异羟肟酸和羧酸衍生物 【发明领域】
本发明涉及异羟肟酸和羧酸衍生物，并涉及它们在医药上的应用。发明背景
在WO-A-9611209、WO-A-9712902和WO-A-9719075中描述了金属蛋白酶，包括基质金属蛋白酶(MMP)、(人成纤维细胞)胶原酶、明胶酶和TNF转化酶(TACE)及其作用方式，其抑制剂及其临床作用，将所述文献的内容引入本文供参考。MMP抑制剂也可以用于抑制其它哺乳动物的金属蛋白酶如adamalysin族(或ADAMs)，其成员包括可引起细胞释放TNFα的TNF转化酶(TACE)和ADAM-10等等，已经证明，它们由人关节软骨细胞表达并且也涉及髓鞘碱性蛋白的破坏，这是一种与多发性硬化有关的现象。
已经表明，具有抑制涉及结缔组织破坏的金属蛋白酶，如胶原酶、溶基质素和明胶酶作用的化合物可抑制体内或体外TNF的释放。参见Grearing等人(1994)，Nature 370：555-557；McGeehan等人(1994)，Nature 370：558-561；GB-A-2268934和WO-A-9320047。所有这些报道的抑制剂都包异羟肟酸锌结合基团，在WO-A-9623790中公开的咪唑取代的化合物也是这样。在WO-A-9513289、WO-A-9611209、WO-A-96035687、WO-A-96035711、WO-A-96035712和WO-A-96035714中描述了其它抑制MMP和／或TNF的化合物。
WO-A-9839315(它可能是Art．54(3)EPC下的现有技术)中公开了式Ⅰ(下文)化合物，其中B是通过碳连接到X上的杂环烷基(任选地由R6或R7取代的)。
WO-A-9839315(它可能是Art．54(3)EPC下的现有技术)中公开了式Ⅰ(下文)化合物，其中R4是H并且R5是未取代的C1-6烷基，并且B是任选地由OR7取代的C1-8烷基。本发明概要
本发明包含式(Ⅰ)化合物，其中很多是新的，它们是有效的基质金属蛋白酶和／或TNFα-介导的疾病，包括变性疾病和某些癌症的抑制剂。
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物、其盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物、其保护的氨基、保护的羧基和保护的异羟肟酸衍生物：
B-X-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY (Ⅰ)其中
n=0-1；
X是S(O)0-2；
Y是OR1或NHOH；
R2和R4独立地为H或下列基团(任选地由R10取代的)，所述基团选自C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、杂环烷基、C1-6烷基-杂环烷基、环烷基和C1-6烷基-环烷基；并且
R1、R3和R5独立地为H或C1-6烷基；
条件是R2、R3、R4和R5中没有两个以上为H的；或者
CR2R3、CR4R5和CR2-CR4中地任一基团为任选地由R10或选自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基和C1-6烷基-杂芳基的基团(任选地由R10取代的)取代的环烷基或杂环烷基环；
B是通过碳原子连接到X上的杂环烷基(任选地由R6或R7取代的)，或C1-6烷基-杂环烷基(任选地由R6或R7取代的)、或选自C1-8烷基、C2-6链烯基和C2-6炔基的基团(由R6取代)；
R6是N(R7)2、OR7、COR7、C(=NOR9)R7、NR7R8、S(O)0-2R9或SO2N(R7)2；
R7是H或下列基团，所述基团选自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基、C1-6烷基-杂芳基、环烷基、C1-6烷基-环烷基、杂环烷基和C1-6烷基-杂环烷基，其中所述基团是任选地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R9、OR9、CONR1R9、NR1R9、卤素、CN、SO2NR1R9或NO2取代并且对于各种情形的N(R7)2来说，R7基是相同的或不同的，或者N(R7)2是任选地由R9、COR9、S(O)0-2R9、CO2R6、OR9、CONR1R9、NR1R9、卤素、CN、SO2NR1R9或NO2取代的杂环烷基；
R8是COR7、CON(R7)2、CO2R9或SO2R9；
R9是C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、杂芳基或C1-6烷基-杂芳基；并且
R10是OR7、COR7、CO2R1、CON(R7)2、NR7R8、S(O)0-2R9、SO2N(R7)2、CN、卤素或环二酰亚胺基(cycloimidyl)(任选地由R1取代的)。
取代基和／或变量的组合是允许的，只要该组合产生稳定的化合物即可。本发明描述
优选的本发明化合物是其中应用一个或多个下列基团的化合物：
X是SO2；
Y是NHOH；
R2或R4是独立地为任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷基-杂芳基，或C1-6烷基-杂环烷基；或者R2和R3、或者R4和R5、或者R2和R4形成所述任选地取代的环烷基或杂环烷基；
