作为H3受体拮抗剂的苯基-烷基-咪唑 【发明领域】
本发明涉及具有重要药理性质、特别是CNS活性和消炎作用的新的苯基-烷基-咪唑。本发明的化合物是H3受体拮抗剂。发明背景
欧洲专利申请No.0 420 396 A2(Smith Kline ＆ FrenchLaboratories Limited)和Howson等Bioorg.＆ Med.Chem.Letters，Vol.2 No.1(1992)，pp.77-78记载了有脒基的咪唑衍生物作为H3激动剂。Van der Groot等(Eur.J Med.Chem.(1992)Vol.27，pp.511-517)记载了异硫脲组胺类似物作为有效的、组胺H3受体的激动剂或拮抗剂，这些异硫脲组胺类似物与上面引用的两个参考文献中的化合物部分重叠。Clapham等[“组胺H3受体拮抗剂改善认知和增加小鼠体内乙酰胆碱释放的能力，”，英国精神药理学协会1993年7月25-28日在J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A 17报道]记载了组胺H3受体拮抗剂改善认知和增加小鼠体内乙酰胆碱释放的能力。Clapham等[“选择性组胺H3受体拮抗剂硫代过酰胺改善短期记忆和逆转小鼠学习的能力，”Brit.J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]记载的结果表明，硫代过酰胺能够改善短期记忆和逆转小鼠的学习能力，并暗示H3受体参与调节认知功能。Yokoyama等[“组胺H3受体拮抗剂硫代过酰胺对小鼠电诱导痉挛的作用，”Eur.J.Pharmacol.，vol.234(1993)，pp.129-133]报道了硫代过酰胺是如何减少各阶段痉挛持续时间和提高电痉挛阈值的，并继续提出这些和其它发现支持中枢组胺能系统参与抑制发作的假说。国际专利出版物WO 9301812-Al(Smith Kline Beecham PLC)记载了S-[3-(4(5)-咪唑基)正丙基]异硫脲作为组胺H3受体拮抗剂的用途，特别是用于治疗认知紊乱，例如，阿耳茨海默氏病和年龄相关地记忆损害。Schlicker等[“新的组胺H3受体拮抗剂：H3受体结合实验的亲和力和对两种功能型H3受体模型的效力”]记载了若干个其中的咪唑基烷基与胍基、酯基、或酰胺基相连的咪唑基烷基化合物(包括硫代酰胺和脲)，并将这些化合物与硫代过酰胺进行了比较。Leurs等[“组胺H3受体：开发新药的目标，”Progr.Drug Res.(1992)vol.39，pp.127-165]和Lipp等[“H3受体的药物化学，”参见The Histamine Receptor，eds.：Schwartz and Haas，Wiley-Liss，New York(1992)，pp.57-72]对几种合成的H3受体拮抗剂进行评价，Lipp等(出处相同)定义了H3受体拮抗剂中必需的结构要求。
WO 95/14007记载了下式的H3受体拮抗剂、或其可药用的酸加成盐、或当G为CO2H时，与碱形成的可药用的盐，包括它们的互变异构形式，其中
A选自-O-CO-NR1-、-O-CO-、-NR1-CO-NR1-、-NR1-CO-、-NR1-、-O-、-CO-NR1-、-CO-O-和-C(：NR1)-NR1-；
当式Ⅰ的分子中有两个或三个R1时，它们可以相同或不同，选自氢和低级烷基、芳基、环烷基、杂环和杂环烷基、和-(CH2)y-G，其中，G选自CO2R3、COR3、CONR3R4、OR3、SR3、NR3R4、杂芳基和苯基，其中苯基任选地被卤素、低级烷氧基或多卤低级烷基取代，Y为1-3的整数，
R2选自氢和卤原子，和烷基、链烯基、炔基和三氟甲基、和OR3、SR3和NR3R4，
R3和R4各独立地选自氢、和低级烷基和环烷基，或R3和R4与环中的氮原子一起形成含有4-6个碳原子的、可被一个或两个低级烷基取代的饱和环，
如果Y为1，G为OR3、SR3或NR3R4，则R3和R4都不是氢，
-(CH2)n-A-R1在3或4位，R2在任何游离位置，
m为1-3的整数，和
n为0或1-3的整数。
1996年8月16日提出的美国专利申请No.08/689951和1997年8月14日提出的美国专利申请No.08/909319公开了用至少一种组胺H1受体拮抗剂和至少一种组胺H3受体拮抗剂结合治疗过敏性鼻炎症状的组合物。
鉴于本领域对影响H3受体的化合物的兴趣，具有H3受体拮抗剂活性的新的化合物会是对本领域的可喜的贡献。本发明正是通过提供具有H3拮抗剂活性的、新的化合物做出了这一贡献。发明概要
本发明提供了式Ⅰ化合物、或其可药用的盐或其溶剂化物，其中
双键(a)为E或Z(即与带有R15取代基的碳原子相连的双键具有E或Z构型)，
各R1独立地选自氢、低级烷基、三卤甲基、苯基和苄基，
各R7独立地选自氢、低级烷基、卤素、三卤甲基、NR10R11或OR10，其中，R10和R11独立地选自氢、低级烷基或三卤甲基，
