用作广效性抗菌剂的水溶性唑类(一) 本发明是关于作为广效抗真菌剂的水溶性唑类，及其制法；还进一步关于包含那些化合物的组合物，以及其作为医药的用途。
在人体中的全身真菌感染，于温带国家中是相对较少，但许多可变成病原的真菌通常共生于身体中，或常见于环境中。过去数十年已在全世界上目击许多威胁生命的全身真菌感染的渐增发生率，且其目前是代表对许多容易感染的病人，特别是已经住院者之一项主要威胁。大部分增加可归因于受到免疫伤害的病人的经改善存活率，及抗微生物剂的慢性使用。再者，许多常见真菌感染的典型植物区是，亦正在改变中，且这正在提出一项渐增重要性的流行病学挑战。处于最大风险下的病人，是包括具有受伤害的免疫功能者，无论是直接由于来自细胞毒素药物的免疫抑制或HIV感染，或其他致衰弱疾病，辟如癌症、急性白血病，侵入性外科技术或长期曝露至抗微生物剂的续发所造成。于人体中的最常见全身真菌感染，是为念珠菌病、麦菌病、组织浆菌病、球微菌病、副球微菌病、芽生菌病及囊球菌球。
抗真菌剂，辟如酮康唑(ketoconazole)、依康唑(itraconazole)及氟康唑(fluconazole)，是在免疫受到伤害的病人中，用于治疗与预防全身真菌感染。但是，关于真菌对一些此等药剂抗药性的顾虑正在增加中，尤其是对于具有相对较狭窄效用范围者，例如氟康唑。更糟的是，在医学界中明了约40％患有严重全身真菌感染地人们，几乎不或一点也不能够接受通过口服的药疗法。此种情况是由于此种病人是呈昏迷或患有严重胃轻瘫的事实所致。因此，将很难以静脉内方式投药的不溶性或节制性地可溶性抗真菌剂，辟如依康唑，使用在此族群的病人中，是受到严重阻碍。
甲霉菌病的治疗，亦可良好地使用有效水溶性抗真菌剂进行。长久以来一直想要通过爪甲途径治疗甲霉菌病。于是产生的问题，是为确保抗真菌剂将穿透及位于指甲下方。Mertin与Lippold(J.Pharm.Pharmacol.(1997),49,30-40)述及为筛选局部涂敷至指甲面的药物，主要必须注意化合物的水溶解度。经过指甲的最大通量，是通过增加抗真菌剂的水溶解度而被有利地影响。当然，通过爪甲途径治疗甲霉菌病的功效，亦依抗真菌剂的功效而定。
因此，仍需要新颖抗真菌剂，较佳为广效抗真菌剂，对其现无抗药性，并可以静脉内方式或通过爪甲投药。此抗真菌剂较佳亦应可以适于口服的医药组合物取得。这使得医师能够在病人已从需要静脉内或通过爪甲投予该药物的状态恢复后，继续使用相同药物治疗。
US-4,267,179揭示可作为抗真菌剂使用的(4-苯基哌嗪-1-基-芳氧基-甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-甲基-1H-咪唑与1H-1,2,4-三唑的杂环族衍生物。该专利涵盖依康唑，以全世界为基楚，其可以广效抗真菌剂取得。
WO 93/19061揭示依康唑的[2R-[2α,4α,4(R*)]],[2R-[2α,4α,4(S*)]],[2S-[2α,4α,4(S*)]]及[2S-[2α,4α,4(R*)]]立体特异性异构物，据说其比个别非对映异构物混合物具有较大水溶解度。
WO 95/19983揭示[[4-[4-(4-苯基-1-哌嗪基)苯氧基-甲基]-1,3-二氧戊环-2-基]甲基]-1H-咪唑与1H-1,2,4-三唑的衍生物，其在结构上与一些本发明的化合物有关联，据说其是为水溶性抗微生物剂。
WO 95/17407揭示四氢呋喃抗真菌剂，而WO 96/38443与WO97/00255亦如此。后述两件公告是揭示四氢呋喃抗真菌剂，据说其是为可溶性及/或可悬浮于适合静脉内投药的水性介质中，其含有于活体内立即可转化成羟基的取代基。
Saksena等人，在Bioorganic & Mddicinal Chemistry Letters(1995),5(2),127-132中，揭示一些以四氢呋喃为基础的唑类抗真菌剂，辟如(3R-顺式)-4-[4-[4-(4-[[5-(2,4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-(二甲氨基)乙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮。Saksena等人报告该唑类，当与SCH51048比较时，作为抗真菌剂，是具有远为较低的活性。
令人意外的是，本发明的化合物是为具有良好水溶解度的有效的广效抗真菌剂。
本发明是关于下式化合物其N-氧化物形式，药学上可接受的加成盐，及立体化学异构物形式，其中L表示下式基团其中各Alk独立表示C1-6烷二基，视情况被羟基或C1-4烷氧基取代；
各n独立为1、2或3；
Y表示O、S或NR2；
各R1独立表示氢、芳基、Het1或C1-6烷基，此烷基是视情况被一、二或三个取代基取代，取代基各独立选自卤素、羟基、巯基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(芳基)氨基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基羰氨基、苄氧羰基氨基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧羰基、胍基、芳基或Het2；
各R2独立表示氢或C1-6烷基；或
若R1与R2连接至相同氮原子，则其可一起采用，以形成杂环基，选自吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基、高哌啶基或哌嗪基；该杂环基可视情况被C1-4烷基、芳基、Het2、芳基C1-4烷基、Het2C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、羧基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基或单-或二(C1-4烷基)氨基羰基取代；或其可一起采用以形成叠氮基；
各R3独立表示氢、羟基或C1-4烷氧基；
芳基表示苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基或氢茚基；各该芳基可视情况被一或多个取代基取代，取代基选自卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；
Het1表示单环状或双环状杂环基；该单环状杂环基是选自吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、三唑基、吡喃基、四氢吡喃基、咪唑基、二氢咪唑基、四氢咪唑基、吡唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁唑基、四氢噁唑基、异噁唑基、吡咯基、二氢吡咯基、四氢吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、硫戊环基、二氧戊环基；该双环状杂环基是选自喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻喃基、2H-色烯基、1,4-苯并二氧陆环基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基；其中各该单-或双环状杂环可视情况被一个或于可能的情况下为多个取代基取代，取代基是选自卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基，
Het2是与Het1相同，且亦可为单环状杂环，选自哌嗪基、高哌嗪基、1,4-二氧陆环基、吗啉基、硫吗啉基；其中各该单环状杂环可视情况被-个或于可能的情况下为多个取代基取代，取代基选自卤基、C1-4烷基、烃基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二-(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；
R6表示氢或C1-4烷基；
R7表示氢或C1-4烷基；或
R6与R7一起采用，以形成式-R6-R7-二价基团，其中-R6-R7-为：
-N=CH- (ⅰ)，
-CH=N- (ⅱ)，
-CH=CH - (ⅲ)，
-CH2-CH2 (ⅳ)，其中在基团(ⅰ)与(ⅱ)中的-个氢原子，可被C1-4烷基取代，而在基团(ⅲ)与(ⅳ)中的一或多个氢原子可被C1-4烷基取代；D表示下式基团其中X为N或CH；
R4为氢或卤基；
R5为卤基。
当在前文定义与后文中使用时，卤基是定义氟基、氯基、溴基及碘基；C1-4烷基涵盖具有1至4个碳原子的直链与分枝链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；C1-6烷基涵盖如在C1-4烷基中定义的直链与分枝链饱和烃基，以及其含有5或6个碳原子的较高碳同系物，例如戊基或己基；C1-6烷二基涵盖具有1至6个碳原子的直链与分枝链饱和二价烃基，例如亚甲基、1,2-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,4-丁烷二基、1,5-戊烷二基、1,6-己烷二基,1,2-丙烷二基、1,2-丁烷二基、2,3-丁烷二基等。
如前文指出的药学上可接受的加成盐，是意谓包括式(Ⅰ)化合物能够形成的具治疗活性的无毒性酸加成盐形式。后者可方便地通过以适当酸处理其碱式而获得，该适当酸辟如无机酸，例如氢卤酸，如盐酸、氢溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如醋酸、丙酸、羟基醋酸、2-羟基丙酸、2-氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸及类似酸。反之，此盐形式可以碱处理而转化成自由态碱形式。
含有酸性质子的式(Ⅰ)化合物，可通过以适当有机与无机碱处理，而被转化成其具治疗活性的无毒性金属或胺加成盐形式。适当碱盐形式包括例如铵盐，碱金属与碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇、海巴胺的盐，及与氨基酸的盐，该氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等。反之，此盐形式可以酸处理而转化成自由态酸形式。
加成盐一词亦包括式(Ⅰ)化合物能够形成的水合物与溶剂加成形式。此种形式的实例为例如水合物、醇化物及其类似物。
于前文使用的“立体化学异构物形式”一词，是定义其中式(Ⅰ)化合物存在的所有可能的立体异构物形式，因此，亦包括所有对映异构物、对映异构物混合物及非对映异构物混合物。除非另有提及或指出，否则化合物的化学命名是表示所有可能立体异构物形式的混合物，该混合物含有基本分子结构的所有非对映异构物与对映异构物。相同情况适用于如本文中所述用以制备最终式(Ⅰ)产物的中间物。
于本文中指出化合物与中间物的纯立体异构物形式，是定义为实质上不含具有该化合物或中间物的相同基本分子结构的其他对映异构物或非对映异构物形式的异构物。特别是，相当于“对映体纯的”之“立体化学纯的”一词，是关于具有立体异构物过量为至少80％(意即，最低90％的一种异构物，及最高10％的其他可能异构物)，至高达立体异构物过量为100％(意即，100％的一种异构物，而无其他异构物)的化合物或中间物，更特别是，为具有立体异构物过量为90％至高达100％，又更特别是，为具有立体异构物过量为94％，至高达100％，且最特别是，为具有立体异构物过量为97％至高达100％的化合物或中间物。应以类似方式明了“对映异构物上纯的“与”非对映异构物上纯的”两术语，但其是关于对映异构物过量，个别具有计论中的混合物的非对映异构物过量。
顺式与反式术语于本文中是根据化学摘要(ChemicalAbstract)命名法使用，且是指取代基在环部份上，更特别是在式(Ⅰ)化合物中的二氧戊环环上的位置。例如，当建立式(D1)基团中的二氧戊环顺式或反式构型时，是考量于二氧戊环2位置中的碳原子上具有最高优先性的取代基，及于二氧戊环4位置中的碳原子上具有最高优先性的取代基(取代基的优先性是根据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则决定)。当该两个具有最高优先性的取代基是在该环的同一侧上时，则其构型称为顺式，若不然，则其构型称为反式。
式(Ⅰ)化合物均含有至少2个不对称中心，其可具有R-或S-构型。于本文中使用以表示各该2个或多个不对称中心的立体化学构型的立体化学描述符号，亦根据化学摘要命名法。例如，化合物86，意即[2S[2α,4α[(R*,S*)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮的不对称碳原子的绝对构型,是如下文所描绘。在此化合物中的二氧戊环具有顺式构型。
在二氧戊环上，根据化学摘要命名法的环编号，对基团D1与D2，示于下。
其中一些式(Ⅰ)化合物及用于其制备的中间物，其绝对立体化学构型并未以实验方式测定。在此等情况中，首先分离的立体异构体形式是称为“A”，第二个称为“B”，而若有更多立体原形式存在，则第三个为“C”，第四个为“D”等等，并未进一步指称实际立体化学构型。但是，被命名为“A”,“B”,“C”,“D”等等的立体原形式，可不含糊地表现其特征。例如，若“A”与“B”具有对映异构物关系，则其可不含糊地以其旋光度表现其特征。熟悉此技术人员能够使用技术上已知的方法测定此种化合物的绝对构型，例如X-射线衍射。若“A”与“B”为立体异构物混合物，则可将其进一步分离，于是个别的第一分离份是称为“A1”与“B1”，而第二分离份则为“A2”与“B2”，并未进一步指称实际立体化学构型。
本发明化合物的N-氧化物形式，是意谓包括其中一或数个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(Ⅰ)化合物。
于后文中任何时候使用的“式(Ⅰ)化合物”一词，是意谓亦包括其N-氧化物形式，其药学上可接受的加成盐及其立体化学上的异构物形式。
在本发明范围内，R6与R7是适当地各独立为氢或甲基；或一起采用以形成-R6-R7，其适当地为式(ⅰ)至(ⅳ)基团，视情况被C1-4烷基取代。D是适当地为式D1基团。X是适当地为N。R2是适当地为氢，甲基或乙基。R4与R5是适当地为相同，较佳为氯基或氟基。特别是，R4与R5均为氟基。
芳基是适当地为苯基、1,2,3,4-四氢萘基、萘基或氢茚基，该芳基视情况被一或多个取代基取代，取代基选自卤基、C1-4烷氧基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基、氨基C1-4烷基及单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基。
Het1是适当地为单环状杂环基；较佳为吡啶基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、四氢呋喃基或噻吩基，各该单环状杂环可视情况被一个或于可能的情况下为更多个取代基取代、取代基选自卤基、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基、硝基、氨基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、单-或二(C1-4烷基)氨基-C1-4烷基；更佳为吡啶基、哌啶基或四氢呋喃基。
