杂双环取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂 发明领域
本发明涉及具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌抗菌活性的苯基噁唑烷酮化合物领域、含有该化合物的药用组合物以及应用这些化合物治疗细菌感染的方法。
发明背景
近二十年间，已证实噁唑烷酮是一类新的抗菌剂，其对大多数具有多重抗药性的革兰氏阳性菌有活性。特别成问题的致病菌包括对二甲氧基苯青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)、对糖肽中间体具有抗药性的金黄色葡萄球菌(GISA)、对万古霉素具有抗药性的肠球菌(enterocci)(VRE)以及对青霉素和头孢菌素具有抗药性的肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)。作为一个类别，噁唑烷酮呈现出独特的作用机理。研究表明这些化合物选择性与50S核糖体亚基结合，并在蛋白质合成的起始阶段抑制细菌的翻译。噁唑烷酮的实例为linezolid(见WO95/07271)和eperezolid。
Riedl等在美国专利5,792,765中公开一系列用作抗菌药物的取代的噁唑烷酮(氰基胍、氰基脒和脒)。
Hutchinson在美国专利5,910,504中公开一系列用作抗菌剂的杂芳族环取代的苯基噁唑烷酮，包括吲哚基取代的化合物。
WO98/54161(Hester等)公开用作抗菌剂的酰胺、硫代酰胺、脲和硫脲。
WO95/07271(Barbachyn等)公开噁嗪和噻嗪噁唑烷酮衍生物，如linezolid及其类似物，它们可用作抗菌剂，对一些人体和兽体致病菌有效，包括革兰氏阳性需氧细菌，如多重抗药性葡萄球菌、链球菌和肠球菌，厌氧菌如拟杆菌(Bacteroides spp.)和梭菌(Clostridia spp.)菌种，以及抗酸菌如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)和分枝杆菌(Mycobacterium spp.)。
WO93/09103(Barbachyn等)公开用作抗菌剂地取代的芳基-和杂芳基苯基噁唑烷酮。
发明概述
本发明提供式I的苯基噁唑烷酮化合物及其药学上可接受的盐和酯：式I其中：R选自OH、N3、OR’、O-芳基、O-杂芳基、OSO2R”、-NRR””或者其中：
(i)R’是具有最多可达6个碳原子的直链或支链酰基或者苄基；
(ii)R”是具有最多可达5个碳原子的直链或支链烷基、苯基或甲苯基；
和
(iii)R和R””独立选自H、具有3-6个碳原子的环烷基、苯基或叔丁氧基羰基、芴氧基羰基、苄氧基羰基、具有最多可达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被氰基或具有最多可达4个碳原子的烷氧基羰基取代、-CO2-R1、-CO-R1、-CO-SR1、-CS-R1、P(O)(OR2)(OR3)和-SO2-R4，其中
R1选自H、具有3-6个碳原子的环烷基、三氟甲基或苯基、苄基或者具有最多可达5个碳原子的酰基、具有最多可达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任选被具有最多可达5个碳原子的直链或支链烷氧基羰基、OH、氰基、最多可达3个卤原子和-NR5R6取代，其中R5和R6相同或不同，并选自H、苯基或具有最多可达4个碳原子的直链或支链烷基；
R2和R3相同或不同，并选自H或具有最多可达4个碳原子的直链或支链烷基；和
R4选自具有最多可达4个碳原子的直链或支链烷基或苯基；
R4a是CN、COR4c、COOR4c、CONHR4c、CO-NR4cR4d、SO2R4c、SO2NHR4c、SO2-NR4cR4d或NO2；
R4b是H、烷基、OR4c、SR4c、氨基、NHR4c、NR4cR4d、C1-C8-烷基芳基或者一-、二-、三-和全卤代C1-C8-烷基；
R4c和R4d独立选自H、烷基、芳基或者在任何NR4cR4d基团的情况下，R4c和R4d与其相连的氮原子一起形成未取代或取代的吡咯烷基、哌啶基或吗啉基；X为0-4个独立选自下列组中的成员：卤素、OH、巯基、硝基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、硫代-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、CN、胺、C3-6环烷基、任选被一或更多个选自F、Cl、OH、C1-8烷氧基和C1-8酰氧基的成员取代的C1-8烷基；以及Y是式II或III的基团： 式II 式III其中：
R5、R6、R7和R8各自独立是H、烷基、CN、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、甲酰胺、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，或者R5和R6和/或R7和R8一起形成氧代基团；
R9和R10各自独立是H、卤素、烷基、OH、CN、巯基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、硫代-C1-8烷基、氨基、C1-8烷基-氨基、二(C1-8烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、C1-8烷基-CO-NH-、甲酰胺、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或胺；
A、B、C和D选自C、S、O和N以便形成任何5-10元芳族或杂芳族环，该杂芳族环具有1-4个选自S、O和N的成员；
Z选自卤素、烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、CN、CHO、CO烷基、胺、(二烷基氨基)烷基，该二烷基氨基由具有最多可达6个碳原子的直链或支链烷基或者苯基组成，或者构成具有0-2个选自S、O和N的原子的2-5个碳原子的环、或者烷氧基或NHCO-(C1-C8-烷基)；和m是0或1。
上式化合物用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。
本发明还涉及治疗受治疗者患有的由细菌感染引起或归因于细菌感染的症状的方法，该方法包括给予该哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
本发明还涉及预防受治疗者患有由细菌感染引起或归因于细菌感染的症状的方法，该方法包括给予该受治疗者预防有效量的式I化合物的药用组合物。
本领域技术熟练人员从以下的说明书中能很明显地看出本发明的其它目的和优点。
发明详述
以下为与以上说明的本发明的苯基噁唑烷酮化合物相关的定义。
除特别说明，术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”可以是具有1-8个碳原子的直或支链基团。
“酰基”指具有指定碳原子数、从有机酸中除去羟基而具有式RCO的有机基团，如乙酰基中，R是CH3。
“芳基”指未取代的碳环芳基，包括但不限于苯基、1-或2-萘基等。“杂芳基”指环中具有5-10个原子的环状芳基；其中1-3个环原子是独立的杂原子，如S、O和N，其余的环原子是碳原子，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基或异喹啉基等。