B是由R6取代的C1-8烷基；并且
R6是OR7。
实施例化合物是特别优选的。
应理解，本发明化合物可包含一种或多种不对称取代的碳原子。在式(Ⅰ)化合物中包含一个或多个这些不对称中心可产生立体异构体，并且认为，在各种情形下，本发明包含所有这些立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体，和混合物，包括其外消旋混合物。
进一步应理解，本发明化合物可包含肟。该肟可产生几何异构体，并且认为，在各种情形下，本发明包含所有这些异构体及其混合物。
在本说明书中单独或联合使用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基部分，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“C1-8烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基部分，例如包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。
术语“C2-6链烯基”是指含有2-6个碳原子并且另外具有一个双键、以E或Z立体化学形式存在的直链或支链烃基部分。例如，该术语包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
术语“C2-6炔基”是指含有2-6个碳原子并且另外具有一个三键的直链或支链烃基部分。例如，该术语包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基等。
术语“环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和脂环部分并且包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”是指具有2-6个碳原子和一个或多个选自N、O、S(或其氧化型)杂原子的饱和杂环部分，并且它可以在任何适宜的位置与苯稠合或不与苯稠合。例如，该术语包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、苯并间二氧杂环戊烯基等。
术语“芳基”是指具有一个环或两个稠合环的芳香族碳环基。例如，该术语包括苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有5-10个原子，并且其中至少一个原子选自O、N和S的芳香族环系统，并且包括例如呋喃基、苯硫基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“与苯稠合的”是指附加一个与指定的环系统共同使用一个公用键的苯环。
术语“环二酰亚胺”是指具有5-10个原子的饱和环，它包含原子顺序-C(=O)NC(=O)-。该环可在任何适宜的位置与苯稠合或不与苯稠合。实例包括琥珀酰亚胺基、苯二甲酰亚氨基和乙内酰脲基。
术语“任选地取代的”是指任选地在任何适宜的位置用一个或多个指定基团取代的。
术语“保护的氨基”，“保护的羧基”和“保护的异羟肟酸”是指可用本领域技术人员熟知的方法保护起来的氨基、羧基和异羟肟酸。例如以苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基等保护，或者以苯二酰亚氨基等形式保护的氨基。以容易裂解的酯如甲酯、乙酯、苄酯或叔丁基酯形式保护的羧基。以N或O-取代的衍生物，如O-苄基或O-叔丁基二甲基甲硅烷基形式保护的异羟肟酸。
式(Ⅰ)化合物的盐包括可药用盐，例如由无机酸和有机酸衍生的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
也可以与碱形成盐。该盐包括由无机碱或有机碱衍生的盐，例如碱金属盐如镁或钙盐，和有机胺盐如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺盐。
当本发明化合物中“保护的羧基”是酯化羧基时，它可以是代谢不稳定的式CO2R11酯，其中R11可以是乙基、苄基、苯乙基、苯丙基、α-或β-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2，2，2-三氟乙基、1-(苄氧基)苄基、1-(苄氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基丙基、2，4，6-三甲基苄氧基甲基或新戊酰甲基。
可通过本领域已知的任何适宜的方法和／或通过下列方法来制备通式(Ⅰ)化合物。
应理解，如果需要式(Ⅰ)的特定立体异构体，那么，可使用本文所描述的合成方法和适宜的纯手性的起始物质和／或也许利用常规分离技术(例如HPLC)，从混合物解析得到的异构体。