Het1亦可适当地为苯并二氢吡喃基。
在本发明中的一组令人感兴趣的化合物，为以下式(Ⅰ)化合物，其中L表示式(a)、(b)或(c)基团，尤其是式(a)基团。
另一令人感兴趣的族群为以下的式(Ⅰ)化合物，其中Alk为C1-6烷二基；特别是1,2-乙烷二基、1,2-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1,2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基及3,4-戊烷二基；尤其是2,3-丁烷二基。
又另一令人感兴趣的族群，是包含以下的式(Ⅰ)化合物，其中
R1表示氢、芳基、Het1或C1-6烷基、此烷基是视情况被一、二或三个取代基取代，取代基各独立选自卤基、羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧羰基氨基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、芳基或Het2；
R2表示氢或C1-6烷基；或
若R1与R2连接至相同氮原子，则其亦可一起采用以形成杂环基，选自吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基；该杂环基可视情况被C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧羰基氨基取代；或其亦可一起采用以形成叠氮基。
特定化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中R6与R7是一起采用以形成-R6-R7-，其是为式(ⅱ)或(ⅲ)基团，及D为式D1或D2基团，其中R4与R5均为氯基或氟基，及X为N；更特别是，式D1或D2基团，其中二氧戊环具有顺式构型。
其他特定化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中L表示式(a)基团，其中R2为氢、甲基或乙基；且R1表示氢、芳基、Het1或C1-6烷基，此烷基是视情况被一、二或三个取代基取代，取代基各独立选自羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、氨基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、芳基或Het2；或
R1与R2和它们所连接的氮原子一起采用，而形成吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基；该杂环基可视情况被C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧羰基氨基取代；或
R1或R2和它们所连接的氮原子一起采用，而形成叠氮基。
又其他特定化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中L表示式(a)、(e)或(f)基团，尤其是式(a)基团，其中R1表示芳基、Het1或被至少一个取代基取代的C1-6烷基，取代基选自芳氧基、芳硫基、芳基C1-4烷氧基、芳基C1-4烷硫基、单-或二(芳基)-氨基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、苄氧羰基氨基、芳基或Het2；更特别是，其中R1表示芳基或被至少一个取代基取代的C1-6烷基，取代基选自芳氧基、芳基C1-4烷氧基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、芳基或Het2。
一组较佳化合物是包含以下的式(Ⅰ)化合物，其中R6与R7是一起采用以形成-R6-R7-，其是为式(ⅱ)或(ⅲ)基团；D为式D1或D2基团，其中R4与R5均为氟基，且X为N；及L表示式(a)基团，其中R2为氢或甲基，且R1表示氢、芳基、Het1或视情况被一、二或三个取代基取代的C1-6烷基，取代基各独立选自羟基、C1-4烷氧基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、氰基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(芳基C1-4烷基)氨基、氨基羰基、C1-4烷氧羰基、C1-4烷氧羰基氨基、芳基或Het2；或
R1与R2和它们所连接的氮原子一起采用，以形成吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基或哌嗪基；该杂环基可视情况被C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或C1-4烷氧羰基氨基取代。
另一组较佳化合物为以下的式(Ⅰ)化合物，其中R6与R7是不为氢，该组群是以式(Ⅰ’)化合物表示。
一组特佳化合物是包括以下的式(Ⅰ)化合物，其中L为下式基团其中Alk是如上文定义，但较佳为1,2-乙烷二基、1,2-丙烷二基、2,3-丙烷二基、1,2-丁烷二基、3,4-丁烷二基、2,3-丁烷二基、2,3-戊烷二基或3,4-戊烷二基；
Z1为芳基、芳基甲基、芳基乙基、Het1或C1-4烷基，但较佳为视情况经取代的苯基或视情况经取代的苯基甲基，异丙基或叔-丁基；
Z2为氢、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基羰基、或视情况被羟基、甲氧基、氨基或单-或二(甲基)氨基取代的甲基，但较佳为氢、甲基或羟甲基；
或Z1与Z2和它们所连接的碳原子一起采用，而形成被芳基甲基、芳基乙基或C1-4烷基取代的哌啶基环；
Z3为O、N-C1-4烷基或N-芳基。
最佳化合物为：
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(2-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(3-苯基丙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[(2-氟苯基)甲基]氨基]-1-甲基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[[(2-甲氧苯基)-甲基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(2-苯氧基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[1-(4-氟苯基)乙基]氨基]-1-甲基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-(4-吗啉基)-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[[1-(羟甲基)-2-苯基乙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(2-羟基-1-苯基乙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-(1-苯基乙基)-4-哌啶基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-4-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[4-[(苯基甲基)氨基]-环己基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；其N-氧化物形式,药学上可接受的加成盐,及立体化学异构物形式。
最佳立体化学纯的化合物为
[2S-[2α,4α[(R*,S*)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；
[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮；及
[2S-[2α,4α[(R*,S*)(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮。
本发明的化合物，其中R6与R7不为氢，该R6与R7是以R6’与R7’表示，且该化合物是以式(Ⅰ’)表示，其可通过使式(Ⅱ)中间物，其中W1为适当离去基，辟如卤素，如碘基，芳基磺酰氧基或烷磺酰氧基，例如对-甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基或甲烷磺酰氧基，与式(Ⅲ)中间物，在对反应呈惰性的溶剂中，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-四氢吡咯酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、环丁砜或其类似物，并于适当碱存在下，例如氢氧化钠或氢化钠，反应而制成。
在此及下述制备中，可将反应产物自反应介质中分离，且若必要则根据此项技术中一般已知的方法进一步纯化，例如萃取、结晶化作用、研制及层析。特别是，可将立体异构物以层析方式，使用手性固定相分离。例如Chiralpak AD(溶胶淀粉氨基甲酸3,5-二甲基苯酯)或Chiralpak AS，两者均购自日本Daicel化学工业公司。
式(Ⅰ’)化合物亦可通过以式(Ⅴ)中间物，其中W2为适当离去基，例如卤素，使式(Ⅳ)中间物N-烷基化而制成，而其中在L中的反应性氨基，辟如一级与二级胺类，若其存在则以保护基P，例如C1-4烷氧基羰基，进行保护，此N-烷基化反应是在对反应呈惰性的溶剂中，例如二甲亚砜，于碱存在下进行，辟如氢氧化钾。若L经保护，则可采用技术上已知的去保护技术，以在N-烷基化反应后达成(Ⅰ’)化合物。
式(Ⅰ’)化合物，其中L为式(a)基团，该化合物是以式(Ⅰ’-a)表示，其可通过使式(Ⅵ)中间物，其中W3为适当离去基，辟如卤素、芳基磺酰氧基或烷磺酰氧基，例如对-甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基或甲烷磺酰氧基，与式(Ⅶ)中间物反应而制成，视情况于适当碱存在下，辟如碳酸钠或碳酸钾，三乙胺或其类似物，及视情况在对反应呈惰性的溶剂中进行，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-四氢吡咯酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、环丁砜或其类似物。若R1与R2和它们所连接的氮原子一起形成叠氮基，则可使用NaN3作为式(Ⅶ)中间物。
式(Ⅰ)化合物，其中至少一个R6或R7为氢，该R6与R7是以R6”与R7”表示，且该化合物是以式(Ⅰ”)表示，其可按照图式1中的反应程序制备。
反应式1
在反应式1中，是使式(Ⅷ-a)中间物，其中NP2为经保护的氨基，其中P为例如C1-4烷氧羰基，或NP2的官能性衍生物，例如硝基，与式(Ⅱ)中间物，根据制备式(Ⅰ’)化合物所述的程序进行反应。经如此获得的式(Ⅷ-b)中间物可根据技术上已知的去保护技术去除保护，因此获得式(Ⅷ-c)的胺衍生物。若NP2为硝基，则技术上已知的还原技术可用以获得式(Ⅷ-c)胺。然后，可使式(Ⅷ-c)胺衍生物与氯甲酸苯酯或其官能性衍生物反应。为获得式(Ⅰ”)化合物，其中R6”为C1-4烷基，则可首先使式(Ⅷ-c)胺衍生物与C1-4烷基-W4反应，其中W4为适当离去基，例如卤素，然后与氯甲酸苯酯反应。可将如此获得的式(Ⅷ-e)中间物与式(Ⅸ)中间物反应，其中在L中的反应性氨基，辟如一级与二级胺类，若其存在则以保护基P，例如C1-4烷氧羰基进行保护。然后，可适当地将反应性氨基使用技术上已知的去保护技术去除保护，以达成所要的式(Ⅰ”)化合物。
式(Ⅰ)化合物亦可按照技术上已知的转变反应互相转化。
例如，式(Ⅰ’)化合物，其中L为式(b)基团，该化合物是以式(Ⅰ’-b)表示，其可使用技术上已知的酰化方法制备，例如在“肽合成原理”，如M.Bodanszky,Springer-Verlag Berlin Heidelberg,1984中所述。
特定酰化程序是涉及将式(Ⅰ’-a)化合物，其中R1为氢，该化合物是以式(Ⅰ’-a-1)表示，以式(X-b)中间物进行酰化作用，其中W5为适当离去基，例如卤素或羟基，于适当碱存在下，辟如碳酸氢钠或N,N-二甲氨基吡啶或其官能性衍生物，及在对反应呈惰性的溶剂中进行，例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或其类似物。
若W5为羟基，则其可合宜地通过添加二酰亚胺，例如N,N’-二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺或其官能性衍生物，使式(X-b)羧酸活化。或者，式(X-b)羧酸可通过添加羰基二咪唑或其官能性衍生物而被活化。
若使用对映上纯的式(X-b)中间物，则可通过添加羟基苯并三唑、六氟磷酸苯并三唑基氧基三(二甲氨基)鏻、六氟磷酸四吡咯烷基鏻、六氟磷酸溴基三吡咯烷基鏻或其官能性衍生物，进行快速且无对映异构化作用的偶合反应(D.Hudson,J.Org.Chem.,1988,53,p617和1999 Novabiochem目录和肽合成手册)。
如同关于制备式(Ⅰ’-b)化合物的类似酰化程序，可用以制备式(Ⅰ’)化合物，其中L为式(c)基团，该化合物是以式(Ⅰ’-c)表示。在该类似反应程序中，式(X-b)中间物是以式C1-4烷基-O-C(=O)-O-R1(X-c-1)碳酸酯，式Cl-C(=O)-O-R1(X-c-2)氯甲酸酯或C1-4烷基-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C1-4烷基(X-c-3)取代。
如同关于制备式(Ⅰ’-b)化合物的类似酰化程序，可用以制备式(Ⅰ’)化合物，其中L为式(d)基团，该化合物是以式(Ⅰ’-d)表示。在该类似反应程序中，式(X-b)中间物是以式O=C=N-R1(X-d-1)异氰酸酯，式S=C=N-R1(X-d-2)异硫氰酸酯，式苯基-O-C(=O)-NR1R2(X-d-3)氨基甲酸苯酯，式苯基-O-C(=S)-NR1R2(X-d-4)硫代氨基甲酸苯酯，或式C1-4烷基-S-C(=NR2)-NR1R2(X-d-5)中间物取代。
