技术领域
本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种埃索美拉唑镁的制备方法。
背景技术
埃索美拉唑镁是奥美拉唑S-旋光异构体，是一种质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病。为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003年在欧洲上市；镁盐则可用作口服制剂，2000年在欧洲上市。与奥美拉唑相比，它具有强烈而持久的酸抑制作用，24h内胃液pH大于4的时间百分比为50％(奥美拉唑为34％)，对胃黏膜也有一定保护作用，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。目前，现有报道中埃索美拉唑镁合成路线，但都存在生产周期长，成本高，操作困难，环境污染严重等不足，其中收率低是最严重的问题，摩尔收率大多小于80%，有的工艺路线摩尔收率仅为50%左右。
发明内容
本发明为克服上述不足，对埃索美拉唑镁合成工艺和参数条件进行了改进，以埃索美拉唑为起始原料，采用超声微波协同化学反应合成埃索美拉唑镁，和现有技术相比，收率与纯度显著提高，生产周期缩短，成本降低，有机溶剂使用量减少，利于环保且不需要严格无水条件与惰性气体保护。
技术方案：
一种埃索美拉唑镁的制备方法，包括如下步骤：
第1步、将埃索美拉唑粗品用无水甲醇溶解，加入镁粉与二氯甲烷，超声微波作用下加热搅拌使反应成盐；
第2步、将第1步得到的料液进行过滤，滤液减压浓缩得到固体残余物，向固体残余物中加入用有机溶剂，搅拌下进行洗涤，滤出得到固体；
第3步、将第2步得到的固体用醇-水混合溶液处理，然后倒入水中搅拌、过滤、洗涤，所得湿品减压干燥，即得埃索美拉唑镁产品。
所述的第1步中，加入无水甲醇的重量为埃索美拉唑粗品重量的2～10倍，优选为2倍；加入镁粉的重量为埃索美拉唑粗品重量的1～6倍，优选为1.2倍；加入的二氯甲烷的重量是埃索美拉唑粗品重量的0.05～0.2倍。
所述的第1步中，选择超声频率10～40KHz，优选为25KHz；微波频率900M～3000MHz，优选为2450MHz；加热的温度为30～60℃，优选为40～45℃。
所述的第2步中，有机溶剂选自乙腈、丙酮、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、石油醚、正己烷中的一种或几种的混合，优选为丙酮、乙腈；每克原料需加入4～20毫升有机溶剂,优选为5倍；洗涤时间为1～10小时，优选为1～2小时。
所述的第2步中，减压浓缩的温度为30～40℃，优选为35℃；搅拌下洗涤的温度为10～40℃，优选为30℃。
所述的第2步中，醇的种类为甲醇、乙醇、正丁醇中的一种或几种混合溶剂，优选为甲醇；干燥的温度为30～60℃，优选为45℃。
有益效果
（1）本发明对埃索美拉唑镁合成工艺和参数条件进行了改进，以埃索美拉唑为起始原料，采用超声微波协同化学反应合成埃索美拉唑镁，和现有技术相比，收率与纯度显著提高，生产周期缩短，成本降低，有机溶剂使用量减少，利于环保且不需要严格无水条件与惰性气体保护。
（2）本发明制备得到的埃索美拉唑镁光学纯度大于99.9%；各项杂质均不超过0.1%，且性状稳定，滤液经简单处理即可回收再用，有利于环保。
具体实施方式
发明实施方案所提到的关键设备如下：超声微波化学反应合成器：超声频率10～40KHz，微波频率900M～2450MHz；（典型生产厂家:南京先欧仪器制造有限公司）以上设备市场均有销售，并不限于典型生产厂家，只要技术指标能够达到要求，均可用来实现本发明。
实施例1
将3.6g(0.15mol)镁粉，42.0g(0.12mol)埃索美拉唑和5ml(0.078mol)二氯甲烷，加入到300ml甲醇中，选择不同的超声频率，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到40～45℃，搅拌1h，过滤。滤液35℃减压蒸馏至干。加入400ml丙酮在30℃下搅拌1小时。抽滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体溶解在200ml甲醇中，加入10ml水，在30℃下搅拌0.5小时，然后将反应液倒入1000ml冰水（约0～1℃）中，搅拌1小时，抽滤，300ml水洗涤。烘干。
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实施例2
