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药物中间体化合物的制造方法
    【技术领域】

    本发明涉及可用作药物的下式(X)所示化合物的中间体的制造方法和新的制造中间体化合物。

    更详细地说，涉及用下述式(V)所示(4s)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5，6-脱氢-2-哌啶酮作为原料，经由式(IV)、式(III)、式(II)所示化合物，选择性地使式(II)的化合物结晶，制造式(I)所示的药物中间体化合物(1S，5S，6R，7R)-2-氮杂-7-氯-5-甲基-3-氧代二环[4.1.0]庚烷的方法，以及该方法的制造中间体式(III)所示的新化合物。

    背景技术

    在EP870763号说明书中记载了作为药物有用的下式(A)所示化合物及其制造方法，

    (式中-R1A-表示与结合位置的碳原子一起缩合在哌啶环的d或e上，或者在4位上形成螺接的3或4元碳环；

    R^2A表示C1-6烷基；

    R^3A表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或卤原子；

    R^4A表示氢原子、氨基-C1-4烷基、可以被氨基-C1-4烷基取代的碳环-C1-4烷基；

    iA表示0或1-3的整数；

    nA表示0或1-3的整数。

    多个R^2A或R^3A可以相同或不同)。

    在上述说明书中，作为式(A)所示化合物的制造中间体，记载了通式(A-1)和通式(A-2)所示化合物的制造方法，

    (式中，R^21A表示氢或C1-6烷基，R^22A表示氢或C1-6烷基，R^23A表示氢或C1-6烷基，X^1A表示卤原子)

    (式中所有符号表示与上述相同含义)。

    所述制造方法如以下的反应工艺(A)和(B)所示。

    反应工艺(A)

    反应工艺(B)

    在上述说明书中，作为式(A-1)的具体例子的下式所示化合物的制造方法记载在参考例7中。

    式(A-2)所示化合物的具体例子在上述说明书中没有记载。

    上述反应工艺(A)、反应工艺(B)和上述说明书的参考例7中所记载的反应在安全性、反应性、操作的复杂程度、经济方面等存在若干问题。

    具体叙述如下：

    (1)步骤(a)的反应温度难以控制，是危险的反应。此外，生成不溶于水和大多数有机溶剂的焦油状副产物。该副产物用萃取操作等简单方法无法除去，必须通过柱精制。而且，附着了副产物的反应釜极难洗净，非常麻烦。

    (2)在步骤(b)中，使用了昂贵的三氟化硼·二乙醚配合物，而且该试剂具有发烟性，操作性差。此外，该反应需要加热，由于沸点低的醚妨碍反应温度的上升，反应需要较长时间。在想要大量合成目标化合物时，这个问题变得突出。

    (3)在步骤(b)中，为了捕获脱离的对甲氧基苄基，使用了茴香醚。但是该反应需要长时间，收率低，而且伴有副产物生成等，反应性差。此外，从目标化合物中除去捕获了对甲氧基苄基的茴香醚的操作非常麻烦，例如需要柱精制。也有代替茴香醚以改善反应性的试剂BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)，但在需要柱精制这一点上是不变的。

    (4)也有关于反应(b)可以通过使用茴香硫醚、三氟乙酸的反应来进行的记载，但这些反应的收率也较差，大量生成副产物。

    (5)由于使用氢化三丁基锡或氢化三苯基锡的步骤(c)和(d)是由2，2′-偶氮二异丁腈生成的自由基连锁地引起反应的连锁反应，难以控制反应速度、发热，存在无法控制热量的危险。此外，还需要完全除去反应体系中所含的有毒的锡的操作。而且，为了得到具有目标立体构型的化合物，由柱精制等进行分离和精制是必需的。

    发明的公开

    本发明者们为了制造有望作为药物的式(X)所示的化合物，进行了各种研究，结果在发现式(I)所示制造中间体的简便的制造方法的同时，发现了式(III)所示的新制造中间体。