式(Ⅰ’-a-1)化合物，亦可使用式R1aC(=O)R1b(Ⅺ)醛或酮，以还原方式N-烷基化，其中定义R1a与R1b，以致使-CHR1aR1b基团被R1的定义所涵盖，因此形成式(Ⅰ’-a-2)化合物。该还原性N-烷基化可在对反应呈惰性的溶剂中，辟如甲苯、甲醇、四氢呋喃或其混合物，及于还原剂存在下进行，辟如硼氢化物，例如硼氢化钠、硼氢化锌、硼氢化锂、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化物。若使用硼氢化物作为还原剂，则其可合宜地使用一种催化剂，例如异丙醇钛(Ⅳ)，如在J.Org.Chem.,1990,55,2552-2554中所述者。亦可合宜地使用氢作为还原剂，并且适当用催化剂，辟如钯/炭或铂/炭。在还原性N-烷基化的第一个步骤中形成Schiff碱的作用，可通过添加适当试剂至反应混合物中而被加强，辟如叔-丁醇铝、氧化钙、氢化钙或钛(Ⅳ)烷氧化物，例如异丙醇钛(Ⅳ)或正-丁醇钛(Ⅳ)。适当催化剂毒物，例如噻吩、丁烷硫醇或喹啉-硫，亦可加入反应混合物中，以防止反应物与反应产物中的某些官能基不期望的进一步氢化作用。搅拌及视情况提高温度及/或压力，可提高反应速率。式(Ⅰ’)化合物，其中L为式(a)基团且R1为-CH2-CH(OH)取代基，其中此取代基是归属于R1定义中的C1-6烷基的取代基族群，该化合物是以式(Ⅰ’-a-3)表示，其可通过将式(1’-a-1)中间物与式(Ⅻ)环氧化物，在对反应呈惰性的溶剂例如2-丙醇中反应而制成。
含有C1-4烷氧羰基氨基部分的式(Ⅰ)化合物，可使用本领域已知的技术，例如在二氯甲烷中，及于三氟醋酸存在下反应，而转化为含有其相应氨基部分的式(Ⅰ)化合物。
含有一级胺的式(Ⅰ’)化合物可经单甲基化，其方式是首先以适当保护基，辟如芳烷基，如苄基，保护该一级胺，及接着使用技艺上已知的甲基化技术，辟如与聚甲醛反应，使该二级胺甲基化。经如此获得的三级胺，可使用技艺上已知的去保护技术去除保护，例如在四氢呋喃或甲醇中，及于催化剂例如钯/炭存在下，与氢反应，因此获得所要的甲基化二级胺。
式(Ⅰ)化合物亦可按照技艺上已知用以转化三价氮成为其N-氧化物形式的程序，转化成其相应的N-氧化物形式。该N-氧化反应通常可通过使式(Ⅰ)起始物质与适当有机或无机过氧化物反应进行。适当无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当有机过氧化物可包括过氧酸类，例如苯碳过氧酸或卤基取代的苯碳过氧酸，例如3-氯苯碳过氧酸，过氧烷酸类，例如过氧醋酸，烷基氢过氧化物，例如叔-丁基过氧化氢。适当溶剂是为例如水，低碳烷醇类例如乙醇等，烃类例如甲苯，酮类例如2-丁酮，卤化烃类例如二氯甲烷，及此种溶剂的混合物。
于上述反应程序中使用的一部分中间物与起始物质，是为市购可得，或可根据别处所述的程序合成，例如US-4,791,111,US-4,931,444及US-4,267,179。制备本发明中间物的一些方法,是描述于下文。
例如，式(Ⅲ)中间物，其中L为式(a)基团，该中间物是以式(Ⅲ-a)表示，其可使用式(Ⅶ)中间物，以还原方式胺化含有羰基的式(ⅩⅢ)中间物而制成，其中Alk=O是与被酮基取代的Alk相同，按照关于式(Ⅰ’-a-1)化合物与式(Ⅺ)中间物的还原性N-烷基化所述的相同反应程序进行。
上述反应程序可以对映体纯的起始物质，采用立体选择性反应程序进行，因此获得对映体纯的式(Ⅲ-a)中间物。例如，对映体纯的式(ⅩⅢ)中间物，与对映体纯的式(Ⅶ)化合物的立体选择性还原胺化作用，可为使用氢作为还原剂，于钯/炭上，在噻吩溶液与异丙醇钛(Ⅳ)存在下的反应。所形成的立体异构形式，可使用层析或其他技艺上已知的技术分离。
亦可合宜地在式(ⅩⅢ)中间物的烷基苯氧基衍生物上进行上述反应。
式(Ⅲ-a)中间物，其中R1为芳基C1-6烷基，可使用技艺上已知的还原技术还原，辟如使用氢、于钯/活性炭存在下还原，因此获得式(Ⅲ-a)中间物，其中R1为氢，该中间物是以式(Ⅲ-a-1)表示。该式(Ⅲ-a-1)中间物可转化成式(Ⅲ)中间物，其中L为式(b)、(c)或(d)基团，其是分别以式(Ⅲ-b)、(Ⅲ-c)及(Ⅲ-d)表示，使用技艺上已知的酰化方法进行，例如于“肽合成的原理”，M.Bodanszky,Springer-Verlag Berlin Heidelberg,1984及1999Nowvabiochem目录和肽合成手册中所述者。
式(Ⅲ-b)酰胺亦可使用适当酸(辟如盐酸)水解,因此获得式(Ⅲ-a-1)中间物。
本发明化合物与中间物的纯立体异构物形式，可应用技艺上已知的程序获得。非对映异构物可借物理分离方法分离，辟如选择性结晶化作用与层析技术，例如使用对映固定相的液相层析。对映异构物可通过其非对映异构物盐与光学活性酸的选择性结晶化作用而互相分离。或者，对映异构物可通过使用对映固定相的层析技术分离。该纯立体异构物形式亦可衍生自适当起始物质的相应纯立体异构物形式，其条件是此反应是以立体选择方式或立体特异方式发生。较佳情况是，若需要是一种特定立体异构物，则该化合物将通过立体选择性或立体特异性制备方法合成。此等方法可有利地采用对映上纯起始物质。式(Ⅰ)化合物的立体异构物形式，显然是意欲包含在本发明的范围内。
式(Ⅰ)化合物的对映体纯化合物，是构成一组较佳化合物。因此，对映体纯的式(Ⅱ)、(Ⅲ)及(Ⅵ)中间物，其N-氧化物形式及其加成盐形式，是特别可用于制备对映体纯式(Ⅰ)化合物。式(Ⅱ)、(Ⅲ)及(Ⅵ)中间物的对映异构物混合物与非对映异构物混合物，亦可用于制备具有相应构型的式(Ⅰ)化合物。该式(Ⅲ)中间物的对映体纯式以及对映异构物与非对映异构物混合物，被认为是新颖的。
以立体选择性方式制备式(Ⅲ-a)中间物的一种特殊方式，是如反应式2a中所描绘，其中R1与R2为氢，且Alk为-CH(CH3)-CH(CH3)-，其中两个不对称碳原子具有S-构型，其是以式(SS)(Ⅲ-a-2)表示，或其烷氧基苯基类似物。
反应式2a
式(ⅩⅣ)中间物与(4R-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化-1,3,2-二氧硫戊环的反应，可在适当溶剂中，较佳为一种极性非质子性溶剂，辟如二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺，及于碱存在下进行，例如叔-丁醇钾、氢氧化钾或氢化钾。接着，可将酸(辟如硫酸)加入反应混合物中，因此获得式(SR)(ⅩⅤ)中间物，因此2-羟基-1-甲基丙基部分具有赤式。然后，使带有该2-羟基-1-甲基丙基部分的醇官能基的碳原子，进行差向立体异构化，较佳为100％转化，因此获得中间物(SS)(ⅩⅦ)，于是2-氨基-1-甲基丙基部分具有苏式。两种途径均为合宜的。
第一种途径是涉及使醇官能基转变成适当离去基O-LG，其方式是例如以有机酸，例如磺酸，如对-甲苯磺酸或甲烷磺酸，使羟基衍化；因此获得式(SR)(ⅩⅥ)中间物。在该中间物(SR)(ⅩⅥ)中带有离去基的碳原子，可接着用SN2型反应，使用适当亲核性试剂例如NaN3，进行差向立体异构化，较佳为100％转化，可接着使其还原成式(SS)(ⅩⅦ)一级胺。或者，可采用Gabriel合成，其Ing-Manske改变或其另一种官能性改变，以制备式(SS)(ⅩⅦ)一级胺。
一种使带有醇官能基的碳原子的立体化学反转的替代途径，是利用Mitsunobu反应。式(SR)(ⅩⅤ)中间物的醇官能基，是以偶氮二羧酸二异丙酯或其官能性衍生物，辟如偶氮二羧酸二乙酯，于三苯膦存在下，及于极性非质子性溶剂例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中活化。接着使如此获得的活化醇，与酰胺例如2,2,2-三氟乙酰胺或其官能性衍生物反应。如此获得的酰胺，其中2-羟基-l-甲基丙基部分已被转变成苏式，可接着使用技艺上已知的水解技术水解，因此获得式(SS)(ⅩⅦ)中间物。
为获得式(SR)(ⅩⅦ)中间物，可引进另一反转步骤，如在反应式2b中所描绘者。
反应式2b
式(SR)(ⅩⅤ)中间物是使用两种可能途径，转化成式(SS)(ⅩⅤ)中间物。第一种是涉及醇官能基转变成适当离去基O-LG，如上述；因此获得式(SR)(ⅩⅥ)中间物。在该中间物(SR)(ⅩⅥ)中带有离去基的碳原子，可接着用SN2型反应，使用适当亲核性试剂，进行差向立体异构化，较佳为100％转化，该亲核性试剂辟如醇化物，例如苄氧基；碱金属的羟基盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾；醋酸盐，例如醋酸钠。该反应是在适当溶剂中进行，较佳为一种极性非质子性溶剂，辟如二甲基乙酰胺，N-甲基四氢吡咯酮、二甲基咪唑烷酮或环丁砜。若于SN2反应中使用醇化物或醋酸盐，则如此获得的中间物可使用技艺上已知的去保护技术去除保护，因此获得式(SS)(ⅩⅤ)醇中间物。
另一种途径涉及Mitsunobu反应。式(SR)(ⅩⅤ)中间物的醇官能基，是按上述被活化。接着使如此获得的活化醇与羧酸(辟如4-硝基苯甲酸、醋酸、单氯醋酸)反应。如此获得的酯，可接着使用技艺上已知水解技术水解，因此获得式(SS)(ⅩⅤ)中间物。
然后，可使用关于自(SR)(ⅩⅤ)开始以制备中间物(SS)(ⅩⅦ)所述的相同反应途径，使式(SS)(ⅩⅤ)中间物反应，以获得式(SR)(ⅩⅦ)中间物。
最后，式(SS)(ⅩⅦ)或(SR)(ⅩⅦ)中间物的烷氧基苯基部分，可使用例如氢溴酸，或氢溴酸与氢溴酸在醋酸中的混合物，于NaHSO3存在下，转变成酚部分，因此获得式(S)(Ⅲ-a-2)或(S)(Ⅲ-a-2)中间物。
(4R-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化-1,3,2-二氧硫戊环的适当替代物,包括下列对映体纯的中间物：其中LG为离去基，例如对-甲苯磺酰基。
式(Ⅲ-a-2)中间物，进而2-羟基-1-甲基丙基部分具有[R-(R*,R*)]形式，该中间物是以(RR)(Ⅲ-a-2)表示，其可使用如反应式2中所描会的相同反应途径制备，但以其对映异构物(4S-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化-1,3,2-二氧硫戊环，取代(4R-反式)-4,5-二甲基-2,2-二氧化-1,3,2-二氧硫戊环。
式(Ⅵ)中间物可通过使式(ⅩⅢ)中间物还原，及接着引进离去基W3而制成。特别是，式(Ⅵ)中间物，其中Alk为-CH(CH3)-CH(CH3)-，该中间物是以式(Ⅵ-a)表示，其可根据如反应式3中所描绘的反应式制成。以(SS)(Ⅵ-a)、(SR)(Ⅵ-a)、(RS)(Ⅵ-a)及(RR)(Ⅵ-a)表示的式(Ⅵ-a)对映体纯中间物，可视情况借此程序制成。
反应式3
适当立体选择性还原条件，是包括在适当溶剂例如二甲基乙酰胺或四氢呋喃中，利用K-选择剂，利用硼氢化钠，视情况并用CeCl3-.7H2O、ZnCl2或CaCl2.2H2O，在适当溶剂中，例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、甲醇或四氢呋喃。该还原条件有利于2-羟基-1-甲基丙基部分的苏式，意即其中两个不对称碳原子具有相同绝对构型的形式。在立体选择性还原后，所获得式(ⅩⅧ)中间物的再结晶，可更进一步改良有利于苏式的苏式/赤式比例。式(ⅩⅧ)中间物所要的立体异构物形式，是为(RR)(ⅩⅧ)、(SS)(ⅩⅧ)、(RS)(ⅩⅧ)及(SR)(ⅩⅧ)，可接着视情况以层析方式分离，使用对映固定相，例如Chiralpak AD(氨基甲酸溶胶淀粉氨基甲酸3,5-二甲基苯酯)，购自日本Daicel化学工业公司。式(ⅩⅧ)中间物或一或多种其立体异构物形式，可接着如上文关于式(Ⅰ’)化合物的一般制法，进一步与式(Ⅱ)中间物反应。最后，如此获得的式(ⅩⅨ)中间物或其对映体纯式的羟基，可通过例如以有机酸，例如磺酸，如对-甲苯磺酸或甲烷磺酸，使羟基衍化，而转变成适当离去基W3；因此，获得式(Ⅵ-a)中间物或其对映体纯式。
式(Ⅰ)化合物，药学上可接受的加成盐，及其立体化学异构物形式，是为杀活体内真菌的有用药剂。本发明化合物为广效抗真菌剂。其对极多种真菌均具有活性，辟如假丝酵母属，例如白假丝酵母、光滑假丝酵母、克鲁斯假丝酵母、近平滑假丝酵母、乳酒假丝酵母、热带假丝酵母；曲霉属，例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉；新型隐球酵母；Sporothrix schenckii；Fonsecaea属；絮状表皮癣菌；狗小孢霉；发癣菌属；镰孢菌属；及数种暗色丝孢属。其中特别令人感兴趣者，是一些本发明化合物抵抗镰孢菌属的经改良的活性。
活体外实验，包括本发明化合物的真菌敏感性的测定，如在后文药理学实例中所述者，显示式(Ⅰ)化合物对于在例如白假丝酵母中的真菌生长，具有利的固有抑制能力。其他活体外实验，辟如本发明化合物在例如白假丝酵母中对于固醇合成的作用的测定，亦证实其抗真菌剂功效。在数种老鼠、天竺鼠及大老鼠模式中的活体内实验，亦显示在口腔与静脉内投药后，本发明化合物是为有效抗真菌剂。
一些本发明化合物的另一项优点，是其不仅具抑制真菌性，正如大部分已知唑类抗真菌剂一样，而且在可接受的治疗剂量下对许多真菌分离物具杀真菌性。
本发明化合物为化学上稳定的，并具有良好口服使用性。
在式(Ⅰ)化合物水溶液中的溶解度分布形态，使其适合静脉内投药。特别令人感兴趣的化合物为在至少4的pH值下具有水溶解度为至少0.1毫克/毫升，较佳为在至少4的pH值下水溶解度为至少1毫克/毫升，及更佳为在至少4的pH值下水溶解度为5毫克/毫升的式(Ⅰ)化合物。
鉴于式(Ⅰ)化合物的利用性，其提供一种治疗患有真菌感染的温血动物(包括人类)的方法。该方法包括对温血动物，包括人类，全身或局部投予有效量的式(Ⅰ)化合物、N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐或其可能的立体异构物形式。因此，提供式(Ⅰ)化合物作为医药使用，特别是提供式(Ⅰ)化合物在可用于治疗真菌感染的药剂制造上的用途。
本发明亦提供治疗或预防真菌感染的组合物，其包含治疗上有效量的式(Ⅰ)化合物，及药学上可接受的载剂或稀释剂。
鉴于其有用的药理学性质，主题化合物可被调配成供投药目的用的各种医药形式。为制备本发明的医药组合物，是将作为活性成分的治疗上有效量的特定化合物，呈碱或加成盐形式，与药学上可接受的载剂合并成密切互混物，该载剂可采用极多种形式，依所要投药的制剂形式而定。此等医药组合物一般期望呈单一剂量形式，较佳是适于口服、直肠、局部、经皮、通过爪甲投药或非经肠注射。例如，在制备呈口服剂量形式的组合物时，于口服液体制剂辟如悬浮液、糖浆、配剂及溶液的情况中，可采用任何常用医药介质，例如水、二醇类、油类、醇类等：或在粉末、丸剂、胶囊及片剂的情况中，为固体载剂，辟如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂与胶囊易于投药，故其是代表最有利的口服剂量单位形式，于此种情况中，显然是采用固体医药载剂。作为局部涂敷的适当组合物者，可引述所有经常用于局部投药的组合物，例如乳膏、凝胶、敷料、洗发剂、酊剂、糊剂、软膏、药膏、粉末等。在适于经皮投药的组合物中，载剂视情况包括加强浸透剂及/或适当润湿剂，视情况与任何性质的适当添加剂以较少比例合并，此添加剂不会对皮肤造成显著有害作用。该添加剂可帮助对皮肤的投药及/或有助于制备所要的组合物。此等组合物可以各种方式投药，例如作成经皮膏药，作成点滴，作成软膏。
通过爪甲的组合物是呈溶液形式，且载剂视情况包括加强浸透剂，其有利于抗真菌剂浸透进入及经过角蛋白化的指甲爪甲层。溶剂介质包括与共溶剂混合的水，该共溶剂辟如是具有2至6个碳原子的醇，例如乙醇。
