2-氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺 本发明涉及胸苷酸合成酶抑制剂2-氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺。喹唑啉酮是一类重要的杂环化合物，是合成许多重要生物活性化合物的原料。尤其许多抗肿瘤活性化合物含有喹唑啉酮成分。2-氨基喹唑啉酮化合物已由Webber等(US5430148，US5707992，J.Med.Chem.1993，36，733-736)按图1路线合成。该工艺由4-溴-5-甲基靛红(2)到关键中间体2-氨基-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(7)经历了4步反应。而且在合成7时使用了市场上难以获得的化工原料氯脒(chloroformamidine)。该工艺反应步骤多，因而使总产率降低，生产成本提高。
本发明的目的在于避免现有技术工艺的冗长和昂贵而提供以价廉易得的原料，较少的反应步骤，高产率合成2-氨基喹唑啉酮类化合物的合成工艺。
本发明的目的是这样实现的：
我们分别以如图2所示的合成路线甲、乙、丙、丁四条合成路线完成了2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)的合成。其中：
合成路线甲：其特征是由化合物(2)→(5)→(7)→(1)：取4-溴-5-甲基靛红(2)悬浮于冰乙酸中，加少许浓硫酸。搅拌下滴加新制备的过氧乙酸溶液。于60-70℃搅拌反应2-6小时。抽滤，分别以水、5％NaHCO3、水洗涤，干燥。以无水乙醇重结晶，得5-溴-6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(5)。然后(5)溶于DMF中，加碳酸胍。加热回流10-30小时。必要时补加碳酸胍。再回流6小时。减压蒸去DMF，加水析出大量土灰色固体。抽滤，水洗，小量乙醇洗，干燥。以DMSO/水重结晶得2-氨基-5-溴-3，4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮(7)。化合物(7)，4-巯基吡啶，K2CO3，CuBr，Cu2O于乙二醇中。搅拌下回流1-10小时。冷至室温。抽滤，滤液倾入到水中，加盐酸调pH＝7，抽滤，水洗，干燥。固体物加H2S/甲醇饱和溶液，搅拌1小时。过滤，蒸去甲醇。用少量稀盐酸和水溶解，再用氨水调至中性，过滤，水洗，干燥得2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)。
合成路线乙：其特征是由(2)→(3)→(8)→(7)→(1)：4-溴-5-甲基靛红(2)溶于3mol/LNaOH溶液中经Baeyer-Villiger氧化并水解制备5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸(3)，取(3)加稀硫酸，加热至完全溶解后加入双氰胺，激烈反应后，混合物加热搅拌10-50分钟。稍冷加50％NaOH调至碱性(pH＝10)，加热10-50分钟。抽滤，水洗，得灰白色固体2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(8)。(8)加KOH于乙二醇中，加适量巯基吡啶或羟基吡啶，加热回流1-6小时。倾入到水中，用盐酸调至中性。抽滤，水洗，干燥得浅黄褐色固体(7)。(7)→(1)的工艺同路线甲。
合成路线丙：其特征为由(5)→(1)的一锅法：5-溴-6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(5)，碳酸胍，4-巯基吡啶，DMF一起加热回流10-30小时。放冷，倾入水中，抽滤，水洗。固体再加少量稀盐酸溶解，加水稀释，用氨水调至中性。再抽滤，水洗，干燥，得(1)。
合成路线丁：其特征为由(8)→(1)的一锅法：2-胍基-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(8)加乙二醇，KOH，4-巯基吡啶。混合物加热回流1-3小时。冷后，再加入CuBr，Cu2O，回流1-6小时。冷至室温。抽滤，滤液倾入到水中，加盐酸调至中性，抽滤，水洗，干燥。固体再溶于H2S/甲醇饱和溶液，搅拌1小时。过滤，蒸去甲醇。用少量稀盐酸和水溶解，再用氨水调至中性，过滤，水洗，干燥得2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)。
--所述的(8)→(7)以及(8)→(1)地过程中，以巯基吡啶或羟基吡啶或酚为保护剂，防止芳环上的溴在强碱条件下发生被羟基取代的亲核取代反应。
--所述的(5)→(1)的过程中，(5)与碳酸胍的反应须以巯基吡啶或羟基吡啶或酚为保护剂，防止芳环上的溴在碱性条件下被羟基所取代。
--所述的保护剂为4-巯基吡啶，4-羟基吡啶，2-甲基-3-羟基吡啶-4-酮，2-乙基-3-羟基吡啶-4-酮，1，2-二甲基-3-羟基吡啶-4-酮，1-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶-4-酮，1，2-二乙基-3-羟基吡啶-4-酮，麦芽酚，乙基麦芽酚。