X为-CONR5、-SO2-、-S-、-CO-、-COO-、-CN(OR5)NR5-、-C(NR5)NR5-、-SONR5-、-SO2NR5-，并且如果p不是零，X也可以是-O-、-NR5-、-NR5CONR5-、-OCONR5-、-O-CO-或-NR5CO-，
Y为C1-C3-烷基，在该基团的任意碳原子上可任选被一个R5取代，
Z为C(R1)2，其中不多于两个R1不是氢，
n为1或2，
m为0或1，
p为0或1，
q为0或1，
R选自C3-C7环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中的R任选地被1-3个下面定义的取代基取代，
各R5独立地代表氢、低级烷基或多卤低级烷基，和
R15代表H或低级烷基(例如甲基)。
本发明进一步的特征是含有如上定义的式Ⅰ化合物(或盐、或溶剂化物或互变异构体)作为活性成分与药用载体或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步的特征是治疗下列疾病的方法：炎症、过敏、胃肠道疾病、心血管病或中枢神经系统紊乱，该方法包括给患有相应疾病的病人(即需要此种治疗的患者)服以有效量的、如上定义的式Ⅰ化合物(或其盐、或其溶剂化物、或其互变异构体)。例如，本发明的一个特征是治疗下列疾病的方法：过敏、炎症、低血压、青光眼、睡眠失调、胃肠道蠕动过快和过慢、中枢神经系统活性过低和过高、阿耳茨海默氏病、精神分裂症、肥胖和偏头痛，该方法包括给需要此种治疗的病人服用有效量的式Ⅰ化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗炎症的方法，该方法包括给炎症患者、需要此种治疗的患者服以有效量的式Ⅰ化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗过敏的方法，该方法包括给患过敏症的病人、需要此种治疗的患者以有效量的式Ⅰ化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗胃肠道疾病的方法，该方法包括给患有胃肠道疾病的病人、需要此种治疗的患者以有效量的式Ⅰ化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗心血管病的方法，该方法包括给患有心血管病的病人、需要此种治疗的患者服以有效量的式Ⅰ化合物(或其盐、或其溶剂化物、或其互变异构体)。
本发明的另一特征是治疗中枢神经系统紊乱的方法，该方法包括给患有中枢神经系统紊乱的病人、需要此种治疗的患者以有效量的式Ⅰ化合物(或其盐、或其溶剂化物或其互变异构体)。
本发明也包括用与组胺H1受体拮抗剂结合的式Ⅰ化合物治疗过敏反应诱导的呼吸道(即上呼吸道)反应。发明详述
由于咪唑环，式Ⅰ化合物能够以互变异构体形式存在：N-氢原子可从一个氮原子互变到环上的另一个氮原子上。当q为1和Y为取代烷基时，或当各(Z)n上的一个R1取代基不是氢时，式Ⅰ化合物将有一个不对称碳原子，由于这一手性中心，式Ⅰ化合物将以不同形式存在。包括对映体和非对映体在内的所有这些异构体都包括在本发明中。
本发明的化合物是碱，与无机酸和有机酸形成可药用的盐。形成这些盐的适宜的酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域普通技术人员已知的其它矿物酸和羧酸。盐的制备是通过将游离碱和足够量的所需酸按常规方法进行反应。将盐用适宜的稀碱水溶液例如，稀氢氧化钠水溶液、稀碳酸钾水溶液、稀氨水和稀碳酸氢钠水溶液进行处理使之再生成游离碱形式。游离碱与相应的盐的区别在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度，但用于本发明的目的时，盐同样等同于其相应的碱。
式Ⅰ化合物可以以非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合物形式，例如半水合物。通常，用于本发明的目的时，与可药用的溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
已知许多化合物具有组胺H1受体拮抗剂活性。许多有用的化合物可被分成乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺类、吩噻嗪类或哌啶类。典型的H1受体拮抗剂包括但不限于以下：苄苯哌咪唑、哌吡庚啶、苄酞嗪、acrivastine、溴抗感明、西替立嗪、右扑尔敏、氯苯苄咯、赛克利嗪、carebastine、赛庚啶、氯苯吡醇胺、descarboethoxyloratadine(也叫做SCH-34117)、苯海拉明、苯吡甲醇胺、二甲吡茚、ebastine、epinastine、efletirizine、fexofenadine、羟嗪、甲哌噻庚酮、氯雷他定、左卡巴斯汀、mizolastine、甲奎吩嗪、甲苯吡、noberastine、氯苯甲嗪、norastemizole、苄哌香豆素、甲氧苄二胺、异丙嗪、丁苯哌丁醇、吡苄明、替美司丁、异丁嗪、吡咯吡胺。也可用已知方法包括离体豚鼠回肠的组胺收缩应答的特异性阻断毫无困难地评价以决定其它化合物对H1受体的活性。例如，参见1998年2月19日出版的WO98/06394。
