用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂 发明领域
本发明提供对代谢性谷氨酸受体有活性，并用于治疗神经和精神疾病和紊乱的化合物。
发明背景
在治疗急性和慢性的神经和精神疾病和紊乱中，阐明代谢性谷氨酸受体的神经生理学作用上的最新进展已确立了作为有希望的药物靶的这些受体。但是，实现该期望的主要挑战一直是代谢性谷氨酸受体亚型选择性化合物的开发。
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸通过结合并激活细胞表面受体而产生其对中枢神经的作用。根据受体蛋白质的结构特征、受体将信号转导至细胞中所通过的途径以及药学方面的特征，可将这些受体分为两大类，即离子移变作用(ionotropic)和代谢性作用的谷氨酸受体。
该代谢性谷氨酸受体(mGluRs)是偶合G-蛋白质的受体，其能激活各种胞内第二信使系统，然后与谷氨酸结合。在完整哺乳动物神经元内mGluRs的激活诱发一或多种以下反应：磷脂酶C的激活；磷脂肌醇(phosphoinositide)(PI)水解的增加；胞内钙的释放；磷脂酶D的激活；腺苷酸环化酶的激活或抑制；环腺苷酸(cAMP)形成的增加或降低；鸟苷酸环化酶的激活；环鸟苷酸-磷酸酶(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的激活；花生四烯酸释放的增加以及电压-和配体-控制地离子通道活性的增加或降低。Schoepp等，Trends Pharmacol.Sci.14∶13(1993)；Schoepp，NeurochemInt.24∶439(1994)；Pin等，神经药理学34∶1 (1995)。
已通过分子克隆鉴定出八种不同的mGluR亚型，称为mGluR1-mGluR8。见，例如，Nakanishi.神经元13∶1031(1994)；Pin等，神经药理学34∶1(1995)；Knopfel等，医用化学杂志38∶1417(1995)。通过某些mGluR亚型的其它已剪接(spliced)形式的表达发现其它受体的多样性。Pin等，PNAS89∶10331(1992)；Minakami等，BBRC199∶1136(1994)；Joly等，神经科学杂志15∶3970(1995)。
根据氨基酸序列同源性、受体所利用的第二信使系统以及通过其药学特征，可将代谢性谷氨酸受体亚型再分为三类(groups)，即Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类mGluRs。Nakanishi，神经元13∶1031(1994)；Pin等，神经药理学34∶1(1995)；Knopfel等，医用化学杂志38∶1417(1995)。
Ⅰ类mGluRs包括mGluRl、mGluR5和其其它的已剪接的变体。激动剂与这些受体的结合产生磷脂酶C的激活以及胞内钙的连续的转移(mobilization)。应用电生理测定能证实这些作用，例如对非洲爪蟾属Xenopus卵母细胞表达的重组mGluR1受体。见，例如Masu等，自然349∶760(1991)；Pin等，PNAS89∶10331(1992)。卵母细胞表达的重组mGluR5受体也已获得了类似结果。Abe等，生物化学杂志267∶13361(1992)；Minakami等，BBRC199∶1136(1994)；Joly等，神经科学杂志15∶3970(1995)。另外，通过标准生化实验测定发现，表达在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞上的重组mGluR1受体的激动剂的活化能刺激PI水解、cAMP形成以及花生四烯酸的释放。Aramori等，神经元8∶757(1992)。
作为比较，激活表达在CHO细胞上的mGluR5受体能刺激PI水解和连续胞内钙的瞬变(transients)，但发现不能刺激cAMP形成或花生四烯酸的释放。Abe等，生物化学杂志267∶13361(1992)。然而，激活表达在LLC-PK1细胞上的mGluR5受体能产生PI水解和增强cAMP形成。Joly等，神经科学杂志15∶3970(1995)。对Ⅰ类mGluRs的激动剂效果分布模式(profile)：使君子酸＞谷氨酸=鹅膏蕈氨酸＞(2S，1′S，2′S)-2-羧基环丙基)甘氨酸(L-CCG-I)＞(1S，3S)-1-氨基环戊烷-1，3-二羧酸(ACPD)。与Ⅱ类和Ⅲ类mGluRs相比较，使君子氨酸对Ⅰ类受体具有相对选择性，但其也是离子移变作用AMPA受体的有效激活剂。Pin等，神经药理学34∶1，Knopfel等，医用化学杂志38∶1417(1995)。
亚型特异性的mGluR激动剂和拮抗剂的缺乏阻碍了特殊mGluRs的生理作用的阐述，并且还不得不确定影响CNS病理生理过程有关的mGluR。但是，与Ⅱ类和Ⅲ类mGluRs相比较，对所具有的非特异性激动剂和拮抗剂的研究已得出某些有关Ⅰ类mGluRs的共识。
阐述Ⅰ类mGluRs的生理作用的试验认为这些受体的激活诱发神经元兴奋。各种研究已表明ACPD能产生突触后兴奋作用对海马回、大脑皮层、小脑、thalamus血脑以及其它脑区域的神经元上。事实表明这种激发作用归因于突触后mGluRs的直接活化，但也表明突触前mGluRs激活的发生，其导致所增加的神经递质的释放。Baskys，Trends Pharmacol.Sci.15∶92(1 992)；Schoepp，Neurochem.Int.24∶439(1994)；Pin等，神经药理学34∶1(1995)。
药物试验即将Ⅰ类mGluRs作为该兴奋机制的介质。可在iGluR拮抗剂存在下，通过低浓度的使君子酸再产生ACPD作用。Hu等，脑研究568∶339(1991)；Greene等，欧洲药理学杂志226∶279(1992)。两个己知能活化mGluR1的苯基甘氨酸化合物，即(S)-3-羟基苯基甘氨酸((S)-3HPG)和(S)-3，5-二羟基苯基甘氨酸((S)-DHPG)，也可产生激活作用。Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15∶33(1994)。另外，己知是mGluR1拮抗剂的化合物，(S)-4-羧基苯基甘氨酸((S)-4CPG)、(S)-4-羧基-3-羟基苯基甘氨酸((S)-4C3HPG)和(+)-α-甲基-4-羧基苯基甘氨酸((+)-MCPG)可阻断该兴奋作用。Eaton等，欧洲药理学杂志244∶195(1993)；Watkins等，Trends Pharmacol.Sci.15∶333(1994)。
已发现代谢性谷氨酸受体与哺乳动物CNS许多的正常过程有关。已表明mGluRs的活化要求对海马回长期增强以及小脑长期压抑的诱导。Bashir等，自然363∶347(1993)；Bortolotto等，自然368∶740(1994)；Aiba等，细胞79∶365(1994)；Aiba等，细胞79∶377(1994)。也证实感受伤害和止痛中mGluR活化的作用。Meller等，Neuroreport4∶879(1993)。另外，已认为mGluR活化在各种其它正常过程中起调节作用，这些过程包括突触传递、神经元发育、编程性(apoptotic)神经元细胞死亡、突触可塑性、空间学习、嗅觉记忆、心活动的中枢控制、走路、运动控制和眼前庭反射控制。参阅见Nakanishi，神经元13∶1031(1994)；Pin等，神经药理学34∶1；Knopfel等，医用化学杂志38∶1417(1995)。
还已表明代谢性谷氨酸受体在影响CNS的各种病理生理过程和疾病中起作用。它们包括休克、脑创伤、缺氧和局部缺血损伤、低血糖、癫痫和神经变性疾病，如Alzheimer病。。Schoepp等，TrendsPharmacol.Sci.14∶13(1993)；Cunningham等，生命科学54∶135(1994)；Hollman等，Ann.Rev.Neurosci.17∶31(1994)；Pin等，神经药理学34∶1(1995)；Knopfel等，医用化学杂志38∶1417(1995)。认为这些疾病的许多病理学归因于过量谷氨酸诱导的CNS神经元的兴奋。由于Ⅰ类mGluRs能通过突触后机制增加谷氨酸介导的神经元兴奋并增强突触前谷氨酸的释放，其激活作用可能与病理学有关。因此，Ⅰ类mGluR受体的选择性拮抗剂具有治疗意义，尤其是作为神经保护剂或抗惊厥剂时。
对现有mGluR激动剂和拮抗剂治疗效能评估的初步研究得出似乎矛盾的结果。例如，据报道将ACPD用于海马回神经元能导致癫痫发作和神经损伤。Sacaan等，Neurosci.Lett.139∶77(1992)；Lipparu等，生命科学52∶85(1993)。但其它研究表明ACPD能抑制癫痫型活性，并还可显示神经元保护的性质。Taschenberger等，Neuroreport3∶629(1992)；Sheardown，Neuroreporr3∶916(1992)；Koh等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88∶9431(1991)；Chiamulera等，欧洲药理学杂志216∶335(1992)；Siliprandi等，欧洲药理学杂志219∶173(1992)；Pizzi等，J.Neurochem.61∶683(1993)。
这些矛盾性结果可能是由于ACPD缺乏选择性，其引起几种不同mGluRs亚型的活化。在发现神经元损伤的研究中表明Ⅰ类mGluRs被激活，因此增强了不需要的兴奋性神经传递。在呈现神经元保护作用的研究中表明出现Ⅱ类和/或Ⅲ类mGluRs的激活，而抑制突触前谷氨酸释放并且减小兴奋性神经传递。
该种解释与所发现一致，该发现是(S)-4C3HPG，即Ⅰ类mGluR拮抗剂和Ⅱ类mGluRs激动剂，能保护DBA/2小鼠听原性癫痫发作，而Ⅱ类mGluR选择性激动剂DCG-Ⅳ和L-CCG-I能保护神经元避免NMDA-和KA诱导的毒性作用。Thomsen等，J.Neurochem.62∶2492(1994)；Bruno等，欧洲药理学杂志256∶109(1994)；Pizzi等，J.Neurochem.61∶683(1993)。
据前所述清楚看出，由于现有的mGluR激动剂和拮抗剂缺乏有效性和选择性，因此其价值有限。另外，大多数现有的化合物是具有有限的生物利用度的氨基酸或氨基酸衍生物，因此在体内妨碍了对mGluR生理学、药理学和其治疗效能的评价的研究。选择性抑制亲代谢性(metabotropic)谷氨酸受体Ⅰ类亚型活化的化合物能用于治疗神经紊乱和疾病，如老年性痴呆、Parkinson′s病、Alzheimer′s病、Huntington′舞蹈病、疼痛、癫痫、脑创伤、缺氧和局部缺血性损伤和精神疾病如精神分裂症和抑郁症。
因此，明显看到非常需要有效的mGluR激动剂和拮抗剂，它们对各独立的mGluR亚型，尤其是Ⅰ类受体亚型，具有高度选择性。
发明概述
因此，本发明目的是鉴定代谢性谷氨酸活性受体化合物，该化合物显示对各独立的代谢性谷氨酸受体亚型的高度有效性和选择性，并且提供制备这些化合物的方法。
本发明另一目的是提供药用组合物，其包含对各别的代谢性谷氨酸受体亚型显示高度的有效性和选择性的化合物，并且提供制备这些药用组合物的方法。
本发明再一目的是提供抑制mGluR Ⅰ类受体活化的方法以及抑制由mGluRⅠ类受体兴奋活化引起的神经损伤的方法。
本发明还一目的是提供治疗与谷氨酸所引起神经损伤有关的疾病的方法。
为实现这些目的，本发明提供了Ⅰ类代谢性谷氨酸受体的有效拮抗剂。这些拮抗剂可由式Ⅰ代表。
R-[-连接基团-]-Ar
其中R是任选取代的、含有5-12个碳原子的直或支链烷基、芳烷基、环烷基或烷基环烷基。Ar是任选取代的、含有多至10个碳原子和多至4个杂原子的芳族、杂芳族、芳烷基或杂芳烷基部分，而[连接基团]是-(CH2)n-，其中n是2-6，并且其中多至4个CH2基团可被选自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基团独立取代。除了当两个原子都是N或都是NH时，[连接基团]中的两个杂原子不彼此相邻。[连接基团]中的两个相邻的CH2也可被取代的或未取代的链烯基或链炔基取代。本发明还提供该化合物的药学上可接受的盐。
在本发明的一实施方案中，Ar包括环系，其选自苯、噻唑、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、肉啉基、异噻唑基、喹喔啉基、中氮茚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基和苯并吡喃基环。Ar可任选被多至两个C1-C3烷基或多达两个卤原子独立取代，其中卤素选自F、Cl、Br和I。
在本发明的另一实施方案中，R包括4、5、6、7、8、9、10和11个碳原子，其中两个碳原子上的一些或全部氢原子可任选被独立选自F、Cl、OH、OMe、=O和-COOH的取代基取代。
在另一实施方案中，[连接基团]包括酰胺、酯或硫酯基。