可通过下列方法制备本发明化合物。除非另外说明，在该说明书和下列式中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、B、X和Y如上所述。会理解，在任何反应开始前，存在于下文所描述的各种化合物中并且需要保留的官能团如氨基、羟基或羧基可能需要以被保护的形式存在。在该情况下，除掉保护基可能是某特定反应的最终步骤。对本领域技术人员来说，该官能团适宜的保护基是显而易见的。特定的细节参见Greene等人的“有机合成中的保护基”，Wiley Interscience。
制备通式(Ⅰ)化合物的方法包括将式B-SH(Ⅱ)化合物与(a)式Z-(CH2)n-CR2R3-CR4R5-COY(Ⅲ)的烷基化试剂(其中Z代表适宜的离去基团，例如卤素如溴，或烷基磺酸酯如甲磺酸酯)，或(b)(当n=0并且R5=H时)式CR2R3=CR4-COY(Ⅳ)丙烯酸酯或(c)式(Ⅴ)内酯反应
制备通式(Ⅰ)化合物的另一方法包括在惰性溶剂如四氢呋喃中，在强碱如六甲基二硅烷叠氮化物(hexamethyldisilazide)存在下，将式B-Z(Ⅵ)化合物与式Q-S-(CH2)n-CR2R3CR4R5COY(Ⅶ)反应，其中Z如上定义并且Q是适宜的不稳定基团如乙酰基。可通过有机碱或无机碱存在或不存在下，将式QSH(Ⅷ)与上述化合物(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物反应来制备式(Ⅶ)化合物。
可得到手性或外消旋形式的式(Ⅲ)烷基化试剂。这些衍生物中的很多可利用本领域技术人员已知的方法(例如参见WO-A-9005719)，从通过商业渠道的起始物质开始制备。
可通过将式R4CH2COY(Ⅸ)形式的羰基化合物与式R2COR3(Ⅹ)酮或醛缩合来制备式(Ⅳ)丙烯酸酯。该反应可在本领域技术人员已知的各种条件，例如在惰性溶剂如四氢呋喃中，在强碱如二异丙酰胺锂作用下进行，得到式R2C(OH)R3CHR4COY(Ⅺ)中间体醇。这些醇(Ⅺ)可分离或不分离：可现场发生脱水作用或者在适宜的条件下，如在酸水溶液中单独进行，得到所需要的丙烯酸酯(Ⅳ)。
可通过本领域技术人员已知的化学过程来制备式(Ⅴ)内酯。例如参见EP-A-0780386。
很多式(Ⅱ)化合物可通过商业渠道获得，或者可按照标准方法(例如参见WO-A-9611209)从B-Z(Ⅵ)化合物制备。
很多式(Ⅷ)、(Ⅵ)、(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物可通过商业渠道获得，或者可按照标准方法，从通过商业渠道获得的化合物制备。其它由R2、R4或R6描述的取代基可通过本领域技术人员已知的化学转变引入。
也可以通过其它式(Ⅰ)化合物的相互转换来制备式(Ⅰ)化合物。因此例如，可通过将其中R2是C2-6链烯基的式(Ⅰ)化合物氢化(在适宜的溶剂如醇，例如乙醇中，使用披钯炭)来制备R2是C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物。此外，可通过将其中X是S的式(Ⅰ)化合物氧化来制备其中X是S(O)1-2的式(Ⅰ)化合物。
利用本领域技术人员已知的方法，可将通式(Ⅰ)羧酸(其中Y=OH)转化为其它式(Ⅰ)化合物如酯(Y=OR1)或异羟肟酸(Y=NHOH)。
可根据构成组分的物理化学差异，用已知的方法，例如通过色谱法、蒸馏法、分次结晶，或者如果需要或可能，通过在此情况下形成盐，将所得到的终产品或中间体的任何混合物分离成为纯的终产品或中间体。
本发明化合物显示出体外抑制溶基质素、胶原酶和明胶酶的活性。本发明化合物也显示出体外抑制已知由金属蛋白酶介导的膜脱落事件，例如α-APP、ACE、TGF-α、TNF-α、Fas配基、TNFR-Ⅰ、TNFR-Ⅱ、CD30、Ⅱ-6R、CD43、CD44、CD16-Ⅰ、CD16-Ⅱ、叶酸受体、CD23或IL-1RⅡ。
可通过使用适宜的酶抑制试验，如WO-A-9805635中实施例A-M所述，通过PCT／GB98／03395中所描述的抑制CD23脱落的测定，或通过下列TNFRI脱落的测定来测定所述化合物的活性和选择性。
通过使用下列方法来测定作为产生TNF RI抑制剂的通式(Ⅰ)化合物的功效。将100μM试验用抑制剂或其稀释液在含5％CO2的环境下，与外周血单核细胞(PBMC)一起在37℃下孵育。按照标准方法，通过使用Ficoll，将PBMC从血沉棕黄层中分离出来。将100μM试验用抑制剂或其稀释液在含5％CO2的环境下，与1×106／ml用LPS刺激的PBMC一起在37℃下孵育22小时。将细胞离心下来并利用通过商业渠道获得的ELISA试剂盒(R&D系统)测定上清液中的TNF RI。将存在0．1mM抑制剂或其稀释剂的活性与不含抑制剂的对照的活性进行比较并将结果以产生50％抑制TNF RI的产生的抑制剂的浓度表示。
对于患有归因于上述溶基质素疾病的病人(包括人和／或在乳牛场、肉或毛皮企业饲养的哺乳动物或宠物)来说，本发明也涉及其治疗方法，并且特别涉及给予式(Ⅰ)基质金属蛋白酶抑制剂作为活性组分的治疗方法。
因此，除了别的之外，本发明式(Ⅰ)化合物可用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎，和归因于这些基质金属蛋白酶过度表达的疾病，所述金属蛋白酶过度表达可在某些转移性肿瘤细胞系中见到。
如上所述，式(Ⅰ)化合物可用于人或兽医中，因为它们具有TNF和MMPs抑制剂的活性。因此，另一方面，本发明涉及：