例如，本发明的H3拮抗剂能与选自以下的H1拮抗剂结合：苄苯哌咪唑、哌吡庚啶、苄酞嗪、溴抗感明、西替立嗪、右扑尔敏、氯苯苄咯、carebastine、descarboethoxyloratadine(也叫做SCH-34117)、苯海拉明、苯吡甲醇胺、ebastine、fexofenadine、氯雷他定、左卡巴斯汀、mizolastine、norastemizole或丁苯哌丁醇。
例如，本发明的H3拮抗剂也可与选自以下的H1拮抗剂结合：哌吡庚啶、溴抗感明、西替立嗪、右扑尔敏、carebastine、descarboethoxyloratadine(也叫做SCH-34117)、苯海拉明、ebastine、fexofenadine、氯雷他定或norastemizole。
典型的结合包括：本发明的H3拮抗剂与氯雷他定、本发明的H3拮抗剂与descarboethoxyloratadine、本发明的H3拮抗剂与fexofenadine以及本发明的H3拮抗剂与西替立嗪。
本领域的普通技术人员懂得，术语“上呼吸道”是指上呼吸系统--即鼻腔、咽喉及相关部位。
除非另外指明，本文中的下列术语具有给定的含义：
低级烷基(包括低级烷氧基中的烷基部分)表示1-6个碳原子的、优选1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃。
芳基-表示6-14个碳原子的、至少带有一个类苯环的碳环，碳环上所有可取代的芳香碳原子都是未来可能的连接点，所述碳环任选地被1-3个基团取代，各任选的取代基独立地选自低级烷基、卤素、三卤甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11，其中，R10和R11独立地选自氢、低级烷基或三卤甲基，优选的芳基包括1-萘基、2-萘基和2，3-二氢化茚基，特别是苯基和取代苯基，
环烷基-表示3-8个碳原子、优选5或6个碳原子的饱和碳环，可任选地被1-3个独立地选自含有低级烷基、三卤甲基和NR10R11的基团取代，其中，R10和R11独立地选自氢、低级烷基或三卤甲基，所述环烷基任选地与芳环(例如苯基)稠合，例如环己基与苯基稠合，
杂环-表示含有一个环或两个稠合环的碳环结构中至少有一个O、S和/或N原子的、饱和和不饱和的非芳香有机环，其中，各环为5-、6-或7元，环结构中有2-8个、优选3-6个碳原子，例如2-或3-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-吗啉基或2-或3-硫代吗啉基，所述杂环任选地被1-3个独立地选自低级烷基、三卤甲基和NR10R11的基团取代，其中，R10和R11独立地选自氢、低级烷基或三卤甲基，所述取代基与环上的碳原子(可取代的碳原子)相连以使得环上取代基的总数为1-3个，其中所述杂环含有氮原子，所述氮原子(即可取代的氮原子)任选地被低级烷基(例如烷基)取代，例如1-N-甲基吡咯烷基。
卤素-表示氟、氯、溴和碘，和
杂芳基-表示碳环的环结构被至少一个O、S和/或N原子间断、有足够数量的可移动的π电子以提供芳香特性、并且该芳香杂环中有2-14个、优选4或5个碳原子的有机碳环，例如吲哚基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基或3-或4-哒嗪基等。优选杂芳基为2-、3-和4-吡啶基。所述杂芳基任选地被1-3个独立地选自含有低级烷基、卤素、三卤甲基、CN、NO2、OR10或NR10R11的基团取代，其中，R10和R11独立地选自氢、低级烷基或三卤甲基，所述取代基与环中的碳原子(可取代的碳原子)相连以使得环中取代基的总数为1-3个。
本发明的化合物是H3受体拮抗剂。照此，它们也可用于治疗各种过敏、炎症、胃肠道或心血管病。另外，它们具有CNS活性；它们也可用作睡眠调节剂、抗惊厥剂、认知促进剂、抗抑郁剂、下丘脑-脑垂体激素分泌调节剂等。
式Ⅰ化合物包括其中R1为H的化合物。
式Ⅰ化合物也包括其中n为1的化合物。
式Ⅰ化合物进一步地包括其中R1为H和n为1的化合物。
此外，式Ⅰ化合物包括其中R1为H、R7为H和n为1的化合物。
另外，式Ⅰ化合物包括其中R15为氢的化合物。
优选的式Ⅰ化合物是以下的式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和Ⅶ化合物，其中R1、R7、R、Y、Z、(a)、m、n、p和q具有式Ⅰ中所给出的定义。
R1、R7和R15为氢。更优选的是n为1，而R1、R7和R15为氢。特别优选的是其中n为1，而R1、R7和R15为氢和R为苯基、吡啶基、取代苯基或取代吡啶基的化合物。所述苯基或吡啶基中的优选取代基为卤素、优选氯或氟、甲氧基、三氟甲基、CN或三氟甲氧基。优选的是有一个或两个、独立选出的取代基。