在优选的实施方案中，R包括选自下列的基团：取代或未取代的金刚烷基、2-金刚烷基、(1S，2S，3S，5R)-异松莰烯基(isopinocamphenyl)、三环[4.3.1.1(3.8)]十一烷-3-基、(1S，2R，5S)-顺式-桃金娘烷基(myrtanyl)、(1R，2R，4S)-异冰片基、(1R，2R，3R，5S)-异松莰烯基、(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基、(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金刚烷甲基、3-去甲金刚烷基、(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、环辛基、α，α-二甲基苯乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、环庚基、4-甲基-2-己基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金刚烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金刚烷基、反式-2-苯基环丙基、2-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、2-(邻甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氢萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(间氟苯基)乙基、2-(对氟苯基)乙基、2-(3-羟基-3-苯基)丙基、(S)-2-羟基-2-苯基乙基、(R)-2-羟基-2-苯基乙基、2-(3-间氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-对氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基环己基、(S)-1-(环己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-桃金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、对氟-α，α-二甲基苯乙基、2-萘基、2-莰烷基、环己基甲基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、3，4-二甲基环已基、5-氯-三环[2.2.1]庚基、邻-α，α-二甲基苯乙基、2-(2，3-二氢化茚基)、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金刚烷基乙基、1-(1-二环[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(邻氟苯基)乙基、1-(环己基)乙基和环己基。
本发明的另一实施方案中，Ar包括具有下式的基团：
其中X1、X2、X3和X4可独立是N或CH，条件是X1、X2、X3和X4中不超过两个是N。在优选的实施方案中，X1是N和/或X2是N。在另一实施方案中，X3是N。在另一实施方案中，X1是CH而X2是N。
在另一实施方案中，Ar是任选取代的2-、3-或4-吡啶基部分，或者Ar是6-苯并噻唑基部分。该化合物及其药学上可接受的盐选自：N-[6-(2-甲基喹啉基)]-1-金刚烷甲酰胺、N-(6-喹啉基)-1-金刚烷甲酰胺、N-(2-喹啉基)-1-金刚烷甲酰胺、N-(3-喹啉基)-1-金刚烷甲酰胺、6-喹啉1-金刚烷甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金刚烷基酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊基-6-喹啉甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金刚烷甲酯、2-喹喔啉甲酸1-金刚烷基酯、N-(1-金刚烷基)-3-喹啉-甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-2-喹啉甲酰胺、N-(2-金刚烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-6-喹啉甲酰胺、N-(外-2-去甲莰烷基(Norbomanyl))-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2S，4S)-冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(3-去甲金刚烷基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-异松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-异松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(5-氯-[2.2.1.0]三环-2，6-庚-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-([4.3.1.1]三环-3，8-十一烷-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2R，5S)-顺式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1R，2R，4S)-异冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[内-(±)-2-去甲莰烷基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(R)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(S)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[2-(2，3-二氢化茚基)]-2-喹喔啉甲酰胺、1-金刚烷甲基6-喹啉基醚、1-金刚烷基-3-喹啉甲酸酯、N-(α，α-二甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-2-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-4-氟苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(β-甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(3-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(2，3-二甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，SR)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金刚烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(4-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺和N-[(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺。
在优选的实施方案中，该化合物及其药学上可接受的盐选自：N-(1-金刚烷基)-3-喹啉甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-2-喹啉甲酰胺、N-(2-金刚烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-6-喹啉甲酰胺、N-(外-2-去甲莰烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2S，4S)-冰片基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(3-去甲金刚烷基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2R，3R，5S)-异松莰烯基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-异松莰烯基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-(5-氯-[2.2.1.0]三环-2，6-庚-3-基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-([4.3.1.1]三环-3，8-十一烷-3-基)-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1S，2R，5S)-顺式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1R，2R，4S)-异冰片基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[内-(±)-2-去甲莰烷基]-2-喹喔啉-甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金刚烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺和N-[(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺。
在另一实施方案中，该化合物及其药学上可接受的盐选自：N-[6-(2-甲基喹啉基]-1-金刚烷甲酰胺、N-(6-喹啉基)-1-金刚烷甲酰胺、N-(2-喹啉基)-1-金刚烷甲酰胺和N-(3-喹啉基)-1-金刚烷甲酰胺、N-(3-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(2，3-二甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-金刚烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺和N-(4-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺。N-[(R)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[(S)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺、N-[2-(2，3-二氢化茚基)]-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-2-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(α，α-二甲基-4-氟苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺和N-(β-甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺。6-喹啉-1-金刚烷甲基基醚。1-金刚烷甲酸6-喹啉酯、6-喹啉甲-1-金刚烷酯、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊基-6-喹啉甲酸酯、6-喹啉甲酸1-金刚烷甲酯、2-喹喔啉甲酸1-金刚烷基酯和3-喹啉甲酸1-金刚烷基酯。