    也就是说，本发明涉及式(I)所示的(1S，5S，6R，7R)-2-氮杂-7-氯-5-甲基-3-氧代二环[4.1.0]庚烷的制造方法以及该方法的制造中间体即式(III)所示的新化合物，所述方法的特征在于：以式(V)所示的(4S)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5，6-脱氢-2-哌啶酮作为原料，经由式(III)所示的新中间体化合物，得到式(II)所示的化合物，选择性地使式(II)的化合物结晶分离。

    虽然式(III)所示的化合物包括在上述说明书中式(A-2)的范围内，但在上述说明书中没有其具体的记载。也就是说，式(III)所示的化合物是本发明者们在对高效率地制造式(I)所示化合物的方法进行各种研究的过程中发现的新化合物。

    本发明地制造方法如下述反应过程1所示。

    反应过程1

    步骤(i)是成环反应，可以在例如有机溶剂(甲苯、醚类(例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二乙醚等)等或它们的混合溶剂)中，在碱(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾等)的存在下，用三氯乙酸衍生物(三氯乙酸、三氟乙酸甲酯、三氯乙酸乙酯等)，在0-40℃下进行反应。

    步骤(ii)是脱氯化反应，例如在水溶性有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇等)或它们与水的混合溶液中，用锌(锌粉末、锌箔、锌粒等)和胺(乙二胺、二亚乙基三胺等)，使其在0℃-回流温度进行反应。优选添加2价的铅化合物(乙酸铅(II)等)来进行该反应。

    步骤(iii)是脱保护反应，例如在有机溶剂(甲苯、己烷等)中，用酸(甲磺酸或硫酸等)，使其在90℃-回流温度进行反应。

    步骤(iv)是通过选择性的结晶析出和过滤进行的分离操作。例如在-20℃-40℃的温度下，向混合物中加入碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化镁、氢氧化钙等)或碳酸盐(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等)或其水溶液或者它们的混合物，过滤取得析出的结晶，用水洗涤。

    优选上述各步骤在惰性气体气氛下进行。

    通过以上的(i)-(iv)步骤，可以以结晶的形式得到目标化合物。

    式(V)所示的原料化合物是已知的，可以通过下述反应过程2的方法来制造(特开平11-209345号)。

    反应过程2

    反应过程2中作为原料使用的化合物是已知的(特开平11-209345号的实施例1)。

    本发明中的其他原料和各试剂都是已知的或者可以通过已知的方法制造的。

    本发明的制造方法是可以通过简便的操作选择性地制造式(I)所示(1S，5S，6R，7R)-2-氮杂-7-氯-5-甲基-3-氧代二环[4.1.0]庚烷的方法，是在安全性、反应性、操作的复杂程度、经济方面等都非常优异的方法。

    在上述反应过程1的基础上具体地叙述本发明的制造方法的特征。

    步骤(i)是EP870763号说明书中记载的反应，但如果按其所述进行反应，则反应温度难以控制，是危险的反应。此外，生成焦油状副产物，为了除去该副产物必需进行柱精制，是后处理比较麻烦的反应。

    但是，本发明者们发现在用与EP870763号说明书中记载的试剂不同的三氯乙酸衍生物(例如三氯乙酸、三氯乙酸甲酯或三氯乙酸乙酯等)进行反应时，温度易于控制，能够安全地进行反应。而且，由于没有生成焦油状副产物，不需要烦杂的除去操作，收率也由60％(EP870763号说明书，参考例1)上升到73％。

    步骤(ii)是用廉价的试剂、以没有热失控危险的安全方法、良好的收率得到式(III)所示化合物的反应。而且，可以通过过滤、萃取等简单的操作除去杂质。

    关于该步骤，已知可以向锌中加入添加剂(乙酸、盐酸、硫酸、氢氧化钾、氢氧化钠等)来进行反应。但是，这些添加剂无法以高比率得到本发明的目标即立体构型(R体)的氯体(chloro-form)。

    另一方面，若向锌(锌粉末、锌箔、锌粒等)中加入胺(乙二胺、二亚乙基三胺等)作为活化剂，则对氯原子还原的立体选择性升高，可以以高比率得到目标即具有立体构型(R体)的氯体。优选向该反应体系中添加二价的铅化合物(乙酸铅(II)等)。通过添加二价的铅化合物，对氯原子还原的立体选择性的效果稳定，并且升高。添加的铅化合物相对于式(IV)的化合物的比例优选0.2mol％-20mol％。

