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1、10申请公布号CN104262311A43申请公布日20150107CN104262311A21申请号201410463072X22申请日20140912C07D311/3020060171申请人福州大学地址350108福建省福州市闽侯县上街镇大学城学园路2号福州大学新区72发明人陈海军李财龙何桂华董龙嵘谢晓波吴建磊高瑜74专利代理机构福州元创专利商标代理有限公司35100代理人蔡学俊54发明名称一种制备黄芩素7甲醚的方法57摘要本发明提供了一种制备黄芩素7甲醚的方法，以黄岑苷为起始原料，经一锅两步法制得黄芩素7甲醚。该方法所用试剂为实验室常用试剂，且反应中关键步骤的还原反应在室温条件下即可进。
2、行，因此，本发明所需材料易得、成本低廉，且反应操作简单，易于处理，可以大量获得黄芩素7甲醚，以供医药研发的使用。51INTCL权利要求书1页说明书3页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图1页10申请公布号CN104262311ACN104262311A1/1页21一种制备黄芩素7甲醚的方法，其特征在于以黄岑苷为起始原料，经一锅两步法制得黄芩素7甲醚。2根据权利要求1所述的制备黄芩素7甲醚的方法，其特征在于包括以下步骤将黄岑苷溶解于有机醇中，0下加入催化剂，混匀后加热回流反应24小时，得到黄色液体，冷却至室温；2）0下，在步骤1）得到的黄色液体中分。
3、批加入还原试剂，再置于室温下反应12天；3）待步骤2）反应结束后，加入乙酸乙酯或丙酮，继续反应1060分钟，再将反应液旋干，加入10WT醋酸溶液，搅拌，得到棕色固体，抽滤得到粗产物；4）将粗产物用有机溶剂进行重结晶后，抽滤得到高纯度的黄芩素7甲醚。3根据权利要求2所述的制备黄芩素7甲醚的方法，其特征在于所述的有机醇包括甲醇、乙醇和异丙醇。4根据权利要求2所述的制备黄芩素7甲醚的方法，其特征在于所述的催化剂包括浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸和浓磷酸。5根据权利要求2所述的制备黄芩素7甲醚的方法，其特征在于所述的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，或硼氢化钠与氯化锂按摩尔比11混合所得。6根据权利要求。
4、2所述的制备黄芩素7甲醚的方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。权利要求书CN104262311A1/3页3一种制备黄芩素7甲醚的方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备黄芩素7甲醚的方法。背景技术0002黄酮类化合物广泛分布于蔬菜、水果和草本药材中，并具有极高的药用价值，如可抗氧化、抗炎、抗肿瘤、免疫调节等，开发意义重大。黄芩素是一种具有生物活性的黄酮类化合物，它是中药黄芩中的活性成分，可由黄芩苷水解而得到，具有抗氧化、抗菌、抗病毒、抗过敏、降压、利尿、利胆等多种药理活性。黄芩素低毒高效，资源丰富，药材来源广泛，价格低廉，具有良好的发展前景。但是黄芩素存在水溶解性差。
5、、生物利用度低等缺点，这在一定程度上限制了其在药物治疗上的应用。0003近年来黄芩素衍生物深受关注，他们的水溶解性和生物利用度都比黄芩素来得好，因此具有更好的临床应用价值。黄芩素7甲醚是黄芩素的七位甲氧基化产物，化学名位5,6二羟基7甲氧基黄酮，它具有和黄芩素几乎相同的药用价值，不仅如此，黄芩素7甲醚的溶解性和生物利用度等物理化学性质比黄芩素来得好，因此是一种很好的黄芩素替代物。然而黄芩素7甲醚在植物体中含量低，因此从植物中提取出黄芩素7甲醚量少且生产成本高，严重影响了该类化合物在体内体外药效评价。因此，目前有很多研究团体致力于开发出各种化学生物合成方法来实现黄芩素7甲醚的大量合成。TYMAN。
6、等人以黄芩苷（BAICALIN）为原料，通过脱糖基化反应先合成出黄芩素，接着加入乙酸酐和醋酸钠，在黄芩素的HOC5，HOC6，HOC7上乙酰化，然后在碘甲烷、碳酸钾、碘化钾和丙酮存在的条件下，在ACOC7上发生了甲基化作用，最后通过在水解条件下，脱去ACOC5ANDACOC6上的乙酰基，得到目标产物黄芩素7甲醚，产率为365。GAO等人以相同的方法合成出黄芩素后，在黄芩素中加入碘甲烷、碳酸钾和二甲基甲酰胺进一步得到目标产物，产率为72（SYNTHCOMMUN,1988，18,13791384；BIOSCIBIOTECHNOLBIOCHEM，2004，68，369375）。WAGHMODE等人以。
7、黄芩苷（BAICALIN）为原料在碘甲烷、碳酸钾、丙酮和吡啶的参与下反应生成5，6，7三甲基黄芩素，然后再加入HBR/H2O（47）和ALIQUAT336（10WT）以不错的产率82成功地合成出黄芩素7甲醚（SYNTHCOMMUN,2013，43，32723280）。虽然这些方法能够较好地合成出目标产物，但是这些合成方法还是存在一些劣势，比如说第一种合成方法步骤多，反应路线长在一定程度上也导致其原料利用率低，产率低，不适于长期可持续发展。同时这三种方法中都用到了碘甲烷这种昂贵的反应物，致使其合成成本高，而且第三种合成方法虽然由5，6，7三甲氧基黄酮合成目标产物产率较高，但是反应条件较难控制，所。