“取代的芳基”或“取代的杂芳基”指其中的1-3个氢原子独立被卤素、OH、CN、巯基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、硫代-C1-8烷基、氨基、C1-8烷基-氨基、二(C1-C8烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C1-8烷基-CO-O-、、C1-8烷基-CO-NH-或甲酰胺基置换而取代的芳基或杂芳基。另外，取代的杂芳基可被一氧代基取代，得到如4-氧代-1H-喹啉。取代的杂芳基还可被取代的芳基或第二个取代的杂芳基取代，形成如4-苯基咪唑-1-基或3-吡啶基咪唑-1-基等。
术语“卤代”或“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代。(一-、二-、三-和全-)卤代烷基是指其上氢原子独立被卤素置换而取代的烷基。P指磷。
本发明化合物在噁唑烷酮的5-位上是不对称的，因此存在旋光对映体。所以，所有可能的旋光对映体、由旋光对映体中可能存在的其它不对称中心形成的对映体或非对映体及其外消旋体和外消旋混合物也是本发明的一部分。这些对映体可通过本领域技术熟练人员熟知的方法分离，例如将对映体纯的酸的非对映体盐分级重结晶分离。另外，可通过在Pirkle柱上层析分离对映体。
词组“药学上可接受的盐”指具有所要求的游离碱的药理活性的游离碱的盐，它们既不是生物上的也不是不合乎需要的盐。这些盐可源于无机或有机酸。无机酸的实例是盐酸、硝酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。有机酸的实例是乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、水杨酸等。另外，适当的盐是无机或有机碱的盐，如KOH、NaOH、Ca(OH)2、Al(OH)3、哌啶、吗啉、乙胺、三乙胺等的盐。
本发明还包括所述化合物的水合物形式，该水合物含有不同数量的水，如水合物、半水合物和倍半水合物形式。
术语“受治疗者”包括但不限于任何动物或人工改造的动物。在优选的实施方案中，受治疗者是人。
术语“抗药性”指微生物在现有的抗菌剂以其常规、有效浓度存在下能够存活的特性。
本发明化合物对革兰氏阳性和某些革兰氏阴性菌具有抗菌活性。它们可用作治疗人和动物细菌感染的抗菌剂。特别是，本发明化合物对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、肺炎链球菌、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和流感嗜血菌(H.influenzae)具有抗菌活性。更特别地，这些化合物对抗药性细菌如MRSA和GISA具有活性，并且对获得性抗药性机理具有低的敏感性。用于该用途的最优选的式I化合物是那些化合物，其中R是任何下式基团：
另外，用于该用途的最优选的式I化合物是那些化合物，其中Y是任何下式基团：异吲哚酮；(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-(1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡嗪-6-基)-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-(4，6-二氢-3-甲基-5H-吡咯并[3，4-d]异噁唑-5-基)-(3，5-二氢-5-甲基吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-(4，6-二氢-1-甲基吡咯并[3，4-d]-1，2，3-三唑-5(1H)-基)-
本发明的具体实例包括下列化合物：N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；N-[[(5S)-3-[3-氟代-4-(5-氧(oxido)-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；N-[[(5S)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺；和(5R)-3-[4-(5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-3-氟代苯基]-5-(羟基甲基)-2-噁唑烷酮。
可根据本领域熟知的合成方法，用易于得到的原料如异吲哚(Gawley等，J.Org Chem.，1988，53：5381)、6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-c]吡啶和6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(Petersen等，美国专利5,371,090)，制备本发明的式I化合物。流程I-V列出代表性方法：流程I
根据流程I，在适当的碱和溶剂，如二异丙胺和乙酸乙酯中，将通式IV的双环杂环用取代的硝基苯衍生物(L是适当的离去基团，如三氟甲磺酰氧基的卤素)处理，生成取代的硝基苯基化合物V。
然后通过适当的反应，将硝基苯衍生物V还原成苯胺，例如用SnCl2处理或者在适当的催化剂(如披钯碳)存在下催化氢化。然后再将该苯胺用氯甲酸苄酯或甲酯和碳酸氢钠处理，形成对应的氨基甲酸苄酯或甲酯衍生物VI。
然后用锂碱(如正丁基锂)处理，将该Cbz苯胺VI脱质子化，再与(R)-丁酸缩水甘油酯反应，生成噁唑烷酮VII。然后按流程I所示，通过制备甲磺酸酯、转化为叠氮化物VIII，再通过适当的方法如氢化方法，还原为胺IX，可将该羟甲基转化为酰胺。另外，用苯邻二甲酰亚胺钾置换甲磺酸酯(流程II)或适当的离去基团(如甲苯磺酸酯或氯)，然后通过肼解除去邻苯二甲酰基保护基，可得到胺IX。用本领域已知的技术通过酰化反应，如在碱(如吡啶)存在下用乙酸酐处理，可将胺IX转化为酰胺X。另外，通过用氯甲酸甲酯和吡啶处理，可将胺IX转化为氨基甲酸酯XI，或者在有机碱(如吡啶)存在下，在惰性溶剂中，与磺酰氯反应形成磺酰胺XII。
流程II
为形成其中R＝O-杂芳基的噁唑烷酮(XIII)，可将噁唑烷酮甲醇VII转化为对应的甲磺酸酯或其它适当的离去基团，然后在碱存在下，或者与HO-Het作为预先形成的醇盐，在适当的溶剂如DMF或乙腈中(流程III)，与HO-Het(适当的含羟基的杂环)反应。另外，通过在适当的溶剂(如THF)中，在适当温度下，优选室温下，用三苯膦和偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)处理，应用Mitsunobu条件使VII与HO-杂环偶合。反应条件和主要文献可见Gravestock等的WO99/64416。
另外，通过将VII用适当的、非亲核性的碱(如NaH)处理，由适当活性的氮杂-杂环(LG-Het)置换离去基团(LG)，如氯和溴(流程III)。
流程IV
可根据流程IV中说明制备结构XIV的化合物。在温度0-110℃范围内，在有或无催化剂(如AgNO3)存在下，在适当的溶剂(如甲苯或甲醇)中，通过与活化的亚胺，其中Q是离去基团如甲硫基或甲氧基，进行反应，可将胺IX转化为各种官能化的脒。
流程V
根据流程V，首先使吡咯烷酮XV(根据WO96/13502制备)与甲氧基-双(二甲胺)或者其它活化的二甲基甲酰胺试剂反应，然后在适当的溶剂(如DMF和苯)中，或者与取代的脒加热形成吡咯并嘧啶噁唑烷酮，如XVI，或者与取代的肼加热形成吡咯并吡唑噁唑烷酮，如XVII。根据Brighty等的US5037834A，还可使用这些体系形成吡咯烷酮XV的烯胺、烷氧基亚甲基或烷氧基羰基衍生物。
