技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种帕博西尼的制备方法。
背景技术
帕博西尼(Palbociclib)为辉瑞公司研制的一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4和 6抑制剂。适应症为联合来曲唑用于治疗雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2阴性 (ER+/HER2-)绝经后晚期乳腺癌患者，作为初始的内分泌治疗为基础的方案治疗转移性 疾病。帕博西尼的CAS号为【571190-30-2】，化学名称为:6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基 -2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，结构式如下：
WO2003062236报道了帕博西尼的合成方法，WO2010039997、WO2012068381采 用了相同的合成路线，收率有所提高，合成路线如下：
该路线使用2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶作为起始原料，经过氨化，还原，氧化、 格氏氧化等多步，通过多步反应才得到5-乙酰4-环戊胺基-2-甲硫基-嘧啶，反应步骤长， 且使用了昂贵的氢化铝锂作为还原剂。尽管文献报道收率较高，实际难以实现。利用亚 砜作为离去基团，与氨基吡啶衍生物(J)进行嘧啶的亲核取代反应，收率非常低28-35％， 使得合成成本大大提高。利用stille偶联引入乙酰基，收率达到了80％，但是需要使用昂 贵的Pd作为催化剂，以及乙氧乙烯基三丁基锡、三苯基膦等并不便宜的试剂。总收率 9.49％(相对于2-甲硫基-4氯-5-羧酸乙酯嘧啶)，收率较低且步骤冗长、工艺繁琐。
WO2008032157与WO2014128588A1对该产品的合成方法进行了改进，使用2，4-二 氯-5-溴嘧啶作为起始原料，通过嘧啶4位环戊胺氨化引入环戊胺基，两次运用heck反应 分别引入双键与乙酰基，使得合成步骤非常简洁。乙酰基的前体为乙烯基丁基醚，与氨 基保护基Boc可以同时在酸性条件下很容易地脱去，且生成的副产物极易分离，脱保护 与成盐可以一锅法完成。氨基吡啶与嘧啶的亲核取代反应使用强碱氨基锂或异丙基氯化 镁，收率提高到92-93％。WO2014128588报道总收率提高到43.55％(以2，4-二氯-5-溴嘧 啶计)。该路线反应式如下：
该合成路线的不足之处在于两次运用Heck反应，需要使用贵金属氯化钯或醋酸 钯，以及较贵的配体，提高了合成成本。
发明内容
本发明的目的是克服现有合成方法中存在的缺陷，提供一种工艺简单，生产成本低， 产品纯度和收率高的帕博西尼的制备方法。
本发明所述问题是通过以下技术方案解决的：
一种帕博西尼的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：
a、将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯(化合物Ⅰ)与丙二腈(化合物Ⅱ)、化合物Ⅲ在碱 性条件下发生环合反应生成化合物Ⅳ；
b、化合物Ⅳ在亚硝酸钠和次磷酸发生去氨基还原反应生成化合物Ⅴ；
c、化合物Ⅴ与卤代环戊烷在催化剂和缚酸剂的存在下发生偶联反应生成化合物Ⅵ；
d、化合物Ⅵ在催化剂的作用下发生脱氢反应制得帕博西尼。
本发明的合成路线如下：
优选的，所述步骤a中碱为甲醇钠，反应溶剂为甲醇；化合物Ⅰ与化合物Ⅱ、化合 物Ⅲ的摩尔比为1：1.0～1.5：1～3。
更进一步优选的，所述步骤a中环合反应在超声微波反应器中进行，控制微波功率： 100～800W，微波频率：2450MHz，超声波功率：50～500W，超声频率：20～25KHz，反 应温度为20-80℃，反应时间为5-30min。
