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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410736597.6 (22)申请日 2014.12.05 (73)专利权人 新发药业有限公司 地址 257513 山东省东营市垦利县黄店村 (72)发明人 戚聿新周立山陈军宋春鹏 鞠立柱李新发 (74)专利代理机构 济南金迪知识产权代理有限 公司 37219 代理人 杨磊 (51)Int.Cl. C07C 315/04(2006.01) C07C 317/28(2006.01) C07D 209/48(2006.01) (56)对比文件 US 2013217919 A1,2。
2、013.08.22, CN 103864670 A,2014.06.18, EP 2431371 A1,2012.03.21, CN 102639498 A,2012.08.15, US 2014081032 A1,2014.03.20, WO 2012083153 A1,2012.06.21, Hon-Wah Man 等.Discovery of (S)-N-2- 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2- methanesulfonylethyl-1,3-dioxo-2,3- dihydro-1H-isoindol-4-ylacetamide (Apremilast),。
3、 a Potent and Orally Active Phosphodiesterase 4 and Tumor Necrosis Factor- Inhibitor. J. Med. Chem. .2009, 第52卷(第6期), 陈建超.阿普斯特( apremilast). 中国药 物化学杂志 .2014,第24卷(第5期), 审查员 董智云 (54)发明名称 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种阿普斯特及其中间体的制 备方法。 该方法是利用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲 醛在L-脯氨酸和助催化剂作用下， 和二甲砜、 氨 通过Mannich反应得到(S)-1-(4-。
4、甲氧基-3-乙氧 基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()中间体， 然后该 中间体()再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚酰 胺化制备阿普斯特()。 本发明使用原料易得， 流 程短， 工艺简便， 产品光学纯度高； 工业生产安全 环保。 权利要求书2页 说明书5页 CN 104447443 B 2016.07.27 CN 104447443 B 1.一步法合成(S)-1- （4-甲氧基-3-乙氧基） 苯基-2- （甲磺酰基） 乙胺 （） 的方法， 通过 使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、 L-脯氨酸及助催化剂催化作用下， 与二甲砜、 氨进 行Mannich反应， 制得(S)-1- （4-甲氧基-3-。
5、乙氧基） 苯基-2- （甲磺酰基） 乙胺 （） ； 所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物， 选自D-酒石酸、 D-酒石酸二甲酯、 D-酒石 酸二乙酯、 D-酒石酸二异丙酯、 1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、 1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇； 所述溶剂I为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁醚或环戊基甲醚； 所述Mannich反应温度为10-35。 2.如权利要求1所述的(S)-1- （4-甲氧基-3-乙氧基） 苯基-2- （甲磺酰基） 乙胺 （） 的合 成方法， 其特征在于所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、 二甲砜、 氨的摩尔比为1: （1.0-5.5） : (2.0-10.0） ；。
6、 所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1； 所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15%； 所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40%。 3.一种阿普斯特的制备方法， 包括： -制备中间体(S)-1- （4-甲氧基-3-乙氧基） 苯基-2- （甲磺酰基） 乙胺 （） ， 和 -使用制得的中间体(S)-1- （4-甲氧基-3-乙氧基） 苯基-2- （甲磺酰基） 乙胺 （） 与3-乙 酰氨基邻苯二甲酸酐进行亚酰胺化反应制得阿普斯特(I)； 其特征在于， 所述制备中间体(S)-1- （4-甲氧基-3-乙氧基） 苯基-2- （甲磺酰。
