维生素E的制备方法 本发明涉及制备维生素E的新方法，特别涉及使三甲基氢醌和异植醇缩合的新方法。
例如，日本专利60064977、53144573、53015381揭示了在诸如氯化锌的路易斯酸存在下，在选自卤代酸或多聚磷酸的无机酸存在下，于由二氯甲烷和乙酸构成的溶剂里，使异植醇与三甲基氢醌缩合。
按照日本专利59190987和48072168也可知道，在有氯化锌基的催化剂和选自盐酸或三氯乙酸的酸存在下进行三甲基氢醌与异植醇之间的缩合；反应在由乙酸酯，特别是乙酸异丙酯构成的溶剂里进行。
根据日本专利48072167还知道，在与前述相同的条件下，但消除缩合反应过程中产生水的情况下使异植醇与三甲基氢醌缩合。日本专利6226976在与前述相同的溶剂，即乙酸异丙酯里进行三甲基氢醌的还原，并与异植醇缩合，该方法消除了两个步骤之间存在的水，以便在三甲基氢醌与异植醇最后缩合期间避免水的存在。
该反应通过下列流程进行：其中A代表卤原子、羟基或乙酰基。
现令人惊奇地发现，与现有技术所期待的相反，若相对于异植醇，TMHQ(三甲基氢醌)的消耗量限定为1摩尔当量时，在缩合步骤里水的存在具有有利的效果。在开始加入异植醇时，水可避免TMHQ的次级反应。
EP0850937还揭示，在有水的条件下，用诸如烷类地非极性溶剂能使TMHQ与异植醇缩合。在不损害反应得率和不蒸馏反应过程中形成的水的最大水用量，相对于每摩尔异植醇，极限为1.5摩尔。在此条件下，没有提出氯化锌用量的影响。
业已知道，在实施前述方法时，当用氯化锌催化时、在无水和在诸如酯类的极性溶剂里，由于被溶剂酯化，TMHQ有重大的损耗。本发明克服了这些问题，并在酯类的极性溶剂里和水的存在下使TMHQ与异植醇缩合。
本发明包括在酯类的极性溶剂里，在布朗斯台德酸和卤化锌存在下，植醇与三甲基氢醌缩合的方法，其特征在于，该反应在水和卤化锌的存在下进行，所含的水量相对于卤化锌的摩尔数来说，为0.7-2摩尔当量；相对于植醇，卤化锌的存在量超过0.3摩尔当量。
定量水的存在有许多优点：
-它增加约4％的反应得率，
-它允许卤化锌再循环，
-化学计量当量的TMHQ和植醇，在水的存在下会提高得率，
-它避免了TMHQ被溶剂酯化。
而且，在酯类溶剂的情况下，与EP0850937揭示的烃类溶剂相反，水的存在要求使用相对于植醇超过0.3当量摩尔的卤化锌，结果：
-转化得率＞92％，
-加速反应动力学
植醇选自异植醇或植醇的卤代物，如植基溴、植基氯或乙酸植基酯。
特别在选自盐酸或硫酸的布朗斯台德酸存在下进行反应。优选的是使用盐酸。
在能溶解三甲基氢醌和植醇的极性溶剂存在下进行反应。在所用的极性溶剂中，可提及的是酯类，在乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中，具有更长链的乙酸酯不是最佳的，这是因为溶剂的粘度会随链长度而增加，这不利于反应。也可使用比乙酸酯更长链的其它有机酸酯，特别是丙酸酯、丁酸酯或异丁酸酯、戊酸酯或异戊酸酯，但对于乙酸酯来说，链长度的增加会增加环境的粘度，这对反应总体是不利的。在这些酯中，优选的是使用乙酸异丙酯。
在反应环境里存在水会改善缩合的得率。在某些情况下，还可导致双相系统的形成在此情况下，添加选自乙酸、丙酸或丁酸的有机酸，有助于避免相的分离。优选使用的酸应对应于所用溶剂的酯。如使用乙酸酯溶剂时优选的是乙酸。
有机酸的加入量相当于环境里存在水量的约3-20倍。
利于缩合的催化剂选自卤化锌。优选的是使用氯化锌。也可有利地使用选自盐酸或硫酸的布朗斯台德酸。
按照实施本发明的一个较好方案，所用催化剂，相对于一摩尔植醇，为约0.7-1.2当量。
相对于使用较少路易斯酸的现有技术，使用路易斯酸的优点在于：
-增加反应速度，
-改善缩合反应的选择性。
氢醌与植醇的摩尔比优选的是约1到1.5，更好的是约1到1.2。布朗斯台德酸的摩尔用量优选地占植醇摩尔数的约4-16％。
