作为葡萄糖摄取激动剂的新颖的萘磺酸类物质及其相关化合物.pdf

发明详述
(a)定义与主要参数

“烷基”，如在“烷基”或“烷氧基”中出现的部分，意指从
一至二十个碳的可为直链、支链、或环的单价烃基部分。“低级烷
基”，如在“低级烷基”、“卤代低级烷基”、芳香(低级)烷基”、
或“杂环芳香(低级)烷基”中所指的，是指一至十个碳的烷基。
术语“低级烷基”包括以下部分如甲基、乙基、异丙基、丙基、丁
基、异丁基、伯丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基、环丙甲基、
环己基、或环己基甲基。优选为一至六个碳的烷基。

“取代烷基”或“取代低级烷基”各自对应一种被典型的单取
代，双取代、或三取代的烷基和低级烷基，它们的取代物部分包括
芳香基、R′取代芳香基、杂环芳香基、硝基、氰基、卤素、-OR，
-SR、-COR、-OC(O)R、-C(O)OR、-NR₂、-SO₂OR，-OSO₂R、-SO₂NR₂、
-NRSO₂R、-CONR₂、或-NRCOR，其中每个R可独立地为氢、低级
烷基、R′取代低级烷基、芳香基、R′取代芳香基、杂环芳香基、杂
环芳香(低级)烷基、R′取代芳香(低级)烷基、或芳香(低级)
烷基；而每个R′基团可独立地为羟基、卤素、低级烷氧基、氰基、
硫代物、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、或氨基。优选为被一到
三个下述组中的基团所取代的取代烷基或取代低级烷基，该取代基
选自：氰基、卤素、低级烷氧基、硫代物、硝基、氨基、或羟基。

术语“卤代低级烷基”指被一到三个卤素基团取代的低级烷基，
进一步举例如-CF₃、-CH₂CF₃、和CH₂CCl₃等基团。

“芳香基”，如在“芳香基”、“芳氧基”和“芳香(低级)烷
基”出现的部分，意指一种由芳香性碳氢化合物衍生而来的基团，
该基团含有6到20个成环碳原子，并含有一个单环(如苯基)；或
两个或两个以上的稠环，优选2到3个稠环(如萘基)；或两个或
两个以上的芳香环，优选2到3个芳香环；这些环之间以单键相连
(如联苯基)。芳香基的碳数较好为6到16之间，优选6到14个
碳。

“取代芳香基”是一种被取代的，可为多取代、或单取代的芳
香性基团，其取代基可为烷基、R′取代烷基、卤素、氰基、硝基，
-SR、-OR、-COR、-OCOR、-SO₂OR、-OSO₂R、-SO₂NR₂、-NRSO₂R、
-COOR、-NR₂、-CONR₂、或-NRCOR；其中每个R可独立地为氢、
低级烷基、R′取代低级烷基、芳香基、R′取代芳香基、杂环芳香基、
杂环芳香(低级)烷基、芳香(低级)烷基、或R′取代芳香(低级)
烷基；而每个R′基团可独立地为羟基、卤素、低级烷氧基、氰基、
硫代物、硝基、低级烷基、卤代低级烷基，或氨基。一个取代芳香
基可以被上述列出的基团以任意组合取代一到七次。不过取代芳香
基优选为一，二，三取代。取代芳香基上的取代基团特别优选为以
下几种：低级烷基、卤素低级烷基、卤素、氰基、硫代物、硝基、
氨基、低级烷氧基、或羟基。-SO₂OR、-SO₂NR₂、-COOR、和-CONR₂
等基团(其中的R为氢、或低级烷基)，也是本发明中化合物的优
选取代芳香基的取代基团。

“杂环芳香基”，如在“杂环芳香基”和“杂环芳香(低级)
烷基”中出现的，是指一种由芳香性碳氢化合物衍生而来的基团，
该基团含有5到14个成环碳原子，其中1到5个原子为杂环原子
独立地选自N、O、或S，并包括单环、稠杂环、稠碳环、和杂环
等形式的芳香性环结构(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、异
噁唑基、噁唑基、吲哚基、异苯呋喃基、嘌呤基、异喹啉基、蝶啶
基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪、喹啉基等)。

“取代杂环芳香基”可以有一到三个下述的取代基，例如烷基、
R′取代烷基、卤素、氰基、硝基、-SR、-OR、-COR、-OCOR、-SO₂OR、
-OSO₂R、-SO₂NR₂、-NRSO₂R、-COOR、-NR₂、-CONR₂、或-NRCOR；
其中每个R可独立地为氢、低级烷基、R′取代低级烷基、芳香基、
R′取代芳香基、杂环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、芳香(低级)
烷基、或R′取代芳香(低级)烷基；并且每个R′基团可独立地是
羟基、卤素、低级烷氧基、氰基、硫代物、硝基、低级烷基、卤代
低级烷基、或氨基。补充一点，杂环芳香基上的两个靠近的取代基
团有可能任意地形成一种低级烯基二氧化物(alkylenedioxy)。特别
优选的取代杂环芳香基上的取代基团包括：羟基、卤素、低级烷氧
基、氰基、硫代物、硝基、低级烷基、卤代低级烷基、或氨基。