流程VI
按流程VI中说明，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，应用适当的氧化剂(如二氧化锰、过乙酸、DDQ或空气)，通过氧化各种化合物XVIII，可制备结构XIX的化合物。
流程VII
按流程VII中说明，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在酸如乙酸存在下，通过使1，2-芳基二甲醛(其中XXI，U＝H)与苯胺(根据WO96/23788制备)反应，可制备结构XXII的氧代衍生物。通过苯胺XX与选择的带有适当离去基团的1，2-芳基二羰基试剂(XXI，其中U＝Cl、Br等)反应，制备二氧代衍生物(结构XXII，其中X＝Y＝O)。定义
所有温度为摄氏温度
盐水指饱和氯化钠水溶液
DMF指N，N-二甲基甲酰胺
THF指四氢呋喃
Cbz指苄酯基
n-BuLi指正丁基锂
MS指质谱，表示为m/e或质量/单位电荷
[M+H]指母体阳离子加氢原子
醚指乙醚
rt指室温
Mp指熔点
CH2Cl2指二氯甲烷
NaOH指氢氧化钠
MeOH指甲醇
EtOAc指乙酸乙酯
ppt指沉淀
这些化合物对敏感和抗药性细菌病原体，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、白色化脓葡萄球菌(S.pyogenes)、肠球菌(Enterococcus spp.)、粘膜炎莫拉氏菌和流感嗜血菌具有抗菌活性。这些化合物对抗药性革兰氏阳性球菌，如对二甲氧基苯青霉素具有抗药性的金黄色葡萄球菌和对万古霉素具有抗药性的肠球菌特别有效。这些化合物可用于治疗社区(community)获得性肺炎、上下呼吸道感染、皮肤和软组织感染、医院获得性肺部感染、骨和关节感染以及其它细菌感染。
最低抑菌浓度(MIC)一直是本领域广泛应用的体外抗菌活性的指标。根据国际实验室标准委员会(NCCLS)制订的实验方法，通过微量稀释培养液法测定这些化合物的体外抗菌活性。该方法见NCCLS文件M7-A4，17卷2期，“需氧生长细菌的稀释抗菌敏感性实验方法-第四版”，将该方法结合到本发明中作为参考。
在该方法中，将Mueller-Hinton培养液调节的2倍系列稀释的阳离子药物加入到微量稀释托盘的各孔中。通过调节活性生长肉汤培养物的浊度，使加入到所述孔中之后的测定菌的终浓度大约为5×104CFU/孔，制备测定菌。
在微量稀释托盘中接种以后，将托盘在35℃下孵育16-20小时，然后读数。MIC是完全抑制测定菌生长的试验化合物的最低浓度。将含有试验化合物的各孔中生长的量与各个托盘中使用的生长对照孔(无试验化合物)中生长的量进行比较。表1所示为依据测定菌不同，本发明某些化合物对各种致病菌的抑菌活性，其范围为1至≥128μg/mL。金黄色葡萄球菌OC2878是MRSA，屎肠球菌OC3312是对万古霉素具有抗药性的肠球菌。
表1.某些式I化合物的MIC值 化合物 编号 试验菌株的MIC(mg/ml) 金黄色葡萄球菌OC4172 金黄色葡萄球菌OC2878 屎肠球菌OC3312 1 2 2 2 2 2 1 4 3 0.5 0.25 0.5 4 1 0.5 1 5 ＞32 ＞32 ＞32 6 64 32 32 7 ＞32 8 16 8 8 4 8 9 ＞32 ＞32 ＞32 10 ＞32 8 64 11 2 1 2 12 8 2 4 13 2 1 2 14 32 16 16 15 2 2 2 16 8 8 8 17 4 2 2 18 16 16 16 19 8 4 8 20 4 2 4 21 ＞64 ＞64 ＞64 22 2 2 2 23 8 8 8 24 8 8 8 25 64 ＞128 32 26 1 0.5 1 27 8 4 8 28 0.5 0.5 0.5 29 ＞32 8 16 30 ＞128 ＞128 ＞128 31 ＞16 ＞16 ＞16 32 4 2 2 33 32 32 32 34 8 2 4 35 0.5 0.25 2 36 1 0.5 1 37 1 1 0.5 38 2 2 1 39 1 2 1 40 1 1 1 41 2 2 2 42 2 2 2 43 1 1 1 44 1 1 1 45 4 4 4 46 4 4 8 47 32 16 32 48 8 8 8 49 16 4 8
本发明还为患有由细菌感染引起或归因于细菌感染的症状的受治疗者提供治疗细菌感染或者增强或加强其它抗菌剂活性的方法，该方法包括单独给予该动物本发明的化合物或者与另一种抗菌剂混合的本发明药物形式。术语“治疗”包括给予(同时、分别或顺次给予)需要抑制细菌生长的受治疗者药学上有效量的含有一种或更多种本文所公开的化合物的组合物。实施本发明治疗所用的化合物的药学有效量随给药方式、受治疗者的年龄、体重和总体健康状况而变化，最终由主治医生或兽医决定。
可将本发明化合物通过任何适合于所治疗症状的途径给予受治疗者(如人)，适当的途径包括口服、直肠、鼻腔、局部(包括颊和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、静脉、经皮、鞘内和硬膜外)。优选的途径随如受治疗者的症状以及制备和给药的难易而定。
当利用这些化合物的以上用途时，可将该化合物与一种或更多种药学上可接受的载体，如溶剂、稀释剂等结合，以片剂、胶囊剂、分散性粉末、颗粒剂或含有如约0.5-5％悬浮剂的混悬剂、含有如约10-50％糖的糖浆剂以及含有如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服给药，或者以无菌注射液或者在等渗介质中含有约0.5-5％悬浮剂的混悬液形式非肠道给药。这些药用制剂可含有与载体结合的如约0.5％-90％的活性组分，更常在5-60％重量之间。
局部应用的组合物可采用含有治疗有效浓度的本发明化合物并混有皮肤病学上可接受的载体的液体、乳油或凝胶形式。
在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常用的药用介质。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油，这些载体适于活性组分的性质以及所要求给药的特定剂型。制备药用组合物中常用的辅助剂一般可包括，如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和给药的观点来看，优选的药用组合物是固体组合物，尤其是片剂和硬质填充或液体填充胶囊。优选化合物的口服给药。还可将这些活性化合物非肠道或腹膜内给药。可在适当混有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中，制备这些活性化合物作为游离碱或药学上可接受的盐的溶液剂或混悬剂。也可在甘油、液体聚乙二醇及其油类混合物中制备分散剂。在一般储存和使用条件下，这些制剂可含有防止微生物生长的防腐剂。
适于注射使用的药用形式包括无菌水溶液或分散液以及临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在各种情况下，这些剂型必须无菌，并且必须是易于注射的流体。它在制造和储存条件下，必须稳定，必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。该载体可以是溶剂或者分散介质，包括如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其适当的混合物和植物油。