在另一实施方案中，该化合物及其药学上可接受的盐选自：3-(1-金刚烷甲氧基)-2-氯-喹喔啉、2-(1-金刚烷甲氧基)-3-甲基喹喔啉、3-(1-金刚烷甲氧基)-2-氟喹喔啉、2-(1-金刚烷甲氧基)-3-三氟甲基喹喔啉、N-[2-(4-苯基噻唑基)]-1-金刚烷甲酰胺、N-[2-(5-甲基-4-苯基噻唑基)]-1-金刚烷甲酰胺、1-(1-金刚烷基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)乙酮、N-(1-金刚烷基)-2-氯喹喔啉-3-甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-3-甲基喹喔啉-2-甲酰胺和N-(1-金刚烷基)-1-氧代喹喔啉-3-甲酰胺。3-香豆素甲酸4-氯苯基酯、2-(1-金刚烷甲基硫烷基)喹喔啉、3-(1-金刚烷甲氧基)-2-氯哌嗪、1-(1-金刚烷)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷基)-2-(2-茴香基硫烷基)乙酮、3-(1-金刚烷甲氧基)-1H-喹喔啉-2-酮、1-(1-金刚烷基)-2-(3-茴香基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷基)-2-(4-茴香基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷基)-2-(4-氯苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷基)-2-(2-萘基硫烷基)乙酮、N-(2-[6-(1-哌啶基)吡嗪基])-1-金刚烷甲酰胺、N-(2-[6-(1-哌啶基)吡嗪基])金刚烷-1-基甲基甲酰胺、1-(1-金刚烷基)-2-(1-萘基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷基)-2-(8-喹啉基硫烷基)乙酮盐酸盐、1-(1-金刚烷基)-2-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙酮、2-(1-金刚烷甲氧基)喹喔啉、N-(反式-4-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(顺式-4-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(反式-4-甲基环己基)-2-喹啉甲酰胺、N-(反式-4-甲基环己基)-3-喹啉甲酰胺和N-(反式-4-甲基环己基)-6-喹啉甲酰胺。2-(1-金刚烷甲基亚磺酰基)苯并噻唑、N-(4-苯基丁基)-2-喹喔啉甲酰胺、1-(1-金刚烷基)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基硫烷基)乙醇、1-(1-金刚烷基)-2-(3-氯喹喔啉-2-基)乙酮、2-(1-金刚烷甲基硫烷基)-3-甲基喹喔啉、N-(1-金刚烷基)-2-茴香酰胺、N-(1-金刚烷甲基)-2-茴香酰胺、1-(1-金刚烷基)-2-(4-氯苯基硫烷基)乙酮、2-(1-金刚烷甲基磺酰基)-3-甲基喹喔啉、1-(1-金刚烷基)-2-(4-氟苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷基)-2-(3-氟苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷基)-2-(2-甲氧基苯氧基)乙酮、1-(4-茴香基硫烷基)丁-2-酮、1-(1-金刚烷基)-2-(4-茴香氨基)乙酮盐酸盐、3，3-二甲基-1-(4-茴香基硫烷基)丁-2-酮、1-(4-二苯基)-2-(4-茴香基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷基)-2-(2-三氟甲氧基苯基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷基)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基硫烷基)乙酮、1-(1-金刚烷)-2-(2-茴香氨基)乙酮盐酸盐、1-(1-金刚烷基)-2-(4-三氟甲氧基苯基氨基)乙酮盐酸盐、1-(1-金刚烷基)-2-(N-甲基-4-茴香氨基)乙酮盐酸盐、N-(1-金刚烷基)-7-三氟甲基喹啉-3-甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-2-(1-哌嗪基)喹喔啉-3-甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-2-(2-氨基乙氨基)喹喔啉-3-甲酰胺、甲基N-(3-喹啉基)-3-羧基金刚烷-1-甲酰胺、1-(1-金刚烷基)-2-[(R)-1-(1-萘基)乙-1-基氨基]乙酮、N-(1-金刚烷基)-2-甲氧基喹喔啉-3-甲酰胺、乙基N-(1-金刚烷基)-2-(3-丙酰氨基)喹喔啉-3-甲酰胺、N-(4-氯苯基)-2，3-二甲基喹喔啉-6-甲酰胺、N-(1-金刚烷基)-6，7-二甲基喹喔啉-2-甲酰胺、N-((S)-1-四氢化萘基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(4-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(6-喹啉基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-四氢化萘甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(1-(2，3-二氢化茚基)甲基)-2-喹喔啉甲酰胺、N-(4，4-二甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺。
本发明另一实施方案提供药用组合物，其含有以上所提的化合物以及药学上可接受的稀释剂或赋形剂。
本发明另一实施方案提供制备以上所提化合物的方法，其包括使含有活化羧酸基团的化合物与含有氨基、羟基或硫醇基的化合物反应。
本发明另一实施方案提供抑制mGluR Ⅰ类受体活化的方法，其包括用有效量的上述化合物处理包含所述mGluRⅠ类受体的细胞。
本发明另一实施方案提供抑制由mGluR Ⅰ类受体兴奋性活化所引起的神经损伤的方法，其包括用有效量的上述化合物处理治疗神经元。
本发明另一实施方案提供治疗与谷氨酸所诱发的神经损伤有关的疾病的方法，它包括给予患有该疾病的患者有效量的以上所提的组合物。
以下详细说明中，将明显看到本发明的其它目的、特征和优点。但是，应该清楚：这些详尽的说明和在表明本发明的优选实施方案中的具体实施例只供说明之用，原因是在本详细的说明书中，不离开本发明精神和范围内的各种变化和修改对那些本领域技术熟练人员来是明显的。
图表简介
图1显示了为本发明的示例性化合物。
详细说明
本发明提供的化合物是Ⅰ类代谢性谷氨酸受体的有效和选择性拮抗剂。本发明所设计的化合物可由通式Ⅰ代表：
R-[-连接基团-]-Ar
其中R是直或支链的烷基、芳烷基或任选取代的脂环族基团，Ar是任选取代的芳族、杂芳族、芳烷基或杂芳烷基。[连接基团]是不仅能与Ar和R部分共价结合，还能易于通过Ar和R采取正确立体定向而与受体结合的基团。
Ar部分的结构
虽然技术熟练人员认为具有10个以上碳原子的Ar基团在本发明的范围之内，但是Ar部分一般可含有多至10个碳原子。Ar可以是单环或稠合的双环芳基、烷芳基、杂芳基或杂芳烷基。Ar所包括的环系可含有多至4个杂原子，该杂原子独立选自N、S或O。当Ar是杂芳环或杂芳环系时，优选含有一或二个杂原子。至少其中之一的杂原子优选是N。
单环Ar基团包括，但不限于：苯基、噻唑基、呋喃基、吡喃基、2H-吡咯基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。稠合双环Ar基团包括，但不限于：苯并噻唑、苯并咪唑、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、1，5-二氮杂萘基、喹唑啉基、肉啉基、异噻唑基、喹喔啉基、中氮茚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基和苯并吡喃基部分。Ar优选是喹喔啉基、喹啉基或吡啶基。
其它Ar包括3，4-亚甲二氧基和3，4-二氧六环环系。Ar部分可任选被多至两个C1-C3烷基或多达两个的卤原子独立取代，其中卤素选自F、Cl、Br和I。
R部分结构
虽然技术熟练人员认为R部分可能具有12、13、14、15或16个碳原子，但R一般可含有4-11个碳原子。虽然R可含有4、5或6个碳原子，但R优选含有至少7个碳原子。R优选是任选取代的烷基、环烷基、环烷基甲基或任选取代的苯基烷基。一般地，在R的两个或两个以下的次甲基、亚甲基或甲基上的一些或全部氢原子都可被独立选自F、Cl、OH、OMe、=O和-COOH的取代基取代。但是，两个以上的氢原子可被F取代，并且R可以是全氟取代的。
实例R部分包括，但不限于：金刚烷基、2-金刚烷基、(1S，2S，3S，5R)-异松莰烯基、三环[4.3.1.1(3.8)]十一烷-3-基、(1S，2R，5S)-顺式-桃金娘烷基、(1R，2R，4S)-异冰片基、(1R，2R，3R，5S)-异松莰烯基、(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基、(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基、(1R，2S，4S)-冰片基、1-金刚烷甲基、3-去甲金刚烷基(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基、环辛基、二甲基苯乙基、(S)-2-苯基-1-丙基、环庚基和4-甲基-2-己基。这些实例R部分的每一个都可按以上所提的方式被取代。
其它优选的R包括2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基、4-酮基金刚烷基、3-苯基-2-甲基丙基、3，5-二甲基金刚烷基、反式-2-苯基环丙基、2-甲基环己基、3，3，5-三甲基环己基、2-(邻甲氧基苯基)乙基、2-(1，2，3，4-四氢萘基)、4-苯基丁基、2-甲基-2-苯基丁基、2-(间氟苯基)乙基、2-(对氟苯基)乙基、2-(3-羟基-3-苯基)丙基、(S)-2-羟基-2-苯基乙基、(R)-2-羟基-2-苯基乙基、2-(3-间氯苯基-2-甲基)丙基、2-(3-对氯苯基-2-甲基)丙基、4-叔丁基环己基、(S)-1-(环己基)乙基、2-(3-(3，4-二甲基苯基)-2-甲基)丙基、3，3-二甲基丁基、2-(5-甲基)己基、1-桃金娘烷基、2-冰片基、3-蒎烷甲基、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基、对氟-2，2-二甲基苯乙基、2-萘基、2-bomanyl、环己基甲基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、3，4-二甲基环己基、5-氯-三环[2.2.1]庚基、邻-.-二甲基苯乙基、2-(2，3-二氢化茚基)、2-螺[4.5]癸基、2-苯基乙基、1-金刚烷基乙基、1-(1-二环[2.2.1]庚-2-基)乙基、2-(2-甲基-2-苯基丙基)、2-(邻氟苯基)乙基、1-(环己基)乙基、环己基、丁-2-酰基(butan-2-only)、二亚苯基、3-羧基金刚烷基、1-四氢萘基、1-(2，3-二氢化茚基)、4-甲基环己基和4，4-二甲基环己基部分。这些实例R部分中的每一个都可按以上所提的方式被取代。当这些化合物存在另外的异构构型时，例如，顺式-或反式-4-甲基环己基，R部分可具有任何可能的构型。类似地，如果化合物存在对映体，R可以是对映体或者消旋体。
[连接基团]部分的结构
[连接基团]一般具有结构-(CH2)n-，其中n是2-6 。多至4个CH2可被选自C1-C3烷基、CHOH、CO、O、S、SO、SO2、N、NH和NO的基团独立取代，条件是：除了当这两个原子都是N(形成-N=N-键)或都是NH(-NH-NH-键)时，两个杂原子不可彼此相邻。任何两个相邻的CH2基团也可被链烯基或链炔基取代。
在优选的实施方案中，[连接基团]包括酰胺、酯、硫酯、酮基亚甲基(ketomethylene)、醚、烷基醚、1，2-亚乙基、乙烯基、乙炔基、羟基烷基、烷基砜或烷基烷基亚砜。[连接基团]优选是-O-(CH2)m-、-CO-Y-(CH2)m-或-S(O)n-(CH2)m-，其中Y是CH2、NH、O或S，m是1-4，n是0-2。对于Ar和R的两种可能定向物，[连接基团]可具有其中任何一种。因此，例如，本发明包括具有构型R-O-(CH2)m-Ar和R-(CH2)m-O-R的化合物。
MGluRⅠ类拮抗剂的设计与合成
在一实施方案中，本发明化合物是单环或稠合的双环系芳族和杂芳族羧酸、苯酚以及胺的酯和酰胺。在优选实施方案中，该化合物可由式Ⅱ或Ⅲ代表：
在式Ⅱ或Ⅲ中，Y可以是O、S、NH或CH2；X1、X2、X3和X4可独立是N或CH。优选X1、X2、X3和X4中的一或二个是N，其余的是CH。本发明所设计的优选化合物具有式Ⅳ或Ⅴ，其中R、Y和X1定义同上。
在本发明另一优选的实施方案中，化合物具有式Ⅵ或Ⅶ：
其中R和Y定义同上。在式Ⅵ化合物的第一实施方案中，Y是N，R是未取代或单取代的1，1-二甲基苯乙胺或1，1-二甲基苯甲胺部分，其中该取代基优选是邻-、间-或对-氯或对甲氧基。在式Ⅵ化合物的第二实施方案中，Y是N，R是邻-、间-或对-甲氧基取代的苯乙胺。第一和第二实施方案的化合物对mGluR受体似乎显示出选择性。在式Ⅵ化合物的第三实施方案中，Y是N，R是邻-、间-或对-氟取代的苯乙胺。第三实施方案的化合物在mGluR1和mGluR5受体亚型之间未显示出区别。
在本发明的另一优选的实施方案中，化合物具有式Ⅷ或Ⅸ：
其中X1-4和R定义同上。在式Ⅷ化合物的第一实施方案中，X1和X2是N，X3和X4是H，，R是1-金刚烷基，并且与连接基团和X2都相邻的碳原子上存在取代基。该取代基优选是卤素，如氯，或烷基，如甲基。在式Ⅸ化合物的第二实施方案中，R是1-金刚烷基。第一和第二实施方案的化合物对mGluR1受体似乎显示出选择性。
在另一实施方案中，化合物可以具有式Ⅹ或Ⅺ，其中Z是药学上可接受的取代基。技术熟练人员应了解，这些药学上可接受的Z基团是那些不有害地降低该化合物的受体结合活性的基团。适当的Z基团包括，但不限于卤素、低级烷基、氧或胺，以及其药学上可接受的衍生物，包括醚、酯和酰胺。Z优选含有0-4个碳原子。
在以上所述的每一化合物中，“烷基”指直链和支链的烷基。在其它实施方案中，R是金刚烷基，该连接基团是-CO-CH2-S-，Ar是间位或邻位烷氧基苯基，3，4-亚甲二氧基或3，4-二氧六环。
总之，用式R-CO-N-Ar1化合物可以获得mGluR1受体的选择性拮抗剂，其中Ar1是芳族或杂芳族基团，如喹啉基、喹喔啉基、噻唑烷基、苯基、苯并咪唑基或吡啶基。
