本申请为分案申请，原申请的申请日为2003年7月17日，申 请号为03821822.4(PCT/JP2003/009109)，发明名称为“高纯度烯胺 类的制备方法”。
技术领域
本发明涉及简便地制备高纯度烯胺化合物的方法。
背景技术
烯胺为αβ-不饱和胺的总称，是有机合成化学上极为有用的化合 物。通常通过醛或酮与仲胺的脱水缩合反应合成。合成烯胺时，与 用1当量醛或酮与1当量仲胺反应相比，用1当量以上的仲胺与1 当量的醛或酮反应，反应更易进行，这是普遍已知的。在这样使用 过量仲胺进行反应的情况下，反应结束后，除目标物质烯胺外，结 果还残存有仲胺。这样制得的烯胺虽然可以不经纯化，直接用于其 它反应，但在例如烯胺与卤代烷基进行缩合反应的情况下，由于仲 胺阻碍反应，因而需要对烯胺进行纯化。通常已知分馏是用于纯化 烯胺的操作，但在打算进行大量生产时，存在需要大规模分馏设备、 高温分馏使烯胺分解等缺点。
并且已知烯胺在水中的稳定性很差[Barton S.D.；Ollis W.D. Comprehensive Organic Chemistry；Sutherland I.O.Ed.；Pergamon：New York，1979；Vol.2，Part 6]，还有关于各种烯胺的水解速度(机理)的报 道[J.Org.Chem.，32，1111(1967)；J.Org.Chem.，vol.40，No.5，607-614 (1975)；J.Am.Chem.Soc.，82，4261-4270(1970)等]。
发明内容
本发明人对制备高纯度烯胺的方法进行了深入研究，结果发现 采用特定仲胺制得的烯胺具有出乎意料的水中稳定性，还发现通过 用水(酸性水)进行处理这样简便的操作，可以制备高纯度的烯胺，从 而完成了本发明。
本发明涉及(1)高纯度的、具有通式(3)的化合物的制备方法，该 方法包括使具有通式(1)的化合物与具有通式(2)的化合物反应的步 骤，以及将通过该步骤得到的反应混合物在0℃-30℃用酸性水进行 处理的步骤：
通式(1)
(式中，R1和R2相同或不同，分别表示氢原子，C1-C6烷基，被选自 取代基组α和取代基组β的基团取代的C1-C6烷基，C6-C14芳基，被选 自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子 和/或氮原子的5-7元杂芳基或者被选自取代基组α的基团取代的含有 1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或者R1和R2一 起表示C1-C6亚烷基；取代基组α包括羟基、硝基、氰基、卤原子、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和二(C1-C6烷基)氨基；取代 基组β包括C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基， 含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基以及被选自取 代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7 元杂芳基)；
通式(2)
R3-(NH)-R4 (2)
(式中，R3和R4相同或不同，分别表示C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基 取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基)；
通式(3)
(式中，R1、R2、R3和R4表示与上述相同的含意)。
上述方法中，优选的方法有：
(2)其中R1为C1-C6烷基、被选自取代基组α和取代基组β的基团 取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基或被选自取代基组α的基团取代的C6- C14芳基，或者R1和R2一起形成C1-C6亚烷基的方法；
(3)其中R1为C1-C6烷基、被选自取代基组α和取代基组β的基团 取代的C1-C6烷基、C6-C14芳基或被选自取代基组α的基团取代的C6- C14芳基的方法；
(4)其中R1为C1-C4烷基，被羟基、氟原子、氯原子、甲氧基或 苯基取代的C1-C4烷基，苯基，萘基，或被氟原子、氯原子、甲基或 甲氧基取代的苯基的方法；
(5)其中R1为甲基、丙基或苄基的方法；
(6)其中R2为氢原子、C1-C6烷基或被选自取代基组α和取代基组 β的基团取代的C1-C6烷基的方法；
(7)其中R2为氢原子或C1-C4烷基的方法；
(8)其中R2为氢原子的方法；
(9)其中R3和R4相同或不同，分别表示C2-C5烷基、被C1-C4烷 氧基取代的C2-C5烷基或C4-C6环烷基的方法；
(10)其中R3和R4相同或不同，分别为异丙基、异丁基、异戊基、 2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、环戊基或环己基的方 法；
(11)其中R3和R4分别为异丁基的方法；