下面通过实施例对本发明作进一步详述：
图1是2-氨基喹唑啉酮类化合物的老式合成路线图
图2是本发明的四种合成工艺路线图
图3是本发明巯基吡啶等作保护剂合成化合物(7)的路线图(8)→(7)
在图1、图2、图3中，1为2-氨基喹唑啉酮类化合物；2为4-溴-5-甲基靛红；3为5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸；4为2，6-二甲基-5-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮；5为5-溴-6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮；6为5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸甲酯；7为2-氨基-5-溴-3，4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮；8为2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮；9为2-氨基-5-羟基-3、4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮。
图4是2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)二盐酸盐的单晶X-衍射光谱图。
实施例解
熔点用X4型显微熔点测定仪测定(温度未校正)；IR用NICOLETFT-IR红外光谱仪(KBr压片)；1HNMR用JOEL FX90Q核磁共振光谱仪和VarianunityINOVA 500NB核磁共振光谱仪(DMSO为溶剂，TMS为内标)；质谱用HP 5988A GC/MS联用仪(EI)和VG ZAB-HS质谱仪(FAB)。单晶X-衍射光谱分析用Siemens P4衍射仪(石墨单色器MoKα(λ＝0.71073)辐射，ω扫描模式，296K)。
N，N-二甲基甲酰胺(DMF)用活化的3A分子筛干燥。
实施例1：5-溴-6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(5)的合成
4-溴-5-甲基靛红9.6g(0.04mo1)悬浮于40ml冰乙酸中，加0.3ml浓硫酸。搅拌下滴加新制备的过氧乙酸溶液(由8ml乙酸酐与9ml 30％H2O2反应制得)。滴完后，于60-70℃搅拌反应4h。抽滤，分别以水、5％NaHCO3、水洗涤，干燥。以无水乙醇重结晶，得6.5g(收率：70％)。m.p.270-3℃。1HNMR(DMSO-d6)δ2.38(3H，s，-CH3)，7.05(1H，d，H-7)，7.65(1H，d，H-8)，11.75(1H，s，-NH)ppm；MS(m/z，％)：255(18.8)、257(18.8)，239(4)、241(4)，211(67)、213(67)，184(20.8)、186(20.8)，133(8.3)，104(20.8)，77(27.1)，44(100)。
实施例2：2-氨基-5-溴-3，4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮(7)的合成(5→7)
40g(0.16mol)5溶于400ml DMF中，加碳酸胍42.8g(0.23mol)。加热回流24h。冷至室温后补加7g碳酸胍。再回流6h。减压蒸去约200mlDMF，加水800ml。析出大量土灰色固体。抽滤，水洗，小量乙醇洗，干燥。得30g。以DMSO/水重结晶得黄褐色固体20g(收率：50％)m.p.＞300℃。IR(KBr)：3320，3177，2966，1679，1637，1567，1293，1110，814，625cm-1。1HNMR(DMSO-d6)：2.3(3H，s)，6.4(bs，2H)，7.05(1H，d)，7.45(1H，d)，11(bs，1H)ppm。MS(EI：m/z，％)：253，255(50)，211，213(25)，175(27)，133(20)，104(35)，77(60)，44(100)。
实施例3：2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)的合成(7→1)
化合物78.0g(0.031mol)，4-巯基吡啶7.0g(0.063mol)，K2CO34.35g(0.031mol)，CuBr2.0g(0.014mol)，Cu2O2.0g(0.014mol)于50ml乙二醇中。搅拌下回流2h。冷至室温。抽滤，滤液倾入到200ml水中，加盐酸调pH7，抽滤，水洗，干燥。固体物加20ml H2S/甲醇饱和溶液，搅拌1h。过滤，蒸去甲醇。用少量稀盐酸和水溶解，再用氨水调至中性，过滤，水洗，干燥得5.7g黄褐色固体(收率：64.7％)。m.p.301-302℃。IR(KBr)：3325，3149，2762，1672，1574，1468，1307，1222，800，709，484cm-1。1HNMR(DMSO-d6)2.31(s，3H)，6.38(bs，2H)，6.86(bs，2H)，7.27(d，1H)，7.58(d，1H)，8.53(bs，2H)，10.82(bs，1H)ppm。MS(FAB)：285(M＋1，100％)化合物1与二当量盐酸反应制得二盐酸盐，以水重结晶，并培养出单晶，1·二盐酸盐的单晶X-衍射光谱图如图4。