技术熟练人员知道本发明的化合物包括以上所述化合物的盐。这些盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐或任选的烷基化胺盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐或类似酸的盐，包括与药物科学杂志，66∶2(1977)中所列出药学上可接受的盐有关的酸形成的盐，结合于本发明中作为参考。
下表1列出本发明化合物的实例。
mGluRⅠ类拮抗剂的制备
技术熟练人员知道：应用众所周知的有机化学技术，通过本领域熟知的方法，可以制备本发明的mGluR Ⅰ类拮抗剂。适当的反应在标准有机化学教科书中说明。例如，见March，Advanced OrganicChemistry，第二版，McGraw Hill(1977)。
例如，该化合物一般通过在两个含有适当Ar和R部分的前体化合物之间形成该[连接基团]制备。当该连接基团含有酰胺键时，可用熟知的技术形成该酰胺，例如通过胺与酰氯之间反应制备，或通过在偶合剂，如羰基二咪唑或碳化二亚胺(如 1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC))存在下反应制备。按类似方式可形成酯键或硫酯键。
当该[连接基团]含有醚键时，也可用标准技术制备该醚官能团。例如应用Mitsunobu反应形成醚，其中通过用PPh3和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)活化，将伯醇官能团用另一羟基置换。硫醚键可通过离去基团(如卤素)与硫醇基团和碱去质子化作用所产生的硫醇盐阴离子的置换反应制备。
当该[连接基团]含有酮基亚甲基时，其可通过酮烯醇酯的烷基化形成。例如用强碱如二异丙基氨化锂(LDA)将甲基酮去质子化，接着与烷基卤反应制备。另外，可通过将有机金属化合物(如格氏试剂)加入到醛中，接着使所得到的羟基氧化反应生成酮制备该酮基亚甲基官能团。本领域中将醇氧化成酮的适当试剂是众所周知的。
含有其它杂原子的[连接基团]部分也可用本领域熟知的方法制备。N，N′-二取代肼化合物可通过将单取代腙与醛反应形成的腙还原胺化作用制备。N，N-二取代偶氮化合物可通过，如对应肼的氧化反应形成。
多数情况下，前体Ar和R部分易于得到，或者可以应用有机化学简单的技术制备。许多化合物可市售获得，如由Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，WI提供。当这些化合物不能由市售获得时，它们可由现有的前体用本领域熟知的简单变换制备。
例如，通过与例如亚硫酰氯或草酰氯反应，可将羧酸转化成对应的酰氯。该反应实例在以下实施例3中提供。通过下面3个方法可将含有羟基官能团的化合物转化成对应的胺通过(ⅰ)将羟基转化成离去基团，如磺酸酯(如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)或卤化物，(ⅱ)由叠氮离子(azide ion)置换，(ⅲ)将得到的叠氮化物还原，通过，例如，经氧化铂催化剂氢化反应。以下实施例12中提供该转化说明。
测定化合物对mGluR类Ⅰ的拮抗活性
可用标准机能活性实验分析本发明化合物的药理性质。谷氨酸受体实验的实施例在本领域是熟知的，例如，见Aramori等，神经元8∶757(1992)；Tanabe等，神经元8∶169(1992)。将这些刊物中所述的方法学结合到本发明作为参考。
一般地，应用可以测定表达重组受体的细胞中胞内钙的移动抑制试验研究本发明化合物，该受体能与本发明化合物结合。适当的受体结构在本领域是周知的，并也在如WO97/05252中说明，该文献全部内容结合到本发明中作为参考。
因此，可用表达重组受体的DNA构件稳定地转染HEK-293细胞(人胚肾细胞，American Type Culture Collection.Rockville，MD，注册号CRL1573)。在包含0.8mM谷氨酸、10％FBS和200μM潮霉素B的高葡萄糖DMEM(Gibco092)中培养该稳定转染了的细胞。
以上已叙述了用钙敏感染料Fura测定随胞外钙变化的胞内钙转移的方案。简单地讲，是将HEK-293细胞(即编码重组受体的DNA构件稳定转染的细胞)负载Fura染料。然后将细胞洗涤、再悬浮，并保持在37℃下。将这些细胞稀释至用于记录荧光信号的杯(cuvettes)中。在37℃下，用标准方法测定荧光，并应用224nM下的解离常数(Kd)和应用下列方程计算胞内Ca2+的浓度：
[Ca2+]i=(F-Fmin/Fmin)xKd其中F是在任意所要求的时间点处荧光，Fmin是螯合所有的可获得钙的测定值，因此无Fura2与钙结合，而Fmax是钙完全饱和所有Fura2下的测定值。
下列实施例15提供测试本发明化合物的详细方案。
制备含有mGluR拮抗剂、并可用于治疗神经疾病的药用组合物
本发明化合物用于治疗神经紊乱或疾病。虽然一般用这些化合物治疗人类患者，但也可用作兽药治疗类似或相同的疾病。
在用于治疗和/或诊断时，可将本发明化合物配制成用于各种给药方式，包括全身和局部或定位给药。技术和剂型一般见RemingtonPharmaceutical Sciences：Drug Receptors and Receptor Theory，第18版，Mack Publishing Co.(1990)。
本发明化合物在很宽的剂量范围内有效。例如，在治疗成人中，每日可用剂量约0.01-1000mg，优选0.5-100mg。最优选的剂量每日约2-70mg。准确剂量依据给药途径、给予化合物的形式、接受治疗的患者、接受治疗患者的体重以及主治医生的偏爱和经验而定。
那些本领域普通的技术熟练人员一般对于药学上可接受的盐是非常了解的，该盐可包括下列实例，但不限于：乙酸盐、苯磺酸盐、besylate、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、camsylate、碳酸盐、构橼酸盐、乙二胺四乙酸盐、edisylate、estolate、esylate、富马酸盐、gluceptate、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基雷琐酚盐、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、napsylate、硝酸盐、扑酸盐(embonate)、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硷式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐或teoclate。其它药学上可接受的盐可见，例如，RemingtonPharmaceutical Sciences：(第18版)Mack Publishing CoEaston，PA(1990)。
优选的药学上可接受的盐包括：如乙酸盐、苯甲酸盐、溴化物、碳酸盐、构橼酸盐、葡糖酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、napsylate、扑酸盐(embonate)、磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐或酒石酸盐。
根据所治疗的具体疾病，可将这些药物制成液体或固体剂型并进行全身或局部给药。例如，以本领域技术熟练人员所熟知的定时或缓释形式，传递该药物。制剂的技术和给药方式见RemingtonPharmaceutical Sciences：(第18版)Mack Publishing CoEaston，PA(1990)。适当的途径包括口服、颊内、舌下、直肠、经皮肤、阴道、经粘膜、鼻腔或肠道给药；非肠道传递，包括肌内、皮下、髓内注射，以及鞘内、直接心室内(direct intraventricular)、静脉、腹膜内、鼻内或眼内注射，仅列少许。
为进行注射，可将本发明的药物制成水溶液，优选生理上相容的缓中液，如Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水。对于经粘膜给药，应在该剂型中使用能透过屏障的适当渗透剂。在本领域中，这些渗透剂一般是熟知的。
应用药学上可接受的载体，将此供本发明实施所公开的化合物配制成适当的剂型以供全身给药的方法也包括在本发明范围之内。正确选择载体和适当的制备方法，可将本发明的组合物(尤其是那些溶液制剂)经非肠道给药，如静脉注射。应用本领域熟知的药学上可接受的载体，可方便地将该化合物制成适于口服的剂型。这些载体能使本发明化合物被制成片剂、小丸剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、膏剂、悬浮剂等供所治疗的患者口服吸收。
本发明中适用的药用组合物包括那些其中含有能达到其预期目的的有效量的该活性组分的组合物。确定该有效量完全在本领域那些技术熟练人员的能力之内，特别是借助于此处所提供的详细说明后。
除活性成分外，这些药用组合物可包含适当的药学上可接受的载体，其包括赋形剂和辅助剂，它们有助于将活性化合物加工成可在药学上使用的制剂。制成口服给药的制剂可以是片剂、锭剂、胶囊剂或溶液的形式。
口服给药的制剂可通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得到的混合物，然后加入适当的辅助剂之后，制成颗粒混合物来获得，如果要求，可制成片剂或锭剂。适当的赋形剂是，尤其是，填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄耆胶、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP；povidone)。如果要求，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，如藻酸钠。
锭剂可进行适当的包衣。为此，可使用浓糖溶液，其任选包括阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol胶、聚乙二醇(PEG)和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入到片剂或锭剂的包衣中用于证明或说明活性化合物剂量的不同组成。
能用于口服的药用制剂包括明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊、以及软胶囊、由明胶制成的密封胶囊以及增塑剂，如甘油或山梨醇。推入配合胶囊可包含活性成分，混有的填充剂，如乳糖、粘合剂，如淀粉、和/或润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在软胶囊中，可将活性化合物溶于或悬浮于适当的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇(PEGs)。另外，可加入稳定剂。
参考以下实施例可更易了解如此通述的本发明，这些实施例仅供说明，并不限制本发明的范围。
实施例通用实验方法
毛细管气相色谱和质谱数据用Hewlett-Packard (HP)5890Ⅱ型气相色谱测得，该色谱仪偶连HP5971型Series Mass Selector Detector(质量选择检测器)[Ultra-2超性能毛细管柱(交联了5％PhMe聚硅氧烷)；柱长，25m；柱内径，0.20mm；氦流速，60mL/min；注射器温度，250℃；温度程序，从125-325℃，以20C/min进行10分钟，然后在325℃保持6分钟]。薄层色谱用Analtech Uniplate250μm硅胶HF TLC板进行。用有时结合水合茚三酮和Dragendorff喷显剂(Sigma Chemical Co.)的UV灯测定TLC板上的化合物。所用试剂从Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)、Sigma Chemical Co.(SaintLouis，MO)、Fluka Chemical Corp.(Milwaukee，WI)、Fisher Scientific(Pittsburgh，PA)、TCI America(Portland，OR)或Lancaster Synthesis(Windham，NH)处购买。实施例1：制备N-[6-(2-甲基喹啉基)]-1-金刚烷甲酰胺(40)
2-甲基-6-氨基喹啉
在60℃及氢气下，将2-甲基-6-硝基喹啉(1.00 g，5.31 mmol)和Pearlman′s催化剂[载于活性炭上的二氢氧化钯(约20％钯)；0.10g]的乙酸乙酯(40ml)混合物搅拌1.5小时。过滤该反应混合物，将滤液旋转蒸发。得到0.81g(96％)的2-甲基-6-氨基喹啉，为黄色固体。
N-[6-(2-甲基喹啉基)]-1-金刚烷甲酰胺(40)
将1-金刚烷甲酰氯(1.02 g，5.13mmol)的吡啶(2mL)液加入到2-甲基-6-氨基喹啉(0.81g，5.1mmol)的吡啶(8mL)溶液中。将该反应液搅拌17小时。向该搅拌的反应混合液中加入水(100mL)，引起产物沉淀。将沉淀过滤，用水(3×25mL)和乙醚(3×25mL)洗涤。得到1.07g(65％)的(40)，为乳色粉末：保留时间=13.49 min．；m/z(相对强度)320(M+，30)，235(8)，158(4)，157(6)，136(11)，135(100)，130(11)，107(7)，93(15)，91(8)，79(18)，77(11)，67(6).