治疗(指预防性治疗)哺乳动物特别是人TNF和／或MMPs介导的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效量上述式(Ⅰ)化合物或其可药用盐；和
在人或兽医中所使用的，特别是用于治疗(指预防性治疗)TNF和／或MMPs介导的疾病的式(Ⅰ)化合物；和
利用式(Ⅰ)化合物来制备用于治疗(指预防性治疗)TNF和／或MMPs介导的疾病的药物的用途。
以上所提到的疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症、心血管疾病、涉及组织破坏的疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、神经变性、早老性痴呆、中风、结节性脉管炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、牙周炎、齿龈炎和那些涉及组织破坏的疾病如骨吸收、出血、血凝固、急性阶段的反应(acute phase response)、噁病质和厌食、急性感染、HIV感染、发烧、休克状态、移植物-宿主反应、皮肤病学疾病、外伤修复、牛皮癣、特应性皮炎、大疱性表皮松解、肿瘤生长、血管生成和由再次转移引起的发病、眼科疾病、视网膜病、角膜溃疡、再灌注损伤、偏头痛、脑膜炎、哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、湿疹、过敏症、再狭窄、充血性心衰、子宫内膜异位、动脉粥样硬化、内硬化症和阿斯匹林依赖性抗血栓形成。
式(Ⅰ)化合物也可以用于治疗骨盆炎性疾病(PID)、与年龄有关的斑变性和诱导癌症的骨吸收。此外，它们可用于治疗肺部疾病，例如选自囊纤维化、成年人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、闭塞性支气管炎构成的肺炎(bronchitis obliterans-organising pneumonia)(BOOP)、自发性肺纤维化(PIF)、弥漫性肺泡损害、肺朗格罕氏细胞肉芽肿病(pulmonary Langerhan＇s cell granulamatosis)、肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)和慢性阻塞性肺炎(COPD)。
对于治疗骨关节炎、风温性关节炎和例如，在某些转移性肿瘤细胞系中见到的、归因于基质金属蛋白酶过度表达的疾病，或者由所述金属蛋白酶或增加的TNF产生介导的其它疾病来说，式(Ⅰ)化合物可以以含无毒可药用载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂形式，通过口服、局部、非胃肠道、通过喷雾吸入或通过直肠来给药。本文所使用的术语“非胃肠道的”包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术。除治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等外，本发明化合物对人的治疗是有效的。
含活性组分的药物组合物可以以适用于口服应用的形式存在，所述形式如片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉剂或颗粒剂、乳浊液、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法来制备口服应用的组合物并且所述组合物可包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的赋形剂以便于提供在药学上讲究的和可口的制剂。片剂包含活性组分和适用于制备片剂的无毒可药用赋形剂混合物。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或硫酸钠；制粒和崩解剂如玉米淀粉或藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂可以是未包衣的或者它们可通过已知的技术包衣以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收并因此提供在较长一段时间内的持续作用。例如，可使用时间延迟材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以通过美国专利4，256，108；4，166，452和4，265，874中所描述的技术将它们包衣，形成控释的渗透治疗片。
口服应用的制剂也可以以其中活性组分与惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊剂形式存在，或者以其中活性组分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂形式存在。