优选的，所述步骤b中，化合物Ⅳ：亚硝酸钠：次磷酸二氢钠：浓硫酸的摩尔比为1： 2～3：2～5：2～5，亚硝酸钠为重氮化试剂，次磷酸为酸化剂及还原剂，次磷酸采用 次磷酸二氢钠与硫酸制得。
更进一步的，所述步骤b中，将次磷酸二氢钠溶解到水中，然后依次加入浓硫酸和 化合物Ⅳ；在-5～0℃下再滴入亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后保温反应4～6h；亚硝酸钠 水溶液的浓度为50-60wt％。
优选的，所述步骤c中，化合物Ⅴ与卤代环戊烷反应，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂， 溴化亚铜为催化剂，加入1,10-啡罗啉作为配体，以三乙胺、吡啶、碳酸钾或叔丁醇钾 为缚酸剂，在温度60-100℃反应1-4小时。所述卤代环戊烷、缚酸剂、催化剂与配体的摩 尔比为1：1.0-1.5：0.004-0.01：0.004-0.01。
优选的，所述步骤d中的脱氢反应是在催化剂和乙酸的存在下室温反应4-8小时，催 化剂为二铬酸氢四吡啶合镍(Ⅱ)[(Py)4Ni(HCrO4)2，TPND]。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
1)本发明采用超声-微波辅助合成法将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯、丙二腈和胍类化合 物Ⅲ三组分一并反应，快速、高产率的得到化合物Ⅳ，大大缩短了反应时间和提高了产 物的纯度和收率，产率在95％以上。与传统方法相比具有工艺简单、反应时间短、对设 备基本无腐蚀、三废少、后处理简单、产品质量高、产率高等优点。
2)以步骤a生成的化合物Ⅳ，与亚硝酸钠和次磷酸发生去氨基还原反应一锅法制得化 合物Ⅴ。其中亚硝酸钠为重氮化试剂，次磷酸为酸化剂及还原剂。次磷酸由次磷酸二氢 钠和浓硫酸自制得到，次磷酸既提供重氮化反应所需的酸性环境，又作为去除重氮基的 还原剂。该制备方法通过改变传统反应路径，大大降低了生产成本，减少了副产物的生 成，提高了产品的纯度，操作过程安全、无毒，反应条件温和，工艺流程简单。
3)步骤c中，化合物Ⅴ与卤代环戊烷反应在较为温和的条件下进行C-N偶联反应 生成化合物Ⅵ，以溴化亚铜为催化剂，并加入1,10-啡罗啉作为配体，加入缚酸剂有利 于反应的正向进行，本制备方法收率高、催化剂廉价且用量少，反应温度低，副产物少， 更加符合药品生产的实际需求，具有很好的工业化前景。
4)在帕博西尼的合成的步骤d中，采用了催化剂TPND进行脱氢，具有反应温和，收 率高，脱氢能力好，室温下稳定，制备成本低等优点。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述。其中原料2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和 N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(化合物Ⅲ)的制备可分别参见文献“Tetrahedron，58(3)， 589-596；2002”和名称为“(IMIDAZOLO-5-YL)-2-ANILO-PYRIMIDINESASAGENTS FORTHEINHIBITIONOFCELLPROLIFERATION”的专利WO2006095159对相同化 合物的制备方法。其中催化剂为二铬酸氢四吡啶合镍(Ⅱ)[(Py)4Ni(HCrO4)2，TPND]按 照以下参考文献合成制备而得:董艳梅；等.双金属配合物重铬酸四吡啶合镍(Ⅱ)[Py4Ni (HCrO4)2,TPND]:合成、晶体结构和氧化性质研究.无机化学学报.2002,18(10),987.