7、基） 乙胺 （） 采用一步 法如下： 使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、 L-脯氨酸及助催化剂催化作用下， 与二甲 砜、 氨进行Mannich反应， 制得(S)-1- （4-甲氧基-3-乙氧基） 苯基-2- （甲磺酰基） 乙胺 （） ； 所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物， 选自D-酒石酸、 D-酒石酸二甲酯、 D-酒石 酸二乙酯、 D-酒石酸二异丙酯、 1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、 1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇； 所述溶剂I为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁醚或环戊基甲醚； 所述Mannich反应温度为10-35； 反应式如下： 。 4.如权利要求3所述的一种阿。
8、普斯特的制备方法， 包括步骤如下： （1） 使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛于溶剂I中， 在L-脯氨酸和助催化剂催化作用下， 与二 甲砜、 氨， 于10-35进行Mannich反应， 反应时间为2-12小时， 反应结束,回收溶剂和氨气, 经分离、 过滤、 浓缩后处理， 得(S)-1- （4-甲氧基-3-乙氧基） 苯基-2- （甲磺酰基） 乙胺 （） ， 所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、 二甲砜、 氨的摩尔比为1: （1.0-5.5） :(2.0-10.0） ， 权利要求书 1/2 页 2 CN 104447443 B 2 所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1； 所。
9、述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15%； 所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40%； （2） 取步骤 （1） 制备的(S)-1- （4-甲氧基-3-乙氧基） 苯基-2- （甲磺酰基） 乙胺 （） 与3- 乙酰氨基邻苯二甲酸酐于溶剂II中， 在催化剂存在下进行亚酰胺化反应， 75-80之间反应 20-40分钟， 然后升温回流反应1-2.5小时； 反应结束后回收溶剂II， 加入乙酸乙酯和水， 分 层， 有机相干燥、 浓缩， 残余物用异丙醇重结晶制备阿普斯特 （ ） ； 其中， 所述溶剂II是乙酸， 所述催化剂是高氯酸。 5.如权利要求4所述一种阿普斯。
10、特的制备方法， 其特征在于步骤 （1） 中所述4-甲氧基- 3-乙氧基苯甲醛、 二甲砜、 氨的摩尔比为1: （2.5-3.5） :(3.0-5.0） 。 6.如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法， 其特征在于步骤 （1） 所述L-脯氨酸与 4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为20%至35%。 7.如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法， 其特征在于步骤 （1） 中所述助催化剂 与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为5%至10%； 助催化剂是D-酒石酸。 8.如权利要求4所述的一种阿普斯特的制备方法， 其特征在于步骤 （1） 中所述Mannich 反应温度为20-25。 9.如权利要求。
11、4所述的一种阿普斯特的制备方法， 其特征在于步骤 （1） 中所述反应时间 为4-8小时。 10.如权利要求4所述的一种阿普斯特制备方法， 其特征在于步骤 （1） 中， 反应完毕回收 的溶剂和氨气部分再补充氨气至所需浓度后套用于下批反应。 权利要求书 2/2 页 3 CN 104447443 B 3 一种阿普斯特及其中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种阿普斯特及其中间体的制备方法， 属于医药生物化工领域。 背景技术 0002 阿普斯特(Apremilast)是塞尔基因公司开发的治疗活动性银屑病关节炎的口服 药物， 该药物是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的口服、 。
12、选择性磷酸二 酯酶4(PDE4)抑制剂， 于2014年3月以商品名Otezla(apremilast)获得FDA批准并上市， 上市 以来成为治疗银屑病性关节炎的首选口服药物。 0003 阿普斯特()的CAS号为608141-41-9， 化学名称为(S)-2-1-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基)-2-甲磺酰基乙基-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮， 结构式如下： 0004 0005 阿普斯特的制备方法集中于使用(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰 基)乙胺()和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚胺化反应方法， 但是关键中间体II(S)-1-(4-甲 氧基-3-乙氧基)苯基-2-(。