水性悬浮液包含活性组分和适用于制备水性悬浮液的赋形剂混合物。所述赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄耆胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合物，例如十七烷乙烯氧基十六醇，或氧化乙烯与脂肪酸和己糖醇形成的部分酯如聚氧乙烯与脂肪酸和己糖醇脱水物形成的部分酯的缩合物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性组分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油如液体石蜡中制备。所述油性悬浮液可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入如上述提到的那些甜味剂和矫味剂以便提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
适用于通过加入水来制备水性悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂使活性组分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。可例举出适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂，例如也可以存在甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明药物组合物也可以以水包油乳剂形式存在。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或西黄耆胶、天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇的脱水物产生的酯或部分酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯和所述部分酯和氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂中也可以包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。所述制剂中也可以包含润药、防腐剂、矫味剂和着色剂。该药物组合物可以是灭菌可注射水性或油性悬浮液形式。可按照已知的技术，通过使用上述提到的适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制该悬浮液。灭菌可注射制剂也可以是在无毒可非肠道使用稀释剂或溶剂中形成的灭菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中形成的溶液。可使用的适宜的载体或溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的不挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何刺激性小的不挥发油，包括合成的单甘油酯和二甘油酯。另外发现，脂肪酸如油酸可用于注射制剂中。
本发明式(Ⅰ)化合物也可以以直肠给药的栓剂形式来给药。可通过将药物与常温下为固体，而在直肠温度下为液体并因此在可直肠中熔化以便释放药物的适宜的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。适宜的材料是椰子油和聚乙二醇。
对于局部应用来说，可使用包含式(Ⅰ)化合物的霜剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或悬浮液等。就本说明书的目的而言，局部应用包括漱口水和含漱剂。
每天每公斤体重大约0．05mg-140mg的剂量水平可用于治疗上述疾病(每天每个病人大约2．5mg-7g)。例如，可通过给予每天每公斤体重大约0．01-50mg剂量的化合物(每天每个病人大约0．5mg-3．5g)来有效地治疗炎症。
可与载体材料合并用于制备单剂量形式的活性组分的量将根据所治疗主体和给药的特定方式来改变。例如，用于口服给予人的制剂可在组合物总量的大约5％-95％范围变化。剂量单位形式通常将包括大约1mg-500mg活性组分。
然而应理解，任何特定病人的特定剂量将取决于各种因素，包括所使用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、合并用药和所治疗特定疾病的严重性。
下列实施例用于说明本发明。使用下列缩写：RT=室温：DMF=二甲基甲酰胺；THF是四氢呋喃。中间体1 2，7-二氧杂螺[3，5]壬-1-酮
按照EP-A-0780386中所描述的方法制备，得到无色油状物(5．2g)。中间体2 1-溴-3-(4-氯苯氧基)丙烷
在0℃下，将氢化钠(3．3g，60％的油分散体)加到4-氯苯酚(9．0g)的DMF溶液(30ml)中并将该混合物搅拌30分钟，然后加入1，3-二溴丙烷(1，3-dibromopropare)(22．5g，1．5eq)。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后加到水(300ml)中并用乙醚提取。将溶剂用5％氢氧化钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，将残渣在硅胶上纯化，用1∶1乙醚／己烷洗脱，得到标题化合物(13．5g)的无色油状物。