实施例4：5-甲基-6-溴邻氨基苯甲酸(3)的合成
4-溴-5-甲基靛红(2)19g(0.08mol)溶于80ml 3mol/L NaOH溶液中，加热至80℃，滴加18ml 30％H2O2，搅拌1h。冷至5℃。混合物加浓盐酸调pH5。将其蒸干，加300ml甲醇。过滤，滤液再蒸干得18g黄褐色固体，mp：290-294℃，1HNMR(DMSO-d6)：δ2.13(s，3H)，4.9(s，2H)，6.4(d，1H)，6.74(d，1H)。
实施例5：2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(8)的合成
5-氨基-6-溴邻氨基苯甲酸(3)19.5g(0.07mol)，加110ml稀硫酸(8ml浓硫酸溶于150ml H2O中配成)，加热至完全溶解。加入双氰胺8.8g(0.10mol)，激烈反应后，混合物加热搅拌20min。稍冷加50％NaOH调至碱性(pH＝10)，加热15min。抽滤，水洗，得12g灰白色固体。由于样品难溶于有机溶剂及水，未做重结晶，直接用于下一步反应。MS(EI)：295，297(12)，211，213(70)，185，187(100)，132(33)，106(44)，77(40)。
实施例6：2-氨基-5-溴-3，4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮(7)的合成(8→7)
2-胍基-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(8)2.0g(0.0068mol)，加20ml乙二醇，3.0g KOH，适量巯基吡啶或羟基吡啶，加热回流2h。倾入到80ml水中，用盐酸调PH7-8。抽滤，水洗，干燥得浅黄褐色固体(7)1.3g(收率：75％)。
实施例7：2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)的合成(8→1)
2-胍基-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(8)2.0g(0.0068mol)，加20ml乙二醇，3.0g KOH，4-巯基吡啶1.5g(0.0135mol)。混合物加热回流2h。冷后，加入0.5g CuBr，0.5g Cu2O，再回流2h。冷至室温。抽滤，滤液倾入到200ml水中，加盐酸调pH7，抽滤，水洗，干燥，得11.3g(收率：67％)。
实施例8：2-氨基-3，4-二氢-6-甲基-5-(4-吡啶巯基)喹唑啉-4-酮(1)的合成(5→1)
5-溴-6-甲基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(5)3.0g(0.012mol)，碳酸胍3.25g(0.018mol)，4-巯基吡啶3.0g(0.027mol)，DMF 50ml一起加热回流24h。稍冷后，补加0.7g碳酸胍，再回流4h。放冷，倾入200ml水中，抽滤，水洗。固体再加少量稀盐酸溶解，加水至50ml，用氨水调pH＝7。抽滤，水洗，干燥，得2.0g浅褐色固体1。(收率：59％)。
实施例9：巯基吡啶等作为保护剂合成化合物(7)的研究(8→7)
参见图3，由2-胍基-3，4-二氢-5-溴-6-甲基喹唑啉-4-酮(8)与KOH作用合成2-氨基-5-溴-3，4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮(7)是参照Grout和Partridge的方法(J.Chem.Soc.，1960，3540-3545)而设计的。结果主要是生成5-位的溴被羟基取代的产物2-氨基-5-羟基-3，4-二氢-6-甲基喹唑啉-4-酮(9)。
当加入了4-巯基吡啶于此反应体系(实施例6)。结果抑制了(9)的生成，而高产率的合成了(7)。重复实验均获得相同的结果。以羟基吡啶酮类化合物和麦芽酚等作为保护剂均获得了相似的结果，如
表1： 序号 保护剂 7的产率(％) 9的产率(％) 1 无 10a 89 2 4-巯基吡啶 75b 未检出 3 4-羟基吡啶 76 未检出 4 2-甲基-3-羟基吡啶-4-酮 73 未检出 5 2-乙基-3-羟基吡啶-4-酮 72 未检出 6 1，2-二甲基-3-羟基吡啶4-酮 70 未检出 7 1-甲基-2-乙基-3-羟基吡啶-4-酮 68 未检出 8 1，2-二乙基-3-羟基吡啶4-酮 69 未检出 9 麦芽酚 65 ＜1 10 乙基麦芽酚 67 ＜1a：为HPLC分析产物的组分；b：为实际产率。