13、甲磺酰基)乙胺()的制备较为繁琐。 例如， 美国专利US06962940 使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和二甲砜在强碱二(三甲硅基)胺锂作用下还原胺化得到混 旋体(R)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺和(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基) 苯基-2-(甲磺酰基)乙胺， 然后拆分得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基) 乙胺()。 中间体的利用率只有50， 导致大量(R)-对映体的浪费， 反应原子经济性差。 并 且使用二(三甲硅基)胺锂和丁基锂， 操作要求高， 产品成本高， 不利于工业化。 类似的例子 还有美国专利US2014081032， 。
14、使用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和(S)-1-苯乙胺亚胺化、 二甲 砜在强碱存在下和亚胺加成、 钯碳催化氢解制备(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲 磺酰基)乙胺()， 反应流程长， 操作繁琐。 (S)-1-苯乙胺使用量大， 不易于成本降低。 使用 强碱丁基锂， 操作要求高， 产品成本高， 不利于工业化。 美国专利US2013217918使用4-甲氧 基-3-乙氧基苯甲腈在丁基锂作用下和二甲砜加成、 酸化得到 -酮砜， 然后和手性胺亚胺 化、 硼氢化钠还原、 氢解得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()， 反 应流程长， 操作繁琐。 手性胺使用量。
15、大， 不易于成本降低。 0006 中国专利文件CN103864670A公开了一种阿普斯特(Apremilast， I)的制备方法， 使 用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛和(R)- -1-苯基-1-氨基甲基- -萘酚缩醛化、 二甲砜碳负离 说明书 1/5 页 4 CN 104447443 B 4 子开环、 氢解脱保护得到(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()， 该关 键中间体II再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐胺化制备阿普斯特； 该方法制备关键中间体II的 反应流程长， 使用丁基锂， 不易操作； 同时， 还使用大分子手性胺， 减少了分子利用率， 无工 业化价值。 发明内容。
16、 0007 针对现有技术的不足， 本发明提供一种较短反应流程、 绿色简捷的高纯度阿普斯 特的制备方法。 0008 本发明还提供一种阿普斯特中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰 基)乙胺()的一步法制备工艺。 0009 本发明技术方案如下： 0010 一步法合成(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()的方法， 通 过使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、 L-脯氨酸及助催化剂催化作用下， 与二甲砜、 氨 进行Mannich反应， 制得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()； 0011 所述助催化剂是具有手性的。
17、邻二羟基化合物。 优选的， 所述助催化剂是具有手性 的邻二羟基化合物为D-酒石酸、 D-酒石酸二甲酯、 D-酒石酸二乙酯、 D-酒石酸二异丙酯、 1, 4-二甲氧基-2,3-丁二醇、 1,4-二乙氧基-2,3-丁二醇。 0012 上述方法中优选的： 0013 所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、 二甲砜、 氨的摩尔比为1:(1.0-5.5):(2.0- 10.0)， 0014 所述溶剂I为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁醚或环戊基甲醚， 所述溶剂I与 4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1； 0015 所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15； 001。
18、6 所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40。 0017 一种阿普斯特的制备方法， 包括： 0018 -制备中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()， 和 0019 -使用制得的中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()与 3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐进行亚酰胺化反应制得阿普斯特(I)； 0020 其特征在于， 0021 所述制备中间体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()采用 一步法如下： 使4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在溶剂I中、 L-脯氨酸及助催化剂催化作用下， 与 二甲砜。