对于式Ⅱ化合物，m优选为0。更优选的式Ⅱ化合物是其中m和p均为0、q为0或1，和当q=1时，Y为-CHR5CHR5-，其中一个R5为氢，另一个R5定义同上的化合物。对于式Ⅲ和Ⅳ，m优选为0或1，p为1或2，q为0。对于所有上述几组化合物，R优选为苯基或被上述的芳基定义中的一个或两个取代基取代的苯基。最优选的取代基是CN、氯和氟，氯和氟更为优选。优选的R-基是其中有一个取代基在3-或4-位的那些，例如4-Cl-苯基或3-F-苯基。如果有两个取代基，那么，3，5-取代化合物为优选。优选R5的定义为氢。最优选的化合物是式Ⅱ化合物。最终产物的制备
式Ⅰ化合物可用本领域已知的标准方法制备。下面将举例说明适于制备式Ⅰ化合物的典型方法。下列反应方案中只列举出一个R1或R7基。然而，带有另外两个基团的化合物(即另一个R1和R7)也可用下述反应制备。所选的特定方法不应造成分子中其它部分严重分解。例如，通过水解除去保护基时不应造成必需的苯甲基的丢失。
所有熟知方法，例如上面引用的参考文献WO 95/14007中所述方法通过修改基本上都可使用，这取决于基团X的性质。可用下列反应方案说明最终化合物制备方法的概况
R1、R7、R15、R、Y、Z、(a)、n、m、p和q具有式Ⅰ中所给出的定义，Z1和Z2是用这样一种方法选出的反应基，即它们能提供最终化合物中的X。显然，某些基团应在反应中被保护起来，特别是咪唑环上的NH-基，可用保护和脱保护的标准方法。
式A和B的起始化合物要么是已知的，要么可按照已知方法制备。下列反应1、2和3说明这类化合物的制备。反应1(n=1)
n=1时，N-保护的咪唑的金属衍生物(其中，M为例如MgBr或MgI，Pg表示适宜的离去基团，例如三苯甲基)可与式Ⅸ的Z3取代的苯甲醛反应，生成的取代的苄醇可被还原，例如如下列反应式中所示反应2(n=1)
下列反应方案中列出进一步的方法。冷至0℃的二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液用膦乙酸三乙酯进行处理。加入对苯二甲醛单-(二乙基缩醛)溶于THF的溶液。将反应混合物于30-40℃搅拌3-4小时并浓缩。将残余物用H2O和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到所需化合物的粗品，然后纯化。Tr表示三苯甲基。反应3(n=2)
当n=2时，可用下列反应方案
上述反应方案中，分子式中不包括取代基R1和R7，显然，本领域普通技术人员能够看出，有这些取代基的起始化合物也可使用所述反应。
Z3表示-(CH2)m-CR15=CH-(CH2)p-Z1或可转变成该基团的基团。Ph表示苯基。制备式A化合物的其它方法可在WO 95/14007中找到。下列反应方案中列出制备适宜的Z3的一些方法。其它实施例可在WO95/14007中找到。
然后通过化合物A与化合物B反应、随后除去所有保护基制备出本发明的最终化合物。这些反应将在以下反应方案中进行说明。(R6表示-(Y)q-R)
下列反应方案中，J表示(Z)n。反应4-氨基甲酸酯第1步
在第1步中，酯1溶于适宜溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、甲苯或二氯甲烷、优选THF中，用还原剂例如氢化铝锂或二异丁基氢化铝、优选二异丁基氢化铝，在-20℃至约50℃、优选0℃进行处理，得到醇2，R9为低级烷基。第2步
在第2步中，醇2溶于适宜的溶剂例如THF、乙醚、二噁烷、甲苯或二氯甲烷、优选THF中，在碱例如三乙胺等的存在下，于-20℃至50℃用异氰酸酯R6NCO进行处理，生成氨基甲酸酯4。第3步
在第3步中，于20℃-100℃、优选60℃下，将氨基甲酸酯5溶于适宜醇溶剂例如甲醇或乙醇、优选甲醇的溶液用无机酸例如HCl溶于甲醇的稀溶液进行处理，生成产物6。反应5-酯第1步
在第1步中，在叔胺碱例如三乙胺的存在下，于0℃-50℃，优选0℃下，将醇3与酰氯R6C(O)Cl在惰性溶剂例如乙醚、THF、二噁烷或二氯甲烷、优选二氯甲烷中反应，生成产物7。第2步用与上述类似的方法，将化合物7转化成化合物8。反应6-醚
于0℃-50℃、优选0℃下，将醇3溶于适宜溶剂例如THF或二噁烷、优选THF的溶液加到氢化物碱如NaiH或KH、优选NaiH溶于THF的悬浮液中。反应物热至室温，反应适宜的一段时间，以完成醇盐的生成反应。加入适宜的烷基化试剂R6L，将反应物搅拌适宜的时间以完成反应。适宜的离去基团L包括Cl、Br、I和OH的活化形式如OSO2CF3。其它强碱可包括二异丙基氨基锂和二(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。如上脱保护，生成所需化合物。反应7-胺
于0℃-约100℃、优选65℃下，将乙酸酯11和胺R5R6NH溶于适宜溶剂如THF、二噁烷、甲苯、DMF等、优选THF的溶液用适宜的钯催化剂如四(三苯基膦)钯进行处理，生成胺12。如上脱保护生成胺。反应8-胺第1步