对非经肠组合物而言，载剂通常包括无菌水、至少占大部分。例如可制备可注射溶液，其中载剂包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。亦可制备可注射悬浮液，于此种情况中，可采用适当液体载剂、悬浮剂等。对非经肠组合物而言，可加入其他成份以帮助溶解，例如环糊精。适当环糊精为α-、β-、γ-环糊精，或其醚类与混合醚类，其中环糊精脱水葡萄糖单位的一或多个羟基，是被C1-6烷基，特别是甲基、乙基或异丙基，例如无规则甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷羰基，特别是乙酰基取代。尤其值得注意的作为配合剂及/或增溶剂者，是为β-CD、无规则甲基化的β-CD、2,6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD及(2-羧基-甲氧基)丙基-β-CD，且特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
混合醚一词表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基，是被不同基团(辟如羟丙基与羟乙基)醚化。
平均摩耳取代(M.S.)是作为每摩尔脱水葡萄糖的烷氧基单位平均摩尔数的一项度量使用。平均取代度(D.S.)是指每脱水葡萄糖单位的经取代羟基平均数目。M.S.与D.S.值可用各种分析技术测定，辟如核磁共振(NMR)、质谱法(MS)及红外线光谱学(IR)。依所使用的技术而定，对一种特定环糊精衍生物可能获得稍微不同的数值。较佳情况是，当用质谱法度量时，M.S.范围为0.125至10，及D.S.范围为0.125至3。
供口服或直肠投药的其他适当组合物，包括粒子，其可通过将包含式(Ⅰ)化合物与适当水溶性聚合体的混合物熔融压出，且接着研磨该熔融压出的混合物而获得。然后可用常用技术，将该粒子调配成医药剂量形式，辟如片剂与胶囊。
该粒子是由固态分散体所组成，其包含式(Ⅰ)化合物与一或多种药学上可接受的水溶性聚合体。用以制备固态分散体的较佳技术，是为熔融压出方法，其包括下列步骤：
a)将式(Ⅰ)化合物与适当水溶性聚合体混合，
b)视情况将添加剂与如此获得的混合物掺合，
c)将如此获得的掺合物加热，直到获得均匀熔融体，
d)迫使如此获得的熔融体经过一或多个喷嘴；及
e)使熔融体冷却直到其固化为止。
将此固态分散体产物粉碎或研磨成具有粒子大小低于600微米，较佳是低于400微米，且最佳是低于125微米的粒子。
在粒子中的水溶性聚合体，是为当在20℃下溶解成2％水溶液时，具有表观粘度为1至100mPa.s的聚合体。例如，适当水溶性聚合体包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素、羧烷基纤维素的碱金属盐、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯类、淀粉、果胶、几丁质衍生物、多醣类、聚丙烯酸及其盐、聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯基四氢吡咯酮、聚乙烯基四氢吡咯酮与醋酸乙烯酯的共聚物、聚氧化烯及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。较佳水溶性聚合体为羟丙甲基纤维素。
亦可在上述粒子的制备中使用一或多种环糊精，作为水溶性聚合物，如在WO 97/18839中所揭示者。该环糊精包括此项技艺中已知的药学上可接受的未经取代与经取代的环糊精，更特别是α、β或γ环糊粗或其药学上可接受的衍生物。
可使用的经取代环糊精，包括在美国专利3,459,731中所述的聚醚。其他经取代的环糊精，是为其中一或多个环糊精羟基的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的醚类，或其混合醚类。特别是，此种经取代的环糊精是为其中一或多个环糊精羟基的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代的醚类，或更特别是，是被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚类。
其中特别具有利用性者为β-环糊精醚类，例如二甲基-β-环糊精，如在未来药物，第9卷，第8期，第577-578页(1984)中由M.Nograid所述者，而例如羟丙基β-环糊精与羟乙基β-环糊精的聚醚是为其实例。此种烷基醚可为具有取代度约0.125至3，例如约0.3至2的甲基醚。此种羟丙基环糊精可自如β-环糊精与环氧丙烷间的反应制成，并可具有MS值约0.125至10，例如约0.3至3。
一种较新颖类型的经取代环糊精，是为磺酸基丁基环糊精。
活性成份与环糊精的比例，可广泛地改变。例如，可使用1/100至100/1的比例。活性成份与环糊精的有利比例范围，为约1/10至10/1。活性成份与环糊精的更有利比例范围为约1/5至5/1。
可更合宜地以毫微粒子形式调配本发明的唑类抗真菌剂，该毫微粒子具有表面改质剂被吸附在其表面上，其量足以保持有效平均粒子大小低于1000毫微米。认为有用的表面改质剂，是包括以物理方式粘附至抗真菌剂的表面上，但不会以化学方式结合至抗真菌剂者。
适当表面改质剂可较佳地选自已知有机与无机医药赋形剂。此种赋形剂包括各种聚合体、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。较佳表面改质剂包括非离子与阴离子性表面活性剂。
调配本发明化合物的又另一种令人感兴趣的方式，是涉及医药组合物，其中是将本发明的抗真菌剂掺入亲水性聚合体中，并将此混合物以涂膜涂敷于许多小珠粒上，因此产生一种组合物，其可方便地制造，且其适合用以制备供口服的医药剂量形式。
该珠粒包括中央、圆形或球形核芯，亲水性聚合体的涂膜，及抗真菌剂，以及密封涂覆的聚合体层。
适合在珠粒中作为核芯使用的物料，是为种类繁多的，其条件是该物质为药学上可接受的，并具有适当尺寸与坚硬性。此种物粒的实例为聚合体、无机物质、有机物质及醣类以及其衍生物。
上述医药组合物亦可含有杀真菌有效量的其他抗真菌化合物，辟如细胞壁活性化合物。于本文中使用的“细胞壁活性化合物”一词，是意谓会干扰真菌细胞壁的任何化合物，且包括但不限于辟如乳突念珠菌素、棘念珠菌素及刺胞素的化合物，以及真菌细胞壁抑制剂，辟如尼可微素，例如尼可微素K及其他，其是描述于US-5,006,513中。
为易于投药与剂量均匀性，将前述医药组合物调配成剂量单位形式是特别有利的。剂量单位形式，当在本说明书与权利要求书中使用时，是指适合作为单一剂量的物理上分立单位，各单位含有经计算以产生所要治疗效果的预定量活性成份，且伴随着所需要的医药载剂。此种剂量单位形式的实例为片剂(包括经刻画或涂层的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包、扁片、可注射溶液或悬浮液、荼匙量药、大匙量药等，及其分离的多重药剂。
熟悉治疗患有因真菌所造成疾病的温血动物者，可容易地自本文所予的试验结果，确定治疗上有效的每日量。一般而言，意想到的治疗上有效的每日量为0.05毫克/千克至20毫克/千克体重。
实验部分
于后文中，“DMF”是定义为N,N-二甲基甲酰胺，“THF”是定义为四氢呋喃，及“DIPE”是定义为二异丙基醚。
A．中间物的制备
实例A1
a)将(±)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.05摩尔)与(+)-(R)-α-甲基-苯甲胺(0.1摩尔)在THF(500毫升)中的混合物，使用Pd/C10％(10克)作为催化剂，于正-丁醇钛(Ⅳ)(28.4克)与噻吩溶液(10毫升)存在下，于50℃下氢化48小时。过滤催化剂。再一次添加Pd/C 10％(10克)。于50℃下持续氢化48小时。在吸收H2之后，使混合物冷却，然后过滤催化剂并蒸发滤液。残留物于CH2Cl2(500毫升)中搅拌，并添加H2O(50毫升)。将混合物以浓HCl溶液酸化，以浓NH4OH溶液碱化，并以代卡利特硅藻土过滤。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产物23.5克(91％)[(R*,R*)(R)+(R*,S*)(R)]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物1)。
b)将(±)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.05摩尔)与(-)-(S)-α-甲基-苯甲胺(0.1摩尔)在THF(500毫升)中的混合物,使用Pd/C10％(3克)作为催化剂,于正-丁醇钛(Ⅳ)(28.4克)与噻吩溶液(3毫升)存在下,于50℃下氢化48小时。过滤催化剂。再一次添加Pd/C 10％(10克)与噻吩溶液(10毫升)。于50℃下持续氢化48小时。在吸收H2之后，过滤催化剂并蒸发滤液。将残留物在CH2Cl2、CH3OH及H2O中搅拌。将混合物以NaOH碱化，并以代卡利特硅藻土过滤。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生19克(74％)[(R*,R*)(S)+(R*,S*)(S)]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物2)。
c)将(±)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.018摩尔)、(S)-α-甲基-1-萘甲胺(0.0187摩尔)及三(醋酸基-O)氢硼酸(Ⅰ-)钠(0.028摩尔)在CH2Cl2(150毫升)中的混合物,于室温下搅拌过夜。添加稀NH4OH溶液。将混合物搅拌1小时。滤出沉淀物，以H2O及以CH2Cl2(20毫升)洗涤并干燥。残留物自CH3CN结晶。滤出沉淀物并干燥，产物3.3克(32％)[R-(R*,S*)(S*)]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[[1-(1-萘基)乙基]氨基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物108)。
d)将中间物5(0.0049摩尔)、3-吡啶羧醛(0.0054摩尔)及三(醋酸基-O)氢硼酸(Ⅰ-)钠(0.0049摩尔)在CH2Cl2(150毫升)中的混合物，于室温下搅拌度过周末。再-次添加三(醋酸基-O)氢硼酸(Ⅰ-)钠(0.0022摩尔)。将混合物于室温下搅拌两夜，以CH2Cl2萃取，并以H2O洗涤。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用快式管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集纯溶离份并蒸发溶剂，产生0.8克[R-(R*,S*)]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[(3-吡啶基甲基)-氨基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物123)。
e)将中间物5(0.042摩尔)与苯甲醛(0.042摩尔)在四氢呋喃(500毫升)中的混合物，以钯/活性碳10％(2克)作为催化剂，于4％噻吩溶液(1毫升)存在下，于50℃下氢化。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂1:CH2Cl2/CH3OH 98/2，溶离剂2:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集所要的溶离分并蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生15克(71％)[R-(R*,S*)]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]丙基]-3H-1,2,4-三氮嗪-3-酮(中间物107)。
表1a列出中间物，其是根据上文实例A1a制成。表1a实例A2
a)将中间物(1)(0.0457摩尔)在THF(400毫升)中的混合物，使用Pd/C 10％(5克)作为催化剂，于50℃下氢化。在吸收H2之后，添加H2O与CH2Cl2，然后过滤催化剂并蒸发滤液。将残留物在CH2Cl2中研制，过滤并干燥，产生14克(75％)(±)-[(R*,R*)+(R*,S*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物3)。
b)将中间物(3)(0.025摩尔)与醋酐(0.03摩尔)在CH2Cl2(300毫升)中的混合物，于室温下搅拌。添加NaHCO3(5克)在H2O(100毫升)中的混合物。将混合物搅拌2小时，并添加CH3OH。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用HPLC纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 97/3至90/10)。收集两份纯溶离份并蒸发其溶剂。
用管柱层析将第一溶离份分离成其对映异构物(溶离剂：乙醇/2-丙醇50/50；管柱：CHIRALPAK AS)。收集两份纯溶离份并蒸发其溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生0.37克(3.2％)[R(R*,R*)]-N-[2-[4,5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(中间物4a)与2.81克(25％)[S(R*,R*)]-N-[2-[4,5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(中间物4b)。
用管柱层析将第二溶离份分离成其对映异构物(溶离剂：己烷/2-丙醇/CH3OH 30/55/15；管柱：CHIRALPAK AD)。收集两份纯溶离份并蒸发其溶剂。将残留物在2-丙醇中研制,过滤并干燥,产生0.47克(4％)[S(R*,S*)]-N-[2-[4,5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(中间物4c)与3.21克(28％)[R(R*,S*)]-N-[2-[4,5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(中间物4；熔点264.3℃)；[α]D20=+10.96°@20.07毫克/2毫升，在DMF中。