    对得到目标化合物有利的这些事实是本发明者们首次发现的。

    步骤(iii)不使用具有昂贵、妨碍反应中温度上升的问题的试剂，而用廉价的试剂可以在短时间内进行反应。对来自脱离的对甲氧基苄基的副产物的除去不必通过柱精制等操作，可以用有机溶剂萃取来除去。

    步骤(iv)是加入碱性水溶液，通过结晶析出和过滤的简单操作，不经过柱精制，以结晶的形式选择性地得到目标即具有立体构型的(7R)-氯体化合物的步骤。

    不经过柱精制，通过使其结晶从立体异构体的混合物中得到目标即(7R)-氯体化合物的步骤是本发明者们首次发现的。

    本说明书中各反应的产物可以通过通常的精制手段，例如在常压下或减压下蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液体色谱法、薄层色谱法、柱色谱法、洗涤、再结晶等方法进行精制。精制可以在各个反应中进行，也可以在几个反应结束后进行。

    本说明书中记载的式(III)所示的本发明化合物也可以通过已知的方法变换为水合物。

    在本发明中，如本领域技术人员所易于理解的那样，记号除特别指出外表示在纸的面前侧(β位)结合，记号除特别指出外表示在纸的对侧(α位)结合，记号表示在β位或α位结合或者在β位和α位结合的化合物的混合物，记号\表示在β位和α位结合的化合物的混合物。

    在本发明中，除特别指出外异构体含有所有上述物质。例如，存在不对称碳原子的异构体(R、S体，α、β体，对映体、非对映体等)、具有旋光性的旋光物(D、L、d、l体)全都包括在本发明中。工业上的可利用性

    本发明提供用式(V)所示(4S)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5，6-脱氢-哌啶酮作为原料，经由式(IV)、式(III)、式(II)所示化合物，选择性地使式(II)所示化合物结晶，得到式(I)所示的(1S，5S，6R，7R)-2-氮杂-7-氯-5-甲基-3-氧代二环[4.1.0]庚烷的方法，以及该方法的制造中间体即式(III)所示新化合物。

    本发明的制造方法解决了过去在安全性、反应性、操作的复杂程度、经济等方面存在的技术问题，是非常优异的制造方法。

    实施本发明的最佳形态

    以下通过参考例和实施例来详细描述本发明，但本发明并不限于这些例子。

    在用色谱法进行分离的地方以及TLC中所示括号内的溶剂表示使用的洗脱液或展开剂，比例为体积比。

    NMR中所示括号内的溶剂表示在测定中使用的溶剂。参考例1

    (3R)-5-羟基-N-(4-甲氧基苄基)-3-甲基戊酰胺

    在搅拌条件下，向反应釜内(3R)-5-羟基-3-甲基戊酸甲酯(1780g)和甲苯(25L)的混合物中加入4-甲氧基苄胺(1800ml)，将混合物加热回流1.5小时(回流开始时的温度约110℃，1.5小时后约105℃)。从混合物中馏去甲苯(12.5L)，再回流1.5小时。向反应混合物中追加4-甲氧基苄胺(125ml)，再回流约1小时。反应结束后，在减压下馏去甲苯，用乙酸乙酯(25L)稀释残余物后，用1N盐酸(5L×2次)、饱和氯化钠水溶液(4L)洗涤，将洗涤液合并，用乙酸乙酯(4L×3次)进行萃取。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥后，过滤、在减压下浓缩，得到具有下述物理数据的标题化合物(3.11kg，高达100％)。将得到的粗结晶不经精制用于下面的反应。

    TLC：Rf 0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；

    质谱：(APCI，Pos.，40V)252(M+H)⁺，136，121；

    NMR(CDCl3)：δ7.24-7.14(2H，m)，6.90-6.82(2H，m)，6.03(1H，br)，4.36(2H，d，J＝5.6Hz)，3.79(3H，s)，3.72-3.59(2H，m)，2.99(1H，br.)，2.29-2.01(3H，m)，1.59-1.46(2H，m)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)。参考例2