所用活性组分的有效剂量可依据使用的特定化合物、给药方式以及所治疗的症状的严重程度变化。但是，一般而言，当以每kg动物体重约0.1-400mg的日剂量给予本发明的化合物，优选以一日2-4次的分剂量给予或者以缓释形式给予时，可达到满意的效果。对于大多数的哺乳动物而言，总日剂量为约0.07-7.0g，优选约100-1000mg。适于内用的剂型含有约100-500mg的活性化合物并与药学上可接受的固体或液体载体形成紧密混合物。可调节剂量方案以提供最佳的治疗效果。例如，可每日以数个分剂量给予，或者根据治疗状况，按比例降低该剂量。
以上提到的药用组合物和药品可通过任何本领域熟知的方法制备，如将活性组分与稀释剂混合以便形成药用组合物(如颗粒)，然后将组合物制成药品(如片剂)。
下列实施例详细说明本发明的代表性化合物的化学合成方法。这些方法只用于说明，其表达的化学反应和条件并不对本发明构成限制。并未试图使这些反应中获得的收率最佳化，对本领域技术熟练人员来讲，对反应时间、温度、溶剂和/或试剂进行改变以增加收率是显而易见的。实施例1(5R)-3-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-3-氟代苯基]-5-(羟基甲基)-2-噁唑烷酮
采用R.E.Gawley，S.R.Chemburkar，A.LSmith，T.V.Anklekar，J.Org.Chem.1988，53，5381的方法，合成异二氢吲哚。
步骤1：
于室温下，向3，4-二氟代硝基苯(3.02mL，27.3mmol)的乙酸乙酯溶液中，顺次加入二异丙基乙胺(5.03mL，28.9mmol)和异二氢吲哚(3.50g，29.4mmol)，搅拌过夜。在滤器上收集形成的黄色沉淀，用水和乙醚洗涤，在真空干燥箱(30℃)中干燥，得到产物，为亮黄色固体(6.69g，95％收率)。Mp＝200-202℃。MS(M+1)＝327m/z。
步骤2：
向以上硝基化合物(2.62g，10.2mmol)的乙醇(100mL)溶液中，加入SnCl2(9.84g，50.9mmol)，回流16小时。冷却至室温后，将反应混合液加入到10％NaOH水溶液(300mL)中，用CH2Cl2(6×50mL)提取。将合并的有机洗液用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到2.63g橄榄绿色固体(苯胺)，不经进一步纯化即可使用。向该苯胺的丙酮(150mL)和水(20mL)溶液中，顺次加入NaHCO3(1.84g，21.9mmol)和氯甲酸苄基酯(1.68mL，11.8mmol)。搅拌过夜后，将该混合液倒入冰水(100mL)中，在滤器上收集得到的棕褐色沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到Cbz苯胺，为棕褐色固体(3.50g，95％收率)。Mp＝146-148℃。MS(M+1)＝363m/z。
步骤3：
于-78℃下，向以上Cbz苯胺(0.74g，2.04mmol)的THF(10mL)溶液中，滴加n-BuLi(2.5M，0.82mL，2.05mmol)。搅拌40分钟后，滴加(R)-丁酸缩水甘油酯(0.31mL，2.10mmols)的THF(0.5mL)溶液，将得到的混合液温热至室温过夜。形成白色沉淀，在滤器上收集，用水和乙醚洗涤。经硅胶层析，用25％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到产物，为白色固体(0.58g，87％收率)。MS(M+1)＝329m/z。实施例2(5R)-3-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-3-氟代苯基]-5-[[(甲基磺酰基)氧基]甲基]-2-噁唑烷酮
于0℃下，向实施例1的噁唑烷酮甲醇(0.58g，1.78mmol)的DMF(10mL)和乙腈(10mL)溶液中，加入三乙胺(0.74mL，5.31mmol)，10分钟后，加入甲磺酰氯(0.28mL，3.62mmol)。经1小时使反应混合液温热至RT后，还存在原料，于是再重复进行冷却并加入三乙胺(0.37mL，2.65mmol)和甲磺酰氯(0.14mL，1.81mmol)。将混合液倒入水(50mL)中，用CH2Cl2(6×20mL)提取，用盐水(4×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，为棕色油状物(0.95g)。MS(M+1)＝407m/z。实施例3(5R)-5-(叠氮基甲基)-3-[4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-3-氟代苯基]-2-噁唑烷酮
向实施例2的甲磺酸酯(0.95g，1.78mmol)的DMF(25mL)溶液中，加入叠氮化钠(0.47g，7.23mmol)，加热至70℃16小时。冷却至室温后，加入水，将混合液用乙酸乙酯(6×25mL)提取，用盐水(4×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到0.48g棕褐色固体。MS(M+1)＝354m/z。实施例4N-[[(5S)-3-[4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-3-氟代苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺
化合物1
将实施例3的叠氮化物在乙酸乙酯(25mL)中的溶液置于Paar烧瓶中，通入氮气15分钟，然后加入10％Pd/C(0.15g，0.14mmol)。用50psi的氢气，将混合液加压，振摇16小时，然后加入另外量的10％Pd/C(0.15g，1.4mmol)，将混合液再振摇6小时(该点MS(M+1)＝328m/z)。将混合液置于氮气下，然后顺次加入吡啶(0.22mL，2.72mmol)和Ac2O(0.51mL，5.30mmol)，将混合液搅拌2小时。使混合液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤，浓缩，硅胶层析(1％-5％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱)，然后用乙酸乙酯(3×3mL)研磨，得到0.19g白色固体(化合物1，4步收率29％)。Mp＝240-242℃。MS(M+1)＝370m/z。实施例5
化合物2
步骤1：
6，7-二氢-6-(2-氟-4-硝基苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶：向6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶二盐酸盐(根据Petersen等(Bayer)EP0520277A2所述)(42.8g，222mmol)的DMF(1.2L)溶液中，加入2，4-二氟代硝基苯(25mL，224mmol)。将混合液加热至60℃，用2小时用滴液漏斗滴加DIPEA(195mL，1.12mol)。加热过夜后，将反应混合液冷却至室温，倒入水(3L)中，过滤，在真空干燥箱(50℃)中干燥得到黄绿色固体(53.8g，94％收率)。MS(M+1)＝260m/z。
步骤2：