对于本发明的一个实施方案，优选的操作温度是约55℃到75℃。
通过液/液萃取分离反应介质得到L’∝生育酚。
在制备呈乙酸酯形式的维生素E后的步骤包括对l’∝生育酚进行缩醛反应(acetalisation)。
该步骤根据一个新颖的方法来实施，所述的方法包括在没有溶剂下用乙酸酐使∝生育酚乙酰化。
在选自硫酸、磷酸的无机酸或乙酸烷酯构成的催化剂存在下来实施乙酰化反应。
据发现，优选的是使用磷酸或乙酸钠类催化剂以完全避免在乙酰化过程中反应介质的着色。所得生育酚乙酸酯甚至比初始的生育酚更澄清。优选的是，乙酸酐与生育酚的摩尔比为约1-1.8。当使用硫酸作为乙酰化反应的催化剂时，酸的摩尔量为0.7-2％，当使用磷酸作为乙酰化反应的催化剂时，酸的用量为1-2％摩尔；当使用乙酸钠作为乙酰化反应的催化剂时用量为5-10％摩尔。
本发明涉及从三甲基氢醌开始制备维生素E的完整方法，整个方法在对三甲基苯醌、三甲基氢醌和植醇溶解良好的相同溶剂里进行。该溶剂特别是极性溶剂，优选的是酯类，特别优选的是乙酸异丙酯。
第一步是优选载有钯或铂的氢催化剂使三甲基苯醌氢化。优选的氢催化剂是负载于碳上的钯。
第二步包括，过滤除去催化剂后在前述条件下，特别是有卤化锌(特别是氯化锌)、布朗斯台德酸(特别是盐酸)和水存在下，使第一步所得的三甲基氢醌与植醇缩合。反应完成后，由水萃取出催化剂，水相被浓缩到特别是到含80％重量到91％重量ZnCl2，以不让其达最大。要将来自布朗斯台德酸的水算进，每摩尔再循环到该方法第二步的卤化锌为两摩尔水。
有机相较好的是当时就浓缩至干燥，以去除反应溶剂并消除如前所述的所得的可能已被乙酰化并发生成团情况的亚产物。
用现有技术中经典已知的方式萃取维生素E的乙酸酯。用微溶于水或与水不相溶混的溶剂萃取介质，然后用酸溶液洗涤以使残留的乙酸酐水解，然后洗涤碱性介质，以便使TMHQ的乙酸酯去乙酰化。通过两相分离可得到含TMHQ碱性盐的水相，酸化该相，用反应溶剂，即从缩合步骤里再循环来的酯来萃取TMHQ。
本发明现借助于下列实施例作更详细的阐述，这些实施例并非用来限定本发明。
实施例
通过氢化作用制备TMHQ溶液
实施例1：
在预先通入氮气的8升氢化反应器里加入3.1克Pd/C(3％,52％H2O)和3550克ACIP。在搅拌下使反应器中的氢保持在0.5巴。将介质加热到80℃，在该温度下维持10分钟。
然后使反应器中氢气的压力上升至2巴。通过同时加入96.5％w/w的TMBQ(总进料量=700.3克)和氢气，在80℃、2巴氢气压下氢化。通过氢气流出量的减少来检测反应的终点。
然后用氮气净化反应介质。反应介质用氮气加压进行热过滤，得到708.2克TMHQ在ACIP里的溶液，ACIP是用于缩合反应的溶剂。氢化反应的得率为99.8％。
没有水时TMHQ/异植醇的缩合反应。
实施例2
在搅拌下向1升反应器里加入76克TMHQ在16％重量/重量的ACIP里的热溶液。在搅拌、45℃真空下通过蒸馏使该溶液浓缩到38％重量/重量。向所得的悬浮液里加入重量比为92％的ZnCl250.1克溶于72克热乙酸，然后加入重量比为92％的4克硫酸。将反应介质加热到75℃。在43分钟里倒入162克91.5％重量比的异植醇。倒入结束后，使反应在75℃下保持60分钟。搅拌下加入100克水，然后倾析混合物。在75℃下真空蒸馏除去有机相的挥发产物。在75℃下加入1克92％重量比的硫酸，然后在该温度下于10分钟里加入88.5克98％重量比的乙酸酐。将反应介质加热到105℃达20分钟，然后快速冷却到35℃。在剧烈搅拌下加入1200克己烷并接着加入71克水。倾析两相。有机相再用71克水洗涤。在60℃下真空旋转蒸发有机相达2小时。
现得到254.8克84.2％重量比的粗制的乙酸生育酯(Toco)(得率=90.9％)。
实施例3的操作方式与实施例2的相同，但加入时间有了改变(84分钟)。表1显示了这些参数。