TCL Rf 0．73(乙醚)。中间体3 1-乙酰基硫基-3-(4-氯苯氧基)丙烷
在室温下，将中间体2(6．0g)的DMF(50ml)溶液用硫代乙酸钾(5．7g)处理3小时，然后将该棕色溶液加到5％碳酸氢钠溶液中并用乙醚(3×200ml)提取。将溶剂用水(200ml)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(5．50g)的米色固体。
TLC Rf 0．54(乙醚)中间体4 4-碘代甲基-四氢吡喃-4-羧酸甲酯
在0℃氮环境下，向四氢吡喃-4-羧酸甲酯(3．00g)的无水THF溶液(50ml)中加入二异丙基酰胺锂溶液(2．0M，10．9ml)。30分钟后，加入二碘代甲烷(8．36g)并让混合物温热至室温，然后搅拌1小时。将该混合物倾泻到水(50ml)上并用乙醚(3×40ml)提取。将合并的乙醚层用水(2×20ml)、盐酸水溶液(2M，20ml)、水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并减压蒸发。将残渣在硅胶上纯化，用3∶1己烷／乙醚洗脱，得到标题化合物(3．11g)的无色油状物。
TLC Rf 0．26(3∶1己烷／乙醚)。中间体5 4-乙酰基硫基甲基-四氢吡喃-4-羧酸甲酯
在室温下，将中间体4(3．05g)的DMF(20ml)溶液用硫代乙酸钾(1．47g)处理18小时，然后将该棕色的溶液加到5％碳酸氢钠溶液中并用乙醚(3×200ml)提取。将溶剂用水(200ml)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(2．42g)的白色固体。TLC Rf 0．44(1∶1己烷／乙醚)。实施例1 4-((3-(4-氯苯氧基)丙基硫基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸
在0℃下，将中间体3(0．80g)的甲醇溶液用六甲基二硅烷基叠氮化钠溶液(1M的THF溶液，3．3ml)处理并将所得到的混合物搅拌2小时，然后加入中间体1(460mg)的甲醇溶液。将所得到的混合物搅拌18小时，然后蒸发并将残渣溶解在水中并用乙醚洗涤。将水相用柠檬酸酸化并用二氯甲烷提取；然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(0．12g)的无色油状物。TLC Rf 0．54(乙醚)。实施例2 4-(3-羟丙基硫基甲基)四氢吡喃-4-羧酸甲酯
在0℃氮环境下，向中间体5(2．50g)的甲醇(100ml)溶液中加入六甲基二硅烷基叠氮化钠溶液(1M的THF溶液，11．3ml)并将所得到的混合物搅拌10分钟，然后加入3-溴丙醇(1．5g)。将该混合物搅拌6小时，然后蒸发并将残渣用水(100ml)处理，用二氯甲烷(4×50ml)提取。将合并的二氯甲烷提取液用水(2×50ml)、盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残渣在硅胶上纯化，用2∶1乙酸乙酯／己烷洗脱，得到标题化合物(2．41g)的无色油状物。
TLC Rf 0．26(2∶1乙酸乙酯／己烷)。实施例3 4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基硫基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸甲酯
在0℃氮环境下，向搅拌下的实施例2(500mg)和三苯基膦(528mg)的无水THF(25ml)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(351mg)。5分钟后，加入4-甲氧基苯酚(250mg)的THF溶液。将该混合物搅拌2小时，同时其温度升至室温，然后将其倾泻到乙醚(100ml)中并用水(2×25ml)、氢氧化钠溶液(1M；25ml)、盐水(25ml)洗涤并用硫酸镁干燥。蒸发并在硅胶上纯化，用2∶1己烷／乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(415mg)的无色油状物。
TLC Rf 0．25(2∶1己烷／乙酸乙酯)。
类似地制备：实施例4 4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基硫基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸甲酯
从实施例2(500mg)和4-苯基苯酚(343mg)得到白色固体(298mg)。
TLC Rf 0．45(2∶1己烷／乙酸乙酯)。实施例5 4-((3-(3-吡啶氧基)丙基硫基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸甲酯从实施例2(500mg)和3-羟基吡啶(191mg)得到无色油状物(360mg)。TLC Rf 0．19(2∶1乙酸乙酯／己烷)。实施例6 4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸甲酯