6，7-二氢-6-(2-氟-4-氨基苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶：向以上硝基化合物(53.8g，208mmol)的THF(175mL)和甲醇(600mL)的溶液中，加入甲酸铵(59.0g，907mmol)。向反应液中通入氮气约30分钟，然后加入10％Pd/C(2.20g，21mmol)。在氮气氛下，于室温搅拌过夜后，将反应混合液通过Celite垫过滤，用甲醇(400mL)充分洗涤，浓缩至约200mL。加入水(300mL)，将混合液用乙酸乙酯(5×200mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，不经进一步纯化直接用于下一步。MS(M+1)＝230m/z。
步骤3：
6，7-二氢-6-(2-氟-4-(氨基羧基苄基)苯基)-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶：将以上苯胺(约208mmol)的丙酮(1L)和水(160mL)的溶液冷却至0℃，加入NaHCO3(37.4g，445mmol)，接着滴加氯甲酸苄基酯(34.2mL，228mmol)。将反应混合液温热至室温，搅拌过夜，形成沉淀。将反应物倒入冰水(2L)中，过滤收集得到的沉淀。将该固体用水洗涤，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到Cbz衍生物(73.0g，97％收率)，为赭色粉末。MS(M+1)＝364m/z。
步骤4：
(化合物2)：通氮气下，将以上Cbz衍生物(40.8g，112mmol)的THF(1mL)的溶液冷却至-78℃。用15分钟，通过注射器，向该混合液中滴加n-BuLi(2.5M，45.8mL，114.5mmol)。将反应物温热至室温，搅拌45分钟，然后再冷却至-78℃。此时，加入(R)-丁酸缩水甘油酯(17.2mL，117mmols)，将反应混合液温热至室温过夜，期间形成沉淀。收集沉淀，用乙醚(5×100mL)分数次洗涤，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到40.6g醇锂的乙醚溶剂化物，为棕褐色蓬松粉末。然后将该物质用水(4×200mL)分数次洗涤，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到噁唑烷酮醇(34.1g，92％收率)，为棕褐色颗粒状固体。Mp＝208-212℃，分解。MS(M+1)＝330m/z。实施例6
噁唑烷酮甲磺酸酯：于室温、通氮气下，将以上的噁唑烷酮甲醇(实施例4)(33.8g，103mmol)混悬于DMF(1.25L，之前用氮气脱气)中。加入三乙胺(50mL，360mmol)，接着滴加甲磺酰氯(13.5mL，174mmol)。搅拌3小时后，将反应混合液倒入水(200mL)中，加入二氯甲烷(1L)。过滤出沉淀，用水(3×200mL)洗涤，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到甲磺酸酯，为棕褐色固体(28.1g，67％)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，也得到该甲磺酸酯(11.7g，28％收率)，为棕褐色固体。两者均为MS(M+1)＝408m/z。实施例7
噁唑烷酮叠氮化物：通氮气下，将以上的甲磺酸酯(实施例5)(27.8g，68.2mmol)和叠氮化钠(17.7g，271mmol)的无水DMF(1L)溶液(之前用氮气脱气)加热至95℃下6小时。冷却后，将混合液倒入搅拌的冰水(2L)中，形成絮凝状白色沉淀。在滤器上收集沉淀，用水(4×200mL)洗涤，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到叠氮化物，为浅米黄色固体(22.7g，94％收率)。Mp＝175-180℃，分解。MS(M+1)＝355m/z。实施例8
化合物3
噁唑烷酮乙酰胺：将溶于DMF(400mL)和THF(500mL)中的以上叠氮化物(实施例6)(21.67g，61.16mmol)用氮气脱气30分钟，然后加入10％Pd/C(4.74g，4.4mmol)，在Parr装置中(60psi的氢气)，将反应物氢化14小时。将反应混合物从Parr装置中移出，置于氮气氛下，然后加入吡啶(5.44mL，67.3mmol)和乙酸酐(6.35mL，67.3mmol)。搅拌1小时，然后将反应混合液通过硅藻土垫过滤，用甲醇充分洗涤，然后用大量的50％MeOH/CH2Cl2(约2L)洗涤。蒸发滤液得到粗品乙酰胺的DMF溶液。将混合液慢慢加入水(2L)中，在滤器上收集沉淀，用水(5×400mL)洗涤，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到乙酰胺，为分析纯白色固体(14.2g，63％收率)。将合并的滤液用二氯甲烷(5×200mL)提取，经Na2SO4干燥，浓缩。向残留物中加入水，过滤得到的沉淀，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到第二批乙酰胺，为浅棕色蓬松固体(5.61g，25％)。分析纯物质Mp＝229-230℃(分解)。MS(M+1)＝371m/z。实施例9
化合物4
将以上实施例8的乙酰胺(2.51g，6.78mmol)溶于CH2Cl2，加入MnO2(23.9g，234mmol)。搅拌过夜后，将反应混合液通过硅藻土过滤，浓缩，经硅胶层析，用10％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到浅黄色固体的产物(0.48g，19％收率)。Mp＝220-225℃分解。MS(M+1)＝369m/z。实施例10
化合物5
按实施例8的方法，但在形成噁唑烷酮中使用(S)-丁酸缩水甘油酯，制备化合物5。分离产物，为浅棕色固体。Mp＝227-230℃分解。MS(M+1)＝371m/z。实施例11
化合物6氧化对映体
按实施例9的方法，制备化合物6，分离浅黄色固体。Mp＝181-185℃分解。MS(M+1)＝369m/z。实施例12
化合物7
向5-羟基异噁唑(根据Chem Pharm Bull1996，14(11)，1277制备)(0.174g，2.04mmol)的DMF溶液中加入NaH(60％油溶液)(0.105g，2.62mmol)。搅拌30分钟后，一次性加入甲磺酸酯(实施例6)(0.744g，1.82mmol)，在60℃下将混合液搅拌过夜。冷却至室温，加入水，在滤器上收集沉淀，空气干燥，经硅胶层析，用2.5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到白色固体的产物(0.140g，19％收率)。Mp＝182-185℃。MS(M+1)＝397m/z。实施例13
化合物8
将以上噁唑烷酮(实施例12)(0.264g，6.66mmol)溶于CH2Cl2中，用2日分两次加入MnO2(1.66g，16.2mmol)。搅拌2日后，将反应混合液通过硅藻土过滤，浓缩，经硅胶层析，用10％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到浅黄色固体的产物(0.086g，32％收率)。Mp＝133-135℃。MS(M+1)＝395m/z。实施例14
化合物9
向NaH(60％重量的油溶液)(0.03g，0.76mmol)的DMF(5mL)溶液中，分四次加入噁唑烷酮甲醇(实施例5)(0.23g，0.71mmol)。搅拌30分钟后，通过注射器加入2-氯吡嗪(0.065mL，0.71mmol)，室温下搅拌过夜。加入水，在滤器上收集沉淀，空气干燥，经硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到白色固体的产物(0.067g，23％收率)。Mp＝225-230℃。MS(M+1)＝408m/z。实施例15
