2.5ml)中氢化24小
时。通过过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种固体，将其
在真空中干燥。ES+(M+1)206；mp.77-78℃。

按照与15a和15b类似的方式制备通式VIII的中间体16a-
18b。它们如下表中所示。
   号   Z   间位/    R               方法  ES+(M+1)    mp(℃)

        对位
  16a  NO₂   p-    CH₂CH₂OH      15(a)    252     98-100.5
  16b  NH₂   p-    CH₂CH₂OH      15(b)    222       -
  17a  NO₂   p-    CH₂COOCH₂CH₃ 15(a)     -        -
  17b  NH₂   p-    CH₂COOCH₂CH₃ 15(b)    264       -
  18a  NO₂   p-    COOCH₂CH₃     15(a)     -     114-117
  18b  NH₂   p-    COOCH₂CH₃     15(b)     -        -

按照与15(a)类似的方式由1-氟-4-硝基苯和4-羟基哌啶制备对
-(1-羟基哌啶)硝基苯(19(a))；ES+(M+1)223。

按照与15(b)类似的方式由19(a)制备对-(1-羟基哌啶)苯胺
(19(b))；TOF ES+(M+1)193。

20.1-(4-苯胺基)-2-吡咯烷酮

使用10％Pd/碳(160mg)作催化剂、使1-(4-硝基苯基)-2-吡咯
烷酮(1g，0.004M)在乙酸乙酯(75ml)中氢化18小时。通过过滤除去催
化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种固体。ES+(M+1)177；mp.
129-130℃。

21.3，3-二甲基-1-(4-苯胺基)-2-β-丙内酰胺

使用10％Pd/碳(160mg)作催化剂、使3，3-二甲基-1-(4-硝基
苯基)-2-β-丙内酰胺(985mg，0.004M)在乙酸乙酯(100ml)中氢化1
小时。通过过滤除去催化剂并通过蒸发除去溶剂而得到一种固体。ES+
(M+1)191；mp.113-114℃。

通过下列一般方法之一制备通式III的化合物：

方法A：在90-190℃的温度下，将通式V相应的2-氯-6-取代
的嘌呤与1.5-3个当量的通式VI合适的苯胺一起加热3-78小
时。通过下列方式分离所需的产物：(i)从反应混合物中沉淀；用甲醇、
乙醇、水或二噁烷洗涤且可以通过用HCl的二噁烷溶液处理而分离盐
酸盐；或(ii)从甲醇或乙醇中浓缩；或(iii)浓缩、随后进行闪蒸硅
胶层析或通过制备型HPLC直接纯化。

方法B：如方法A所述，但区别在于：在130℃下将通式V的嘌
呤与1.5个当量的通式VI的苯胺和1.5个当量的二异丙基乙胺一起
加热16-96小时并通过在乙酸乙酯和水之间分配来分离产物，随后用
乙酸乙酯提取、浓缩并通过闪蒸硅胶层析法纯化。

方法C：如方法A所述，区别在于：使反应混合物在乙酸乙酯和
水之间分配、用1N NaOH或饱和NaHCO₃碱化、用乙酸乙酯提取、浓缩
并通过闪蒸硅胶层析法纯化。

方法D：在室温下用2.5-13个当量的1N NaOH或LiOH处理
相应酯的乙醇、THF/含水甲醇或THF/水的溶液。用1N盐酸中和该混
合物并除去溶剂。通过在乙醇中溶解、过滤并蒸发滤液来分离产物。

方法E：如方法A所述，其中向加热的反应混合物中添加浓盐酸
或三氟乙酸。

方法F：如方法A所述，随后用氯磺酸处理产物。将400μL的所
得磺酰氯溶液加入到通式HN(R¹¹)R¹²的适宜胺的1M溶液中且在2
小时后除去溶剂并通过制备型HPLC纯化产物。

方法G：如方法A所述，其中向加热的反应混合物中添加三氟乙
酸银(1当量)。

方法H：在20℃下和DMF中将相应的羧酸与1当量溶于THF的通
式HN(R¹³)R¹⁴的适宜胺和等当量的N-二甲氨基吡啶和苯并三唑-1-
基-氧基-三-吡咯烷并-六氟磷酸鏻一起搅拌16小时。通过在用1N盐
酸处理时从反应混合物中沉淀来分离产物，随后通过闪蒸硅胶层析法
纯化。

方法I：使相应的羧酸与过量的亚硫酰氯反应而得到相应的酰基
氯，将其用通式HN(R¹³)R¹⁴)的适宜的胺或适宜的醇的苯溶液处理。将
该产物通过蒸发分离并通过制备型HPLC纯化。