c)将中间物(4)(0.0069摩尔)在浓HCl(50毫升)中的混合物搅拌及回流48小时。蒸发溶剂，并使残留物溶于H2O(50毫升)中。将混合物以NH4OH碱化，并以CH2Cl2/CH3OH 80/20(500毫升)萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生2.6克(92％)[R(R*,S*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-l,2,4-三唑-3-酮(中间物5；熔点237.2℃；[α]D20=+1.01°@19.79毫克/2毫升，在DMF中)。
d)将中间物(5)(0.0061摩尔)与二碳酸双(1,1-二甲基乙基)酯(0.008摩尔)在CH2Cl2(500摩尔)中的混合物搅拌及回流2小时。再一次添加二碳酸双(1,1-二甲基乙基)酯(0.008摩尔)。将混合物搅拌及回流2小时。蒸发溶剂，并将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产物3.1克(100％)[R(R*,S*)]-[2-[4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(中间物6；熔点218.3℃；[α]D20=+19.63°@20.27毫克/2毫升，在DMF中)。实例A3
a)将中间物(1)(0.53摩尔)于硅胶上用HPLC分离(溶离剂：CH2Cl2/2-丙醇99/1至97/3)。收集五份溶离份并蒸发其溶剂。将第一溶离份在DIPE中研制，过滤并干燥，产生78.5克(29％)[R(R*,R*)(R*)]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物7；[α]D20=+93.07°@24.98毫克/5毫升，在DMF中)。
使第二溶离份在CH3CN中煮沸。将混合物搅拌，然后冷却。滤出沉淀物并干燥，产生97克(35％)[S(R*,S*)(S*)]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物7a)。
b)将中间物(7)(0.00976摩尔)在甲醇(200毫升)与醋酸(50毫升)中的混合物，使用Pd/C 10％(2克)作为催化剂，于(CH2O)n(2克)及在甲醇(1毫升)中的4％噻吩存在下，于50℃下氢化。在吸收H2之后，过滤催化剂并蒸发滤液。使残留物溶于CH2Cl2中。将有机溶液以NaHCO3溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生3.8克(74％)[R(R*,R*)(R*)]-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[甲基(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物8；[α]D20=+17.69°@24.31毫克/5毫升，在DMF中)。实例A4
a)将-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.05摩尔)、2-溴基丁酸乙酯(0.055摩尔)及Na2CO3(0.15摩尔)在1-甲基-2-四氢吡咯酮(250毫升)中的混合物，于75℃下搅拌过夜。再一次添加2-溴基丁酸乙酯(0.015摩尔)。将混合物于75℃下搅拌6小时，于室温下48小时，倾倒至H2O中，并搅拌30分钟。滤出沉淀物，并溶解于CH2Cl2中。过滤此溶液。使滤液干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在DIPE与醋酸乙酯中研制，过滤并干燥，产生10克(43％)(±)-α-乙基-4,5-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-醋酸乙酯(中间物9)。
b)将NaHSO3(1克)在HBr 48％(250毫升)与CH3COOH/HBr(250毫升)中的混合物搅拌15分钟。添加中间物(9)(0.022摩尔)。将混合物搅拌及回流90分钟。蒸发溶剂。添加甲苯并蒸发溶剂。使残留物溶于CH3OH中。将混合物在冰浴上搅拌。逐滴添加SOCl2(24克)，并将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，并使残留物溶于CH2Cl2。将有机溶液以NaHCO3溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将列留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生6.6克(±)-α-乙基-4,5-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-醋酸甲酯(中间物10)。
c)将甲烷磺酸(-)-(2S-顺式)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇酯(0.007摩尔)、中间物(10)(0.0068摩尔)及NaOH(0.008摩尔)在DMF(100毫升)中的混合物，在50℃及N2流动下搅拌过夜，然后倾倒至H2O中，并搅拌1小时。滤出沉淀物，并使溶解于CH2Cl2中。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH/己烷/醋酸乙酯48/2/20/30)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在醋酸乙酯中研制，过滤并干燥，产生1.4克(29％)(2S-顺式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-α-乙基-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-醋酸甲酯(中间物11)。
d)将中间物(11)(0.009摩尔)与NaBH4(0.045摩尔)在二氧陆环(300毫升)与H2O(100毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。添加饱和NH4Cl溶液(100毫升)。将混合物搅拌3小时。添加HCl(10毫升)。将混合物搅拌48小时，然后以Na2CO3溶液中和，并以CH2Cl2萃取。分离有机层，洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生4.2克(68％)(2S-顺式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-(羟甲基)丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物12)。
e)将中间物(12)(0.01摩尔)与氯化甲烷磺酰(0.0131摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的混合物搅拌。添加N,N-双(1-甲基乙基)乙胺(3毫升)，并将混合物搅拌过夜，然后倾倒至H2O中。分离有机层，洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。使残留物溶于醋酸乙酯中。将混合物以代卡利特硅藻土过滤。并蒸发滤液。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂，产生8.2克(2S-顺式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-[[(甲磺酰基)氧基]甲基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物13)。实例A5
a)使(±)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.120摩尔)在DMF(700毫升)中的混合物，于冰上冷却。逐滴添加三仲-丁基硼氢化钾在THF(300毫升)中的1M溶液。使混合物温热至室温，然后倾倒至NH4Cl水溶液中。滤出沉淀物，干燥及自2-丙醇结晶。将此级份于CHIRALPACAD[(溶胶淀粉氨基甲酸3,5二甲基苯酯)，购自日本Daicel化学工业公司]上分离成其对映异构物(溶离剂：100％乙醇)。收集两组纯溶离份，并蒸发其溶剂。使所要的溶离份自甲醇再结晶。滤出沉淀物并干燥，产生0.9克[R-(R*,R*)]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物14a；[α]D20=+10.35°@48.81毫克/5毫升，在DMF中)与0.8克[S-(R*,R*)]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物14b)。
b)于N2流动下反应。将4-甲基苯磺酸(-)-(2S,顺式)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇酯(0.012摩尔)、中间物(14a)(0.0109摩尔)及NaOH(0.011摩尔)在DMF(150毫升)中的混合物，在70℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却，并倾倒至水中。滤出沉淀物并干燥。将此部份于Motrex Amicon硅胶上用HPLC纯化(20-45微米；溶离剂：Cl3CCH3/C2H5OH 90/10)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在甲醇中研制，过滤并干燥，产生5.3克[2S-[2α,4α(S*,S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物15；[α]D20=-7.71°@48.61毫克/5毫升，在DMF中)。
c)将中间物(15)(0.0465摩尔)在CH2Cl2(250毫升)与吡啶(200毫升)中的混合物，在冰上搅拌。添加氯化甲磺酰(0.065摩尔)。使混合物温热至室温，然后搅拌过夜。再一次添加氯化甲烷磺酰(0.026摩尔)。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，并使残留物溶于CH2Cl2中。将有机溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生34克(95.5％)[2S-[2α,4α(S*,S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物16；熔点172.0℃；[α]D20=-6.96°@23.69毫克/5毫升，在DMF中)。实例A6
a)将(±)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(1-甲基-2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.05摩尔)与1-(苯基甲基)-4-哌啶胺(0.13摩尔)在THF(350毫升)中的混合物，于H2(50大气压)与CO2(10大气压)的压力下，使用Pd/C 10％(3克)作为催化剂，在噻吩溶液4％(3毫升)与CaH2(0.125摩尔)存在下，于140℃下，在热压锅中搅拌16小时。使混合物冷却。过滤催化剂并蒸发滤液。将残留物在2-丙醇中研制，过滤并干燥。使残留物在CH3CN(400毫升)中煮沸。将混合物冷却15分钟。滤出沉淀物并干燥。残留物自CH3CN/二氧陆环50/50结晶。滤出沉淀物并干燥，产生14.8克(50％)(±)-(R*,S*)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[1-(苯基甲基)-4-哌嗪基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物17a)。
蒸发合并的滤液。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥。将此部份用HPLC纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0至95/5；管柱：AMICON20微米)。收集所要的溶离份并蒸发溶剂。使残留物在2-丙醇中煮沸。于冷却后，滤出沉淀物并干燥，产物7.2克(24％)(±)-(R*,R*)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[1-(苯基甲基)-4-哌嗪基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物17)。
b)将中间物(17)(0.0119摩尔)与Na2SO3(1克)在HBr 48％(100毫升)中的混合物，搅拌及回流5小时。蒸发溶剂，并将残留物NaHCO3溶液中和。混合物以CH2Cl2/CH3OH萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生6.1克(88％)(±)-(R*,R*)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[[1-(苯基甲基)-4-哌嗪基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物18)。实例A7
a)于N2气下反应。将Na2CO3(0.01摩尔)添加至2-(2-溴基乙基)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0054摩尔)在1-甲基-2-四氢吡咯酮(25毫升)中的混合物内。将此混合物在60℃下搅拌。逐滴添加(+)-(R)-α-甲基苯甲胺(0.0065摩尔)在1-甲基-2-四氢吡咯酮(25毫升)中的溶液，并将所形成的反应混合物在60℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却，倾倒至冰水中，并滤除所形成的沉淀物，以水洗涤，然后干燥。将此部份自2-丙醇再结晶，过滤并干燥，产生1.98克(77％)(R)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物19)。
b)于N2气下反应。将NaH 60％(0.12摩尔)添加至2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.1摩尔)在DMF中的溶液内，并在50℃下搅拌30分钟。逐滴添加1-氯基-2-丙酮(0.1摩尔)在DMF中的溶液，并将所形成的反应混合物在50℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却，倾倒至冰水中，并滤除所形成的沉淀物，以水洗涤并干燥。将此分离份自CH2Cl2/CH3OH再结晶。滤出沉淀物并蒸发滤液。残留物自甲醇结晶，过滤并干燥。将残留物与已结晶的化合物合并，自CH2Cl2/CH3OH再结晶，过滤并干燥，产生0.65克2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧基-苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(2-氧丙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物20)。实例A8