8、以实用性有所欠缺。因此有必要研究出一种更简洁、更经济的化学合成路线实现黄芩素7甲醚的大量合成。0004黄芩苷是从黄芩根中提取分离出来的一种黄酮类化合物，是黄芩的主要有效成分，含量占10以上，而且其来源非常丰富，价格便宜，将其作为起始原料用来合成黄芩素7甲醚，可有效解决黄芩素7甲醚原料不足的难题，同时也可为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。说明书CN104262311A2/3页4发明内容0005本发明的目的在于针对现有各种方法制备和提取黄芩素7甲醚较困难，例如收率低，提取成本高等缺点，提供一种制备黄芩素7甲醚的方法，极大地提高了收率，降低了生产成本。0006为实现上述目的，本发明采用如。
9、下技术方案一种制备黄芩素7甲醚的方法，以黄岑苷为起始原料，经一锅两步法制得黄芩素7甲醚。0007包括以下步骤1）将黄岑苷溶解于有机醇中，0下加入催化剂，混匀后加热回流反应24小时，得到黄色液体，冷却至室温；2）0下，在步骤1）得到的黄色液体中分批加入还原试剂，再置于室温下反应12天；3）待步骤2）反应结束后，加入乙酸乙酯或丙酮，继续反应1060分钟，再将反应液旋干，加入10WT醋酸溶液，搅拌，得到棕色固体，抽滤得到粗产物；4）将粗产物用有机溶剂进行重结晶后，抽滤得到高纯度的黄芩素7甲醚。0008所述的有机醇包括甲醇、乙醇和异丙醇。0009所述的催化剂包括浓盐酸、浓硫酸、浓硝酸和浓磷酸。0010。
10、所述的还原试剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂，或硼氢化钠与氯化锂按摩尔比11混合所得。0011所述的有机溶剂为甲醇或乙醇。0012本发明的显著优点在于以黄岑苷为起始原料，利用一锅两步法合成黄芩素7甲醚，该方法所用试剂为实验室常用试剂，且反应中关键步骤的还原反应在室温条件下即可进行，因此，本发明所需材料易得、成本低廉，反应操作简单，易于处理，可以大量获得黄芩素7甲醚，以供医药研发的使用。附图说明0013图1为本发明的合成路线。具体实施方式0014为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。0015实施例1一种制备黄芩素7甲醚。
11、的方法，包括以下步骤1）在150ML烧瓶中加入25G黄芩苷和100ML甲醇，0下滴入催化量的浓硫酸，将反应瓶置于油浴中，加热回流反应2小时；溶液颜色开始变黄后点TLC板确定反应程度，待确定反应结束后将得到的黄色液体冷却至室温；2）0下，在步骤1）的黄色液体中分批加入940MG还原试剂硼氢化钠，置于室温下反应2天；3）步骤2）反应结束后加入5ML乙酸乙酯，继续反应1060分钟，再将反应液旋干，加入说明书CN104262311A3/3页510的醋酸水溶液（25ML），搅拌后得到棕色固体，抽滤得到粗产物黄芩素7甲醚；4）将粗产物用10ML甲醇进行重结晶后，抽滤得到棕黄色固体颗粒09G，收率为567。。
12、0016实施例2一种制备黄芩素7甲醚的方法，包括以下步骤1）在150ML烧瓶中加入25G黄芩苷和100ML甲醇，0下滴入催化量的浓硫酸，将反应瓶置于油浴中，加热回流反应2小时；溶液颜色开始变黄后点TLC板确定反应程度，待确定反应结束后将得到的黄色液体冷却至室温；2）0下，在步骤1）的黄色液体中分批加入100MG还原试剂硼氢化钾，置于室温下反应2天；3）步骤2）反应结束后加入5ML乙酸乙酯，继续反应1060分钟，再将反应液旋干，加入10的醋酸水溶液（25ML），搅拌后得到棕色固体，抽滤得到粗产物黄芩素7甲醚；4）将粗产物用10ML甲醇进行重结晶后，抽滤得到棕黄色固体颗粒085G，收率为535。0。
13、017实施例3一种制备黄芩素7甲醚的方法，包括以下步骤1）在250ML烧瓶中加入50G黄芩苷和150ML甲醇，0下滴入催化量的浓硫酸，将反应瓶置于油浴中，加热回流反应3小时；溶液颜色开始变黄后点TLC板确定反应程度，待确定反应结束后将得到的黄色液体冷却至室温；2）0下，在步骤1）的黄色液体中分批加入424G还原试剂硼氢化钠，置于室温下反应2天；3）步骤2）反应结束后加入10ML乙酸乙酯，继续反应1060分钟，再将反应液旋干，加入10的醋酸水溶液（40ML），搅拌后得到棕色固体，抽滤得到粗产物黄芩素7甲醚；4）将粗产物用20ML甲醇进行重结晶后，抽滤得到棕黄色固体颗粒156G，收率为491。00。
14、18将实施例中所得的棕黄色固体进行氢谱1HNMR、碳谱13CNMR、质谱及高效液相色谱HPLC测定，确定为黄芩素7甲醚，其含量均大于97，相关测定数据如下1HNMR400MHZ，DMSOD61251S,1H,88S,1H,811809M,2H,762758M,3H,700S,1H,697S,1H,393S,3H。001913CNMR100MHZ，DMSOD61826,1636,1551,1551,1503,1465,1324,1313,1305,1268,1268,1058,1058,1052,918,568。0020MSESI285MH。0021以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。说明书CN104262311A1/1页6图1说明书附图CN104262311A。