方法J：在140℃、50％能量下使相应通式V的2-氯-6-取代的嘌
呤和适宜的通式VI的苯胺(2.2当量)进行微波处理10分钟，随后用
甲醇研磨。通过过滤分离产物。

实施例1-221中所述制备的通式III的化合物与所用的一般方法
如下表中所示。在该表中，CyPr表示环丙基，CyBu表示环丁基，CyPe
表示环戊基且BnPp表示N-苄基哌啶基。

某些上述实施例中的制备方法如下更具体地描述：

所用的缩写如下：

NMP：N-甲基吡咯烷酮

DCM：二氯甲烷

THF：四氢呋喃

PyBOP：苯并三唑-1-基氧基-三-吡咯烷并-六氟磷酸鏻

DMAP：N，N-二-甲基-4-氨基吡啶

DMF：二甲基甲酰胺

HPLC：高效液相层析

TLC：薄层层析
实施例5

a.将环丙基胺(6.65g，0.116M)和N，N-二异丙基乙胺(20.8ml，
0.116M)加入到2，6-二氯嘌呤(20g，0.106M)溶于正丁醇(200ml)所得
到的混悬液中。在60℃下将该混合物搅拌20小时。将该混合物冷却
并通过过滤分离沉淀、用正丁醇洗涤并在真空中干燥而得到6-环丙基
氨基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)209.5；mp 249.7℃、分解。

b.在130℃下搅拌6-环丁基氨基-2-氯嘌呤(0.535g，2.5mmol)
和4-吗啉代苯胺(0.683g，3.8mmol)溶于NMP(2.5ml)所得到的溶
液。在将所述固体溶解后，加入N，N-二异丙基乙胺(0.65ml，3.8mmol)
并在130℃下将该混合物搅拌48小时。将该混合物冷却并在乙酸乙酯
和水之间分配。分离各层并乙酸乙酯(2×100ml)提取水层。蒸发合
并的有机层并通过硅胶柱层析纯化残余物(4％甲醇：DCM)。分离产
物得到棕色固体，将其在真空中干燥；ES+(M+1)352；mp 201.9-203.7
℃。
实施例6

a.将环丙基胺(20g，0.28M)和N，N-二异丙基乙胺(50.4ml，
0.28M)加入到2，6-二氯嘌呤(48.4g，0.25M)溶于正丁醇(480ml)所得
到的混悬液中。在60℃下将该混合物搅拌20小时。将该混合物冷却
并通过过滤分离沉淀、用正丁醇洗涤并在真空中干燥而得到6-环丙基
氨基-2-氯嘌呤；ES+(M-1)222.5；mp 237.8℃、分解(dec)。

b.在145℃下和氩气环境中搅拌6-环丁基氨基-2-氯嘌呤(100mg，
0.447 mmol)、4-氨基-N-甲基乙酰苯胺(220mg，1.34mmol)溶于NMP
(1ml)所得到的溶液。7小时后通过蒸发除去溶剂、将残余物悬浮于
甲醇中且将该混悬液超声处理3分钟。通过过滤分离固体、用冷甲醇
洗涤并在真空中干燥；ES-(M-1)350；mp 314-318℃。
实施例19

a.在130℃下将6-环丙基氨基-2-氯嘌呤(5a)(0.209g，1mmol)
和4-氨基苯甲酸甲酯(0.377g，2.5mmol)溶于NMP(2ml)所得到的溶
液搅拌16小时。将该混合物用水稀释并用4N氢氧化钠处理以使pH
为14。将该溶液用乙酸乙酯(4×100ml)提取。将合并的有机层用水洗
涤、干燥(MgSO₄)、过滤并蒸发。通过硅胶柱层析进一步纯化残余物而
得到无色油状物；ES+(M+1)325.3。
实施例34

a.向搅拌的N-甲基环丙基胺的醚溶液(50ml)中加入2，6-二氯嘌
呤(1.3g，6.8mmol)。15分钟后，加入正丁醇(3ml)并在40℃下将该混
悬液超声处理1小时。再加入等份的正丁醇并继续超声处理2.5小时。
在环境温度下将该混合物搅拌16小时。通过过滤分离沉淀、用乙醚/
甲醇洗涤并在115℃的真空中干燥而得到6-N-甲基环丙基氨基-2-氯
嘌呤；ES+(M+1)223.5；mp 234-235℃、分解。