“杂环基”指一种由脂肪族环状碳氢化合物衍生而来的基团，
包括有5到14个成环碳原子，其中1到5个原子为杂环原子，独
立地选N、O、或S。单环结构优选为(如四氢呋喃基、四氢吡喃
基、哌啶基等)。

“取代杂环基”可以有一到三个取代基，优选为烷基、R′取代
烷基、卤素、氰基、硝基、-SR、-OR、-COR、-OCOR、-SO₂OR、
-OSO₂R、-SO₂NR₂、-NRSO₂R、-COOR、-NR₂、-CONR₂、或-NRCOR；
其中每个R独立地为氢、低级烷基、R′取代烷基、芳香基、R′取代
芳香基、杂环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、芳香(低级)烷基、
或R′取代芳香(低级)烷基；并且每个R′基团可独立地为羟基、
卤素、低级烷氧基、氰基、硫代物、硝基、低级烷基、卤代低级烷
基、或氨基。优选地取代杂环基上的取代基团包括低级烷基、卤代
低级烷基、卤素、氰基、硫代物、氨基、低级烷氧基、或羟基。

“芳香(低级)烷基”是指一种被芳香基(如前述定义)取代
的低级烷基基团。“取代芳香(低级)烷基”指一种在其芳香基部
分、或烷基部分、或两者皆有的，具有1到3个取代基的芳香(低
级)烷基基团。

“杂环芳香(低级)烷基”是指一种被杂环芳香基(如前述定
义)取代的低级烷基基团。“取代杂环芳香(低级)烷基”指一种
在其杂环芳香基部分、或烷基部分、或两者皆有，具有1到3个取
代基的杂环芳香(低级)烷基基团。

“低级烷氧基”指一种-OR型基团，其中R为一种低级烷基。

“低级链烯基”指一种碳原子数为二到十(碳原子数被指定的
情况)、或大于十(碳原子数没有限定的情况)的支链或非支链形
式的不饱和基团；并且基团上有一或一个以上双键。举例说明低级
链烯基如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、和己烯基的各种异构
体形式，不饱和键可以存在于上述基团上的任意位置。

“卤素”指溴、碘、氟、或氯。

“非干扰性取代基”指某种特定的取代基，当它与一化合物结
合时并不明显地低、或者抑制此物质特有的、有价值的生物活性，
比如化合物刺激胰岛素受体激酶活性并激活此受体的作用，或促进
胰岛素受体的表达而提高细胞对葡萄糖摄取的作用。非干扰性取代
基对母体化合物的生物活性的妨害作用不能超过30％。优选的是，
其妨害作用应在10％以内。更好的情况是，非干扰性取代基在可检
测范围内对母体活性不起任何妨害作用。不过，并不要求非干扰性
取代基对母体的作用一定为中性。例如它可非必选地提高母体某种
特定的生物学活性。合适的非干扰性取代基包括(但并不限于)烷
基、取代烷基、氰基、卤素、硝基、-SR、-OR、和-NR₂，其中每个
R可独立地为氢、低级烷基、或取代低级烷基。

“可药用盐”可为任意一种由无机酸、或有机酸(或碱)衍生
而来的盐。名词“可药用阴离子”指此类酸(加入盐)中的阴离子。
名词“可药用阳离子”指加入一种碱后形成的阳离子。这些盐和/
或阴离子、或阳离子经挑选而避免带有不良的生物学、或其他方面
的活性。

“立体异构体”是具有相同的共价键顺序但在原子空间相对位
置上有差异的化合物。

“内盐”或“两性盐”可以在氨基基团里从羧基转移一个质子
到氮原子的孤对电子上而制得。

“治疗有效剂量”指为治疗某种疾病，对一种哺乳动物进行给
药后能足够有效治疗该疾病的剂量。

对某种哺乳动物疾病的“治疗”或“治疗方案”包括：
(1)在某还未出现疾病症状的可能对疾病易感的动物体内预防疾
   病的发生。
(2)抑制疾病，即控制病情发展，或
(3)缓解病情，即使该病症减轻。