(12)其中酸性水的pH为2-6的方法；
(13)其中酸性水是选自稀硫酸、稀盐酸和稀硝酸这样的无机酸的 稀水溶液或者是选自乙酸水溶液、草酸、碳酸、柠檬酸和磷酸水溶 液的有机酸的水溶液的方法；
(14)其中酸性水为稀硫酸或乙酸水溶液的方法；
(15)其中无机酸水溶液的浓度为1-15w/v％，有机酸水溶液的浓 度为3-20w/v％的方法；
(16)其中无机酸水溶液的浓度为5-10w/v％，有机酸水溶液的浓 度为5-15w/v％的方法；
(17)其中无机酸水溶液的浓度为6-8w/v％，有机酸水溶液的浓度 为8-10w/v％的方法；
(18)其中用酸性水处理时的温度为0℃-15℃的方法；
(19)其中用酸性水处理时的温度为0℃-5℃的方法；
(20)上述方法，其特征在于：在具有通式(1)的化合物与具有通式 (2)的化合物反应的步骤中使用脱水剂，反应结束后，在用酸性水处 理之前，在0℃-30℃用水进行处理；
(21)其中脱水剂为硫酸镁、碳酸钾或氯化钙的方法；
(22)其中用水进行处理的温度为0℃-15℃的方法；
(23)其中用水进行处理的温度为0℃-5℃的方法；
(24)上述方法，其特征在于用酸性水进行处理后，再用碱性水进 行处理；
(25)其中碱性水的pH为13-14的方法；
(26)其中碱性水为0.1-10w/v％的碱金属氢氧化物水溶液、碱土 金属氢氧化物水溶液或碳酸盐水溶液的方法；
(27)其中碱性水为0.3-5w/v％的碱金属氢氧化物水溶液、碱土金 属氢氧化物水溶液或碳酸盐水溶液的方法；
(28)其中碱性水为0.5-3w/v％的碱金属氢氧化物水溶液、碱土金 属氢氧化物水溶液或碳酸盐水溶液的方法；
(29)其中碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧 化物为氢氧化钙或氢氧化钡，碳酸盐为碳酸氢钠或碳酸钙的方法；
(30)其中用碱性水处理时的温度为0℃-30℃的方法；
(31)其中用碱性水处理时的温度为0℃-15℃的方法；以及
(32)其中用碱性水处理时的温度为0℃-5℃的方法；
本发明还涉及(33)高纯度的、具有通式(3)的化合物的制备方法， 该方法包括使具有通式(1)的化合物与具有通式(2)的化合物在脱水剂 存在下反应的步骤，以及将通过该步骤得到的反应混合物在0℃-30 ℃用水进行处理的步骤：
通式(1)
(式中，R1和R2相同或不同，分别表示氢原子，C1-C6烷基，被选自 取代基组α和取代基组β的基团取代的C1-C6烷基，C6-C14芳基，被选 自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，含有1-3个硫原子、氧原子 和/或氮原子的5-7元杂芳基或者被选自取代基组α的基团取代的含有 1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，或者R1和R2一 起表示C1-C6亚烷基；取代基组α包括羟基、硝基、氰基、卤原子、 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基和二(C1-C6烷基)氨基；取代 基组β包括C6-C14芳基，被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基， 含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基以及被选自取 代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7 元杂芳基)；
通式(2)
R3-(NH)-R4 (2)
(式中，R3和R4相同或不同，分别表示C1-C6烷基、被C1-C6烷氧基 取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基)；
通式(3)
(式中，R1、R2、R3和R4表示与上述相同的含意)。
上述方法中，优选的方法有：
(34)其中用碱性水处理时的温度为0℃-30℃的方法；
(35)其中用碱性水处理时的温度为0℃-15℃的方法；以及
(36)其中用碱性水处理时的温度为0℃-5℃的方法。
通式(1)、(2)和(3)中，
R1、R2、R3和R4和取代基组α定义中的“C1-C6烷基”；R1和R2定 义中的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C1-C6烷基”的烷 基部分；取代基组α定义中的“二(C1-C6烷基)氨基”的烷基部分；以及 R3和R4定义中的“被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基”的烷基部分可以 是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己 基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基 丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲 基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基等直链或支链烷基，R1、R2、 和取代基组α优选C1-C4直链或支链烷基，更优选甲基、乙基、丙基、 异丙基或丁基，特别优选甲基、乙基或丙基，最优选甲基或丙基。R3和R4优选C3-C5直链或支链烷基，更优选丙基、异丙基、丁基、异 丁基或异戊基，特别优选异丙基、异丁基或异戊基，最优选异丁基。