b.向6-N-甲基环丙基氨基-2-氯嘌呤(0.2g，0.89mmol)溶于NMP
(1.7ml)所得到的热溶液中加入N-氨基吲唑(0.26g，1.96mmol)和浓盐
酸(7.7ml)。在107℃下将该混合物搅拌20小时并在环境温度下搅拌
48小时。通过蒸发除去溶剂并用甲醇研磨残余物。通过过滤分离固体、
用甲醇洗涤并在100℃下的真空中干燥。通过硅胶层析进一步纯化所
述固体并使其从甲醇中结晶；ES+(M+1)321.3；mp 289-292℃。
实施例75

a.在150℃下将6-环丁基氨基-2-氯嘌呤(6a)(5g，22.35mmol)
和苯胺(6.1ml，67mmol)溶于NMP(25ml)所得到的溶液加热6小时
并使之冷却。在环境温度下稳定16小时时，通过过滤分离所得的结晶、
用二噁烷(50ml)洗涤并干燥而得到6-环丁基氨基-2-苯胺基嘌呤；ES+
(M+1)280.86；mp 312-314℃。

b.谨慎地将6-环丁基氨基-2-苯胺基嘌呤(200mg，0.631mmol)加
入到氯磺酸(2ml)中。在50℃下将该溶液搅拌2小时。在冷却至环境
温度后，将该混合物逐滴加入到冰/水(20ml)中。过滤沉淀并用冷水
(5ml)洗涤。将固体6-环丁基氨基-2-(4-氯磺酰基苯胺基)嘌呤溶于
NMP(2ml)。

c.向1M甲胺溶于乙醇(1ml)所得到的溶液中加入400μl 6-环丁
基氨基-2-(4-氯磺酰基苯胺基)嘌呤溶于NMP所得到的溶液。2小时
后，除去溶剂并使用制备型HPLC纯化残余物；ES+(M+1)374.4。
实施例79

a.向2，6-二氯嘌呤(2g，10.6mmol)溶于正丁醇(3ml)所得到的混
悬液中加入乙胺(2M的THF溶液)(15ml)。在84℃下将该溶液搅拌2.5
小时且然后冷却至环境温度并进一步搅拌2小时。通过过滤分离所得
的沉淀、用正丁醇、甲醇和乙酸乙酯洗涤。将该固体在70℃下的真空
中干燥16小时而得到6-乙氨基-2-氯嘌呤；ES+(M+1)197.5，198.2；
mp 237-239℃。

b.在123℃下和氩气环境中搅拌6-乙氨基-2-氯嘌呤(200mg，
1mmol)、甲基-4-氨基苯甲酸酯(382mg，2.5mmol)溶于NMP(0.77ml)
中所得到的溶液。22小时后，通过蒸发除去溶剂、将残余物悬浮于甲
醇中并将该混悬液超声处理3分钟。在进一步用硅胶柱层析纯化前，
通过过滤分离固体、用冷甲醇洗涤并在真空中干燥。使产物从甲醇中
结晶而得到6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸酯)嘌呤；ES+(M+”
312.84；mp 229-230℃

c.向6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸酯)嘌呤(0.7g，2mmol)溶
于THF/水(1∶1)(55ml)所得到的混悬液中加入氢氧化锂一水合物
(1.1g，26mmol)溶于水(17ml)所得到的溶液。在55℃下将该混合物搅
拌48小时。通过蒸发除去溶剂并在水中超声处理残余物。通过过滤除
去固体并用浓盐酸中和滤液。通过过滤分离沉淀、用水洗涤并在75℃
的真空中干燥；ES+(M+1)398.71；mp 301-303℃、分解。
实施例80

在45℃下，向6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酸)嘌呤(79c)(50mg，
0.1493mmol)溶于DMF(1ml)所得到的溶液中加入DMAP(20mg)和2M乙
胺的THF(0.5ml)溶液，同时搅拌。将该混合物冷却至25℃并加入
PyBOP(78mg)。在除去溶剂前将该混合物在环境温度下搅拌20小时。
将残余物悬浮于水中并超声处理2分钟。通过添加1N的盐酸将该混合
物酸化至pH4。通过过滤分离产物、用水洗涤并在真空中干燥。可
以使用制备型TLC进一步纯化产物而得到一种结晶固体；ES+(M+1)
325；mp 295℃、分解。
实施例89