表1：没有水存在的影响实施例 维持 时间 (分钟) AcOH (g) ZnCl2 (当量)* 酸(当量) T (℃)H2O(g) 总H2O** (摩尔/摩 尔ZnCl2) Toco 滴定度 (％) Toco得 率 (％纯度/ 纯度)2 60 72 0.72H2SO4(0.08) 75 0 0.05 84.2 90.93 60 72 0.72H2SO4(0.08) 75 0 0.05 81.9 87.2
TMHQ/异植醇=1摩尔当量
*当量是摩尔除以异植醇的克分子量
**总的H2O=H2O+92％硫酸里的水。
水存在时TMHQ/异植醇的缩合
用36％盐酸不补充水时的反应
实施例4：
搅拌下将76克TMHQ在16％重量比ACIP里的热溶液加到1升反应器里。在45℃、真空蒸馏、搅拌下浓缩该溶液，得到38％重量比ACIP。所得悬浮液中加入50.1克98％重量比的ZnCl2溶于72克热乙酸的物质，然后加入8.1克36％重量比的盐酸。使反应介质加热到75℃。在47分钟里倒入161.6克91.6％重量比的异植醇。倒入后，使反应混合物在75℃下保持60分钟。搅拌下加入100克水，然后倾析混合物。通过75℃的真空蒸馏除去有机相里的挥发产物。75℃下加入1.1克92％重量比的硫酸，然后在该温度下于10分钟里加入88.6克98％重量比乙酸酐。反应介质在105℃下保持30分钟，然后快速冷却到35℃。搅拌下加入120克己烷，然后是70克水。倾析两相，有机相再用70克水洗涤。在60℃真空下旋转蒸发有机相达2小时。
得到258克86.4％w/w的粗制的乙酸生育酯(acetate de tocopheryle)(Toco)，得率=94.3％。
实施例5-6的操作方式与实施例4的相同。表2显示了这些参数。
表2：有水存在的影响实施例 维持 时间 (分钟) AcOH (g) ZnCl2 (当量)* 酸 (当量) T (℃) H2O (g) 总H2O** (摩尔/摩 尔ZnCl2) Toco 滴定度 (％) Toco得率 (％纯度/ 纯度)4 60 72 0.72 36％HCl (0.16) 75 0 0.75 86.4 94.35 60 72 0.72 36％HCl (0.16) 75 0 0.75 87.8 93.46 90 47 0.45 36％HCl (0.16) 62 0 0.75 89.5 97
TMHQ/异植醇=1摩尔当量
*当量是摩尔除以异植醇的克分子量
**总的H2O=H2O+36％盐酸里的水。
水存在时TMHQ/异植醇的缩合
用36％盐酸或92％硫酸且补充水时的反应
水含量和ZnCl2化学计量的影响
实施例7：
搅拌下将76克TMHQ在16％重量比ACIP里的热溶液加到1升反应器里。在45℃、真空蒸馏、搅拌下浓缩该溶液，得到38％重量比ACIP悬浮液。所得悬浮液中加入50.1克98％重量比的ZnCl2溶于72克热乙酸的物质，然后加入4.28克92％重量比的硫酸和5克水。使反应介质加热到75℃。在40分钟里倒入162克91.5％重量比的异植醇。倒入后，使反应混合物在75℃下保持60分钟。搅拌下加入200克水，然后倾析混合物。通过75℃的真空蒸馏除去有机相里的挥发产物。75℃下加入1.1克92％重量比的硫酸，然后在该温度下于10分钟里加入88.5克98％重量比乙酸酐。反应介质在105℃下保持30分钟，然后快速冷却到35℃。搅拌下加入200克己烷，然后是50克水。倾析两相，有机相再用30克水洗涤。在60℃真空下旋转蒸发有机相达2小时。
得到253.2克88.2％w/w的粗制的乙酸生育酯(acetate de tocopheryle)(Toco)，得率=94.6％。
实施例8-15的操作方式与实施例7的相同。硫酸有时被盐酸替代。表3显示了这些实施例改变的参数。