用三甲基甲硅烷基叠氮化物代替胺R5R6NH，用上述类似方法处理乙酸酯11，生成烯丙叠氮化物。或者，不用三甲基甲硅烷基叠氮化物，在钯催化剂存在下，将11用NaN3在THF/水的混合物中进行处理，生成叠氮化物。第2部分中，将叠氮化物溶于适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇、优选乙醇中，加入氢化催化剂如Pd/C、PtO2或阮内镍、优选Pd/C，在氢气氛下氢化(16-60psi、优选60psi)，以还原所述叠氮化物生成14。能够起到同样效果的其它还原方法包括，将叠氮化物用NaBH4、LiBH4、LiAlH4等或用叔膦在水/THF混合溶剂体系中进行处理。第2步
在第2步中，于0-80℃、优选22℃下，在粉状分子筛存在下，将胺14溶于极性溶剂如甲醇、乙醇或三氟乙醇中，并用醛R5CHO或酮(R5)2CO处理足够的时间，以确保亚胺的生成。加入还原剂如NaBH3CN或Na(AcO)3BH、优选Na(AcO)3BH，并搅拌至反应完成。胺15脱保护，生成产物16。反应9-酰胺
反应可按上述类似于制备酯的方法进行，生成产物19。或者，于0-80℃、优选22℃下，将胺17溶于惰性溶剂如二氯甲烷的溶液用EDCl、HOBT、NMM和酸进行处理，使胺17与羧酸R6CO2H偶合。反应10-脲
这些反应用类似于制备氨基甲酸酯的第2步和第3步反应进行。反应11-硫化物
乙酸酯22与硫醇R6SH按上述从乙酸酯合成胺的类似方法反应，生成硫化物23，23脱保护，生成产物24。反应12-砜
于0-80℃、优选22℃下，硫化物23与适宜的氧化剂如mCPBA或过硫酸氢钾制剂、优选过硫酸氢钾制剂在适宜的有机溶剂中反应，生成砜25。化合物25脱保护，生成产物。反应13--S(O)NR5-
用Gazz.Chim.Ital.1991，121，471记载的类似方法处理醛27，生成乙烯基次磺酰胺28。然后化合物28脱保护，生成靶化合物29。反应14--SO2-
用Ind.J.Chem.，Sec B 1982，21B，208记载的类似方法处理醛27，生成乙烯基砜30。然后化合物30脱保护，生成靶化合物31。反应15--SO2NR5-
用Synthesis 1975，321记载的类似方法处理醛27，生成乙烯基磺胺32。然后化合物32脱保护，生成靶化合物33。反应16--C(NH)NR5-
在-25℃至约50℃的范围内、优选0℃，将膦酸二乙基-或二甲基氰甲基酯溶于适宜的有机溶剂如THF、乙醚或二噁烷、优选THF的溶液用强碱如二异丙基氨基锂或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾处理。1小时后，用醛27在同样的溶剂中的溶液处理膦酸负碳离子。将反应物在适于反应完成的温度下进行搅拌，生成34。
然后在20℃-130℃的温度范围内、优选90℃下，在惰性有机溶剂如甲苯或二甲苯、优选甲苯中，化合物34与等摩尔量的三甲基铝和适宜的胺R5R6NH形成的试剂反应，生成化合物35。
化合物35脱保护，生成产物36。反应17--CONR5-
在本反应中，式K表示(Z)n-1
其中，R18为低级烷基，R17为低级烷基或两个R17基与所连接的氧原子一起形成5或6元环。
于-20℃至50℃、优选0℃下，将膦酸乙酸三乙酯用强碱如LDA或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二(三甲基甲硅烷基)氨基钾在醚溶剂如THF、乙醚或二噁烷、优选THF中进行处理。然后将膦酸盐稳定的负碳离子用羰基化合物37进行处理，将混合物室温搅拌，至反应完成。其它适宜的碱包括NaH或KH在极性非质子溶剂如DMSO或DMF中。然后产物38如上脱保护，生成醛39。
然后如下反应得到的咪唑化合物与醛39反应，生成40，将40还原成化合物41。
脱保护，生成化合物42，然后42与胺NHR5R6反应，生成最终产物43。
下列实施例举例说明用于本发明的化合物，不应认为是限制本发明的范围。
实施例1第1步
将冷至0℃的、1M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液(110ml，110mmol)用膦乙酸三乙酯(23.5ml，118mmol)进行处理。20分钟后，将反应混合物热至室温，在25分钟内，加入对苯二甲醛单(二乙基缩醛)(19.3ml，97.0mmol)溶于THF(250ml)的溶液。将反应混合物于35℃搅拌3.5小时并浓缩。残余物悬浮于EtOAc(250ml)，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，生成27g粗中间体。
粗中间体(27g)溶于丙酮(350ml)和水(4.5ml)，用Amberlyst-15树脂(3.1g)处理2.5小时，过滤并浓缩，生成醛中间体。