按类似的方法，制备以下的N-喹啉基-1-金刚烷甲酰胺
N-(6-喹啉基)-1-金刚烷甲酰胺(18)
用1-金刚烷甲酰氯(1.37g，6.90mmol)、6-氨基喹啉(0.59g，4.1mmol)、吡啶(20mL)和水(200mL)制备，得到1.25g(100％)的(18)：保留时间=13.24min.；m/z(相对强度)306(M+，23)，221(6)，144(3)，136(12)，135(100)，116(10)，107(7)，93(15)，91(8)，79(18)，77(9)，67(7)，41(6).
N-(2-喹啉基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐(81)
用1-金刚烷甲酰氯(0.75g，3.8mmol)、2-氨基喹啉(0.60g，4.2mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制备。用乙醚化的氯化氢形成盐酸盐，得到0.19g(15％)的(81)：保留时间=12.24min.；m/z(相对强度)306(M+，80)，305(23)，277(8)，263(8)，221(10)，172(9)，171(72)，145(16)，144(61)，143(13)，136(11)，135(100)，128(33)，117(17)，116(24)，107(18)，105(8)，101(10)，93(40)，91(29)，89(13)，81(14)，79(55)，77(35)，67(18)，65(10)，55(12)，53(10)，41(20).
N-(3-喹啉基)-1-金刚烷甲酰胺(86)
用1-金刚烷甲酰氯(0.75g，3.8mmol)、3-氨基喹啉(0.60g，4.2mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制备，得到0.33g(29％)的(86)：保留时间=13.01min.；m/z(相对强度)306(M+，22)，136(11)，135(100)，116(11)，107(8)，93(15)，91(8)，89(7)，79(17)，77(8)，67(6)，65(3).
N-(反式-4-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺(299)
使用Booth(J.Chem.Soc1958，2688；J.Chem.Soc1971，1047；四面体.1967，23，2421)的方法，在室温下，将羟胺(3.8g，55mmol)、乙醇(50mL)、吡啶(4.44mL，55mmol)和4-甲基环己酮(6.1mL，50mmol)搅拌16小时，然后加热回流15分钟。再真空除去乙醇，然后将残留的油状物溶于乙酸乙酯(100mL)中。将有机层用水(2X)、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到澄清油状物(该肟产物)，放置结晶。
将未经进一步纯化的1.9g(15mmol)该中间体肟的无水乙醇(40mL)加热回流，再用(分小部分)钠金属(4g)处理。将反应液加热回流直至钠耗尽。将该反应物冷却，用水(10mL)处理。将该反应物转移至包含冰和浓HCl(6mL)的烧瓶中。真空除去乙醇，将残留的水相用乙醚洗涤(3X，除去未被还原的肟)。将残留的水相浓缩得到1.8g白色结晶固体(反式-4-甲基环己胺盐酸盐产物)。
将未经进一步纯化的750mg(5mmol)反式-4-甲基环己胺盐酸盐的二氯甲烷(10mL)液用吡啶(1.62mL，20mmol)处理，接着加入2-喹喔啉酰氯(963mg，55mmol)。室温下，将该反应搅拌16小时，然后用氯仿(25mL)稀释。将有机层用10％HCl(3X)、1N NaOH(3X)、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到固体。将该粗反应物质经硅胶(7×4cm内径，BIOTAGE，KP-SIL，60埃)，用乙酸乙酯-己烷(1∶4)色谱分析(MPLC)得到470mg所要求的产物，N-(反式-4-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺。用乙酸乙酯-己烷(1∶4)的薄层色谱(TLC，硅胶)显示出在Rf0.19处的单UV活性组分。GC/EI-MS得到m/z(相对强度)269(M+，39)，212(8)，198(6)，174(15)，157(21)，129(100)，112(43)和102(46)。实施例2：制备6-喹啉基1-金刚烷甲酸酯(41)
将1-金刚烷甲酰氯(1.37g，6.90mmol)的吡啶(5mL)液加入到6-羟基喹啉(1.00g，6.89mmol)的吡啶(15mL)溶液中。将该反应液搅拌16小时。向该搅拌的反应混合液中加入水(200mL)，引起产物沉淀。将沉淀过滤，用水(3×50mL)洗涤，高真空干燥。得到1.56g(73.7％)的(41)，为浅棕色粉末：保留时间=11.41min.；m/z(相对强度)307(M+，2)，136(11)，135(100)，116(11)，107(7)，93(14)，92(2)，91(8)，89(7)，79(16)，77(8).实施例3：制备6-喹啉甲酸1-金刚烷基酯(61)
6-喹啉甲酰氯盐酸盐
在亚硫酰氯中，将6-喹啉甲酸回流30分钟。然后通过旋转蒸发(90℃)，除去过量的亚硫酰氯得到6-喹啉甲酰氯盐酸盐。
6-喹啉甲酸1-金刚烷基酯(61)
将6-喹啉甲酰氯盐酸盐(0.76g，3.3mmol)的吡啶(2mL)液加入到1-金刚烷醇(0.60g，3.9mmol)的吡啶(8mL)溶液中。在70℃下，将该反应液搅拌16小时。向该搅拌的反应混合液中加入水(100mL)，引起产物沉淀。将沉淀过滤，再用水(3×50mL)洗涤。将滤饼溶于乙醇(20mL)中，然后加入水至浊点(16mL)。放置15小时使溶液结晶。过滤，高真空干燥7小时得到0.32g(26％)的(61)，为浅棕色针状结晶：保留时间=11.48 min.；m/z(相对强度)307(M+，99)，306(92)，262(15)，174(12)，173(13)，157(10)，156(88)，135(81)，134(33)，129(13)，128(100)，127(10)，119(11)，107(18)，102(16)，101(37)，93(51)，92(76)，91(35)，81(14)，79(55)，78(15)，77(49)，75(17)，67(24)，55(18)，53(13)，51(13)，41(31).
按类似的方法，制备下列6-喹啉和2-喹喔啉烷基酯：
2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊基-6-喹啉-甲酸酯盐酸盐(68)
用6-喹啉甲酰氯盐酸盐(0.75g，3.3mmol)、2，2，3，3，4，4，5，5-八氟-1-戊醇(0.60mL，4.3mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制备。用醚化的氯化氢形成盐酸盐，得到0.88 g(69％)的(68)：保留时间=7.11min.；m/z(相对强度)387(M+，26)，156(100)，129(6)，128(48)，102(6)，101(16)，77(6)，76(2)，75(8)，50(14).
6-喹啉甲酸1-金刚烷甲酯(73)
用6-喹啉甲酰氯盐酸盐(0.80g，3.5mmol)、1-金刚烷甲醇(0.60mL，3.6mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制备。得到0.75g(65％)的(73)：保留时间=11.90min.；m/z(相对强度)321(M+，35)，320(12)，263(15)，156(30)，148(23)，136(11)，135(100)，135(100)，129(9)，128(52)，107(15)，106(7)，105(9)，102(7)，101(16)，93(34)，92(20)，91(20)，81(11)，80(7)，79(40)，78(6)，77(24)，75(7)，67(14)，55(9)，53(6)，51(6)，41(14).
2-喹喔啉甲酸1-金刚烷基酯(92)
用2-喹喔啉酰基(quinoxaloyl)氯盐酸盐(0.84g，4.4mmol)、1-金刚烷甲醇(0.60mL，3.9mmol)、吡啶(10mL)和水(100mL)制备。得到0.20g(16％)的(92)：保留时间=11.21min.；m/z(相对强度)308(M+，26)，264(6)，136(11)，136(11)，135(100)，134(5)，130(11)，129(25)，107(12)，102(19)，93(24)，92(9)，91(11)，81(7)，79(26)，77(12)，76(6)，75(7)，67(10)，55(7)，51(6)，41(11).实施例4：N-(1-金刚烷基)-3-喹啉甲酰胺(72)
将1，1′-羰基二咪唑(161mg，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)液一次加入到3-喹啉甲酸(173mg，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)混悬液中。将得到的反应溶液搅拌2.5小时。一次加入1-金刚烷胺(adamantanamine)(151mg，1.00mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)液。在60℃下，将反应混合液搅拌2小时。然后将该反应液用氯仿稀释，用水(3×30mL)洗涤。将有机层干燥(无水硫酸镁)，经硅胶过滤，再旋转蒸发。得到73mg(24％)的(72)，为结晶固体：保留时间=11.02min.；m/z(相对强度)306(M+，78)，305(42)，250(19)，249(100)，213(7)，173(5)，157(10)，156(89)，129(12)，128(92)，102(5)，101(36)，94(6)，93(10)，92(12)，91(14)，79(10)，77(14)，77(14)，75(10)，67(7)，41(11).
按类似方法，制备下列N-烷基-2-喹啉-和2-喹喔啉甲酰胺：
N-(1-金刚烷基)-2-喹啉甲酰胺(74)
用1，1′-羰基二咪唑(160mg，0.987mmol)、2-喹啉羧酸(173mg，1.00mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)制备，得到77mg(25％)的(74)：保留时间=10.53min.；m/z(相对强度)306(M+，91)，305(26)，277(9)，263(9)，221(11)，172(9)，171(73)，145(15)，144(60)，143(15)，136(11)，135(100)，128(36)，117(19)，116(27)，107(20)，105(8)，101(10)，93(42)，91(30)，89(14)，81(13)，79(55)，77(37)，67(18)，65(11)，55(12)，53(10)，41(18).