将实施例94a中制备的10ml 6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酰氯)
嘌呤溶于苯所得到的混悬液与二甲胺(33％的甲醇溶液)(2ml)的混合物
超声处理40分钟并在环境温度下搅拌48小时。在真空中除去溶剂并
将残余物悬浮于水中。滗析出水并通过制备型HPLC纯化油状残余物。
使产物从热甲醇中结晶并在70℃的真空中干燥；ES+(M+1)325.64；
mp 262-264℃、分解。
实施例94

a.在环境温度下通过氩气发泡将6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯
甲酸)嘌呤(79c)(150mg，0.502mmol)溶于亚硫酰氯(12ml)所得到的混
悬液搅拌16小时。再添加部分亚硫酰氯(5ml)并使该反应继续进行
20小时。将残余物6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酰氯)嘌呤悬浮于苯
(20ml)中。

b.向10ml 6-乙氨基-2-(甲基-4-氨基苯甲酰氯)嘌呤溶于苯所得
到的混悬液中加入异丙醇(1.5ml)和三乙胺(0.2ml)。将该混合物超声
处理30分钟并在环境温度下搅拌48小时。在真空中除去溶剂并将残
余物与水一起加热。通过过滤分离所得的结晶固体并用水洗涤。通过
制备型HPLC进一步纯化而得到一种无色固体；ES-(M-1)340。
实施例96

a.在90℃下和氮气环境中将金属钠(1.53g，0.067M)溶于环丁醇
(8g，0.11M)与干THF(20ml)的混合物、持续4小时。将该混合物冷
却至0℃并加入2，6-二氯嘌呤(4.39g，0.024M)。在添加冰醋酸(10ml)
和水(30ml)前将该混合物在环境温度下搅拌0.5小时。通过过滤分离
沉淀、用水洗涤并在真空中干燥而得到一种无色固体6-环丁基醚-2-
氯嘌呤；ES+(M+1)224.74；mp 247.6-249.7℃、分解。

b.向6-环丁基醚-2-氯嘌呤(0.22g，0.98mmol)溶于NMP(2ml)所
得到的混悬液中加入三氟甲磺酸银(0.252g，0.98mmol)。将该混合物
加热至120℃而使之溶解。向该溶液中加入4-氨基-N-甲基乙酰苯胺
(0.402g，2.4mol)并在120℃下将该混合物搅拌16小时。将该混合
物冷却并加入水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)。分离各相并用乙酸乙酯
(2x30ml)提取水相。将合并的有机相用水(30ml)、饱和盐水(50ml)洗
涤、干燥(MgSO₄)、过滤并蒸发。进一步通过硅胶柱层析纯化残余物；ES+
(M+1)352.72。
实施例131

a.向乙硫醇(0.93ml，12.5mmol)溶于干THF(8ml)所得到的溶液
中加入氢化钠(0.48g，12.5mmol)。一旦起的泡沫已经沉降，则加入
2，6-二氯嘌呤(0.945g，5mmol)。在环境温度下和氮气环境中将该混合
物搅拌1.5小时且然后加热至回流2小时。将该混合物冷却、通过蒸
发除去溶剂并通过硅胶柱层析纯化而得到6-乙巯基-2-氯嘌呤；ES+
(M+1)215.3，217.2；mp 262-263℃。

b.在140℃下将6-乙巯基-2-氯嘌呤(107mg，0.5mmol)和4-氨基
-N-甲基乙酰苯胺(246mg，1.5mmol)溶于NMP(0.5ml)所得到的溶液加
热17小时。将冷却的混合物倾入水中并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将
合并的有机相干燥(MgSO₄)、过滤并蒸发。通过硅胶柱层析纯化残余物而
得到一种无色结晶产物；ES+(M+1)342.76/343.46；mp 219-220℃。
实施例220

将实施例6的产物(500mg，1.42mmol)在二氯甲烷(5ml)和水(5ml)
的混合物中搅拌成淤浆。加入4N的氢氧化钠水溶液以便将水层的pH
调节至10。弃去有机层并用乙酸乙酯提取水层。除去溶剂而得到一种
固体，将其在二氯甲烷中搅拌成淤浆、过滤并干燥而得到一种无色固
体。HPLC保留时间为2.669分钟(λ＝254nm处的Hewlett Packard
Chemstation，Phenomenex Luna C8 50mm×0.2mm柱，孔径大小
3μm，50℃下；A＝柠檬酸盐-磷酸盐缓冲液、pH3；B＝乙腈；3分钟
内的梯度0-95％B、流速0.7ml/分钟)。

按照与上述适合于上表中所示合成方法(A-J)的相应具体实施例
类似的方式制备其它实施例。

上述实施例的特征化质谱和熔点数据以及其中实施例是盐的具体
的成盐的酸如下表中所示：