关于胰岛素受体的描述中的“其激酶部分”，指胰岛素受体的
细胞质酪氨酸激酶结构域。

用来描述本发明中化合物的制备工艺的表达“如本身所知的那
样”意指类似的工艺，或本领域所熟知的类似的化合物的制备工艺。
(b)其中的化合物和药用组分

本发明的一方面提供了药用组分，它们可包括(i)一种可药用
载体和(ii)作为一种活性成分的分子式I的化合物：

                      分子式I
其中：
R¹和R²相互独立的为氢、烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基、
-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-C(O)NR⁴R⁵、-S(O)₂R⁴、-S(O)₂OR⁴、杂环芳
香基、取代杂环芳香基、杂环基、取代杂环基、芳香(低级)烷基、
取代芳香(低级)烷基、杂环芳香(低级)烷基、取代杂环芳香(低
级)烷基、或低级链烯基；或者R¹，R²以及连接它们的氮原子构
成C₃-C₉型杂环芳香基，C₃-C₅型杂环烷基；或R¹和R²是氧原子，
与连接它们的氮原子共同组成-NO₂，
R³是B环上的一个取代基，可以是-SO₂OR⁶、-C(O)OR⁶、-SO₂NR⁶₂、
-C(O)NR⁶、或四唑基；
每个在萘基和苯基之间的-WY-连接与萘基上的A环交叉相连，
它们可独立地为-C(O)NR⁷-、-NR⁷C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、
-CH＝CH-、-NR⁷CH₂、-CH₂NR⁷-、-NR⁷C(O)NR⁷-、-NR⁷C(O)O-、
-OC(O)NR⁷-、-NR⁷SO₂O-、-OSO₂NR⁷-、-OC(O)O-、-SO₂NR⁷-、
-NR⁷SO₂-、-OSO₂-、或-SO₂O-；
每个R⁴和R⁵独立地为氢、烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基、
芳香(低级)烷基、取代芳香(低级)烷基、取代杂环芳香基、杂
环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、取代杂环芳香(低级)烷基、
杂环基、取代杂环基、或低级链烯基；
每个R⁶和R⁷独立地为氢、或低级烷基；
每个R⁸独立地为氢、低级烷基、取代低级烷基、芳香(低级)烷基、
取代芳香(低级)烷基、取代杂环芳香基、杂环芳香基、杂环芳香
(低级)烷基、取代杂环芳香(低级)烷基、杂环基、取代杂环基、
低级链烯基、硝基、卤素、氰基、-OR⁹、-SR⁹、-C(O)R⁹、-OC(O)R⁹，
-C(O)OR⁹-、-NR⁹₂、-C(O)NR⁹₂、-NR⁹C(O)R⁹、-OSO₂R⁹、-SO₂OR⁹、
-SO₂NR⁹₂、或-NR⁹SO₂R⁹；
每个R⁹独立地为氢、低级烷基、取代低级烷基、芳香基、取代芳香
基、杂环芳香基、取代杂环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、取代
杂环芳香(低级)烷基、杂环基、取代杂环基、芳香(低级)烷基、
或取代芳香(低级)烷基；
R¹⁰表示芳香基、取代芳香基、杂环芳香基、或取代杂环芳香基；
每个Z表示一种非干扰性取代基；以及
每个x和v独立地为0、1、2、或3；
上述物质可以任意为一种单独的立体异构、或其立体异构体混合
物，或其可药用盐。

左边的连接被写作-YW-仅为表示它的方向性。

上述药用组分可用于在哺乳动物体内刺激细胞对葡萄糖的摄
取，以治疗如高血糖症、I型糖尿病、II型糖尿病等哺乳动物疾病
状态。

本发明的另一方面涉及一种分子式I的化合物，其中：每个R⁴
和R⁵独立地为氢、烷基、R¹¹-取代烷基、芳香基、R¹¹-取代芳香
基、芳香(低级)烷基、R¹¹-取代芳香(低级)烷基、R¹¹-取代
杂环芳香基、杂环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、R¹¹-取代杂环
芳香(低级)烷基、杂环基，R¹¹-取代杂环基、或低级烯烃基；每
个R¹¹可分别是芳香基，取代芳香基，烷基，取代烷基，取代杂环
芳香基，杂环芳香基，杂环烷基，取代杂环烷基、低级链烯基、硝
基、卤素、氰基，-OR¹²、-SR¹²、-C(O)R¹²、-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、
-NR¹²₂、-C(O)NR¹³₂、-NR¹²C(O)R¹³、-OSO₂R¹²、-SO₂OR¹²、-SO₂NR¹²₂、
或-NR¹²SO₂R¹²；以及每个R¹²和R¹³独立地为氢、低级烷基、取代
低级烷基、芳香基、取代芳香基、杂环芳香基、取代杂环芳香基、
杂环芳香(低级)烷基、取代杂环芳香(低级)烷基、杂环基、取
代杂环基、芳香(低级)烷基、或取代芳香(低级)烷基；如果
R¹⁰是萘基，v为0，并且每个-WY-桥为-C(O)NR⁷-、或-NR⁷CO-，
那么(i)Z不是-SO₂OH；而(ii)如果R¹或R²是-C(O)NR⁴R⁵，那
么R¹³既不是芳香基也不是取代芳香基。