19、、 氨进行Mannich反应， 制得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺 ()； 0022 所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物； 0023 反应式如下： 说明书 2/5 页 5 CN 104447443 B 5 0024 0025 根据本发明优选的， 所述助催化剂是具有手性的邻二羟基化合物为D-酒石酸、 D- 酒石酸二甲酯、 D-酒石酸二乙酯、 D-酒石酸二异丙酯、 1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、 1,4-二乙 氧基-2,3-丁二醇； 进一步优选D-酒石酸。 0026 根据本发明， 优选的， 一种阿普斯特的制备方法， 包括步骤如下： 0027 (1)使4-甲。
20、氧基-3-乙氧基苯甲醛于溶剂I中， 在L-脯氨酸和助催化剂催化作用下， 与二甲砜、 氨， 于0-60进行Mannich反应， 反应时间为2-12小时， 反应结束,回收溶剂和氨 气,经分离、 过滤、 浓缩后处理， 得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺 ()， 0028 所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、 二甲砜、 氨的摩尔比为1:(1.0-5.5):(2.0- 10.0)， 0029 所述溶剂I为四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 甲基叔丁醚或环戊基甲醚， 所述溶剂I与 4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为3:1至15:1； 0030 所述助催化剂是具有手性的邻二羟基。
21、化合物， 选自D-酒石酸、 D-酒石酸二甲酯、 D- 酒石酸二乙酯、 D-酒石酸二异丙酯、 1,4-二甲氧基-2,3-丁二醇、 1,4-二乙氧基-2,3-丁二 醇； 所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为2-15； 0031 所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比为10-40； 0032 (2)取步骤(1)制备的(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺() 与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐于溶剂II中， 在催化剂存在下进行亚酰胺化反应， 75-80之间 反应20-40分钟， 然后升温回流反应1-2.5小时； 反应结束后回收溶剂II， 加入乙酸乙酯和。
22、 水， 分层， 有机相干燥、 浓缩， 残余物用异丙醇重结晶制备阿普斯特()； 其中， 所述溶剂II是 乙酸， 所述催化剂是高氯酸。 0033 根据本发明， 优选的， 步骤(1)中所述4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛、 二甲砜、 氨的摩 尔比为1:(2.5-3.5):(3.0-5.0)。 0034 根据本发明， 优选的， 步骤(1)中所述溶剂I与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质量比 为6:1至10:1； 0035 根据本发明， 优选的， 步骤(1)中所述L-脯氨酸与4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛的质 量比为20至35； 0036 根据本发明， 优选的， 步骤(1)中所述助催化剂与4-甲氧基-3-乙氧基。
23、苯甲醛的质 量比为5至10； 0037 根据本发明， 优选的， 步骤(1)中所述氨的加入方式是利用计量器具将氨气通入到 说明书 3/5 页 6 CN 104447443 B 6 溶剂或反应体系中。 0038 根据本发明， 优选的， 步骤(1)中所述Mannich反应温度为10-35， 进一步优选的 Mannich反应温度为20-25。 0039 根据本发明， 优选的， 步骤(1)中所述反应时间为4-8小时； 进一步优选5-6小时。 0040 根据本发明， 优选的， 步骤(1)中， 反应结束后的后处理方法如下： 先减压回收溶剂 和氨气， 再加水和1,2-二氯乙烷搅拌、 分层， 分出的1,2-二氯。
24、乙烷有机层留用， 分出的水层 再用1,2-二氯乙烷萃取3次， 合并所有的1,2-二氯乙烷有机层， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液 浓缩， 得(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()。 0041 本发明步骤(1)中， 反应完毕回收的溶剂和氨气部分再补充氨气至所需浓度后套 用于下批反应； 回收溶剂中含有氨气， 补充氨气后用于下批反应可以节省原料， 避免浪费。 0042 本发明步骤(1)中的溶剂I选用醚类溶剂， 特别优选四氢呋喃或环戊基甲醚； 其好 处是原料易得， 且与其他醚类溶剂相比， 操作比较安全。 0043 本发明步骤(2)中， 未详细限定的均按现有技术。 其中， 。