N-(2-金刚烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(144)
用1，1′-羰基二咪唑(161mg，1.00mmol)、2-喹喔啉羧酸(174 mg，1.00mmol)、2-金刚烷胺(136mg，0.90mmol)和二氯甲烷(3.5mL)制备，得到98mg(35％)的(144)：保留时间=11.79 min.；m/z(相对强度)307(M+，33)，151(12)，150(100)，130(24)，129(35)，103(11)，102(20)，91(13)，79(11)，77(8)，76(6)，75(5)，70(6)，67(5)，41(6).
N-[(1R，2R，3R，5S)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺(151)
用1，1′-羰基二咪唑(161mg，1.00mmol)、2-喹喔啉羧酸(174 mg，1.00mmol)、(-)-3-蒎烷甲胺(150mg，0.90mmol)和二氯甲烷(3.5mL)制备，得到50mg(17％)的(151)：保留时间=11.46minm/z(相对强度)323(M+，7)，187(76)，186(10)，174(25)，166(15)，158(44)，157(20)，144(6)，131(10)，130(78)，129(100)，107(8)，103(21)，102(44)，95(15)，93(10)，91(9)，81(11)，79(13)，77(12)，76(14)，75(11)，69(8)，67(17)，55(20)，53(10)，51(7)，43(10)，41(30).实施例5：N-(1-金刚烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(91)
将2-喹喔啉酰氯(0.84g，4.4mmol)加入到1-金刚烷胺(0.60g，4.0mmol)的吡啶(10mL)溶液中。然后将该反应物搅拌30分钟。向该搅拌的反应混合液中加入水(100mL)，引起产物沉淀。将该沉淀过滤，用水(3×25mL)洗涤，高真空干燥16小时。得到1.00g(82％)的(91)：保留时间=11.73min．；m/z(相对强度)307(M+，39)，279(5)，157(5)，151(11)，150(100)，130(21)，129(58)，103(12)，102(24)，94(7)，93(8)，91(10)，79(9)，77(9)，76(7)，75(6)，67(5)，41(8)，41(8).
按类似方法，制备下列N-取代的6-喹啉-和2-喹喔啉甲酰胺：
N-(1-金刚烷基)-6-喹啉甲酰胺(42)
用6-喹啉酰氯盐酸盐(1.51g，10mmol)、1-金刚烷胺(1.73g，10mmol)、吡啶(5mL)和水(200mL)制备，得到330mg(11％)的(42)：保留时间=11.04min.；m/z(相对强度)306(M+，34)，305(15)，250(11)，249(56)，156(11)，155(100)，130(5)，128(10)，127(69)，126(5)，102(8)，101(16)，93(8)，92(9)，91(12)，79(10)，77(16)，67(6)，41(11)，41(11).
N-(外-2-去甲莰烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(148)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、外-2-氨基去甲莰烷(133mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到35mg(15％)的(148)：保留时间=10.22min.；m/z(相对强度)267(M+，36)，198(10)，158(7)，157(9)，131(7)，130(47)，129(78)，111(8)，111(8)，110(100)，103(16)，102(39)，77(5)，76(12)，75(11)，67(11)，51(7)，41(10).
N-[(1R，2S，4S)-冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺(150)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(R)-(+)-冰片基胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到140mg(50％)的(150)：保留时间=10.79min．；m/z(相对强度)309(M+，27)，199(8)，187(10)，174(10)，158(11)，157(14)，153(10)，152(82)，144(9)，135(11)，131(7)，130(51)，129(100)，109(20)，103(18)，102(43)，95(38)，93(12)，91(7)，79(9)，77(11)，76(13)，75(11)，67(17)，55(14)，53(8)，51(8)，43(8)，41(25).
N-(3-去甲金刚烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(152)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、3-去甲金刚烷胺(157mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到167mg(63％)的(152)：保留时间=11.00minm/z(相对强度)293(M+，50)，265(12)，250(18)，232(6)，222(20)，157(12)，144(6)，137(7)，136(64)，131(6)，130(35)，130(35)，129(100)，103(19)，102(35)，94(15)，91(6)，80(6)，79(11)，77(11)，76(12)，75(9)，67(6)，53(6)，51(6)，41(13).
N-[(1R，2R，3R，5S)-异松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺(165)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(1R，2R，3R，5S)-(-)-异松莰烯基胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到230mg(83％)的(165)：保留时间=10.88min．；m/z(相对强度)309(M+，4)，226(19)，200(17)，199(5)，198(7)，186(9)，175(7)，174(16)，158(6)，157(14)，152(6)，130(42)，129(100)，103(16)，102(42)，102(42)，95(13)，93(10)，79(6)，77(7)，76(11)，75(9)，67(7)，55(12)，53(6)，51(5)，43(5)，41(18).
N-[(1 S，2S，3S，5R)-异松莰烯基]-2-喹喔啉甲酰胺(166)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(1S，2S，3S，5R)-(+)-异松莰烯基胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到208mg(75％)的(166)：保留时间=10.88min．；m/z(相对强度)309(M+，4)，226(16)，200(14)，198(7)，186(8)，175(6)，174(14)，158(5)，156(13)，130(42)，130(42)，129(100)，103(18)，102(46)，95(11)，93(10)，91(5)，79(5)，77(8)，76(12)，75(11)，67(8)，55(13)，53(6)，51(6)，43(6)，41(20).
N-(5-氯三环[2.2.1.0(2，6)]庚烷-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺(167)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、5-氯三环[2.2.1.0(2，6)]庚烷-3-基胺(129mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到100mg(37％)的(167)：保留时间=11.29min.；m/z(相对强度)299(M+，2)，264(76)，246(12)，199(7)，198(47)，186(16)，185(6)，144(6)，142(16)，130(30)，129(100)，106(15)，103(20)，102(55)，102(55)，91(24)，80(7)，79(18)，78(6)，77(18)，76(19)，75(19)，65(10)，53(6)，52(6)，51(14)，50(7).
N-(三环[4.3.1.1(3，8)]十一烷-3-基)-2-喹喔啉甲酰胺(168)
用2-喹喔啉酰氯(135mg，0.70mmol)、三环[4.3.1.1(3，8)]十一烷-3-基胺盐酸盐(100mg，0.60mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到110mg(57％)的(168)：保留时间=12.52min.；m/z(相对强度)321(M+，48)，165(13)，164(100)，157(9)，131(8)，130(32)，130(32)，129(79)，107(5)，106(5)，105(11)，103(17)，102(31)，94(9)，93(8)，92(9)，91(15)，81(6)，80(7)，79(16)，77(10)，76(9)，75(7)，67(8)，55(5)，53(5)，41(10).
N-[(1S，2R，5S)-顺式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺(169)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(-)-顺式-桃金娘烷基胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到224mg(81％)的(169)：保留时间=11.32min.；m/z(相对强度)309(M+，18)，186(30)，174(20)，158(12)，157(27)，152(16)，131(6)，130(47)，130(47)，129(100)，121(5)，103(17)，102(45)，93(12)，91(6)，81(11)，79(12)，77(10)，76(13)，75(11)，69(13)，67(15)，55(8)，54(6)，53(8)，51(7)，43(6)，41(26).
N-[(1R，2R，4S)-异冰片基]-2-喹喔啉甲酰胺(170)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(R)-(-)-异冰片胺(138mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到130mg(81％)的(170)：保留时间=10.76min.；m/z(相对强度)309(M+，24)，199(7)，197(6)，187(8)，174(8)，158(9)，157(12)，153(7)，152(58)，144(9)，135(8)，130(46)，129(100)，109(14)，103(21)，102(48)，95(31)，93(10)，91(7)，79(8)，77(10)，76(13)，75(12)，67(15)，55(12)，53(7)，51(6)，43(6)，41(18).
N-[(内-(±)-2-去甲莰烷基)-2-喹喔啉甲酰胺(171)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、内-(±)-2-氨基去甲莰烷(133mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到175mg(73％)的(171)：保留时间=10.15min.；m/z(相对强度)267(M+，35)，198(11)，185(6)，158(7)，157(11)，144(5)，131(7)，130(55)，129(100)，111(6)，110(81)，103(24)，102(56)，77(7)，76(19)，75(17)，75(17)，67(13)，55(5)，53(7)，51(9)，50(5)，41(14).
N-[(R)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺(172)
用2-喹喔啉酰氯(0.47g，2.4mmol)、(R)-2-苯基-1-丙胺(0.30g，2.2mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到0.49g(76％)的(172)：保留时间=10.63min.；m/z(相对强度)291(M+，14)，186(9)，158(5)，157(32)，130(25)，129(100)，118(22)，105(24)，104(5)，103(21)，102(48)，91(9)，79(11)，78(6)，77(18)，76(13)，75(13)，75(13)，51(9).
N-[(S)-2-苯基-1-丙基]-2-喹喔啉甲酰胺(173)
用2-喹喔啉酰氯(0.47g，2.4mmol)、(S)-2-苯基-1-丙胺(0.30g，2.2mmol)、吡啶(5mL)和水(50mL)制备，得到0.48g(74％)的(173)：保留时间=10.72min.；m/z(相对强度)291(M+，13)，186(68)，158(5)，157(37)，130(21)，129(100)，118(29)，105(21)，103(16)，102(37)，91(7)，79(10)，77(15)，76(11)，75(10)，51(9)，51(9).
N-[2-(2，3-二氢化茚基)]-2-喹喔啉甲酰胺(221)
用2-喹喔啉酰氯(0.32g，1.7mmol)、2-氨基-1，2-二氢化茚(0.20g，1.5mmol)、吡啶(3mL)和水(30mL)制备，得到0.23g(53％)的(221)：保留时间=11.33min.；m/z(相对强度)289(M+，10)，132(6)，130(28)，129(41)，117(15)，116(100)，115(37)，104(7)，103(26)，102(37)，91(7)，78(7)，77(13)，76(16)，75(14)，51(9)，51(9)，50(5).
N-环辛基-2-喹喔啉甲酰胺(228)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、环辛基胺(123μL，114mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(100mL)制备，得到100mg(39％)的(228)：保留时间=10.86min.；m/z(相对强度)283(M+，27)，212(6)，199(9)，198(20)，198(20)，185(16)，184(6)，174(8)，157(15)，144(7)，131(6)，130(48)，129(100)，126(42)，103(20)，102(50)，76(13)，75(12)，67(6)，56(7)，55(9)，51(6)，43(6)，41(16).