R1和R2定义中的“被选自取代基组α和取代基组β的基团取代的 C1-C6烷基”优选被1-5个选自取代基组α和取代基组β的基团取代的 C1-C6烷基，更优选被1-3个选自取代基组α和取代基组β的基团取代 的C1-C6烷基。
R1、R2和取代基组β的定义中的“C6-C14芳基”和“被选自取代基组 α的基团取代的C6-C14芳基”的芳基部分可以是例如苯基、萘基、菲 基或蒽基，优选苯基或萘基，最优选苯基。
上述“C6-C14芳基”还可以与C3-C10环烷基(优选C5-C6环烷基)的环 稠合，这样的基团例如有5-茚满基。
R1、R2和取代基组β的定义中的“被选自取代基组α的基团取代的 C6-C14芳基”优选被1-4个选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基， 更优选被1-3个选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，进一步优 选被1-3个选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基 团取代的-C6-C14芳基。
R1、R2和取代基组β的定义中的“含有1-3个硫原子、氧原子和/ 或氮原子的5-7元杂芳基”和“被选自取代基组α的基团取代的含有1-3 个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”的“含有1-3个硫原子、 氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”部分可以是例如呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、 三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或氮杂基， 优选呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑 基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基这样含 有1或2个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-6元杂芳基，更优选吡 啶基或嘧啶基。
上述“含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”还 可以与其它环状基“例如C6-C14芳基(优选C6-C10芳基)或C3-C10环烷 基(优选C5-C6环烷基)”稠合，这样的基团例如有吲哚基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹啉基或四氢异 喹啉基。
R1、R2和取代基组β的定义中的“被选自取代基组α的基团取代的 含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基”优选为被1- 3个选自取代基组α的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮 原子的5-7元杂芳基，更优选为被1-2个选自取代基组α的基团取代 的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基，更进一步 优选为被1-2个选自氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基 的基团取代的含有1-3个硫原子、氧原子和/或氮原子的5-7元杂芳基。
R1和R2结合一起表示的“C1-C6亚烷基”可以是亚甲基、亚乙基、 1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、四亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3- 亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，5-亚戊基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2- 二甲基-1，3-亚丙基、1，2-二甲基-1，3-亚丙基或1，6-亚己基等直链或支 链亚烷基，优选为C2-C5直链或支链亚烷基，更优选为C3-C4直链亚 烷基，更进一步优选为1，3-亚丙基或四亚甲基，最优选四亚甲基。