    (4R)-6-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-2-哌啶酮

    在搅拌下，向参考例1中制造的化合物(3.07kg)和二甲基亚砜(16.3L)的混合物中加入三乙胺(8.5L)。之后，在冷水浴中将温度冷却至20℃或以下，将温度保持在40℃或以下，同时缓慢加入三氧化硫-吡啶络合物(5.83kg)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物注入冰水(130L)中，加入乙酸乙酯(30L)，搅拌3分钟。分液后，将水层用乙酸乙酯(30L×3)进行萃取。将有机层依次用2N盐酸(24L×2次)、水(24L)、饱和碳酸氢钠水溶液(24L)、饱和氯化钠水溶液(24L)洗涤，用无水硫酸镁(1kg)干燥后，过滤，在减压下浓缩。通过吸滤从浆状的浓缩物中取得结晶，用冰冷却的甲苯(2L)洗涤结晶(一次晶体)。将母液在减压下浓缩，在冰冷却下静置结晶析出。结晶析出后，加入冰冷却的甲苯(300ml)进行搅拌，通过吸滤取得结晶。在搅拌下用冰冷却的甲苯洗涤结晶后，用冰冷却的甲苯(600ml×2次)、正己烷(400ml)进行洗涤(二次晶体)。将一次晶体与二次晶体合并后减压干燥，得到具有以下物理数据的标题化合物(1071.1g，35.2％)。

    TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯)；

    质谱(APCI，Pos.，20V)：250(M+H)⁺；

    NMR(CDCl3)：δ7.26-7.18(2H，m)，6.89-6.80(2H，m)，5.02-4.90(2H，m)，4.32(1H，d，J＝14.6Hz)，3.79(3H，s)，2.71-2.54(2H，m)，2.44-2-20(1H，m)，2.09-1.86(2H，m)，1.47(1H，ddd，J＝3.6，12.8，13.6Hz)，1.01(3H，d，J＝6.6Hz)。参考例3(1)

    (4S)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5，6-脱氢-2-哌啶酮

    将参考例2制造的化合物(7300g)的甲苯(73L)悬浮液加热回流1小时。从反应溶液中馏去甲苯(约37L)。之后，加入甲苯(37L)，再次馏去甲苯(约37L)。再进行一次相同的操作。由于浓缩部分的水分达到了0.1％或以下，将反应液在减压下浓缩得到标题化合物。将标题化合物不经精制用于下面的反应。参考例3(2)

    (4S)-1-(4-甲氧基苄基)-4-甲基-5，6-脱氢-2-哌啶酮

    将参考例2制造的化合物(25g)、碳酸二甲酯(250ml)和磷酸(393mg)的混合物加热回流约1小时。在减压下浓缩反应溶液得到标题化合物。

    实施例1

    (1S，5S，6R)-2-氮杂-7，7-二氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-氧代二环[4.1.0]庚烷

    向参考例3(1)制造的化合物中加入碳酸二甲酯(30L)，在减压下浓缩。将该操作进行2次。再加入碳酸二甲酯(60L)。用水将反应溶液冷却至约25℃或以下，加入乙醇钠(9962g)。用水冷却反应溶液，将温度保持在20-25℃，同时滴加入三氯乙酸乙酯(16820g，约相当于12.1L)，在水冷却下搅拌约1小时。向反应溶液中加入水(59L)，用叔丁基甲基醚(59L)萃取。再用叔丁基甲基醚(29L)萃取水层。将有机层合并，依次用1N氢氧化钠水溶液(29L)、水(29L)、饱和氯化钠水溶液(59L)进行洗涤，在减压下浓缩。向残余物中加入甲苯(10L)，在减压下浓缩。将残余物用硅胶柱色谱法(甲苯∶乙酸乙酯＝10∶1)进行精制。将得到的馏份在减压下浓缩，将残余物用甲醇(15L)共沸2次，得到具有以下物理数据的标题化合物(6738g，73％)。