将根据EP-A-0,228,125中所述程序制成的顺式-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.005摩尔)与[1-甲基-2-(甲氨基)丙基](苯基甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.005摩尔)在二氧陆环(50毫升)中的混合物，搅拌及回流过夜。蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH/醋酸乙酯/己烷48/2/30/20)。收集纯溶离份并蒸发溶剂，产生2.7克(62.3％)(2S-顺式)-[2-[[[[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]氨基]羰基]甲氨基]-1-甲基丙基](苯基甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(中间物133)。实例A9
于N2气下反应。将中间物110(0.745摩尔)在THF(3000毫升)中的混合物，于40℃下搅拌1小时。使混合物冷却至30℃。于30℃下逐滴添加2M LiBH4(0.800摩尔)在THF中的溶液。在添加100毫升后，使反应混合物慢慢温热至60℃，同时逐滴添加其余LiBH4。然后，将反应混合物搅拌及回流(65℃)±60小时。使反应混合物冷却。逐滴添加2-丙酮(500毫升)。于1.5小时内，添加水(800毫升)。添加更多水(2升)。添加NH4Cl(350克)在水(1.5升)中的溶液，并将混合物搅拌2小时。分离液层。使有机层干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在DIPE(2升)中搅拌，过滤并干燥。将此分离份于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl/CH3OH 95/5)。收集所要的溶离份，并蒸发溶剂，产生120克(32.6％)[B(S)]-2,4-二氢-2-[2-[[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基]-1-甲基丙基]-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物104)。实例A10
a)将[S-(R*,S*)]-2,4-二氢-2-(2-羟基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.01摩尔)、氯化对-甲苯磺酰(0.012摩尔)、三乙胺(2克)及二甲氨基吡啶(0.5克)在CH2Cl2(100毫升)中的混合物，于室温下搅拌4天。使混合物溶于CH2Cl2中，并于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2100％)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂。将残留物在甲基异丁基酮中研制，过滤并干燥，产生4.6克(79％)[S-(R*,S*)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[1-甲基-2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物134)。
b)将中间物134(0.0071摩尔)与叠氮化钠(0.009摩尔)在DMF(50毫升)中的混合物，于80℃下搅拌1小时，在100℃下4小时，并冷却。添加H2O，并使混合物结晶析出。滤出沉淀物，以H2O洗涤，及溶解于CH2Cl2中。使有机溶液干燥，过滤并蒸发溶剂，产生2.8克(88％)[S(R*,R*)]-2-(2-叠氮基-1-甲基丙基)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物87)。
c)将中间物87(0.0062摩尔)与三苯膦(0.008摩尔)在THF(100毫升)中的混合物,于50℃/60℃下搅拌24小时。添加水(1毫升)。将混合物于50℃/60℃下搅拌8小时。蒸发溶剂。将残留物在H2O(100毫升)与浓HCl溶液(5毫升)中搅拌。过滤混合物。将滤液以CH2Cl2洗涤3次，以NaHCO3溶液中和，并以CH2Cl2/CH3OH 90/10萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物自乙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生1.36克(52％)[S-(R*,R*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物88)。
d)使中间物105(0.049摩尔)在THF(300毫升)与水(200毫升)中的混合物，使用钯/活性碳10％(4克)作为催化剂，于4％噻吩溶液(4毫升)存在下，在室温下氢化。在吸收氢之后，过滤催化剂并蒸发滤液。残留物于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂1:CH2Cl2/CH3OH 99/1，及溶离剂2:CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂，产生18.6克(90％)[R-(R*,S*)]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物106)。实例A11
a)将-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.1摩尔)与KOH粉末(0.1摩尔)在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(250毫升)与甲苯(100毫升)中的混合物，于140℃及N2流动下搅拌15分钟，然后冷却至80℃。添加甲烷磺酸1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-哌啶醇酯(0.12摩尔)。将混合物在140℃下搅拌24小时，并冷却。滤出沉淀(*)。将滤液倾倒在冰上，并以甲苯萃取三次。合并的有机层以H2O洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。(*)使沉淀物在CH2Cl2(1000毫升)与CH3OH(500毫升)中回流。温热滤出沉淀物，使其结晶析出，过滤并在真空中于60℃下干燥(产生8.6克)。使一部分(1克)此分离份在真空中于60℃下干燥28小时。产生：4-[4,5-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶(中间物135)。
b)将中间物135(0.027摩尔)添加至NaHSO3(2克)在HBr 48％(300毫升)与HBr/CH3OH(150毫升)的混合物中。将混合物搅拌及回流4小时，并冷却。蒸发溶剂。使残留物溶于水(300毫升)中。添加NH3水溶液28％(50毫升)。滤出沉淀物，并在75℃真空中干燥(产生7.5克(66％))。将-部份此分离份(1克)自乙醚再结晶。滤出沉淀物并干燥。产生：2,4-二氢-4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(4-哌啶基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物136)。实例A12
a)使1,4-二氧螺[4.5]癸-8-酮(0.115摩尔)与肼羧醛(0.23摩尔)在甲醇(300毫升)中的混合物，于50℃及100大气压下，使用Pd/C 10％(3克)作为催化剂，氢化16小时。在吸收氢(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。使残留物溶于CH2Cl2(750毫升)中。将有机溶液以H2O洗涤(100毫升)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。产生：19.9克2-(1,4-二氧螺[4.5]-癸-8-基)肼羧醛(86％)(中间物137)。
b)将中间物137(0.0995摩尔)、[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.09摩尔)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.0995摩尔)在甲苯(300毫升)中的混合物,于80℃下使用Dean Stark装置搅拌16小时，然后搅拌及回流3小时，并冷却。添加H2O(200毫升)，并将混合物以CH2Cl2萃取。分离有机层，以H2O洗涤一次，及以饱和NaCl溶液洗涤一次，然后干燥(MgSO4)，过滤并蒸发溶剂。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥。产生：32.3克(73％)。使一部份此分离份(3克)自2-丙醇再结晶。滤出沉淀物并干燥。将此分离份于硅胶上用快式层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH98.5/1.5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥。产生：2-(1,4-二氧螺[4.5]-癸-8-基)-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物138)。
c)将中间物138(0.059摩尔)在H2SO4 10％(500毫升)中的混合物，于60℃下搅拌3小时，并冷却至室温。滤出沉淀物，并使其悬浮于H2O(300毫升)中。以饱和K2CO3溶液中和混合物。滤出沉淀物，以H2O洗涤两次并干燥。将此分离份在乙醇/CH2Cl21∶1中研制，过滤并干燥。将此分离份于硅胶上用快式管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。使残留物在真空中干燥。产生：2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-(4-氧环己基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物139)。
d)使中间物139(0.031摩尔)与苯甲胺(0.018摩尔)在甲醇(150毫升)与THF(150毫升)中的混合物,使用Pd/C 10％(2克)作为催化剂，于噻吩在DIPE(2毫升)中的4％溶液存在下，在50℃下氢化。在吸收H2(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。残留物于硅胶上用快式管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 100/0至98/2)。收集两份纯溶离份，并蒸发其溶剂。残留物在60℃真空中干燥。产生：3.4克(±)-顺式-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[4-[(苯基甲基)氨基]环己基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物140)与1.4克(±)-反式-2,4-二氢-4-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2-[4-[(苯基甲基)氨基]环己基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(中间物144)。实例A13
使中间物76(0.0228摩尔)在THF(200毫升)中的混合物，使用Pd/C 5％(2克)作为催化剂，在125℃下氢化64小时。在吸收H2(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。产生：10克(R)-1-[4-[4-(4-甲氧苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1,2-二甲乙基]-2-咪唑烷酮(中间物141)。
表1b列出中间物，其是按类似上文实例之一制成。
表1b表1cB．最后化合物的制备实例B1
a)将甲烷磺酸(-)-(2S-顺式)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇酯(0.0071摩尔)、[R(R*,S*)]-[2-[4-[4-[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.0059摩尔)及NaOH颗粒(0.012摩尔)在DMF(100毫升)的混合物，于70℃及N2流动下搅拌2小时，然后冷却。添加DIPE(100毫升)与H2O(400毫升)。将此混合物搅拌，然后使其结晶析出。滤出沉淀物，以H2O与DIPE洗涤，及于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生3.24克(69％)[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(化合物28；熔点158.3℃)。
b)将化合物(28)(0.0038摩尔)在CF3COOH(10毫升)与CH2Cl2(50毫升)中的混合物，于室温下搅拌4小时，并以NaHCO3溶液中和。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生2.4克(92％)[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物37；溶点168.5℃)。实例B2
将化合物(37)(0.0034摩尔)、N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]苯丙胺酸(0.005摩尔)及N’-(乙基碳亚氨基)-N,N-二甲基1,3-丙二胺(0.005摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的混合物，于室温下搅拌2小时。将混合物以H2O洗涤两次，干燥，过滤并蒸发溶剂。将残留物在2-丙醇中研制，过滤并干燥，产物2.78克(87％)[2S-[2α,4α[(S*R*)(R*)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基]-2-酮基-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(化合物124；熔点181.7℃)。实例B3