取代基组α定义中的“C1-C6烷氧基”以及R3和R4定义中的“被C1- C6烷氧基取代的C1-C6烷基”的烷氧基部分是在上述“C1-C6烷基”上结 合了氧原子后形成的基团，优选C1-C4直链或支链烷氧基，更优选甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，特别优选甲氧基、乙 氧基或丙氧基。
R3和R4定义中的“被C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基”优选被C1-C4烷氧基取代的C2-C5烷基，更优选被甲氧基、乙氧基或丙氧基取代的 乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或异戊基，进一步优选2甲 氧基乙基、3-甲氧基丙基或2-乙氧基乙基。
R3和R4定义中的“C3-C6环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基 或环己基，优选C4-C6环烷基，更优选环戊基或环己基。
取代基组α定义中的“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘 原子，优选氟原子或氯原子。
取代基组α定义中的“C1-C6烷硫基”是在上述“C1-C6烷基”上结合 了硫原子后形成的基团，优选C1-C4直链或支链烷硫基，更优选甲硫 基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或丁硫基，特别优选甲硫基、乙硫 基或丙硫基。
R1、R2、R3和R4中，优选的基团如下所述。
R1优选C1-C6烷基，被选自取代基组α和取代基组β的基团取代 的C1-C6烷基，C6-C14芳基或被选自取代基组α的基团取代的C6-C14芳基，或者R1和R2一起形成C1-C6亚烷基；更优选C1-C6烷基，被 选自取代基组α和取代基组β的基团取代的C1-C6烷基；进一步优选 C1-C4烷基，被羟基、氟原子、氯原子、甲氧基或苯基取代的C1-C4烷基，苯基，萘基，或被氟原子、氯原子、甲基或甲氧基取代的苯 基；特别优选甲基、丙基或苄基。
R2优选氢原子、C1-C6烷基或被选自取代基组α和取代基组β的基 团取代的C1-C6烷基，更优选氢原子或C1-C4烷基，特别优选氢原子。
R3和R4优选相同或不同，分别为C2-C5烷基、被C1-C4烷氧基取 代的C2-C5烷基或C4-C6环烷基，更优选分别为异丙基、异丁基、异 戊基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、环戊基或环己 基，特别优选分别为异丁基。
取代基组α优选包括羟基、硝基、氰基、卤原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基和二(C1-C4烷基)氨基；更优选包括羟基、氟原 子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基和二甲基氨基； 特别优选包括氟原子、氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
取代基组β优选包括C6-C14芳基和被选自取代基组α的基团取代 的C6-C14芳基，更优选包括C6-C10芳基和被1-3个选自取代基组α的 基团取代的C6-C10芳基，进一步优选包括苯基和被1-3个选自氟原子、 氯原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基的基团取代的苯基。
本发明中“高纯度”是指其纯度在80％以上(优选90％以上，更优 选95％以上)，例如可以用气相色谱法通过求出峰面积比来确定纯度。
发明的实施方式
使通式(1)的化合物与通式(2)的化合物反应制备通式(3)的化合物 的反应，可以按照制备烯胺所公知的方法进行(例如USP 3,481,939； Can.J.Chem.Vol.68，127-152(1990)和J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1， 3389-3396(2000)等)。
<从反应混合物中除去过量胺(通式(2)的化合物)的方法>
当使1当量以上的上述通式(2)所示化合物与1当量的上述通式(1) 所示化合物反应时，反应混合物中存在上述通式(3)所示化合物和通 式(2)所示化合物。通过用酸性水处理该反应混合物，即向该反应混 合物中加入酸性水，振荡或者搅拌5分钟至2小时后，除去水层， 可以简便地除去残存的通式(2)所示化合物。
所用酸性水可以是例如稀硫酸、稀盐酸和稀硝酸这样的无机酸 的稀水溶液或者是乙酸水溶液、草酸、碳酸、柠檬酸和磷酸水溶液 这样的有机酸的水溶液；优选为稀硫酸或乙酸水溶液。具体地说， 在无机酸水溶液的情况下，可以使用1-15w/v％(优选5-10w/v％，更 优选6-8w/v％)的水溶液；在有机酸水溶液的情况下，可以使用3-20 w/v％(优选5-15w/v％，更优选8-10w/v％)的水溶液。通常可以使用 pH 1-7(优选2-6)的酸性水。