将72g(3.00mol)镁粉，100ml(1.56mol)二氯甲烷和840.0g(2.4mol)埃索美拉唑，加入到5L甲醇中，选择超声频率25KHz，选择不同的微波频率，在超声微波协同作用下加热到45℃搅拌2h，过滤。滤液35℃减压蒸馏至干。加入5L丙酮在35℃下搅拌2小时。抽滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体溶解在3L甲醇中，加入200ml水，在25～35℃下搅拌1小时，然后将反应液倒入15L冰水中，搅拌2小时，抽滤，5L水洗涤。烘干。。
对照例1
与实施例1的区别在于：未采用超声微波辅助反应。
将3.6g(0.15mol)镁粉，42.0g(0.12mol)埃索美拉唑和5ml(0.078mol)二氯甲烷，加入到300ml甲醇中，加热到40～45℃，搅拌1h，过滤。滤液35℃减压蒸馏至干。加入400ml丙酮在30℃下搅拌1小时。抽滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体溶解在200ml甲醇中，加入10ml水，在30℃下搅拌0.5小时，然后将反应液倒入1000ml冰水（约0～1℃）中，搅拌1小时，抽滤，300ml水洗涤。烘干。最终产物产率80%，纯度98.3%，最大单杂0.12%。可以看出，通过进行超声微波辅助反应，可以显著地提高反应纯度和收率。
实施例3
将3.5g(0.15mol)镁粉，5ml(0.078mol)二氯甲烷和42.0g(0.12mol)埃索美拉唑，加入到280ml甲醇中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到45℃搅拌1h，过滤。滤液35℃减压蒸馏至干。加入400ml有机溶剂在30℃下搅拌1小时。抽滤，再采用少量相同的有机溶液进行洗涤。将得到的固体溶解在200ml甲醇中，加入10ml水，在30℃下搅拌0.5小时，然后将反应液倒入1000ml冰水中，搅拌1小时，抽滤，300ml水洗涤。烘干。
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实施例4
将70g(2.92mol)镁粉，100ml(1.56mol)二氯甲烷和840.0g(2.4mol)埃索美拉唑，加入到6000ml甲醇中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到45℃搅拌2h，过滤。滤液35℃减压蒸馏至干。加入5000ml乙腈在35℃下搅拌1小时。抽滤，少量乙腈洗涤。将得到的固体固体溶解在3000ml乙醇中，加入200ml水，在35℃下搅拌0.5小时，然后将反应液倒入15000ml冰水中，搅拌1小时，抽滤，5000ml水洗涤。烘干。最终产物产率88%，纯度99.7%，最大单杂0.03%。
实施例5
将7.2g(0.30mol)镁粉，84.0g(0.24mol)埃索美拉唑和9ml(1.40mol)二氯甲烷，加入到500ml甲醇中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到40-45℃，搅拌1h，过滤。滤液35℃减压蒸馏至干。加入700ml丙酮在30℃下搅拌1小时。抽滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体固体溶解在400ml甲醇中，加入20ml水，在30℃下搅拌0.5小时，然后将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌1小时，抽滤，500ml水洗涤。烘干。最终产物产率88%，纯度99.9%，最大单杂0.01%。
实施例6
将7.2g(0.30mol)镁粉，10ml(1.56mol)二氯甲烷和84.0g(0.24mol)埃索美拉唑，加入到400ml乙醇中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到45℃搅拌3h，过滤。滤液35℃减压蒸馏至干。加入600ml丙酮在35℃下搅拌3小时。抽滤，少量丙酮洗涤。将得到的固体固体溶解在300ml甲醇中，加入20ml水，在25-35℃下搅拌1小时，然后将反应液倒入1500ml冰水中，搅拌2小时，抽滤，500ml水洗涤。烘干。最终产物产率89.0%，纯度99.7%，最大单杂0.02%。
实施例7
将35.1g(1.5mol)镁粉，50ml二氯甲烷和420.1g埃索美拉唑，加入到3L甲醇中，选择超声频率25KHz，微波频率2450MHz，在超声微波协同作用下加热到45℃搅拌4h，过滤。滤液35℃减压蒸馏至干。加入4L乙酸乙酯在30℃下搅拌3小时。抽滤，少量乙酸乙酯洗涤。将得到的固体固体溶解在2L甲醇中，加入100ml水，在30℃下搅拌2小时，然后将反应液倒入10L冰水中，搅拌2小时，抽滤，3L水洗涤。烘干。最终产物产率88%，纯度99.5%，最大单杂0.05%。