表3：水含量和ZnCl2化学计量的影响实施例 维持 时间 (分钟) AcOH (g) ZnCl2 (当量)* 酸 (当量) T (℃) H2O (g) 总H2O** (摩尔/摩 尔ZnCl2) Toco 滴定度 (％) Toco得 率 (％纯度/ 纯度)7 60 72 0.72 H2SO4 (0.08) 75 5 0.75 88.2 94.68 60 0 0.72 H2SO4 (0.04) 75 11 1.65 86.6 93.89 120 18 0.18 36％HCl (0.08) 75 0 1.5 83.2 90.110 40 36 0.36 H2SO4 (0.04) 75 2.5 0.75 93.4** * 95.511 60 66 0.63 H2SO4 (0.063) 62 4.3 0.75 89.6 98.412 60 47 0.45 H2SO4 (0.045) 62 3.07 0.75 89.4 98.313 80 40 0.72 36％HCl (0.15) 62 2.8 1.12 90.6 97.514 80 0 0.45 36％HCl (0.09) 62 3.07 1.5 88.3 95.415 90 45 0.72 36％HCl (0.09) 62 9.6 1.88 87.8 95.8
TMHQ/异植醇=1摩尔当量
*当量是摩尔除以异植醇的克分子量
**总的H2O=H2O+酸里的水
***部分纯化后
水存在时TMHQ/异植醇的缩合反应
TMHQ和ZnCl2化学计量的影响
实施例16：
搅拌下将76克TMHQ在16％重量比ACIP里的热溶液加到1升反应器里。在45℃、真空蒸馏、搅拌下浓缩该溶液，得到38％重量比ACIP悬浮液。所得悬浮液中加入49.8克98％重量比的ZnCl2溶于45克热乙酸的物质，然后加入4.7克36％重量比的盐酸和4.8克水。使反应介质加热到72℃。在20分钟里倒入160.5克92.2％重量比的异植醇。倒入后，使反应混合物在72℃下保持40分钟。搅拌下加入100克水，然后倾析混合物。用60克水洗涤第二次。通过75℃的真空蒸馏除去有机相里的挥发产物。85℃下加入0.6克92％重量比的硫酸，然后在该温度下于6分钟里加入68克92％重量比乙酸酐。反应介质在该温度下保持60分钟，然后快速冷却到35℃。搅拌下加入240克己烷，然后是220克水和9克92％重量比H2SO4。倾析两相，有机相再用100克水和12克50％NaOH的混合液洗涤。在60℃真空下旋转蒸发有机相达2小时。
在蒸发和部分纯化后得到232.7克94.8％w/w的粗制的乙酸生育酯(acetate de tocopheryle)(Toco)，得率=93.3％。
通过用92％重量比硫酸来酸化碱性水相，然后用ACIP萃取来回收残留的TMHQ。回收得到的在ACIP里的TMHQ溶液可再循环用于TMHQ/异植醇的缩合。
实施例17-19的操作方式与实施例16的相同。表4显示了这些实施例特别改变的参数。
表4：水含量和ZnCl2化学计量的影响实施例 维持 时间 (分钟) AcOH (g) TMHQ (当量) ZnCl2 (当量)* 酸 (当量) T (℃) H2O (g) 总H2O** (摩尔/摩 尔ZnCl2) Toco 滴定 度(％) Toco得 率 (％纯度/ 纯度)16 40 45 1.01 0.72 36％HCl (0.09) 72 4.8 1.12 94.7** * 93.317 40 45 1.05 0.72 36％HCl (0.09) 75 4.8 1.12 95*** 95.718 20 45 1.15 0.72 36％HCl (0.09) 75 4.8 1.12 93.2** * 96.219 40 62 1.15 1 36％HCl (0.09) 75 7.6 1.12 96.4** * 98
*当量是摩尔除以异植醇的克分子量
**总的H2O=H2O+酸里的水
***部分纯化后
水存在时TMHQ/异植醇的缩合反应
ZnCl2的再循环
实施例20：