酸性水的添加和振荡或搅拌在0℃-30℃(优选0℃-15℃，更优选 0℃-5℃)进行。
当烯胺的分子量大时，在进行处理的温度下，烯胺有时为固体， 或流动性低。这种情况下，可通过在处理前向反应混合物中加入N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯或己烷 等非水溶性非质子溶剂进行处理。
如上所述，在用酸性水处理反应混合物后，可根据需要用碱性 水进行处理。
所用碱性水只要不使烯胺分解即可，对其没有特别限定，例如 可以是稀氢氧化钠水溶液或稀氢氧化钾水溶液等碱金属氢氧化物的 稀水溶液，稀氢氧化钙水溶液等碱土金属氢氧化物的稀水溶液，或 者碳酸氢钠或碳酸钙等碳酸盐的水溶液；优选稀氢氧化钠水溶液或 稀氢氧化钾水溶液。具体地说，可以使用0.1-10w/v％(优选0.3-5 w/v％，更优选0.5-3w/v％)的水溶液。通常可以使用pH 7-14(优选13-14) 的碱性水。
“用碱性水进行处理”是指加入碱性水并振荡或进行5分钟至2小 时的搅拌，在0℃-30℃(优选0℃-15℃，更优选0℃-5℃)实施。
当烯胺的分子量大时，在进行处理的温度下，烯胺有时为固体， 或流动性低。这种情况下，可通过在处理前向反应混合物中加入N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯或己烷 等非水溶性非质子溶剂进行处理。
<从反应混合物中除去脱水剂的方法>
当使上述通式(1)所示化合物与上述通式(2)所示化合物在脱水剂 存在下进行反应，反应结束后从反应混合物中除去脱水剂时，通过 用水处理反应混合物，即向反应混合物中加入其量足够溶解脱水剂 的水(或冰水)，振荡或进行5分钟至2小时的搅拌，然后除去水层， 可简便地除去脱水剂。
这种情况下所使用的脱水剂只要是制备烯胺时通常用作脱水 剂、溶解于水中的物质即可，对其没有特别限定，例如可以是硫酸 镁、硫酸钠、硫酸钾、碳酸钙或氯化钙，优选硫酸镁。
水(或冰水)的添加和振荡或搅拌在0℃-30℃(优选0℃-15℃，更 优选0℃-5℃)进行。
当烯胺的分子量大时，在进行处理的温度下，烯胺有时为固体， 或流动性低。这种情况下，可通过在处理前向反应混合物中加入N，N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、苯、甲苯或己烷 等非水溶性非质子溶剂进行处理。
[实施发明的最佳方式]
下面给出实施例，对本发明作更详细的说明，但本发明并不仅 限于这些实施例。
[实施例]
[实施例1]N，N-双(2-甲基丙基)-1-丙烯胺
在0-10℃、氮气流下，向15.1g硫酸镁的107.3g二异丁胺悬浮 液中滴加24.8g丙醛，在10-15℃搅拌1.5小时。冰冷却后，加入90mL 水并搅拌，使硫酸镁溶解。除去水层，在0-5℃，向所得有机层中加 入300mL 8(w/v)％硫酸水溶液，搅拌10分钟。除去水层，在0-5℃， 向所得有机层中加入90mL 0.5(w/v)％氢氧化钠水溶液，搅拌10分 钟。除去水层，得到57.0g(收率76％，纯度96.7％)为无色油状物的 目标化合物。
H1-核磁共振谱(400MHz、CDCl3)δppm：0.84(d，J＝6.6Hz，12H)，1.61 (d，J＝6.3Hz，3H)，1.83-1.93(m，2H)，2.67(d，J＝7.3Hz，4H)，3.92-4.00(m，1H)， 5.90(d，J＝13.8Hz，1H)。
[实施例2]N，N-双(2-甲基丙基)-1-丙烯胺
在0-10℃、氮气流下，向10.1g硫酸镁的72.2g二异丁胺悬浮 液中滴加16.4g丙醛，在10-15℃搅拌1.5小时。冰冷却后，加入60mL 水并搅拌，使硫酸镁溶解。除去水层，在0-5℃，向所得有机层中加 入200mL 9(w/v)％乙酸水溶液，搅拌10分钟。除去水层，在0-5℃， 向所得有机层中加入60mL 0.5(w/v)％氢氧化钠水溶液，搅拌5分钟。 除去水层，得到42.5g(收率81％，纯度95.3％)为无色油状物的目标 化合物。
所得化合物的H1-核磁共振谱与实施例1实质上相同。
[实施例3]N，N-双(2-甲基丙基)-1-戊烯胺
在0-5℃、氮气流下，向10.1g硫酸镁的72.0g二异丁胺悬浮液 中滴加24.6g戊醛，在10-15℃搅拌1小时。冰冷却后，加入60mL 水并搅拌，使硫酸镁溶解。除去水层，在0-5℃，向所得有机层中加 入200mL 9(w/v)％乙酸水溶液，搅拌5分钟。除去水层，在0-5℃， 向所得有机层中加入60mL 0.5(w/v)％氢氧化钠水溶液，搅拌5分钟。 除去水层，得到51.3g(收率80％，纯度93.8％)为无色油状物的目标 化合物。
H1-核磁共振谱(400MHz、CDCl3)δppm：0.84(d，J＝6.6Hz，12H)，0.86 (t，J＝7.3Hz，3H)，1.26-1.35(m，2H)，1.83-1.94(m，2H)，2.68(d，J＝7.3Hz，4H)， 3.93-4.00(m，1H)，5.88(d，J＝13.7Hz，1H)。
[产业实用性]
通过本发明，可以容易地制备高纯度的烯胺。