15分钟内，向4-碘-1-三苯甲基咪唑(41.3g，96.9mmol)溶于CH2Cl2(500ml)的冷(0℃)溶液中加入3M EtMgBr(35ml，105mmol)。30分钟后，于0℃将反应混合物热至室温，并加入醛中间体溶于CH2Cl2(50ml)的溶液。2小时后，将反应混合物加到1L半饱和的NH4Cl水溶液中。分出有机相，水相用CH2Cl2(3×200ml)萃取。合并有机相，用盐水(250ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用硅胶层析纯化产物，以1∶1 CH2Cl2-EtOAc洗脱，生成30.2g产物(59mmol，总收率61％)：
1H-NMR(CDCl3)δ1.34(t,J=7.1Hz,3H)，4.26(q,J=7.1Hz,2H)，5.79(s,1H)，6.40(d,J=16.0Hz,1H)，6.59(s,1H)，7.1-7.5(m,20H)，7.65(d,J=16.0Hz,1H)。第2步
向第1步产物(10.2g,19.9mmol)溶于二氯甲烷(115ml)、丙酮(115ml)和NaI(11.9g,79.3mmol)的溶液中，加入二氯二甲基硅(19.4ml,159mmol)。15分钟后，将反应混合物加到CH2Cl2(600ml)中，用10％的硫代硫酸钠水溶液(5×400ml)、水(2×400ml)和盐水(400ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用硅胶层析纯化产物，以2∶1然后1∶1的CH2Cl2-EtOAc洗脱，生成7.2g产物(14mmol,收率72％)：
1H-NMR(CDCl3)δ1.33(t,J=7.0Hz,3H)，3.90(s,2H)，4.26(q,J=7.0,2H)，6.39(d,J=16.0Hz,1H)，6.58(s,1H)，7.1-7.5(m,20H)，7.65(d,J=16.0Hz,1H)。第3步
向4-氯苄胺(61ml,0.50mmol)溶于甲苯(2.0ml)的冷溶液(0℃)中加入2M在甲苯中的三甲基铝(1.0ml,2.0mmol)溶于甲苯(10ml)的溶液，并于室温搅拌45分钟。向反应混合物中加入第2步产物(0.25g,0.50mmol)溶于甲苯(5.0ml)的溶液。于65℃加热3.5小时后，将反应混合物冷却，小心地用饱和硫酸钠水溶液终止反应，浓缩，并用硅胶层析纯化，以5％的氨饱和甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，生成0.14g酰胺中间体(0.23mmol,收率46％)。
将酰胺中间体(0.14g,0.23mmol)溶于乙醇(5.0ml)的溶液于65℃用3 M HCl(5.0ml)处理3小时，并浓缩。硅胶层析纯化，以5％氨饱和甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，随后用3M HCl酸化并浓缩，生成42mg标题产物(0.11mmol,收率48％)。HRMS(M+H+)：[C20H19N3OCl]+m/e计算值：352.1217，实验值：352.1218。
实施例2第1步
将酸悬浮于SOCl2(20ml)，并于室温搅拌20小时。减压除去过量的SOCl2，通过共沸蒸除甲苯使残余物干燥。生成的黄色固体不经纯制可直接用于下步反应。第2步
0℃下，将4-氯苄醇(0.71g,5mmol)和三乙胺(1.01g,10mmol)加到第1步反应得到的酰氯在无水二氯甲烷(15ml)中的悬浮液中。将反应混合物热至室温并搅拌24小时。加入另一部分二氯甲烷(50ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相。分出有机相并干燥(MgSO4)。浓缩，生成琥珀色油，在闪式柱上纯化(97：3CH2Cl2：MeOH/NH3)。得到白色固体(0.36g，从腈4开始计算，收率46％)。将该物质溶于二氯甲烷(10ml)，加入1N盐酸乙醚溶液(5ml)。在干燥的氩气流下蒸除溶剂，生成化合物，为白色固体。
实施例3第1步
氮气氛下，于0℃将化合物1(4.84gr.,10mmol)溶于无水THF(50ml)的溶液用LAH溶于THF的溶液(12.5ml 1M的溶液，12.5mmol)进行处理。搅拌反应物，至TLC显示反应完成。用乙醚(50ml)稀释反应液，加入饱和硫酸钠水溶液终止反应。用固体硫酸钠干燥后，可将混合物过滤，浓缩，并通过闪式柱层析纯化，生成产物2。第2步
氮气氛下，将醇2(2.28gm,5mmol)和异氰酸酯(0.92gm,6mmol)溶于无水THF(25ml)的溶液搅拌，至TLC显示反应完成。减压除去THF，将残余物用闪式柱层析纯化，生成产物3。第3步
用类似于实施例1的方法，化合物3(1gm,1.6mmol)可转化成产物4。
实施例4第1步
氮气氛下，于0℃将醇4(2.28gm,5mmol)和DMAP(61mg,0.5mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)的溶液用醋酐(0.61gm,6mmol)进行处理。搅拌至TLC显示反应完成。用另一部分二氯甲烷(50ml)稀释反应物，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并减压浓缩，得到残余物，可用闪式柱层析纯化，生成产物。第2步