分子式II代表的化合物是分子式I化合物的优选形式：

                     分子式II

其中每个R¹到R³、R⁸、R¹⁰、v、Z、-WY-和x都如前面分子
式I中的定义，并可以任意为一种单独的立体异构、或其立体异构
体混合物，或其可药用盐。

分子式I和II中的R¹⁰优选为芳香基或取代芳香基。其中的芳
香基、或取代芳香基优选为萘基、或取代萘基。另一种可选的芳香
基或取代芳香基可为苯基或取代苯基。在另一优选实施例中R¹⁰为
杂环芳香基或取代杂环芳香基。举例说，R¹⁰可以为喹啉基。

在分子式为I或II的化合物中，如果v为1、2、或3，那么优
选的是，每个R⁸独立地是氢、低级烷基、取代低级烷基、硝基、卤
素、氰基、-OR⁹、-SR⁹、-C(O)R⁹、-OC(O)R⁹、-C(O)OR⁹-、-NR⁹₂、
-C(O)NR⁹₂、-NR⁹C(O)R⁹、-OSO₂R⁹、-SO₂OR⁹、-SO₂NR⁹₂、或
-NR⁹SO₂R⁹，其中每个R⁹表示氢、或低级烷基。优选实施例中R⁸
为氢、低级烷基、卤代低级烷基、硝基、卤素、氰基、氨基、低级
烷氧基、硫代物、或-C(O)OR⁹-，其中每个R⁹表示低级烷基或氢。
在分子式I和II的化合物中，v优选为零。

其他分子式I的化合物优选的形式为分子式III所代表的化合
物：

                      分子式III

其中每个取代基R¹、R²、R³、-WY-、Z和x都各如前面分子
式I中的定义，可以任意为一种单独的立体异构、或其立体异构体
混合物，或其可药用盐。

分子式III化合物特别优选的形式为分子式IV所代表的化合
物：

                     分子式IV

其中每个取代基R¹、R²、R³、-WY-、Z和x都各如前面分子
式I中的定义，并可以任意为一种单独的立体异构、或其立体异构
体混合物，或其可药用盐。

在分子式I、II、III、和IV中的每个非干扰性取代基团Z优选
独立地为烷基、取代烷基、氰基、卤素、硝基、-SR¹⁴、-OR¹⁴、或-NR¹⁴₂，
其中每个R¹⁴独立地为氢、低级烷基、取代低级烷基。每个Z的优
选形式为低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤素、硫
代物、氨基、硝基、或羟基。在优选的分子式I到IV的化合物中，
每个x为0或1。在所有最优选的化合物中，每个x为0。

在分子式I、II、III、和IV化合物的优选形式中，R¹为烷基、
取代烷基、芳香基、取代芳香基、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-C(O)NR⁴R⁵、
-S(O)₂R⁴、-S(O)₂OR⁴、杂环芳香基、芳香(低级)烷基、取代芳香
(低级)烷基、或杂环芳香(低级)烷基，而R²为氢、或低级烷基。
优选的情况是，R¹为-C(O)R⁴、-C(O)NR⁴R⁵、-S(O)₂R⁴，而R²为氢、
或低级烷基。

在本发明的一优选实施例中，分子式I到IV化合物中的R³为
-SO₂OR⁶、-SO₂NR⁶₂。在本发明优选的化合物中，R³为-SO₂OH。在
另一种可以选择的实施例中，R³替代为-C(O)OR⁶、-C(O)NR⁶或四
唑基。举例说，R³可以为-C(O)OH。

在分子式I到IV化合物的优选实施例中，每个R⁴和R⁵独立地
为氢、烷基、R¹¹-取代烷基、芳香基、R¹¹-取代芳香基、芳香(低
级)烷基、R¹¹-取代芳香(低级)烷基、R¹¹-取代杂环芳香基、
杂环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、R¹¹-取代杂环芳香(低级)
烷基、杂环基、R¹¹-取代杂环基、或低级低级链烯基；其中每个
R¹¹独立地为芳香基、取代芳香基、烷基、取代烷基、取代杂环芳
香基、杂环芳香基、杂环基、取代杂环烷基、低级链烯基、硝基、
卤素、氰基、-OR¹²、-SR¹²、-C(O)R¹²、-OC(O)R¹²、-NR¹²₂、-C(O)NR¹³₂、
-NR¹²C(O)R¹³、-OSO₂R¹²、-SO₂OR¹²、-SO₂NR¹²₂、或-NR¹²SO₂R¹²，
以及每个R¹²和R¹³独立地为氢、低级烷基、取代低级烷基、芳香
基、取代芳香基、杂环芳香基、取代杂环芳香基、杂环芳香(低级)
烷基、取代杂环芳香(低级)烷基、杂环基、取代杂环基，芳香(低
级)烷基、或取代芳香(低级)烷基。