N-环庚基-2-喹喔啉甲酰胺(229)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、环庚基胺(115μL，102mg，0.90mmol)、吡啶(5mL)和水(100mL)制备，得到30mg(12％)的(229)：保留时间=10.30min.；m/z(相对强度)269(M+，39)，212(6)，198(20)，185(13)，174(14)，174(14)，157(20)，131(7)，130(49)，129(100)，112(44)，103(23)，102(51)，76(15)，75(13)，56(6)，55(8)，51(7)，42(5)，41(15).
N-[2-螺(4，5)癸基]-2-喹喔啉甲酰胺(236)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、2-氨基螺(4，5)癸烷(150mg，0.79mmol)、吡啶(5mL)和水(100mL)制备，得到206mg(74％)的(236)：保留时间=10.94min；m/z(相对强度)282(M+，25)，199(7)，186(6)，157(10)，130(32)，129(96)，125(40)，110(10)，109(100)，108(15)，103(14)，102(55)，98(6)，97(27)，96(25)，84(9)，82(18)，76(15)，75(16)，70(55)，69(7)，68(13)，56(7)，55(8)，53(6)，51(9)，43(8)，42(36)，41(14).实施例6：制备1-金刚烷甲基6-喹啉基醚(94)
将1-金刚烷甲醇(5.00g，30.0mmol)和6-羟基喹啉(13.1g，90.2mmol)的四氢呋喃(75mL)的混合物搅拌15分钟。然后加入三苯膦(10.2g，39.0mmol)，接着加入偶氮二甲酸二乙酯(6.14mL，39.0mmol)。将该反应混合液回流18小时。然后旋转蒸发除去溶剂。用乙醚(3×25mL)将得到的胶状物通过滤纸过滤。将滤液旋转蒸发，再用己烷(3×25mL)将得到的胶状物通过滤纸过滤。再将滤液旋转蒸发，然后用己烷(3×25mL)将得到的胶状物通过滤纸过滤，再旋转蒸发滤液。得到3.8g(43％)的粗产物，为红色油状物。将该油层析(2∶1己烷/乙酸乙酯)得到1.6g(18％)的(94)：保留时间=11.29min．；m/z(相对强度)293(M+，15)，149(100)，145(6)，128(13)，121(6)，116(12)，116(12)，107(17)，93(29)，91(18)，89(10)，81(16)，79(25)，77(17)，67(14)，65(5)，55(8)，53(6)，41(14).实施例7：制备3-喹啉甲酸1-金刚烷基酯(101)
将1-金刚烷醇(152mg，1.0mmol)、3-喹啉羧酸(173mg，1.0mmol)和二甲胺基吡啶(122mg，1.0mmol)的二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物冷却至0℃。一次加入1，3-二环己基碳化二亚胺(227mg，1.1mmol)的二氯甲烷(1mL)液。在25℃下，将该反应混合液搅拌20小时。然后将该反应混合液用二氯甲烷(40mL)稀释，用1M氢氧化钠(3×30mL)洗涤。将有机层干燥(无水硫酸镁)，通过Celite过滤，再旋转蒸发。得到的物质经旋转薄层色谱(3％甲醇的氯仿液)纯化。将最纯的部分旋转蒸发，再将得到的物质用乙醇重结晶。得到42mg(14％)的(101)：保留时间=7.78min.；m/z(相对强度)307(M+，96)，306(100)，173(11)，155(38)，135(6)，127(55)，119(6)，106(9)，100(23)，93(25)，92(33)，91(14)，78(23)，77(6)，76(13)，74(8)，67(9)，54(7)，41(12).实施例8：制备N-(α，α-二甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺(108)
将2-喹喔啉酰氯(207mg，1.07mmol)的二氯甲烷(1mL)液加入到冷却至0℃的苯丁胺(160mg，1.07mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中。将反应液温至25℃。5分钟后，将该反应混合液用乙酸乙酯(40mL)稀释，用1M氢氧化钠(2×40mL)洗涤。将有机层干燥(无水硫酸镁)，通过硅胶过滤，再旋转蒸发。得到51mg(16％)的(108)：保留时间=9.31min.；m/z(相对强度)305(M+0)，214(96)，186(30)，157(16)，130(22)，129(100)，103(10)，102(31)，92(4)，91(47)，76(5)，75(5)，65(10).
N-(2-氯苄基)-2，4，6-三苯基吡啶鎓四氟硼酸盐
将2-氯苯甲胺(2.0g，14mmol)滴加到2，4，6-三苯基吡啶鎓四氟硼酸盐(5.1g，13mmol)的二氯甲烷(40mL)的混悬液中。将该反应混合液搅拌16小时。加入乙醇(4mL)和过量的乙醚以沉淀产物。将沉淀过滤，干燥。得到6.14g(92％)的N-(2-氯苄基)-2，4，6-三苯基吡啶鎓四氟硼酸盐。
1-(2-氯苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷
将2-硝基丙烷(3.19mL，35.5mmol)加入到氢化钠(0.85g，35mmol)的甲醇(15mL)混合液中。然后将该反应混合液搅拌并温至25℃10分钟。旋转蒸发溶剂得到白色固体。在通氮气下，将该固体和N-(2-氯苄基)-2，4，6-三苯基吡啶鎓四氟硼酸盐(6.14g，11.8mmol)的二甲亚砜(45mL)中混合物搅拌16小时。然后加入水猝灭该反应。再将该混合物用乙醚(3×100mL)提取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤。将该滤液在强酸性Amberlyst 15离子交换树脂(1g/mmol)中搅拌4小时。将该混合物过滤，旋转蒸发。得到2.35g(93％)的1-(2-氯苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷。
α，α-二甲基-2-氯苯乙胺
在氢气(60psig)下，将Raney镍(重量比为50％的水溶液；2.3g)和1-(2-氯苯基)-2-甲基-2-硝基丙烷(2.35g，11mmol)的乙醇(35mL)混合物振摇3.5小时。然后将该反应混合物过滤，再将滤液旋转蒸发。得到2.3g(110％)的α，α-二甲基-2-氯苯乙胺。
N-(α，α-二甲基-2-氯苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺(197)
按(108)类似的方法，用2-喹喔啉酰氯(158mg，0.82mmol)、α，α-二甲基-2-氯苯乙胺(151mg，0.82mmol)和二氯甲烷(3mL)制备(197)，得到196mg(70％)的(197)：保留时间=10.04min.；m/z(相对强度)339(M+，．0)，213(58)，186(24)，156(12)，129(25)，128(100)，126(14)，124(44)，102(14)，101(38)，98(5)，90(5)，88(18)，75(10)，75(10)，75(9)，62(5)，50(5)，41(9).实施例9：制备N-(α，α-二甲基-4-氟苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺(129)
向1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙胺(105mg，0.628mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入2-喹喔啉酰氯(133mg，0.691mmol)。然后将该反应液搅拌30分钟。向该搅拌的混合液中加入水(20mL)，使产物分离为油状物。将该混合液用乙酸乙酯(1×10mL)提取，用水(2×5mL)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，旋转蒸发再置于高真空下15小时。得到146mg(71.9％)的(129)：保留时间=10.45min．；m/z(相对强度)323(M+1)，214(73)，186(22)，157(14)，135(4)，130(19)，129(100)，109(22)，103(9)，102(30)，83(7)，76(9)，75(8)，42(6).
按类似的方法，制备下列N-取代的2-喹喔啉甲酰胺：
N-(β-甲基苯乙基)-2-喹喔啉甲酰胺(131)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，0.84mmol)、β-甲基苯乙胺(103mg，0.76mmol)和吡啶(2mL)制备，得到154mg(69％)的(131)：保留时间=10.71min.；m/z(相对强度)291(M+，12)，186(66)，158(5)，157(37)，130(20)，129(100)，118(28)，105(21)，103(17)，102(37)，91(7)，79(10)，78(5)，77(15)，76(11)，75(10)，51(10)，51(10).
N-(3-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺(161)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、3-甲基环己胺(119mg，0.90mmol)和吡啶(5mL)制备，得到190mg(78％)的(161)：保留时间=9.99min.；m/z(相对强度)269(M+，37)，226(6)，198(11)，174(23)，157(23)，131(7)，130(44)，129(100)，113(5)，112(59)，103(20)，102(41)，95(5)，81(6)，76(15)，75(12)，56(5)，55(9)，51(7)，41(15)，41(15).
N-(2，3-二甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺(163)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、2，3-二甲基环己胺(115mg，0.90mmol)和吡啶(5mL)制备，得到150mg(59％)的(163)：保留时间=10.12min.；m/z(相对强度)283(M+，35)，212(6)，198(14)，175(6)，174(39)，158(7)，157(22)，131(6)，130(46)，129(100)，126(44)，109(8)，103(20)，103(20)，102(45)，76(13)，75(11)，67(7)，56(10)，55(12)，51(6)，43(6)，41(16).
N-[(1S，2S，3S，5R)-3-蒎烷甲基]-2-喹喔啉甲酰胺(207)
用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(+)-3-蒎烷甲胺(150mg，0.90mmol)和吡啶(5mL)制备，得到229mg(79％)的(207)：保留时间=12.07min.；m/z(相对强度)323(M+，12)，187(100)，186(12)，174(33)，166(24)，159(8)，158(66)，157(26)，150(9)，144(7)，131(11)，130(80)，129(85)，107(10)，103(14)，102(31)，95(22)，93(11)，91(8)，83(7)，81(11)，79(11)，77(8)，76(8)，69(8)，67(13)，55(17)，43(9)，41(25).实施例10：制备N-(1-金刚烷甲基)-2-喹喔啉甲酰胺(146)
将2-喹喔啉酰氯(429mg，2.6mmol)加入到1-金刚烷甲胺(500mg，2.6mmol)的氯仿(5mL)溶液中。将该反应混合物加热至所有物质溶解。在25℃下，将该反应混合液搅拌1小时。向该搅拌的反应混合液中加入水(100mL)，以使产物沉淀。将沉淀过滤，用水(2x)洗涤，高真空下干燥。得到375mg(45％)的(146)：保留时间=12.27min.；m/z(相对强度)321(M+，101)，186(7)，174(6)，164(34)，158(6)，157(8)，136(11)，135(100)，131(7)，130(46)，129(75)，107(23)，105(6)，103(20)，102(53)，93(44)，92(6)，91(23)，81(13)，79(47)，77(24)，76(16)，75(13)，67(16)，65(6)，55(9)，53(8)，51(8)，41(13).