氮气氛下，于50℃将三(二亚苄基丙酮)二钯(92mg,0.1mmol)、三苯基膦(210mg,0.8mmol)、三甲基甲硅烷基叠氮化物(690mg,6mmol)和化合物5(1.92gm,4mmol)溶于无水THF(20ml)的混合物搅拌，至TLC显示反应完成。减压浓缩，得到残余物，可通过闪式柱层析纯化，生成产物6。第3步
将叠氮化物6(1.44gm,3mmol)的THF(10ml)溶液用三苯基膦(0.77gm,3mmol)和水(81mg,4.5mmol)进行处理，搅拌至TLC显示反应完成。减压除去溶剂，残余物可通过闪式柱层析纯化，生成产物7。第4步和第5步
用类似于实施例2第2步和第3步的方法，化合物7(0.46gm,1mmol)可转化成产物8。
实施例5第1步
将化合物9(2.14gm,5mmol)、醋酸铵(100mg)和磺酰乙酸试剂(按照Synthesis，1975，321记载的方法合成，1.05gm，4.2mmol)加热回流，至TLC显示反应完成。用二氯甲烷(100ml)稀释，用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤后，减压浓缩，可通过闪式柱层析纯化残余物，生成产物10。第2步
用类似于实施例2第3步的方法，可将化合物10(0.62gm,1mmol)转化成产物11。
按照如上简述的方法可制备出式ⅠA化合物(“Com”)
其中，取代基具有下表中所给出的定义。表中，R1表示咪唑环上的取代基。(Z)n中的R1为H。同样地，按照上述方法制备出化合物63
将对苯二甲醛单-(二乙基缩醛)(5.0ml,25mmol)的THF(100ml)溶液用1.4M MeMgBr(21.5ml,30mmol)进行处理。30分钟后，将反应混合物加到水(200ml)中，并用EtOAc(200ml)萃取。有机相用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，生成粗品醇中间体，为无色油。
向粗醇中间体溶于EtOAc(150ml)的、0℃的溶液中，加入NaBr(2.60g,25.3mmol)溶于饱和NaHCO3水溶液(150ml)和TEMPO(39mg,0.25mmol)的溶液。快速搅拌下，在20分钟内向反应混合物中加入0.7M NaOCl水溶液(36ml,25mmol)，然后加入饱和Na2S2O3(50ml)。热至室温后，反应混合物分层，用EtOAc(3×50ml)萃取水相。合并有机相，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到4.86g产物酮(21.9mmol，两步收率87％)，为黄色油。
用类似于实施例1的方法，将酮转化成最终产物。得到最终产物的(E)异构体：和(Z)异构体：
这两个异构体的数据为：
(E)-N-(4-氯苯基)-3-[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-苯基]-3-甲基-2-丙烯酰胺：
1H-NMR(CD3OD)δ2.64(s,3H)，4.03(s,2H)，6.43(s,1H)，6.88(s,1H)，7.35(d,J=8Hz,2H)，7.37(d,J=9Hz,2H)，7.57(d,J=8Hz,2H)，7.68(s,1H)，7.70(d,J=9Hz,2H)；HRMS(M+H+)：m/e计算值[C20H19N3OCl]+：352.1217，实测值352.1214。
(Z)-N-(4-氯苯基)-3-[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-苯基]-3-甲基-2-丙烯酰胺：
1H-NMR(CD3OD)δ2.27(s,3H)，3.99(s,2H)，6.16(s,1H)，6.83(s,1H)，7.4(m,6H)，7.43(d,J=8Hz,2H)，7.65(s,1H)；HRMS(M+H+)∶m/e计算值[C20H19N3OCl]+：352.1217，实测值352.1227。化合物的质谱数据
其它质谱数据为：(1)化合物61-CI 352(M+1)；和(2)化合物62-FAB 337(M+1)。H3受体结合试验
本实验中H3受体的来源为豚鼠脑。动物重量为400-600g。用Polytron在50mM Tris、pH7.5的溶液中使脑组织均化。脑组织在均化缓冲液中的最终浓度为10％W/V。将匀浆在1，000xg离心10分钟，以除去组织和爆片中的块状物。然后将所得上清液在50，000xg离心20分钟，以使膜沉淀，然后用均化缓冲液洗涤3次。(每次50，000xg20分钟)。将膜于-70℃冷冻贮存至需要时。