化合物10
向以上噁唑烷酮(实施例14)(0.024g，0.058mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入MnO2(0.07g，0.7mmol)。搅拌过夜后，将反应混合液通过硅藻土过滤，浓缩得到非常浅黄色的固体产物(0.015g，64％收率)。Mp＝192-194℃。MS(M+1)＝406m/z。实施例16
化合物11
向噁唑烷酮甲醇(实施例5中制备)(330mg，1.0mmol)、三苯膦(260mg，1.1mmol)和4-羟基-1，2，5-噻二唑(100mg，1.0mmol)(根据美国专利3,391,150[7/2/68]制备)的THF(8mL)混悬液中，加入偶氮二甲酸二异丙基酯(0.20mL，1.1mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应混合液过滤，用甲醇洗涤，空气干燥得到黄色结晶固体(60mg，15％收率)。Mp＝185-187℃。MS(M+1)＝414m/z。实施例17
化合物12
向噁唑烷酮(实施例16中制备)(160mg，0.39mmol)的CH2Cl2(1.0mL)混悬液中，加入MnO2(四日分四次加入150mg)。将反应混合液通过硅藻土塞柱过滤，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压浓缩得到白色结晶固体的产物(63mg，40％收率)。Mp＝185-188℃。MS(M+1)＝412m/z。实施例18
化合物13
向胺(根据实施例8制备)(100mg，0.30mmol)和碳酸钾(100mg，0.72mmol)的甲醇(1.0mL)混悬液中，加入丙酰氯(50mg，0.54mmol)。在80℃下搅拌过夜后，将反应混合液冷却，加入水。过滤沉淀，用甲醇洗涤，空气干燥得到棕色结晶固体产物(15mg，13％收率)。Mp＝110-112℃。MS(M+1)＝385m/z。实施例19
化合物14
于室温下，向混悬于CH2Cl2(1.0mL)的酰胺(实施例18中制备)(15mg，0.04mmol)中，加入MnO2(200mg)。搅拌过夜后，将反应混合液通过硅藻土塞柱过滤，用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩得到产物，为浅棕色结晶固体(1.6mg，8％收率)。MS(M+1)＝383m/z。实施例20
化合物15
向胺(根据实施例8制备)(60mg，0.18mmol)和乙酸钾(60mg，0.61mmol)的甲醇(1.0mL)混悬液中，加入环丙基碳酰氯(120mg，1.15mmol)。于室温下搅拌过夜后，将反应混合液过滤，用甲醇漂洗，然后减压浓缩至干。将得到的固体残留物用水研磨，过滤得到棕色结晶固体的产物(36mg，50％收率)。Mp＝235-240℃。MS(M+1)＝397m/z。实施例21
化合物16
于室温下，向混悬于CH2Cl2(1.0mL)中的酰胺(实施例20中制备)(36mg，0.09mmol)中，加入MnO2(3日将100mg分3次加入)。将反应混合液通过硅藻土塞柱过滤，用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩得到产物，为灰白色结晶固体(3mg，8％收率)。MS(M+1)＝395m/z。实施例22
化合物17
向胺(根据实施例8制备)(60mg，0.18mmol)和乙酸钾(60mg，0.61mmol)的甲醇(1.0mL)混悬液中，滴加入氯甲酸甲酯(120mg，1.27mmol)。于室温下搅拌4小时后，将反应混合液过滤，用水稀释，减压浓缩除去甲醇。将水溶液用乙酸乙酯(5×5mL)提取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩得到油状物，与乙醚研磨得到棕色结晶固体(35mg，50％收率)。MS(M+1)＝387m/z。实施例23
化合物18
向混悬于CH2Cl2(1.0mL)中的氨基甲酸酯(实施例22中制备)(33mg，0.08mmol)中，加入MnO2(150mg)。于室温下搅拌过夜后，将反应混合液通过硅藻土塞柱过滤，用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩得到产物，为黄色结晶固体(6.0mg，18％收率)。MS(M+1)＝385m/z。实施例24
化合物19
向胺(根据实施例8制备)(60mg，0.18mmol)和乙酸钾(60mg，0.61mmol)的甲醇(1.0mL)混悬液中，滴加入氯甲酸乙酯(0.1mL，1.04mmol)。于室温下搅拌过夜后，将反应混合液过滤，用水稀释，减压浓缩除去甲醇。将水溶液用乙酸乙酯(5×5mL)提取。将合并的有机层用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。将得到的半固体用水处理，过滤，空气干燥得到棕色结晶固体(18mg，30％收率)。MS(M+1)＝401m/z。实施例25
化合物20
向混悬于吡啶(0.5mL)中的胺(实施例8中制备)(95mg，0.29mmol)中，加入甲磺酰氯(0.08mL，1.0mmol)。于室温下搅拌过夜后，在氮气流下除去吡啶。将残留物用水处理，过滤，空气干燥得到棕色固体(45mg，38％收率)。Mp＝172-176℃。MS(M+1)＝407m/z。实施例26
化合物21
向混悬于CH2Cl2(1.0mL)中的磺酰胺(实施例25中制备)(10mg，0.02mmol)中，加入MnO2(100mg，10mmol)。搅拌过夜后，将反应混合液通过硅藻土塞柱过滤，用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩得到产物，为棕色结晶固体(0.5mg，5％收率)。MS(M+1)＝405m/z。实施例27
化合物22
向混悬于甲苯(8mL)中的胺(实施例8中制备)(200mg，0.61mmol)中，加入N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯(89mg，0.61mmol)。回流下搅拌过夜后，倾出甲苯，将油状残留物用甲醇处理，过滤，空气干燥得到棕色结晶固体(62mg，20％收率)。Mp＝204-207℃。MS(M+1)＝427m/z。实施例28
化合物23
于室温下，将硫代亚胺酸酯(实施例27)(45mg，0.10mmol)和MnO2(200mg，20mmol)的CH2Cl2混悬液搅拌1日，然后分2次再加入MnO2(150mg，1.5mmol)。再搅拌1日后，将混合液通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(10mL)洗涤，浓缩得到黄色结晶固体(20mg，45％收率)。MS(M+1)＝426m/z。实施例29
化合物24
将胺(根据实施例8制备)(165mg，0.5mmol)和2-甲基-1-硝基-2-硫代假脲(94mg，0.70mmol)(根据EP0539204/1993)的甲醇(2mL)混悬液回流4小时。冷却至室温后，将反应混合液过滤，空气干燥得到黄色结晶固体(50mg，24％收率)。Mp＝202-206℃。MS(M+1)＝416m/z。实施例30
化合物25