实施例11：制备N-(4-甲基环己基)-2-喹喔啉甲酰胺(162)
向4-甲基环己胺(119mg，0.90mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)。然后将该反应液搅拌1小时。向该搅拌的反应混合液中加入水(20mL)，使产物沉淀为油状物。将该混合物用30％二氯甲烷的乙醚(2×25mL)液提取，用水(2×25mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，然后旋转蒸发。得到123mg(51％)的(162)：保留时间=10．00min.；m/z(相对强度)269(M+，53)，212(15)，212(15)，198(7)，174(25)，158(6)，157(36)，131(7)，130(44)，129(100)，113(6)，112(66)，103(18)，102(36)，95(9)，81(6)，76(12)，75(9)，56(5)，55(10)，51(6)，41(12).实施例12：制备N-[(1 S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺(225)
(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯
将三氟乙酸酐(5.50mL，39.0mmol)加入到(-)-反式-桃金娘烷醇(5.10mL，32.5mmol)的干燥四氢呋喃(100mL)中。将该反应混合液搅拌1小时。旋转蒸发该反应混合液。得到7.60g(94％)的(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯。
(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯
按类似的方法，用三氟乙酸酐(5.40mL，38.0mmol，1.2当量)、(+)-反式-桃金娘烷醇(5.00mL，4.90g，31.7mmol)和四氢呋喃(100mL)制备(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯。得到7.60g(94％)的(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯。
(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基叠氮化物
在80℃下，将(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯(1.0g，4.0mmol)、叠氮化钠(0.39g，6.0mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物搅拌24小时。冷却至25℃后，加入水(100mL)，再将该混合物用乙醚(2×50mL)提取。然后将有机层干燥(无水硫酸钠)，旋转蒸发。得到1.12g(100％)的(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基叠氮化物，为无色油状物。
(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基叠氮化物
按类似的方法，用(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基三氟乙酸酯(7.60g，30.4mmol)、叠氮化钠(3.00g，45.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)制备(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基叠氮化物，得到4.10g(48.2％)的(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基叠氮化物。
(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基胺
在氢气(50psig)下，将(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基叠氮化物(1.12g，7.32mmol)和氧化铂(Ⅳ)水合物(0.34g)的乙醇(50mL)混合液振摇2小时。然后通过滤纸过滤该反应混合物，再将滤液旋转蒸发。将得到的物质加入到0.12M盐酸(100mL)中，然后将该水溶液用乙醚(2×50mL)提取。用0.1M氢氧化钠(50mL)使水层成碱性，再用二氯甲烷(2×50mL)提取。然后将有机层干燥(无水硫酸钠)，旋转蒸发。得到78mg(7％)的(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基胺，为浅黄色油状物。
(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基胺
按类似的方法，用(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基叠氮化物(4.10g，26.8mmol)、氧化铂(Ⅳ)水合物(0.41g)和乙醇(75mL)制备(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基胺。得到2.00g(48.8％)的(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基胺。
N-[(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺(225)
按与(162)类似的方法，用2-喹喔啉酰氯(49mg，0.25mmol)、(1S，2S，5S)-反式-桃金娘烷基胺(35mg，0.23mmol)和吡啶(5mL)制备(225)，得到8mg(10％)的(225)：保留时间=11.23min.；m/z(相对强度)309(M+，25)，187(15)，186(39)，174(12)，158(14)，157(29)，152(20)，131(6)，130(47)，130(47)，129(100)，103(15)，102(41)，93(9)，91(6)，81(12)，79(12)，77(9)，76(11)，75(10)，69(14)，67(17)，55(8)，54(5)，53(7)，51(7)，43(6)，41(25).
N-[(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基]-2-喹喔啉甲酰胺(226)
按类似的方法，用2-喹喔啉酰氯(193mg，1.0mmol)、(1R，2R，5R)-反式-桃金娘烷基胺(138mg，0.90mmol)和吡啶(5mL)制备(226)，得到27mg(10％)的(226)：保留时间=11.19min.；m/z(相对强度)309(M+，21)，186(47)，186(18)，174(17)，158(16)，157(34)，152(30)，131(6)，130(47)，130(47)，129(100)，121(6)，103(15)，102(40)，93(11)，91(6)，81(12)，79(11)，77(8)，76(10)，75(9)，69(14)，67(17)，55(7)，53(6)，51(5)，43(5)，41(18).实施例13：制备N-[N′-(R)-α-甲基苄基-2-乙酰胺基]-3-氨基喹啉二盐
酸盐(156)
N-(R)-α-甲基苄基-2-氯乙酰胺
将(R)-α-甲基苄胺(2.4g，20mmol)的二氯甲烷(50mL)液加入到氯乙酰氯(2.25g，20mmol)的二氯甲烷(70mL)和吡啶(10mL)液中。将反应混合物搅拌，再用乙醚(500mL)稀释，用水(3×30mL)洗涤，干燥(无水硫酸镁)，然后旋转蒸发。得到3.60g的N-(R)-α-甲基苄基-2-氯乙酰胺。
N-(R)-α-甲基苄基-2-碘乙酰胺
将碘化钠(10.37g，69mmol)的干燥丙酮溶液慢慢加入到N-(R)-α-甲基苄基-2-氯乙酰胺(3.39g，17mmol)的干燥丙酮溶液中，将该反应混合液回流16小时。然后将该反应混合液过滤，再将滤液旋转蒸发。加入乙醚，将该混合液搅拌20分钟。再将该混合液过滤，然后旋转蒸发滤液，再高真空干燥得到N-(R)-α-甲基苄基-2-碘乙酰胺。
N-[N′-(R)-α-甲基苄基-2-乙酰胺基]-3-氨基喹啉二盐酸盐(156)
将3-氨基喹啉(0.15g，1.0mmol)和负载在Celite上的氟化钾(50％)(0.30g，2.5mmol)的乙腈(20mL)混合液搅拌1小时。加入N-(R)-α-甲基苄基-2-碘乙酰胺(0.31g，1.0mmol)的乙腈液，然后将该反应混合液回流64小时。过滤该混合液，再将该滤液旋转蒸发。将得到的物质溶入乙醚中，用1M氢氧化钠(3×30mL)洗涤。将合并的水层用氯化钠饱和，然后用氯仿(4x)提取。将合并的有机层干燥(无水硫酸镁)，旋转蒸发。将得到的物质溶于氯仿(10mL)中，加入1M氯化氢的乙醚液(5ml)，再将该溶液旋转蒸发。将得到的物质溶于氯仿(5mL)中，通过0.45μm滤片过滤，旋转蒸发该滤液。得到13mg(3％)的(156)：保留时间=10.43min.；m/z(相对强度)328(M+，11)，182(12)，181(86)，180(37)，167(22)，166(25)，165(17)，162(53)，161(95)，160(37)，148(32)，145(18)，135(21)，132(16)，122(9)，120(22)，119(20)，107(19)，106(13)，105(100)，104(22)，103(19)，90(12)，79(25)，78(11)，77(38)，51(10)，44(10)，41(11).实施例14：制备1-(1-金刚烷基)-2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)乙酮(273)
将氢化钠(36.5mg，1.52mmol，60％的矿油液)用戊烷(4X)洗涤，在N2下干燥，悬浮在二甲基甲酰胺(DMF，10mL)中，再冷却至0℃。搅拌下，滴加入2-巯基苯并噻唑(253.3mg，1.52mmol)的DMF(5mL)溶液。在0℃下，将该反应物搅拌20分钟，用1-金刚烷溴甲基酮(389.8mg，1.52mmol)的DMF(8mL)溶液处理。室温下，将该反应物搅拌30分钟，用乙醚(100mL)稀释。将得到的溶液用水(5×30mL)洗涤，余下的有机溶液经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩为固体。用热乙醇再结晶得到287mg(55％)的所要求产物：GC/EI-MS得到m/z(相对强度)343(M+，10)，315(2)，180(2)，148(10)，135(100)，107(9)，93(17)和79(20)。实施例15：mGluRⅠ类拮抗剂活性的测定
通过在37℃下，在SPF-PCB(126mM NaCl，5mM KCl，1mMMgCl2，20mM Na-HEPES，1.0mM CaCl2，1mg/mL葡萄糖和0.5％BSA，pH7.4)中温育30-40分钟，用2μM Fura-2乙酰氧基甲酯，将在WO97/05252中所述的表达重组受体的HEK-293细胞负载。
将该细胞在SPF-PCB中洗涤1-2次，再悬浮成密度为4-5×106细胞/mL，然后在37℃下，保持在塑料杯中。为记录荧光信号，用37℃的无BSA的SPF-PCB将该细胞稀释五倍置于石英杯中，得到最终BSA浓度为0.1％(1.2mL37℃的无BSA的SPF-PCB+0.3mL细胞悬浮液)。在37℃、恒定搅拌下，用定制的荧光分光光度计(BiomedicalInstrumentation Group，University of Pennsylvania)测定荧光。激发和发射波长分别为340和510nm。为校淮荧光信号，加入毛地黄皂苷(Sigma Chemical CoSt.Louis，MO；目录#D-5628；终浓度50μg/mL)获得最大荧光(Fmax)，并通过加入TRIS碱/EGTA(10mM，pH8.3，最终)测定表观最小荧光(Fmin)。应用224nM的解离常数(Kd)以及应用下列方程计算胞内Ca2+的浓度：
[Ca2+]i=(F-Fmin/Fmin)xKd；其中F是在任意所要求的时间点处所测的荧光，并且F在Fmax和Fmin之间。
在另外杯中测定对加入5mM Ca2+(最终胞外钙浓度，6mM)的对照响应。在该实验全过程中，测定对胞外钙中变化的对照响应。在每杯细胞的单一浓度下测定化合物，且所有化合物在DMSO中制备。进行适当的稀释以使加入化合物的体积不大于每1500μl总体积的10μl(最终DMSO不大于0.67％)，而达到特定的测定浓度。
一经得到稳定的胞内钙基线，即将该化合物加入到该杯中。使对加入该化合物的响应或无响应稳定1-3分钟，然后加入5mM钙测定该化合物对该后续钙响应的影响。一经获得该后续钙向应的峰，即以依次的方式加入毛地黄皂苷和EGTA以分别测定Fmax和Fmin。以nM为单位，用数据表达胞内钙浓度的变化。将化合物加入后钙响应的这些变化与对照(无化合物)钙响应对比。将测定化合物存在时对钙的响应归一化(normalized)为对该对照的响应的变化百分数。将数据填入Levenberg-Marquardt分析得出非线形最小二乘方，并测定每个化合物的IC50和其95％的置信区间。
因此，对本发明已进行全面地公开，并参考以上所述的代表性实例进行了说明。本领域技术熟练人员将认知：在不离开本发明的精神和范围时，可对本发明进行各种修改。