搅拌下将76克TMHQ在16％重量比ACIP里的热溶液加到1升反应器里。在45℃、真空蒸馏、搅拌下浓缩该溶液，得到38％重量比ACIP悬浮液。所得悬浮液中加入49.8克98％重量比的ZnCl2，45克乙酸，然后加入4.6克36％重量比的盐酸和4.8克水。使反应介质加热到62℃。在60分钟里倒入161.6克91.6％重量比的异植醇。倒入后，使反应混合物在62℃下保持50分钟。搅拌下加入100克水，然后倾析混合物。用60克水洗涤第二次。总共回收含99.5％以上加入的ZnCl2的水相269.7克，通过75℃的真空蒸馏除去有机相里的挥发产物。70℃下加入0.7克92％重量比的硫酸，然后在该温度下于10分钟里加入68克92％重量比乙酸酐。反应介质在该温度下保持90分钟，然后快速冷却到35℃。搅拌下加入240克己烷，然后是220克水和9克92％重量比H2SO4。倾析两相，有机相再用100克水和12克50％NaOH的混合液洗涤。在60℃真空下旋转蒸发有机相达2小时。
在蒸发后和部分纯化后得到237.8克96％w/w的粗制的乙酸生育酯(acetate de tocopheryle)(Toco)，得率=97％。
在5-10托(Torr)真空、115℃下旋转蒸发含有ZnCl2和HCl的水相(269.7克)，得到悬浮液(约90％重量/重量ZnCl2)。向该悬浮液中加入45.6克AcOH以得到一种溶液。通过比色测定定量出ZnCl2的滴定度。该ZnCl2溶液被用于随后的不一定加入水的TMHQ/异植醇缩合反应。在再循环ZnCl2量的基础上计算反应物(TMHQ、36％HCl和异植醇)的用量以保持ZnCl2/异植醇的摩尔比是0.72当量。
实施例21-23的操作与实施例20的相同。
表5：ZnCl2的再循环 实 施 例 再 循 环 维持 时间 (分钟) AcOH (g) TMHQ (当量) ZnCl2 (当量)* 酸 (当量) T (℃) 总H2O** (摩尔/ 摩尔 ZnCl2) Toco 滴定度 (％) Toco 得率(％纯度 /纯度) 20 0 50 45 1.01 0.73 36％HCl (0.09) 62 1.16 96*** 97 21 1 50 45.6 1.01 0.73 36％HCl (0.09) 62 1.14 95.6*** 97.2 22 2 50 43.6 1.01 0.70 36％HCl (0.09) 62 1.25 95.3*** 97.2 23 3 50 42.75 1.01 0.68 36％HCl (0.09) 62 1.34 95.8*** 97.2
*当量是摩尔除以异植醇的克分子量
**总的H2O=H2O+酸里的水
***部分纯化后
乙酰反应催化剂：对乙酸生育酯(Toco)着色的影响。
实施例24-26：
按与实施例16相同的操作和TMHQ/异植醇进料方式实施。
只改变乙酰化反应。参数列于表6。
表6：乙酰反应催化剂对Toco着色的影响实施例 催化剂 催化剂 当量 (摩尔％) Ac2O (当量) T (℃)Ac2O的加 入时间 (分钟) 维持 时间 (时间) Toco滴 定度 (％) Toco得率 (％纯度/纯 度)2492％H2SO4 2 1.3 70 7 90 89.9 97.52585％H3PO4 2 1.3 95 7 90 89.14 96.6 26 AcONa 10 1.3 110 7 90 89.43 98.6
通过Gardner方法来测量Toco溶液的着色。
用环己烷稀释Toco溶液样本。将该溶液加入10毫米的石英比色杯。在400-700纳米的光谱系列(gamme spectrale)里进行分析。
下面是三色坐标： 催化剂 x y Y H2SO4 0.5452 0.4325 0.84 H3PO4 0.4553 0.4596 40.67 AcONa 0.4424 0.4594 67.71
如下是相应于Gardner曲线上的代表性点：
曲线
该曲线显示，H3PO4和AcONa使产物的颜色比H2SO4的浅。