在室温下，向实施例3(400mg)的搅拌的甲醇(10ml)溶液中加入过硫酸氢钾(Oxone)(1．04g)的水溶液(20ml)。在用水(50ml)稀释和用二氯甲烷(4×25ml)提取前连续搅拌18小时。将合并的有机层用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(385mg)的无色油状物。TLC Rf 0．33(2∶1乙酸乙酯／己烷)。类似地制备：实施例7 4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸甲酯
从实施例4(290mg)得到白色固体(303mg)。
TLC Rf 0．33(2∶1乙酸乙酯／己烷)。实施例8 4-((3-(3-吡啶氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸甲酯
从实施例5(325mg)得到无色油状物(350mg)。
TLC Rf 0．15(乙酸乙酯)。实施例9 4-((3-(4-氯苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸在室温下，将过硫酸氢钾(Oxone)(0．42g)加到实施例1(0．12g)的甲醇(10ml)和水(5ml)的溶液中并将该混合物搅拌3小时。然后将该混合物蒸发至原体积的一半，用水(5ml)稀释并用二氯甲烷(2×20ml)提取。然后将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，将残渣通过在硅胶上闪式色谱层析纯化，用乙酸乙酯／乙酸(99∶1)洗脱，得到标题化合物(70mg)的白色固体。
TLC Rf 0．70
MS 376(M+)实施例10 4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸
在搅拌下，将实施例6(380mg)的甲醇(30ml)溶液中加入氢氧化锂(206mg)的水(10ml)的溶液。将该混合物回流1．5小时，冷却至室温并用水(50ml)稀释。将该混合物的水溶液用乙醚(2×20ml)洗涤、酸化(2M HCl，pH1)并用乙酸乙酯(5×25ml)提取。将合并的乙酸乙酯馏分用盐水(2×20ml)、盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(266mg)的白色固体。
TLC Rf 0．10(乙酸乙酯)
MS 372(M+)
类似地制备：实施例11 4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸
从实施例7(300mg)得到白色固体(203mg)。
TLC Rf 0．15(乙酸乙酯)
MS 418(M+)实施例12 4-((3-(3-吡啶氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸酯
从实施例8(325mg)得到白色固体(103mg)。
TLC Rf 0．10(乙酸乙酯)
MS 343(M+)实施例13 4-((3-(4-氯苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸N-羟基酰胺
将EDC(40mg)加到实施例9(75mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基羟胺(32mg)和N，N-二甲基氨基吡啶(2mg)，并将所得到的澄清溶液在室温下搅拌3小时。然后将该混合物用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残渣溶解在最少量新鲜二氯甲烷中并加入1M含水盐酸的乙醚(2ml)溶液。将该溶液搅拌10分钟，然后蒸发并将残渣通过在硅胶上色谱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(30mg)无色玻璃状物。
TLC Rf 0．27(乙酸乙酯)
MS 391(M+)实施例14 4-((3-(4-甲氧基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸N-羟基酰胺
向实施例10(250mg)在含一滴DMF的二氯甲烷(15ml)溶液中加入草酰氯(256mg)。在减压除掉溶剂前，将该混合物搅拌1小时。将残渣用二氯甲烷／己烷(1∶1；50ml)的混合物处理3次并蒸发至干。将残渣溶解在THF(15ml)中并用羟胺(50wt％；0．21ml)的水溶液处理。在用水(10ml)稀释和用乙酸乙酯(3×10ml)提取前，将该混合物搅拌1小时。将合并的乙酸乙酯提取液用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到标题化合物(145mg)的无色固体。
TLC Rf 0．60(9∶1二氯甲烷／甲醇)
MS 387(M+)
类似地制备：实施例15 4-((3-(4-苯基苯氧基)丙基磺酰基)甲基)四氢吡喃-4-羧酸N-羟基酰胺从实施例11(180mg)得到白色固体(124mg)。
TLC Rf 0．42(9∶1二氯甲烷／甲醇)
MS 433(M+)