所有待测试的化合物溶于DMSO，然后稀释到结合缓冲液(50mMTris,pH7.5)中，以使最终浓度为2μg/ml 0.1％DMSO。然后将膜(400μg蛋白质)加到反应试管中。加入3nM[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM[3H]-Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)使反应开始，在30℃恒温下继续反应30分钟。通过过滤使结合的配体与未结合的配体分离，通过液体闪烁光谱测定法定量测定与膜结合的放射性配体。所有恒温下的实验将重复进行，标准误差总是小于10％。对放射性配体与受体特异结合抑制达70％以上的化合物进行系列稀释以测定Ki(nM)。
化合物1-13和15-38的Ki范围为1-1000nM，化合物1，3，6，8-11，15，16，18，19，22和29-38的Ki值范围为1-19nM。
从这些测试结果和“发明背景”一节中所述参考文献中化合物的背景知识，预期本发明的化合物可用于治疗炎症、过敏、胃肠道疾病、心血管病或中枢神经系统紊乱。
用于自式Ⅰ化合物及其盐制备药物组合物的可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末和片剂可含有约5％-约70％的活性成分。适宜的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖。片剂、粉末、扁囊剂和胶囊可用作适于口服的固体剂型。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，例如非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液。液体形式的制剂也可包括鼻内给药的溶液。
也包括临在使用前转变成口服或非肠道给药的液体形制剂的固体制剂。这些液体形式包括溶液、悬浮液或乳剂。
适于吸入给药的气雾剂可包括溶液和固体粉末形式，可与一种可药用的载体例如一种惰性压缩气体结合。
为了制备栓剂，先将低熔点的蜡，例如硬脂酸甘油酯与可可脂的混合物熔化，通过搅拌使活性成分均匀地分散其中。然后将熔化的均匀的混合物顷入常规尺寸的模具中，使其冷却、固化。
化合物优选的是口服给药。
药物制剂优选为单位剂量形式。该单位剂量形式中，制剂被再分成含有适宜量的活性成分的单位制剂，例如达到所需目的的有效量。根据特定应用，单位剂量制剂中活性成分的量可以在约0.1mg-1000mg、更优选约1mg-500mg的范围内改变或调节。
所用实际剂量可根据病人条件和所治疗疾病的严重程度进行改变。确定特定病的适宜剂量是本领域技术人员已知的。通常，以低于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。然后，剂量慢慢增加，直到达到某情况下的最佳效果。为了方便，如果需要的话，整个日剂量可分成几次服用。
本发明化合物及其可药用的盐的服用量和次数可根据主治医师对病人年龄、状态、大小、治疗病症的程度的判断进行调节。典型的、推荐的口服剂量范围为1mg-2000mg/天、优选10-1000mg/天，分成1-4次的剂量服用以减轻或解除症状。化合物在治疗量给药时是无毒的。
以下是含有本发明化合物的药物剂型实施例。本文中，术语“活性成分”用于指一种式Ⅰ化合物或其盐，特别是化合物6和29(游离碱)，即N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1H-咪唑基-4-基)甲基]苯methanimidamide和N-[(4-氯苯基)甲基]-4-[(1H-咪唑基-4-基)甲基]苯ethanimidamide，或它们的二盐酸盐，但也可用任何其它式Ⅰ化合物或其盐替代。
药物剂型实施例
实施例A
片剂No. 成分 mg/片 mg/片1． 活性化合物 100 5002． 乳糖USP 122 1133． 玉米淀粉，食用级，为 30 40
纯水中的10％糊浆4． 玉米淀粉，食用级 45 405． 硬脂酸镁 3 7
总量 300 700生产方法
将1和2号成分在适宜的混合器中混合10-15分钟。将混合物与3号成分制粒。如果需要的话，通过粗筛(例如，1/4”，0.63cm)研磨湿颗粒。将湿颗粒干燥。如果需要的话，筛选干颗粒，与4号成分混合10-15分钟。加入5号成分混合1-3分钟。在适宜的压片机上将混合物压成适宜大小和重量。
实施例B
胶囊No. 成分 mg/胶囊 mg/胶囊1． 活性化合物 100 5002． 乳糖USP 106 1233． 玉米淀粉，食用级40 704． 硬脂酸镁 4 7
总量 250 700制备方法
将1、2和3号成分在适宜的搅拌器中混合10-15分钟。加入4号成分，混合1-3分钟。在适宜的制胶囊机上将混合物填入适宜的两片硬胶囊中。
虽然本文描述了几个本发明的具体例子，但显然用本发明的组合物和方法可将这些例子改变成其它实例。因此，应意识到，本发明的范围包括前面说明书和本文后面权利要求书中定义的其它实施方案和变化；本发明不应局限于通过实施例中给出的特定具体实施方案。