4β-苄硒基-4-脱氧-4’-去甲基鬼桕毒素衍生物 本发明涉及的是用于制备抗肿瘤药物的化合物。
70年代发现的天然产物鬼桕毒素的半合成糖甙衍生物Etoposide(VP-16)，其已成为目前临床上使用的最重要抗肿瘤药物之一，但其毒性较大，特别是有骨髓抑制作用，使临床应用受到限制。
本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值、使其抗肿瘤活性能够保持甚至有所提高且毒性比VP-16显著降低的鬼桕毒素衍生物。
本发明用于制备抗肿瘤药物的化合物，其化学名称为4β-苄硒基-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素衍生物，结构如式(I)所示：式中：R表示苄硒基、硝基苄硒基或卤代苄硒基。
上文所述的硝基苄硒基是指邻、间或对硝基苄硒基，优选对硝基苄硒基。
上文所述的卤代苄硒基是指邻、间或对卤代苄硒基，所述的卤素是指氟、氯、溴或碘原子，最好为对氟代苄硒基。
本发明所说的上述结构式(I)化合物，可以由简单化工原料鬼桕毒素经溴代反应后与具有R结构的二硒醚进行取代反应制备得到，这样R就取代了鬼桕毒素C4位置上的羟基。
利用本发明化合物来制备的抗肿瘤药物使抗肿瘤活性得到较大提高，而且毒性比VP-16显著降低，使其成为临床上抗肿瘤用药。
本发明所述结构式(I)的化合物可以采用按下述路线进行的具体实施例制备得到，其制备采用常规反应。但下列所示的路线并非是在制备本发明所述化合物(I)时可被采用的唯一路线。
实施例1：
4β-苄硒基-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素的制备
在反应容器中加入4α-鬼桕毒素(II)、溴化氢及溶剂二氯甲烷在-15℃经溴代反应得产物4β-溴-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素(III)，然后加入苄二硒醚、硼氢化钠、乙醇和四氢呋喃，经取代反应得到本发明所说的化合物即4β-苄硒基-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素(I)(式中的取代基R为苄硒基)，其熔点129-130℃。
所得上述结构式(I)产物的有关检测数据如下：质谱(FAB-MS)： 相对峰度(％) m/z
(1) 100 383
(2) 6 341
(3) 25 299
(4) 6 267
(5) 31 229
IR(KBr，cm-1)：3440(OH)，1750(γ-内酯，C＝O)，1610、1510、1500(苯环，C＝C)，1238、1190(C-O-C)，930(OCH2O)。
1H-NMR(CDCL3，TMS500Mz)δppm：7.31(m，2H，2″、6″-H)，7.28(m，3H，3″、4″、5″-H)，6.77(s，1H，5-H)，6.45(s，1H，8-H)，6.36(s，2H，2′、6′-H)，5.93、5.90(d，J＝1.2Hz，2H，-OCH2O-)，5.42(s，1H，4′-OH)，4.28(d，J＝5.0Hz，1H，4-H)，4.17(q，1H，11a-H)，3.93(s，2H，4-CH2)，3.86(q，1H，11b-H)，3.81(s，6H，3′、5′-OCH3)，3.13(m，1H，2-H)，3.08(m，1H，3-H)。
实施例2：
4β-对硝基苄硒基-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素的制备
在反应容器中加入4α-鬼桕毒素(II)、溴化氢及溶剂二氯甲烷在-15℃经溴代反应得产物4β-溴-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素(III)，然后加入对硝基苄二硒醚、硼氢化钠、乙醇和四氢呋喃，经取代反应得到本发明所说的化合物即4β-对硝基苄硒基-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素(I)(式中的取代基R为对硝基苄硒基)，其熔点166-168℃。
所得上述结构式(I)产物的有关检测数据如下：
IR(KBr，cm-1)：3500(OH)，1755(γ-内酯，C＝O)，1620、1510、1480(苯环，C＝C)，1540、1335(NO2)，1285、1150(C-O-C)，935(OCH2O).
1H-NMR(CDCL3，TMS500Mz)δppm：7.93(d，2H，3″、5″-H)，7.51(d，2H，2″、6″-H)，6.66(s，1H，5-H)，6.57(s，1H，4-H)，6.34(s，2H，2′、6′-H)，5.95、5.91(brs，J＝1.2，7.5Hz，2H，-OCH2O-)，5.46(s，1H，-OH)，4.42(d，1H，4-H)，4.31(d，J＝3.0，1H，1-H)，4.09(dd，J＝5.8、9.0Hz，1H，11a-H)，3.78(s，6H，3′、5′-OCH3)，3.76(d，J＝3.9、9.0Hz，1H，11b-H)，3.03(m，1H，2-H)，2.95(dd，1H，3-H)。
实施例3：
4β-对氟苄硒基-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素
在反应容器中加入4α-鬼桕毒素(II)、溴化氢及溶剂二氯甲烷在-15℃经溴代反应得产物4β-溴-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素(III)，然后加入对氟苄二硒醚、硼氢化钠、乙醇和四氢呋喃，经取代反应得到本发明所说的化合物即4β-对氟苄硒基-4-脱氧-4′-去甲基鬼桕毒素(I)(式中的取代基R为对氟代苄硒基)。
所得上述结构式(I)产物的有关检测数据如下：
IR(KBr，cm-1)：3500(OH)，1755(γ-内酯，C＝O)，1620、1510、1480(苯环，C＝C)，1285、1150(C-O-C)，1050(C-F)，935(OCH2O)。
1H-NMR(CDCL3，TMS500Mz)δppm：7.28、7.06、7.01、6.95(each m，1H，2″、4″、5″、6″-H)，6.50(s，1H，5-H)，6.39(s，2H，2′、6′-H)，6.01、5.97(brs，J＝1.2、7.5Hz，2H，-OCH2O-)，5.4 3(s，1H，-OH)，4.47(d，1H，4-H)，4.03(d，J＝3.0，1H，1-H)，3.87(dd，J＝5.8、9.0Hz，1H，11a-H)，3.78(s，6H，3′、5′-OCH3)，3.73(d，J＝3.9，9.0Hz，1H，11b-H)，2.95(m，1H，2-H)，2.74(dd，1H，3-H)。