    TLC：Rf 0.43(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；

    质谱(APCI，Pos.，40V)：314(M+H，35Cl)⁺，121；

    NMR(CDCl3)：δ7.33-7.22(2H，m)，6.93-6.85(2H，m)，5.44(1H，d，J＝14.2Hz)，3.81(1H，d，J＝14.2Hz)，3.81(3H，s)，2.95(1H，d，J＝9.8Hz)，2.39-2.02(3H，m)，1.76(1H，dd，J＝5.4，10.0Hz)，1.25(3H，d，J＝6.2Hz)。

    实施例2(1)

    (1S，5S，6R)-2-氮杂-7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-氧代二环[4.1.0]庚烷

    向实施例1制造的化合物(2936g)的甲醇(11.8L)溶液中加入净化水(2.95L)。向该溶液中加入锌粉末(94.6％，Wako)(1223g)和乙二胺(5620g)，在回流温度下搅拌3小时。通过HPLC分析确认反应是否结束(生成物的比例为(7R)-氯体∶(7S)-氯体＝78.9％∶15.7％≈5∶1)。将反应溶液冷却至室温，加入甲醇(5.9L)，搅拌5分钟。进一步用实施例1制造的化合物(2936g)进行与上述相同的操作，将得到的溶液与先前的溶液混合。将合并后的溶液过滤、过滤除去杂质，用甲醇(11.7L)洗涤。将滤液在减压下浓缩。向浓缩物中加入叔丁基甲基醚(35L)和水(35L)进行萃取。再用叔丁基甲基醚(35L)萃取水层。将有机层合并，依次用1M盐酸(5.9L×2次)、水(11.7L)和饱和氯化钠水溶液(11.7L)洗涤，在减压下浓缩。将残余物用甲苯(11.7L)共沸2次，得到具有以下物理数据的标题化合物(4338g，83％)。

    TLC：Rf 0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；

    NMR(CDCl3)：δ7.30-7.20(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，5.50(d，J＝14Hz)和4.75(d，J＝14Hz，1H)，4.42(d，J＝14Hz)和3.62(d，J＝14Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.25(dd，J＝5.3，3.5Hz)和2.65(dd，J＝2.0，3.6Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.8，3.5Hz)和2.72(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，2.40-2.10(m，3H)，1.45-1.10(m，1H)，1.20(d，J＝4.5Hz，3H)。

    实施例2(2)

    (1S，5S，6R)-2-氮杂-7-氯-2-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-3-氧代二环[4.1.0]庚烷

    向实施例1制造的化合物(36.9g)的甲醇(148ml)溶液中加入净化水(37ml)。向该溶液中加入锌粉末(min.95％，Merck)(15.4g)、乙酸铅(II)·3水合物(891mg)和乙二胺(70.6g)，在回流温度下搅拌3小时。通过HPLC分析确认反应是否结束(生成物的比例为(7R)-氯体∶(7S)-氯体＝72.1％∶18.8％≈3.8∶1)。将反应溶液冷却至室温，加入甲醇(74ml)，搅拌5分钟。将溶液过滤，过滤除去杂质，用甲醇(74ml)洗涤。将滤液在减压下浓缩。向浓缩物中加入叔丁基甲基醚(220ml)和水(220ml)进行萃取。再用叔丁基甲基醚(220ml)萃取水层。将有机层合并，依次用1M盐酸(37ml×2次)、水(74ml)和饱和氯化钠水溶液(74ml)洗涤，在减压下浓缩。将残余物用甲苯(74ml)共沸2次，得到具有以下物理数据的标题化合物(32.7g，99.6％)。

    TLC：Rf 0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；

    NMR(CDCl3)：δ7.30-7.20(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，5.50(d，J＝14Hz)和4.75(d，J＝14Hz，1H)，4.42(d，J＝14Hz)和3.62(d，J＝14Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.25(dd，J＝5.3，3.5Hz)和2.65(dd，J＝2.0，3.6Hz，1H)，2.65(dd，J＝6.8，3.5Hz)和2.72(dd，J＝7.2，2.0Hz，1H)，2.40-2.10(m，3H)，1.45-1.10(m，1H)，1.20(d，J＝4.5Hz，3H)。