将氯化氯乙酰(0.005摩尔)添加至[2S-[2α,4α(R*,R*)]]-2-(2-氨基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.00436摩尔)与CH2Cl2(100毫升)的搅拌中的混合物内。添加NaHCO3(1克)与水(50毫升)的混合物。将混合物于室温下搅拌4小时。分离有机层,干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生2.8克(84％)[2S-[2α,4α(R*,R*)]]-2-氯-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(化合物33：熔点126.8℃)。实例B4
a)将化合物(37)(0.0043摩尔)与(S)-苯基环氧乙烷(0.005摩尔)在2-丙醇(50毫升)中的混合物搅拌及回流过夜。再一次添加(S)-苯基环氧乙烷(0.005摩尔)。将混合物搅拌及回流3小时。蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生1.6克(47％)[2S-[2α,4α[(S*,R*)(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物81)。
b)将(R)-苯基环氧乙烷(0.016摩尔)在乙醇(50毫升)中的混合物搅拌。使二乙胺起泡经过此混合物历经2小时。蒸发溶剂。使残留物溶于三乙胺(0.08摩尔)在乙醚(30毫升)中的混合物内。将混合物在冰上搅拌。逐滴添加氯化甲烷磺酰(0.015摩尔)。将混合物于室温下搅拌30分钟。使化合物37(0.0027摩尔)溶于DMF(20毫升)与H2O(4毫升)中,然后添加至反应混合物中。将混合物搅拌过夜，倾倒至H2O中，并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在DIPE与醋酸乙酯中研制，过滤并干燥，产生1.1克(45.8％)[2S-[2α,4α[(S*,R*)(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4-[2-[[2-(二甲氨基)-1-苯基乙基]氨基]-1-甲基丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物172)。实例B5
a)将[2S-[2α,4α[(S*,S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧基]丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0039摩尔)与NaN3(0.005摩尔)在DMF(50毫升)中的混合物,于85℃下搅拌48小时,倾倒至H2O中,并搅拌30分钟。滤出沉淀物,并使其溶解于CH2Cl2中。将有机溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在DIPE与2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生1.1克(41％)[2S-[2α,4α[(R*,S*)]]-2-(2-叠氮基-1-甲基丙基)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物19)。
b)将(2S-顺式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(甲磺酰基)氧基]乙基-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0093摩尔)、(-)-(S)-α-甲基-苯甲胺(0.015摩尔)及Na2CO3(0.02摩尔)在1-甲基-2-四氢吡咯酮(50毫升)中的混合物,于100℃下搅拌5小时,然后冷却。添加水，添加2-丙醇。使混合物结晶析出。滤出沉淀物，以水洗涤并干燥。残留物于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH(1)99/1，(2)98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生4.6克(64％)[2S-[2α,4α(R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(1-苯基-乙基)氨基]乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物115；熔点110.2℃)。
c)将(2S-顺式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧基]乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0016摩尔)在(+)-(R)-α-甲基苯甲胺(20毫升)中的混合物，在热压锅中，于140℃下搅拌4小时，然后冷却，并于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2100％)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留自DIPE与2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产物0.52克(42％)[2S-[2α,4α[R*(S*)]]]+[2S-[2α,4α[S*(S*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-[(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物118；溶点114.9℃)。
d)将(2S-顺式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-甲基-2-[(甲磺酰基)氧基]乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.00093摩尔)与(-)-(S)-甲苯甲胺(0.0099摩尔)在1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(20毫升)中的混合物，于140℃及N2流动下搅拌6小时，然后冷却，并倾倒至冰水中。滤出沉淀物，并自DIPE与2-丙醇再结晶。滤出沉淀物并干燥，产生0.31克(43％)[2S-[2α,4α[R*(R*)]]]+[2S-[2α,4α[S*(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(1-苯基乙基)氨基]-1-甲基乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物119)。实例B6
a)将[2S-[2α,4α[(R*,S*)]]+[2S-[2α,4α[(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[[(1-苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0046摩尔)在甲醇(100毫升)中的混合物,用Pd/活性碳10％(2克)作为催化剂,在室温下氢化72小时。在吸收H2之后,过滤催化剂并蒸发滤液。残留物于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5至90/10)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生3克(84％)[2S-[2α,4α(R*,S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-(4-哌啶基氨基)-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮二异丙基醚(1∶1)(化合物63)。
b)将[2S-[2α,4α(R*,S*)]]+[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[[1-(苯基乙基)-4-哌啶基]氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.006摩尔)在THF(250毫升)中的混合物，使用Pd/活性碳10％(2克)作为催化剂，氢化3天，然后添加聚甲醛(0.006摩尔)与噻吩溶液4％(2毫升)。在50℃下持续氢化。于吸收H2之后，使混合物冷却。过滤催化剂并蒸发滤液。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生3.2克(68％)[2S-[2α,4α(R*,S*)]]+[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物64)。实例B7
将[2S-[2α,4α(R*,R*)(R*)]]]-[2-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基]-2-酮基-1-(苯基甲基)乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.0058摩尔)在HCl/2-丙醇6N(20毫升)与甲醇(80毫升)中的混合物，于室温下搅拌过夜。于蒸发后，将残留物在CH3CN中研制，过滤并干燥。使残留物溶于甲苯(200毫升)中。使用水分离器，将混合物搅拌及回流8小时，然后冷却。滤出沉淀物，以甲苯洗涤，在研钵中研磨并干燥。使此分离份溶于甲苯(200毫升)中。使用水分离器，将混合物搅拌及回流。慢慢逐滴添加H2O(20毫升)。当移除所有H2O时，使混合物冷却并搅拌。滤出沉淀物，在研钵中研磨并干燥。以NaHCO3溶液及CH2Cl2，使此分离份转化成自由态碱，然后于玻璃滤器上硅胶纯化(溶离制：CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。使残留物干燥，溶于CH2Cl2中，并以HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶1)。蒸发溶剂。残留物自2-丙醇再结晶。滤出沉淀物并干燥.使此分离溶于CH2Cl2中，并以HCl/2-丙醇转化成盐酸盐(1∶1)。蒸发溶剂。使残留物在2-丙醇中煮沸。使混合物冷却。滤出沉淀物并干燥，产生2.44克(48％)[2S-[2α,4α[(R*,R*)(R*)]]]-α-氨基-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]苯丙酰胺单盐酸盐(化合物134)。实例B8
将[2S-[2α,4α[(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(0.0052摩尔)在THF(100毫升)中的混合物搅拌。添加NaH 60％(0.01摩尔)。将混合物搅拌15分钟。添加碘甲烷(0.01摩尔)。将混合物搅拌1小时。再一次添加NaH60％(0.01摩尔)。将混合物于室温下搅拌过夜,然后倾倒至H2O中，并以CH2Cl2萃取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生3.4克(79％)[2S-[2α,4α[A(R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-3α-1,2,4-三唑-3-酮(化合物113)。实例B9
将[2S-[2α,4α(R*,R*)]]-2-氯-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(0.004摩尔)在N-乙基乙胺(4毫升)与DMF(50毫升)中的混合物，于室温下搅拌2小时。添加H2O与NaHCO3。滤出沉淀物，以H2O洗涤，并干燥。残留物于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留物自2-丙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生2.56克(80％)[2S-[2α,4α(R*,R*)]]-2-二乙氨基-N-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]乙酰胺(化合物36；熔点169.6℃)。实例B10
使化合物37(0.0029摩尔)与苯甲醛(0.0029摩尔)在甲醇(250毫升)中的混合物,用Pd/活性碳10％(2克)作为催化剂，于噻吩溶液(2毫升)存在下，在50℃下氢化过夜。在吸改氢之后，过滤催化剂并蒸发滤液。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在DIPE与2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生1.1克(48％)[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基丙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物106；溶点154.3℃)。实例B11
a)将苯甲醛(0.0094摩尔)与三甲基硅烷甲腈(0.01摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的混合物,搅拌20分钟；添加化合物37(0.0022摩尔)。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，产生2克[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-α-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基]苯乙腈(化合物122)。
b)使甲醇(100毫升)以HCl饱和。添加化合物122(0.0025摩尔)。将混合物搅拌2小时,同时使HCl起泡经过，然后倾倒至Na2CO3溶液中，并以CH2Cl2萃取。分离有机层，洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生0.5克[2S-[2α,4α(S*,R*)]]-α-[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]-苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基-丙基]氨基]苯乙酰胺(化合物123)。