实施例1：化合物Ⅳ的合成
1)先将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(化合物Ⅲ，62.8g， 300mmol)和甲醇100mL加入CW-2000超声-微波反应器中，室温下滴加甲醇钠16.4g，的 100mL甲醇溶液，滴毕，搅拌15分钟；滴加丙二腈11.9g和2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯(21.3g， 150mmol)的100mL甲醇溶液，控制微波功率：100W，微波频率：2450MHz，超声波功率： 50W，超声频率：20KHz，反应温度设定50℃，反应时间为10min，TLC检测反应完成。 冰浴下有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量水洗涤，加乙醇和乙醚(1∶1，V/V)重结晶， 真空干燥得化合物Ⅳ57.0g，收率95.8％，纯度99.8％(HPLC法)。
2)先将2-乙酰基-2-丁烯酸甲酯和N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍78.5g(化合物Ⅲ， 375mmol)和甲醇150mL加入超声-微波反应器(CW-2000)中，室温下滴加甲醇钠11g的 100mL甲醇溶液，滴毕，搅拌20分钟；滴加丙二腈(11.9g，180mmol)和2-乙酰基-2-丁烯 酸甲酯(化合物Ⅰ，21.3g，150mmol)的100mL甲醇溶液，控制微波功率：200W，微波 频率：2450MHz，超声波功率：100W，超声频率：20KHz，反应温度设定30℃，反应时间 为10min，TLC检测反应完成。冰浴下有大量固体析出，抽滤，滤饼用少量水洗涤，加 乙醇和乙醚(1∶1，V/V)重结晶，真空干燥得化合物Ⅳ56.3g，收率94.7％，纯度99.8％ (HPLC法)。
实施例2：化合物Ⅴ的合成
1)三口瓶中依次加入次磷酸二氢钠21.2g(200mmol)、100mL水、浓硫酸19.6g、化 合物Ⅳ39.6g(100mmol)，-5～0℃下缓慢加入亚硝酸钠的水溶液(200mmol，13.8克亚 硝酸钠溶于10毫升水中)，控制反应体系温度低于0℃。滴加完毕，继续搅拌4小时。反 应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸回收乙酸乙酯，得化合物Ⅴ粗品；异丙醇重结晶得白色晶体 化合物Ⅴ30.7克，产品收率80.6％，纯度为98.6％(HPLC)。
2)三口瓶中依次加入次磷酸二氢钠31.8g(300mmol)、100mL水、浓硫酸39.2g、化 合物Ⅳ39.6g(100mmol)，-5～0℃下缓慢加入亚硝酸钠的水溶液(250mmol，17.3克亚 硝酸钠溶于10毫升水中)，控制反应体系温度低于0℃。滴加完毕，继续搅拌6小时。反 应液用乙酸乙酯萃取，旋蒸回收乙酸乙酯，得化合物Ⅴ粗品；异丙醇重结晶得白色晶体 化合物Ⅴ30.3克，产品收率79.5％，纯度为98.9％(HPLC)。
实施例3：化合物Ⅵ的合成
1)于反应瓶中加入化合物Ⅴ38g(100mmol)、氯代环戊烷11.5g、三乙胺14.2g、溴化 亚铜0.072g、1,10-啡罗啉0.099g和N,N-二甲基甲酰胺100mL，升温至100℃，搅拌反应 90分钟。TLC检测反应结束。加入200ml水搅拌均匀，有固体析出，抽滤，所得粗品用 正己烷和乙酸乙酯(2∶1，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体化合物Ⅵ39.9g；收率 88.7％，纯度99.8％(HPLC法)。
2)于反应瓶中加入化合物Ⅴ30.4g、氯代环戊烷9.4g、无水碳酸钾13.8g、溴化亚铜 0.057g、1,10-啡罗啉0.079g和N,N-二甲基甲酰胺100mL，升温至90℃，搅拌反应120 分钟。TLC检测反应结束。加入200ml水搅拌均匀，有固体析出，抽滤，所得粗品用正 己烷和乙酸乙酯(2∶1，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体化合物Ⅵ32.5g；收率90.5％， 纯度99.7％(HPLC法)。
实施例4：帕博西尼的合成
1)在三颈瓶中加入化合物Ⅵ22.5g(50mmol)，21.5g的TPND和150mL的乙酸,在25～ 35℃下搅拌反应8h(薄层色谱跟踪反应终点),反应结束后，将反应混合物倒入250mL的水 中,过滤,固体分别用25mL的5％的盐酸水溶液和25mL的水溶液洗涤,加乙醇和乙醚(2∶ 1，V/V)重结晶，真空干燥得到帕博西尼21.3g，收率为：95.3％，纯度99.8％(HPLC法)。
2)在三颈瓶中加入化合物Ⅵ45g(100mmol)，43g的TPND和150mL的乙酸,在40～45℃ 下搅拌反应4h(薄层色谱跟踪反应终点)，反应结束后，将反应混合物倒入400mL的水中, 过滤,固体分别用50mL的5％的盐酸水溶液和50mL的水溶液洗涤,加乙醇和乙醚(2∶1， V/V)重结晶，真空干燥得到帕博西尼42.4g，收率为：94.8％，纯度99.9％(HPLC法)。