    实施例3

    (1S，5S，6R，7R)-2-氮杂-7-氯-5-甲基-3-氧代二环[4.1.0]庚烷

    将实施例2(1)制造的化合物(4930g)溶解在甲磺酸(16913g)与甲苯(14.9L)的混合物中，加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，用冷却后的水(5℃左右，19.8L)稀释，加入正己烷(29.8L)，除去杂质。将水层用正己烷(29.8L)和甲苯(14.9L)洗涤。在冰冷却下向水层中滴加4mol/L氢氧化钠水溶液(44.3L)后，结晶析出。将水溶液的温度冷却至25℃或以下，过滤取出结晶，用水(19.8L)洗涤。将得到的结晶在30℃、减压下干燥过夜，得到具有以下物理数据的标题化合物(1547g，55％)。

    TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯)；

    质谱：(APCI，Pos.，40V)：160(M+H，35Cl)⁺，124，122；

    NMR(CDCl3)：δ6.17(1H，br)，3.27(1H，dd，J＝5.2，7.8Hz)，2.87(1H，ddd，J＝1.2，5.2，9.2Hz)，2.30-2.04(3H，m)，1.37-1.22(1H，m)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)。参考例4

    (1S，5S，6R，7R)-2-氮杂-7-氯-3-甲氧基-5-甲基二环[4.1.0]庚-2-烯

    在氩气气氛、35℃下将实施例3制造的化合物(1400g)溶解在碳酸二甲酯(35L)中。向该溶液中加入米尔文试剂(四氟硼酸三甲基氧鎓)(2594g)，在氩气气氛、室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入叔丁基甲基醚(35L)和碳酸氢钠水溶液(35L)，搅拌。分离为两层，用乙酸乙酯萃取水层。将合并后的有机层依次用碳酸氢钠水溶液(17.5L)和饱和氯化钠水溶液(17.5L)洗涤，用无水硫酸镁(1700g)干燥，在减压下浓缩。向残余物中加入乙醇(4.4L)，在减压下浓缩，得到标题化合物。将该化合物不经精制用于下面的反应。参考例5

    (1S，5S，6R，7R)-2-氮杂-7-氯-3-亚氨基-5-甲基二环[4.1.0]庚烷·一盐酸盐

    在氩气气氛下，向参考例4制造的化合物中加入乙醇(8.8L)和乙酸铵(2029g)，加热回流1.5小时。将反应溶液冷却至5℃，加入乙酸乙酯(35L)，搅拌10分钟。滤出析出物，用乙酸乙酯(8.8L)洗涤。将滤液在减压下浓缩，将残余物溶解在乙醇(8.8L)中。将该溶液冷却至5℃，依次加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(8.8L)和乙酸乙酯(17.5L)，在5℃搅拌30分钟。过滤取得析出的结晶，用乙酸乙酯(8.8L)洗涤两次，在25℃、减压下干燥一整夜，得到标题化合物的粗产物(1197g，70％)。向该粗产物(983g)中加入乙醇(13L)、乙酸乙酯(2L)，加热至温度60-70℃，溶解。将该溶液过滤，用乙醇(1L)洗涤。将滤液放冷后，在冰冷却下搅拌30分钟。将溶液过滤，将得到的结晶用乙酸乙酯/乙醇(2L/1L)洗涤。将结晶在减压下干燥，得到具有以下物理数据的标题化合物(737g，75％)。

    TLC：Rf 0.33(氯仿∶甲醇∶乙酸＝10∶1∶1)；

    NMR(DMSO-d6)：δ9.80-9.65(1H，br)，9.30-9.10(1H，br)，8.80-8.60(1H，br)，3.64(1H，dd，J＝7.7，5.5Hz)，3.04(1H，dd，J＝8.9，5.5Hz)，2.41(2H，d，J＝8.2Hz)，1.90-1.70(1H，m)，1.55-1.40(1H，m)，1.21(3H，d，J＝6.8Hz)；

    比旋光度：[α]_D⁺81.4(c＝0.160，甲醇)