c)使化合物122(0.003摩尔)在CH3OH/NH3(200毫升)中的混合物，使用阮尼镍(1克)作为催化剂，氢化过夜。在吸收氢(2当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。将残留物在DIPE与2-丙醇中研制，过滤并干燥。残留物用HPLC纯化(溶离剂：(醋酸铵0.5％，在H2O/CH3CN 90/10中)/CH3CN 90/10至0/100；管柱：HYPERPREP C18 BDS 8微米)。收集两份纯溶离份，并蒸发其溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生0.45克[2S-[2α,4α[(S*,R*)(A)]]]-2-[2-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(18.7％)(化合物174)与0.37克[2S-[2α,4α[(S*,R*)(B)]]]-2-[2-[(2-氨基-1-苯基乙基)氨基]-1-甲基丙基]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(15.4％)(化合物178)。
d)在冰上,使甲醇(150毫升)以HCl饱和。添加化合物122(0.0025摩尔)。将混合物搅拌及回流6小时。同时使HCl起泡经过,然后冷却，并于室温下搅拌度过周末。蒸发部分溶剂。将浓缩液倾倒Na2CO3溶液中，并以CH2Cl2萃取。分离有机层，洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份并蒸发溶剂，产生1克(60％)2S-[2α,4α(S*,R*)]]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]-2-苯基甘胺酸(化合物170)。实例B12
将4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.9克)、顺式-4-[4-[4-[4-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-5-甲基-3H-1,2,4-三唑-3-酮(5克)、氢氧化钾(2克)在二甲亚砜(100毫升)中的混合物，在室温下搅拌24小时。将反应混合物倾倒在水中，然后以二氯甲烷萃取。将有机层以水洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CHCl3/甲醇99/1)。收集纯溶离份，并蒸发溶离剂。残留物自4-甲基-2-戊酮结晶，产生1.4克(24％)顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-5-甲基-[2-(4-吗啉基)乙基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物1；熔点157.6℃)。实例B13
将中间物110(0.0037摩尔)在DMF(50毫升)中，于N2流动下搅拌。添加NaH 60％(0.004摩尔)。将混合物在50℃下搅拌1小时。添加甲烷磺酸(-)-(2S-顺式)-2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-甲醇酯(0.0045摩尔)。将混合物在80℃下搅拌5小时，然后冷却。添加H2O。使混合物结晶析出。滤出沉淀物并干燥。残留物于玻璃滤器上以硅胶纯化(溶离剂1:CH2Cl2/CH3OH/醋酸乙酯/正-己烷49/1/30/20，及溶离剂2:CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集纯溶离份并蒸发溶剂。残留物自乙醇结晶。滤出沉淀物并干燥，产生1.73克(57％)[2S-[2α,4α[A(R*)]]]-N-[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]缬氨酸(化合物154)。实例B14
将化合物37(0.0044摩尔)与[(1S)-1-甲酰基-2-苯基乙基]-氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(0.0044摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中的混合物，于室温下搅拌。添加三(醋酸基-O)氢硼酸(I-)钠(0.007摩尔)。将混合物搅拌2小时。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 99/1与98/2)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生3.2克(79％)[2S-[2α,4α[(S*,R*)]]]-[[[2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-酮基-1H-1,2,4-三唑-1-基]-1-甲基丙基]氨基]甲基](苯基甲基)氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(化合物141)。实例B15
a)将根据EP-A-0,288,125中所述程序制成的顺式-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]氨基甲酸苯酯(0.005摩尔)与(S)-1,2-二甲基-N-(1-苯基乙基)乙二胺(0.005摩尔)在二氧陆环(50毫升)中的混合物搅拌3小时。蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集纯溶离份,并蒸发溶剂。残留物自乙醚结晶。滤出沉淀物,并干燥，产生1.8克(41％)[2S-[2α,4α；[2(1R*)]]]-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N’-[1-甲基-2-[(1-苯基乙基)氨基]丙基]脲三盐酸盐单水合物(化合物197)。
b)将三氟醋酸(15毫升)逐滴添加至中间物133(0.0025摩尔)与CH2Cl2(150毫升)的搅拌中混合物内。将混合物搅拌4小时,倾倒至H2O中,并以Na2CO3中和。分离有机层，洗涤，干燥，过滤并蒸发溶剂。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 96/4)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂。将残留物在DIPE与2-丙醇中研制，过滤并干燥，产生1.42克(74.7％)(2S-顺式)-N-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N’-甲基-N’-[1-甲基-2-[(苯基甲基)氨基]丙基]脲(化合物198)。实例B16
使化合物204(0.0014摩尔)与苯乙酮(0.042摩尔)在甲苯(100毫升)中的混合物，使用Pd/C 10％(1克)作为催化剂，于1-T烷硫醇(1毫升；4％溶液，在DIPE中)存在下，在150℃下氢化16小时。在吸收H2(1当量)之后，过滤催化剂并蒸发滤液。将残留物在DIPE中研制，过滤及自2-丙醇再结晶。滤出沉淀物并干燥，产生0.51克(46％)(2S-顺式)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-[1-(1-苯基乙基)-4-哌啶基]-3H-1,2,4-三唑-3-酮(化合物199)。实例B17
使化合物195(0.0013摩尔)在THF(100毫升)中的混合物，使用Pt/C 5％(0.5克)作为催化剂，于125℃(100大气压)下氢化16小时。在吸收H2(1当量)之后，过滤催化剂，并蒸发滤液。残留物于硅胶上用管柱层析纯化(溶离剂：CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集纯溶离份，并蒸发溶剂。将残留物在DIPE中研制，过滤并干燥，产生0.28克(28％)(2S-顺式)-1-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-4-[2-[(苯基甲基)氨基]-1-甲基乙基]-2-咪唑烷酮(化合物196)。
表2至8列出式(Ⅰ)化合物,其是说明本发明,且是根据上文实例之一制成。表2表3表4表5表6表7表8表9表10表11C．药理学实例实例C1
测试8种假线酵母属分离物的试验组(试验组1)。此试验组包括对唑类具抗药性的白假线酵母菌株。6种其他真菌的试验组(试验组2)，包括3种皮肤真菌分离物，以及烟曲霉、新型隐球酵母及Sporothrix schenckii的单一分离物。
为筛选此两种试验组，制备待测化合物在二甲亚砜(DMSO)中的一系列溶液。然后，将此等DMSO溶液在CYG培养基中稀释100倍(Odds,F.C.，抗微生物剂与化学疗法，1992,36,1727-1737)，并以酵母细胞接种至起始浓度为104/毫升，及以其他真菌接种至相当浓度，用比蜀法测定。将培养物在微稀释板的井中培养，对酵母是在37℃下48小时，或对其他真菌是在其他时间与温度下。在含有待测化合物的井中的生长，是以比浊计方式估计为在不含待测化合物的对照组中的生长百分比，并将抑制分离物生长低于对照组生长的35％的待测化合物最低浓度，记录为最低活性物剂量(LAD)。
化合物编号1至4,6至19,21至29,31,34,35,40,41,43至47,49,50,52至62,64,66,68,71至79,81至86,93至98,100至109,114至121,130至132,134至153,155至190,197及198，具有几何平均最低抑制浓度值(MIC)范围，对假丝酵母属是在0.01与1.0μM之间。其他化合物为未经测试或具有MIC大于1μM。
化合物编号1至4,6至31,34,35,40,41,43至50,52至62,64至69,71至86,91至98,100至123,130,132,134至139,142至156,158,160至178,180至182,184至190及198，具有MIC范围，对其他真菌是在0.01与1.0μM之间。其他化合物为未经测试或具有MIC大于1μM。实例C2
使用24种假丝酵母属分离物、8种曲霉分离物、8种皮肤真菌、10种接合菌属、10种镰孢菌属、2种新型隐球酵母及8种暗色丝孢菌的试验组。
按实例C1制备接种物，但在此试验中使用的培养基为以MOPS缓冲的RPMI1640，具有2％葡萄糖(Odds,F.C.，抗微生物剂与化学疗法，1995,39,2051-2060)。将待测化合物添加至来自DMSO溶液的培养基中,而得最后一系列浓度为10,3.2,1.0,0.32,0.10,0.032,0.010,0.0032及0.0010μM。培养时间与温度是如实例C1。一旦已经以分光光度测定方式读取微稀释板的生长混浊度,即将物质的试样移离试验培养物，以在Sabouraud葡萄糖琼脂板上接种10微升体积。对酵母而言，是将此等板在37℃下培养48小时，或对其他物种则在其他时间与温度下。以在Sabouraud板上完全或实质上消除再出现真菌生长的最低待测化合物浓度所测得的几何平均最低杀真菌浓度(μM)，对化合物编号5,8至10,14至18,20至22,38至52,54,55,59至63,65,66,68,71至86,91至120,123,138至143,145至148,150至154,163至165,167至178,185至189,191,193,194,197,199及203而言,其对假丝酵母属的范围是在1与10μM之间；
对化合物编号5,8至10,14至18,20至22,38至52,54至56,59至86,91至120,123,138至143,145至148,150至153,163至165,167至178,185至189,191,193,194,199及203而言，其对曲霉属的范围是在0.1与10μM之间；
对化合物编号5,8至10,14至18,20至22,41,43至47,49,50,52,54至56,59至62,66,68,71至83,85,86,92至120,123,138至143,145,163至165,167至174,185至188,193及199而言，其对皮肤真菌的范围是在0.1与10μM之间；
对化合物编号43,51,74,77,79,83,86,93,95,96,98,100至102,107,108,120,138,143,146,163至165,170,171,175,176,185至187,193,194及203而言，其对接合菌属的范围是在1与10μM之间；
对化合物编号43至46,54,60,61,73,74,77,79,83,86,100至107,109,116,117,120,138,143,145,146,148,151,163,165,168,175至177,186至188,193,194,199及203而言，其对镰孢菌属的范围是在1与10μM之间；及
对化合物编号5,8至10,14至18,20至22,38至52,54至56,59至86,91至93,95至120,123,138至143,145至148,150至153,163至165,167至178,185至189,191,193,194,197,199及203而言，其对其他真菌的范围是在0.1与10μM之间。
未提及的化合物编号为未经测试，或具有几何平均最低杀真菌浓度大于10μM。D．物理化学实例实例D1：水溶解度
将过量化合物添加至以比例为61.5/38.5的0.1M柠檬酸与0.2MNa2HPO4缓冲的水中(pH=4)。在1天期间中，将混合物于室温下振荡。滤出沉淀物。通过UV光谱法度量化合物的浓度。化合物编号9,10,15至18,21,38,39,42,49,51,52,55,61,63,65,66,68,70,71,73,74,81至86,93,100至102,106,107,109,114,115,139,140,142,143,147,149至152,155至159,172,174至179,181至184,187,189至191,193,194,197,198,200,201及203，显示溶解度大于0.1毫克/毫升。其他化合物为未经测试或显示溶解度低于0.01毫克/毫升。E．组合物实例实例E.1：可注射溶液
使1.8克4-羟基苯甲酸甲酯与0.2克氢氧化钠溶于约0.5升煮沸的注射用水中。于冷却至约50℃后，添加0.05克丙二醇与4克活性成份，同时搅拌。使溶液冷却至室温，并补充注射用水，足量至1升，获得包含4毫克/毫升活性成份的溶液。将此溶液过滤灭菌，并充填在无菌容器中。实例E.2：通过爪甲组合物
将0.144克KH2PO4、9克NaCl、0.528克Na2HPO42H2O添加至800毫升H2O中，并将混合物搅拌。以NaOH调整pH值至7.4，并添加500毫克NaN3。添加乙醇(42v/v％)，并以HCl调整pH值至2.3。将15毫克活性成份添加至2.25毫升PBS/乙醇(42％；pH2.3)中，并将混合物搅拌及以超音波处理。添加0.25毫升PBS/乙醇(42％；pH2.3)，并将混合物进一步搅拌，及以超音波处理，直到所有活性成份溶解为止，以产生所要的通过爪甲组合物。