在更优选的分子式I到IV的化合物中，R⁴表示低级烷基、R¹¹
-取代低级烷基、芳香基、R¹¹-取代芳香基、芳香(低级)烷基、

    每个x和v可独立地为0、1、2、或3；

    每个R⁸可独立地为氢、低级烷基、取代低级烷基、芳香

(低级)烷基、取代芳香(低级)烷基、取代杂环芳香基、杂

环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、取代杂环芳香(低级)烷

基、杂环基、取代杂环基、低级链烯基、硝基、卤素、氰基、

-OR⁹、-SR⁹、-C(O)R⁹、-OC(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-NR⁹₂、-C(O)NR⁹₂、

-NR⁹C(O)R⁹、-OSO₂R⁹、-SO₂OR⁹、-SO₂NR⁹₂，或-NR⁹SO₂R⁹；

    每个R⁹可独立地为氢、低级烷基、取代低级烷基、芳香

基、取代芳香基、杂环芳香基、取代杂环芳香基、杂环芳香(低

级)烷基、取代杂环芳香(低级)烷基、杂环基、取代杂环基、

芳香(低级)烷基、或取代芳香(低级)烷基；以及

    R¹⁰是芳香基、取代芳香基、杂环芳香基、或取代杂环芳

香基；

    其可以任意为一种单独的立体异构、或立体异构混合物，

或它们的可药用盐；

    以足够的剂量来激活胰岛素受体。
40.一种刺激具有胰岛素受体的细胞的葡萄糖吸收摄取的方法，包
   括：

    用具有如下分子式的化合物与细胞接触：

其中

R¹和R²可独立地为氢、烷基、取代烷基、芳香基、取代
芳香基、-C(O)R⁴、-C(O)OR⁴、-C(O)NR⁴R⁵、-S(O)₂R⁴、-S(O)₂OR⁴、
杂环芳香基、取代杂环芳香基、杂环基、取代杂环基、芳香(低
级)烷基、取代芳香(低级)烷基、杂环芳香(低级)烷基、
取代杂环芳香(低级)烷基、或低级链烯基；或者R¹、R²以
及连接它们的氮原子构成C₃-C₉型杂环芳香基，C₃-C₅型杂环
基；或R¹和R²是氧原子，与连接它们的氮原子共同组成-NO₂；

R³是B环上的一个取代基，并且是-SO₂OR⁶、-C(O)OR⁶、
-SO₂NR⁶₂、-C(O)NR⁶、或四唑基；

在萘基和苯基之间的-WY-连接与萘基上的A环交叉相
连，它们可独立地为-C(O)NR⁷-、-NR⁷C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、
-CH＝CH-、-NR⁷CH₂、-CH₂NR⁷、-NR⁷C(O)NR⁷-、-NR⁷C(O)O-、
-OC(O)NR⁷-、-NR⁷SO₂O-、-OSO₂NR⁷-、-OC(O)O-、-SO₂NR⁷-、
-NR⁷SO₂-、-OSO₂-、或-SO₂O-；

每个R⁴和R⁵可独立地为氢、烷基、取代烷基、芳香基、
取代芳香基、芳香(低级)烷基、取代芳香(低级)烷基、取
代杂环芳香基、杂环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、取代杂
环芳香(低级)烷基、杂环基、取代杂环基、或低级链烯基；

每个R⁶和R⁷可独立地为氢、或低级烷基；

每个Z为一种非干扰性取代基；

每个x和v可独立地为0、1、2、或3；

每个R⁸可独立地为氢、低级烷基、取代低级烷基、芳香
(低级)烷基、取代芳香(低级)烷基、取代杂环芳香基、杂
环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、取代杂环芳香(低级)烷
基、杂环基、取代杂环基、低级链烯基、硝基、卤素、氰基、
-OR⁹、-SR⁹、-C(O)R⁹、-OC(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-NR⁹₂、-C(O)NR⁹₂、
-NR⁹C(O)R⁹、-OSO₂R⁹、-SO₂OR⁹、-SO₂NR⁹₂，或-NR⁹SO₂R⁹；
Z是低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤素、硫代物、
氨基、硝基、或羟基；以及
x是0、1、或2，
上述物质可以任意为一种单独的立体异构、或其立体异构体混合
物，或其可药用盐。

化合物的优选的组是那些分子式V的化合物，其中
x是0；
R⁷是氢；
R³是-SO₃H；并且
R⁴是R¹¹取代苯基，这里R¹¹独立地为低级烷基、R¹⁵取代低级烷基、
低级烷氧基、氰基、卤素、硫代物、氨基、酰氨基、硝基、或羟基。