25、(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧 基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的摩尔比为1： 1.0-1.3。 0044 本发明的技术特点和优良效果： 0045 该发明是利用4-甲氧基-3-乙氧基苯甲醛在L-脯氨酸和助催化剂作用下， 和二甲 砜、 氨通过Mannich反应， 过滤得到固体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙 胺()， 滤液补充氨气后直接用于下批反应。 化合物与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐亚酰胺 化制备阿普斯特()。 本发明使用原料易得， 流程短， 步骤简便， 所得产品阿普斯特纯度高， 光学纯度 99， 液相纯度达99.5。 0046 本发。
26、明工艺安全环保， 回收溶剂中含有氨， 再补充氨气至要求浓度后套用， 无废液 排放， 有利于工业化环保生产。 具体实施方式 0047 5的氨气-四氢呋喃溶液由氨气通入至定量四氢呋喃中， 再用四氢呋喃稀释至 5， 备用。 5的氨气-环戊基甲醚溶液由氨气通入至定量环戊基甲醚中， 再用环戊基甲醚 稀释至5， 备用。 工业化生产时将定量氨气直接通入到装有定量溶剂的反应釜中。 其余原 料和试剂均为市售产品。 利用液相色谱仪监控反应过程和产品纯度， 利用配有手性柱(ES- OVS)的液相色谱仪检测光学纯度(面积比)， 并计算收率和e.e值。 0048 以下结合实施例详细说明了本发明， 但本发明不仅局限于此。。
27、 0049 实施例1： (S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()的制备 0050 向500毫升烧瓶中依次加入4.5克L-脯氨酸， 1.5克D-酒石酸， 140克5氨气-四氢 呋喃溶液， 搅拌溶解后， 冷却， 保持内温20-25之间滴加18.0克(0.1摩尔)4-甲氧基-3-乙 氧基苯甲醛、 23.5克(0.25摩尔)二甲砜和40克四氢呋喃的混合溶液， 约1小时滴毕， 此后20- 25保温反应6小时。 40以下减压回收溶剂和氨气， 向残余物中加入100克水， 200克1,2- 二氯乙烷， 搅拌30分钟后， 分层， 分出的水层用1,2-二氯乙烷萃取3次， 每次50克， 。
28、分出的水 层可进一步回收L-脯氨酸， 合并的有机相用20克无水硫酸钠干燥4小时， 过滤， 滤液浓缩， 得 到淡黄色粘稠液体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()20.8克， 熔 点： 107-109， 收率76.2， 光学纯度98.3。 产品分析数据如下： 说明书 4/5 页 7 CN 104447443 B 7 0051 红外(cm-1):3390.5,3320.6,2973.0,2933.5,1591.0,1523.8,1478.1,1448.3, 1435.3,1396.0,1328.2,1267.1,1137.5,1048.7,1024.6,963.5,7。
29、77.2。 0052 核磁1HNMR(溶剂CDCl3,400MHz) :ppm： 1.43(三重峰， 3H)， 1.88(宽峰， 2H)， 2.86(单 峰， 3H)， 3.19(多重峰， 1H)， 3.28(多重峰， 1H)， 3.82(单峰， 3H)， 4.10(四重峰， 2H)， 4.56(多 重峰， 1H)， 6.80-6.90(多重峰， 3H)。 0053 气质结果GC-MS： M+1274。 0054 实施例2： (S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()的制备 0055 向500毫升烧瓶中依次加入4.5克L-脯氨酸， 1.5克D-酒石酸， 140克5氨气。
30、-环戊 基甲醚溶液， 搅拌溶解后， 冷却， 保持在内温20-25之间滴加18.0克(0.1摩尔)4-甲氧基- 3-乙氧基苯甲醛、 23.5克(0.25摩尔)二甲砜和40克环戊基甲醚的混合溶液， 约1小时滴毕， 此后20-25保温反应6小时。 40以下减压回收溶剂和氨气， 向残余物中加入100克水， 200 克1,2-二氯乙烷， 搅拌30分钟后， 分层， 分出的水层用1,2-二氯乙烷萃取3次， 每次50克， 分 出的水层进一步回收L-脯氨酸， 合并的有机相用20克无水硫酸钠干燥4小时， 过滤， 滤液浓 缩， 得到淡黄色粘稠液体(S)-1-(4-甲氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()2。
31、2.0 克， 收率80.6， 光学纯度98.8。 0056 实施例3： 阿普斯特()的制备 0057 向干燥的250毫升玻璃烧瓶中依次加入28.3克(0.1摩尔， 98.8ee)(S)-1-(4-甲 氧基-3-乙氧基)苯基-2-(甲磺酰基)乙胺()， 22.5克3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐， 120克乙 酸， 搅拌30分钟后， 加入2克高氯酸， 75-80之间反应30分钟， 随后升温回流反应2小时， 减 压蒸除回收冰醋酸， 降温至20， 加入200克饱和食盐水和150克乙酸乙酯， 搅拌30分钟， 分 层， 水层用乙酸乙酯萃取2次， 每次30克， 合并有机相， 10克无水硫酸钠干燥4小时， 过滤， 滤 液减压浓缩， 残余物用100克异丙醇重结晶得到37 .5克白色固体， 阿普斯特()， 收率 79.5， 光学纯度99.1， 液相纯度99.5。 说明书 5/5 页 8 CN 104447443 B 8 。