向混悬于CH2Cl2(1.0mL)中的硝基胍(实施例29中制备)(35mg，0.08mmol)中，加入MnO2(3日将100mg分3次加入)。将反应混合液通过硅藻土塞柱过滤，用CH2Cl2(10mL)洗涤，减压浓缩得到产物，为黄色结晶固体(1.6mg，4％收率)。MS(M+1)＝414m/z。实施例31
化合物26
根据Petersen等的美国专利5,371,090制备原料6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-c]吡啶。然后根据实施例8的方法，但用乙腈重结晶乙酰胺，制备化合物26，得到浅棕褐色固体。Mp＝182-190℃分解。MS(M+1)＝371m/z。实施例32
化合物27
从实施例31的最后步骤中，通过将重结晶收集的母液层析(5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂)，分离化合物27。浅黄色固体，Mp＝219-225℃分解。MS(M+1)＝385m/z。实施例33
化合物28
根据实施例9的方法制备化合物28，但用10％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂。浅黄色固体，Mp＝219-225℃分解。MS(M+1)＝369m/z。实施例34
化合物29
化合物30
于室温下，将异噻唑(0.088g，0.87mmol)(按J Heterocyclic Chem1971，8，591中说明制备)分次加入到通氮气下的氢化钠(0.036g，0.91mmol，60％油溶液)的DMF(4mL)混悬液中。将混合液搅拌30分钟，然后立即加入实施例31的甲磺酸酯(0.31g，0.76mmol)的DMF(10mL)溶液。在60℃下搅拌6小时后，将反应混合液冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机相用水洗涤数次，然后用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶层析，用5％MeOH/EtOAc为洗脱剂。层析分离出两种产物：0.050g化合物29；0.022g化合物30。总收率30％。化合物29 MS(M+1)＝413.0化合物30 MS(M+1)＝411.1实施例35
化合物31
化合物32
于室温、通氮气下，向氢化钠(0.036g，0.91mmol，60％油溶液)的DMF(4mL)的混悬液中，分次加入4-羟基-1，2，5-噻二唑(0.088g，0.87mmol)(按美国专利3,391,150[7/2/68]制备)。搅拌30分钟后，立即加入实施例31的甲磺酸酯(0.310g，0.76mmol)的DMF(10mL)溶液。在60℃下搅拌6小时后，将反应混合液冷却至室温，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。将合并的有机相用水洗涤数次，然后用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶层析，用2％MeOH/EtOAc为洗脱剂。层析分离出两种产物：0.035g化合物31；0.0093g化合物32。总收率14％。化合物31MS(M+1)＝414.0化合物32MS(M+1)＝412.1实施例36化合物33步骤1：
通氮气下，向溶于脱气DMF(100mL)中的实施例31的甲磺酸酯(2.45g，6.01mmol)溶液中，加入苯邻二甲酰亚胺钾(2.23g，12.0mmol)。在65℃下加热3小时后，将反应混合液冷却，倒入水(300mL)中，用二氯甲烷(3×200mL)提取。将合并的有机层用水(3×150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到棕褐色固体。将该固体用水洗涤，在50℃下，在高真空干燥箱内干燥，得到2.20g(80％)噁唑烷酮苯邻二甲酰亚胺。MS＝459.1(M+1)。步骤2：
通氮气下，向溶于脱气甲醇(30mL)中的以上的苯邻二甲酰亚胺(0.97g，2.1mmol)溶液中，滴加入一水合肼(0.2mL，4.3mmol)。回流12小时，然后将反应混合液冷却至室温，浓缩，混悬于CH2Cl2中，过滤。将粗品噁唑烷酮胺浓缩，不经进一步纯化使用。步骤3：化合物33
向粗品胺(0.14g，0.44mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，顺次加入吡啶(0.14mL，18mmol)和丙酰氯(0.76mL，0.88mmol)。室温下搅拌5小时后，将溶液倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(3×10mL)提取。将合并的提取液用水(10mL)和1M NaOH水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，层析，用纯EtOAc为洗脱剂，得到丙酰胺，为金色油状物(0.020g，12％收率)。MS＝385.2(M+1)。实施例37
化合物34
向粗品胺(根据实施例36制备)(0.144g，0.437mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中，顺次加入吡啶(0.14mL，1.7mmol)和环丙基碳酰氯(0.08mL，0.88mmol)。室温下搅拌5小时后，将溶液倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(3×10mL)提取。将合并的提取液用水(10mL)和1M NaOH水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，层析，用1％-5％-10％MeOH/EtOAc梯度洗脱。所要求的产物用5％MeOH/EtOAc洗脱，浓缩得到产物，为白色粉末(0.012g，7％收率)。MS＝397.2(M+1)。实施例38化合物35步骤1：
向N-[(3-吡咯烷酮-3-氟苯基)-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(根据WO96/13502制备)(0.150g，0.447mmol)中，加入甲氧基-双(二甲氨基)甲烷(1mL)。在50℃下加热15分钟后，将反应混合液浓缩，得到粗品β-酮-烯胺，不经进一步纯化而使用。步骤2：
向NaOEt(用0.027g Na在3mL EtOH中制备)的乙醇溶液中，加入乙脒盐酸盐(0.113g，1.19mmol)和以上β-酮-烯胺噁唑烷酮乙酰胺。回流3小时，然后将反应混合液冷却至室温，浓缩，溶于氯仿中，用水(3×8mL)洗涤。经硫酸钠干燥后，将粗产物浓缩，溶于5％MeOH/EtOAc中，过滤得到产物，为灰白色固体(0.052g，45％收率)。Mp＝234℃分解。MS＝385.9(M+1)。实施例39
化合物36
向N-[(3-吡咯烷酮-3-氟代苯基)-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺(根据WO96/13502制备)(0.099g，0.29mmol)中，加入甲氧基-双(二甲氨基)甲烷(1.0mL)。在50℃下加热2小时后，将反应混合液浓缩，得到粗品β-酮-烯胺。向该混合液中加入苯(5mL)、DMF(1mL)和甲脒乙酸盐(0.55g，5.3mmol)。在95℃下加热过夜后，将反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成沉淀，过滤收集，在真空干燥箱(50℃)中干燥，硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到产物，为白色粉末(0.037g，34％收率)。Mp＝230-232℃。MS(M+1)＝372m/z。实施例40