其他分子式I的优选的化合物包括如下分子式VI的化合物：

                      分子式VI
其中：
R⁴是烷基、R¹¹取代烷基、芳基、R¹¹取代芳基、芳香(低级)烷基、
R¹¹取代芳香(低级)烷基、杂环芳香(低级)烷基、R¹¹取代杂环
芳香(低级)烷基、杂环基、R¹¹取代杂环基、杂环芳香基、或R¹¹
取代杂环芳香基；
每个R¹¹独立地为芳基、R¹⁵取代芳基、低级烷基、R¹⁵取代低级烷
基、杂环芳香基、硝基、卤素、氰基、氨基、硫代物、-OR¹²、-C(O)R¹²、
-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)NR¹³₂、或-NR¹²C(O)R¹³；
每个R¹²和R¹³独立地为氢、低级烷基、R¹⁵取代低级烷基、芳基、
R¹⁵取代芳基、杂环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、芳香(低级)
烷基、或R¹⁵取代芳香(低级)烷基；
R¹⁵独立地为卤素、硫代物、氨基、硝基、氰基、羟基、低级烷基、
或低级烷氧基；
其中Z是低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤素、硫
代物、氨基、硝基、或羟基；以及
x是0、1、或2；
上述物质可以任意为一种单独的立体异构、或其立体异构体混合
物，或它们的可药用盐。

可供选择的优选的分子式I的化合物包括如下分子式VII的化
合物：

                  分子式VII
其中：
R⁴是烷基、R¹¹取代烷基、芳基、R¹¹取代芳基、芳香(低级)烷基、
R¹¹取代芳香(低级)烷基、杂环芳香(低级)烷基、R¹¹取代杂环
芳香(低级)烷基、杂环基、R¹¹取代杂环基、杂环芳香基、或R¹¹
取代杂环芳香基；
每个R¹¹独立地为芳基、R¹⁵取代芳基、低级烷基、R¹⁵取代低级烷
基、杂环芳香基、硝基、卤素、氰基、氨基、硫代物、-OR¹²、-C(O)R¹²、
-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)NR¹³₂、或-NR¹²C(O)R¹³；
每个R¹²独立地为氢、低级烷基、R¹⁵取代低级烷基、芳基、R¹⁵取
代芳基、杂环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、芳香(低级)烷基，
或R¹⁵取代芳香(低级)烷基；
每个R¹³独立地是氢低级烷基、R¹⁵取代低级烷基、杂环芳香基、芳
香杂环(低级)烷基、芳香(低级)烷基、或R¹⁵取代芳香(低级)
烷基；
R¹⁵独立地为卤素、硫代物、氨基、硝基、氰基、羟基、低级烷基
或低级烷氧基；
其中Z是低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤素、硫
代物，氨基，硝基，或羟基；和
x是0、1、或2，
上述物质可以任意为一种单独的立体异构、或其立体异构体混合
物，或其可药用盐。

再一种分子式I的化合物优选形式是分子式VIII的化合物：

                      分子式VIII
其中：
R⁴是烷基、R¹¹取代烷基、芳基、R¹¹取代芳基、芳香(低级)烷基、
R¹¹取代芳香(低级)烷基、杂环芳香(低级)烷基、R¹¹取代杂环
芳香(低级)烷基、杂环基、R¹¹取代杂环基、杂环芳香基、或R¹¹
取代杂环芳香基；
每个R⁸独立地为氢、低级烷基、取代低级烷基、硝基、卤素、氰基、
-OR⁹、-SR⁹、-C(O)R⁹、-OC(O)R⁹、-C(O)OR⁹、-NR⁹₂、-C(O)NR⁹₂、
-NR⁹C(O)R⁹、-OSO₂R⁹、-SO₂OR⁹、-SO₂NR⁹₂、或-NR⁹SO₂R⁹；以及
每个R⁹独立地为氢、或低级烷基；
R¹⁰是芳基、R¹⁵取代芳基、杂环芳香基、或R¹⁵取代杂环芳香基；
每个R¹¹独立地为芳基、R¹⁵取代芳基、低级烷基、R¹⁵取代低级烷
基、杂环芳香基、硝基、卤素、氰基、氨基、硫代物、-OR¹²、-C(O)R¹²、
-OC(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)NR¹³₂，或-NR¹²C(O)R¹³；
每个R¹²和R¹³独立地为氢、低级烷基、R¹⁵取代低级烷基、芳基、
R¹⁵取代芳基、杂环芳香基、杂环芳香(低级)烷基、芳香(低级)
烷基、或R¹⁵取代芳香(低级)烷基；和
R¹⁵独立地为卤素、硫代物、氨基、硝基、氰基、羟基、低级烷基、
或低级烷氧基；
其中Z是低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤素、硫
代物、氨基、硝基、或羟基；以及
每个x独立地为0、1、或2，
上述物质可以任意为一种单独的立体异构、或其立体异构体混合
物，或其可药用盐。

分子式为V-VIII的化合物优选的形式是R³是-SO₃H或四唑基
并且每个R⁷是氢。可供选择的另一种形式是每个R³是-COOH并且
每个R⁷是氢。

本发明中可药用的组分及方法所涉及的化合物非限定性地包
括下列化合物：
5-({3-[(3-甲苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-[(4-甲苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-[(4-甲氧苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺
基)萘-2-磺酸；
5-({3-[(3-氯苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-[(3-氟苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-[(4-氟苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-[(3-甲氧苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺
基)萘-2-磺酸；
5-({3-[(4-硝基苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺
基)萘-2-磺酸；
5-({3-[(3-硝基苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺
基)萘-2-磺酸；
5-({3-[(3-硝基-4-甲基苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯
基}羰胺基)萘-2-磺酸；
2-(N-3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基)-氨甲酰基)苯甲酸；
2-(N-3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基)-氨甲酰基)-4，5-二氯苯
甲酸；
5-({3-[(4-氯苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
2-(N-3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基)-氨甲酰基)-3，5-二氯苯
甲酸；
2-(N-3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基)-氨甲酰基)-6-羟基苯甲
酸；
5-({3-(苯羰胺基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)萘-2-
磺酸；
5-({3-(乙酰胺基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)萘-2-
磺酸；
5-({3-(2-萘羰胺基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)萘-2-
磺酸；
5-({3-(1-萘羰胺基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)萘-2-
磺酸；
5-({3-[(2-甲苯基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
(3S)-3-氨基-3-(N-{3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}-氨甲酰基)
丙酸；
3-(N-3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基)-氨甲酰基)-3-苯基丙酸；
3-(N-3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基)-氨甲酰基)-2-苯基丙酸；
5-({5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]-3-[(2-苯磺基)羰胺基]苯基}羰胺
基)萘-2-磺酸；
3-(N-3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基)-氨甲酰基)苯甲酸；
4-(N-3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基)-氨甲酰基)苯甲酸；
3-(N-3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基)-氨甲酰基)丙酸；
5-({3-(环己基羰胺基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)萘
-2-磺酸；
5-({3-(2-呋喃羰胺基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)萘
-2-磺酸；
5-({3-(4-吡啶羰胺基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)萘
-2-磺酸；
5-({3-(3-吡啶羰胺基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)萘
-2-磺酸；
5-({3-(2-苯乙酰氨基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)萘
-2-磺酸；
5-({3-(2-苯氧乙酰氨基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-(2-氧代-2-(2-喹啉)乙酰氨基)-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯
基}羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-[2-(4-甲基苯氧基)乙酰氨基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}
羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-[2-(4-甲氧苯基)乙酰氨基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}
羰胺基)萘-2-磺酸；
5-[(3-{3-[N-(4-甲苯基)氨甲酰基]丙酰氨基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲
酰基]苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-({3-[2-(4-甲苯基)乙酰氨基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰
胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-[2-(3-氯苯基)乙酰氨基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰
胺基)萘-2-磺酸；
5-({5-[(3-氨基-4-甲苯基)羰氨基]-3-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}
羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({5-(2-(2-萘氧基)乙酰氨基)-3-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰
胺基)萘-2-磺酸；
5-({5-[(7-甲氧基苯并呋喃[d]-2-基)羰氨基]-3-[N-(6-磺基萘基)氨甲
酰基]苯基}羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-[(苯磺酰基)氨基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-[(2-萘磺酰基)氨基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}
羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}
羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-{[(4-甲氧苯基)磺酰基]氨基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯
基}羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-{[(4-甲苯基)磺酰基]氨基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}
羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-[(1-萘磺酰基)氨基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨甲酰
基]苯基}羰胺基)萘-2-磺酸；
5-[(5-{[苄基磺酰基]氨基}-3-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]苯基)-羰胺
基]萘-2-磺酸；
5-[(3-{[(3-氯苯基)氨基]羰胺基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]-
苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-[(3-{[(4-氯苯基)氨基]羰胺基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]-
苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-[(3-{[(2-氯苯基)氨基]羰胺基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]-
苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-[(3-{[(2-甲基苯)氨基]羰胺基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]-
苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-[(3-{[(3-甲基苯)氨基]羰胺基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]-
苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-[(3-{[(4-甲基苯)氨基]羰胺基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]-
苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-[(3-{[(2-甲氧基苯)氨基]羰胺基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲
酰]-苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-[(3-{[(3-甲氧基苯)氨基]羰胺基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲
酰]-苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-[(3-{[(4-甲氧基苯)氨基]羰胺基}-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲
酰]-苯基)羰胺基]萘-2-磺酸；
5-({3-[(苯胺基)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]苯基}-
羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-[(3-氯苯基)羰胺基]-5-[N-(6-羟基萘)氨基甲酰]苯基}-
羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({3-[(3-氯苯基)羰胺基]-5-(N-萘氨基甲酰基)苯基}-羰胺基)
萘-2-磺酸；
5-({3-[(4-甲苯基)羰胺基]-5-(N-8-喹啉)氨基甲酰基)苯基}-
羰胺基)萘-2-磺酸；
(2S)-2-({5-[(4-甲苯基)羰胺基]-3-[N-(6-磺基萘基)氨基甲
酰]苯基}-羰胺基)-3-苯丙酸；
5-({3-[(4-甲苯基)羰胺基]-5-[N-(6-氨磺酰基萘)氨基甲酰]苯基}-
羰胺基)萘-2-磺酸；
5-({5-[N-(6-羧基萘)羰胺基]-3-[(4-甲基苯)羰胺基]-苯基}-羰
胺基)萘-2-羧酸；
5-({3-氨基-5-[N-甲基-N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]苯基}-N-甲基羰
胺基)萘-2-磺酸；和
5-({5-[(3-氯苯基)羰胺基]-3-[N-甲基-N-(6-磺基萘基)-氨基甲
酰]苯基}-N-甲基羰胺基)-萘-2-磺酸；
上述物质可以任意为一种单独的立体异构、或其立体异构体混合
物，或其可药用盐。
这些化合物的合成和说明在下面的实施例1到11中介绍。