化合物37
将以上实施例39的乙酰胺(0.020mg，0.054mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，加入MnO2(0.10g，0.98mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应混合液通过硅藻土过滤，浓缩得到产物，为浅黄色固体(0.016g，80％收率)。Mp＝164-166℃。MS(M+1)＝370m/z。实施例41
化合物38
向以上β-酮-烯胺(根据实施例39制备)中，加入苯(5mL)、DMF(1mL)和吡嗪-2-甲脒盐酸盐(0.62g，3.9mmol)。在95℃下加热过夜后，将反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成沉淀，过滤收集，在真空干燥箱(50℃)中干燥，硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到产物，为浅黄色固体(0.0026g，2％收率)。Mp＝212-214℃。MS(M+1)＝450m/z。实施例42
化合物39
化合物40
将以上实施例39的乙酰胺(0.040g，0.088mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，用3日分三次加入MnO2(0.36g，3.5mmol)。搅拌3日后，将反应混合液通过硅藻土过滤，浓缩，硅胶层析，用7％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂。层析分离两种产物：0.001g化合物39，为浅黄色固体(4％收率)和0.002g化合物40，为黄色固体(4％收率)。化合物39：MS(M+1)＝448m/z。化合物40：MS(M+1)＝464m/z。实施例43
化合物41
向β-酮-烯胺(根据实施例39制备)中，加入苯(5mL)、DMF(1mL)和4-脒基吡啶盐酸盐(0.81g，5.2mmol)。在95℃下加热过夜后，将反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成沉淀，过滤收集，在真空干燥箱(50℃)中干燥，硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到产物，为浅黄色固体(0.072g，55％收率)。Mp＝245-250℃，分解。MS(M+1)＝449m/z。实施例44
化合物42
向β-酮-烯胺(根据实施例39制备)中，加入苯(5mL)、DMF(1mL)和2-脒基吡啶盐酸盐(0.61g，3.9mmol)。在95℃下加热过夜后，将反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成沉淀，过滤收集，在真空干燥箱(50℃)中干燥，硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到产物，为黄色粉末(0.054g，40％收率)。Mp＝216-220℃。MS(M+1)＝449m/z。实施例45
化合物43
向β-酮-烯胺(根据实施例39制备)中，加入苯(5mL)、DMF(2mL)和3-脒基吡啶盐酸盐(0.49g，3.1mmol)。在95℃下加热过夜后，将反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成沉淀，过滤收集，在真空干燥箱(50℃)中干燥，硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到产物，为浅红紫色结晶固体(0.044g，33％收率)。Mp＝265-270℃分解。MS(M+1)＝449m/z。实施例46
化合物44
向β-酮-烯胺(根据实施例39制备)中，加入苯(5mL)、DMF(2mL)和肼盐酸盐(0.22g，3.2mmol)。在95℃下加热过夜后，将反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成沉淀，过滤收集，在真空干燥箱(50℃)中干燥，硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到产物，为灰白色粉末(0.022g，21％收率)。Mp＝244-247℃分解。MS(M+1)＝360m/z。实施例47
化合物45
向β-酮-烯胺(根据实施例39制备)中，加入苯(5mL)、DMF(2mL)和正丙基肼草酸盐(0.87g，5.3mmol)。在95℃下加热过夜后，将反应混合液冷却至室温，加入水(8mL)。形成沉淀，过滤收集，在真空干燥箱(50℃)中干燥，硅胶层析，用5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到产物，为浅黄色固体(0.081g，55％收率)。Mp＝204-208℃。MS(M+1)＝402m/z。实施例48
化合物46
根据国际专利WO96/23788制备原料苯胺(N-[[(5S)-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺)。向邻苯二甲醛(0.0522g，0.378mmol)的乙腈(1mL)溶液中，加入冰醋酸(0.05mL，0.87mmol)，然后滴加以上苯胺(0.0955g，0.357mmol)的乙腈(5mL)溶液。4小时后，加入水(10mL)，在滤器上收集沉淀，用水和乙醚洗涤得到化合物46，为浅绿色固体(0.0655g，48％)。Mp＝211-214℃。MS(M+1)＝384m/z。实施例49
化合物47
向原料苯胺(N-[[(5S)-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺)(0.095g，0.36mmol)(根据国际专利WO96/23788制备)的CH2Cl2(5mL)溶液中，加入三乙胺(0.15mL，1.1mmol)和邻苯二甲酰氯(0.056mL，0.39mmol)。搅拌过夜后，在滤器上收集固体，用水(10mL)洗涤，在真空干燥箱(50℃)中干燥，得到产物，为灰白色固体(0.060g，42％)。Mp＝240-242℃。MS(M+1)＝398m/z。实施例50
化合物48
化合物49
向原料苯胺(N-[[(5S)-3-(4-氨基-3-氟代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]-乙酰胺)(0.20g，0.75mmol)(根据国际专利WO96/23788制备)的乙腈(5mL)溶液中，加入2，3-吡啶二甲醛(0.10g，6.6mmol)和冰醋酸(0.050mL，0.87mmol)。搅拌5小时后，将反应混合液浓缩，硅胶层析，用2.5％MeOH/CH2Cl2为洗脱剂，得到两种产物：0.035g化合物52(12％)，为黄色固体；0.011g化合物53(4％)，为黄色固体。化合物48：Mp＝230-232℃。MS(M+1)＝385m/z。化合物49：Mp＝207-209℃。MS(M+1)＝385m/z。
参考以上特定实施方案，已详尽介绍了本发明。以上实施方案和实施例用于说明本发明的范围和精神。对本领域技术熟练人员来讲，这些实施方案和实施例使其它实施方案和实施例显而易见。所述其它的实施方案和实施例属于本发明的范围之内。需清楚：在本发明的精神和范围之内，可进行改变和修改；因此本发明应仅受附带的权利要求书的限定。