本发明的特定的化合物可以包括一个或更多的手性中心。在这
样的情况下，所有的立体异构体也在发明的范围中。本发明的化合
物包括个别分离的立体异构体也包括这些立体异构体的混合物。

本发明的化合物的药用的盐、阳离子、和阴离子形式也包含在
本发明中，在这里的介绍的方法和药学组分中很有用。

药用盐包括那些酸质子与无机、或有机碱反应中所形成的盐。
典型的是用过量的碱性试剂处理母分子，如氢氧化物、碳酸盐、或
酚(醇)盐，其中包含适当的阳离子。存在于药用盐中的阳离子的
例子如Na⁺、K⁺、Ca²⁺、和NH₄⁺。Na⁺盐特别有用。可用的无机碱，
因此，包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、和氢氧化钠。
也可用有机碱制备盐，如一级、二级、和三级胺的盐；取代胺包括
自然形成的取代胺、和环胺，包括异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三
乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、赖氨酸，
精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、
甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、
派啶、N-乙基哌嗪、及其类似物。

如果发明的化合物中包含一个碱基，那么可以制备一个酸性添
加盐。化合物的酸性添加盐形式是用标准的方法从母分子和过量的
酸的适宜的溶液中制备的，如盐酸、氢溴酸、硫酸(有硫酸盐、和
硫酸氢盐)、硝酸、磷酸等等，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙
酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、延胡索酸、
酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苯乙烯酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、
水杨酸、p-甲苯磺酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乳酸、o-(4-羟
基-苯甲酰基)苯甲酸，1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、p-
氯苯磺酸、2-萘磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、
葡庚糖酸、葡萄糖酸、4-4｀-亚甲二(3-羟基-2-萘酚)酸、3-苯丙酸、
三甲基乙酸、特丁基乙酸酸、月桂基磺酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、
3-羟基-2-萘酚酸、硬脂酸、粘康酸等等。

特定的化合物构成内盐或两性离子。

本发明的药用组分优选包括分子式I的优选化合物。例如，药
用组分可以包括分子式II、III、IV、V、VI、VII、或VIII，将其作
为活性组分。然而，包含发明的任何化合物的药用组分是可以考虑
的。在所有的情况下，发明药用组分也包含可药用的载体。

本发明的药用组分可以配成溶液或冻干粉末用作非经肠给药。
可以通过添加适宜的稀释液或事先使用其他可药用的载体对粉末
进行重建。该液体组方通常是缓冲的、等渗压水溶液。适宜的稀释
液的实例是正常的等渗盐溶液，水溶的、或缓冲的钠溶液、或乙酸
铵的5％葡萄糖溶液。这样的配方特别适宜肠外给药，但也可口服
给药。也可以加入赋形剂如聚乙烯吡咯烷、凝胶、氧化纤维素、阿
拉伯胶、聚乙烯乙二醇、甘露醇、氯化钠、或柠檬酸钠。或者，这
些化合物可以装入胶囊、制成片剂、或制成乳剂、或糖浆用于口服
给药。添加可药用的固体或液体载体可以增加或稳定组分，或者利
于组分形成制剂。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、甘油、盐
水、酒精、或水。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙、二水合物、
高岭土、硬脂酸镁、或硬脂酸、滑石、果胶、阿拉伯胶、琼脂、或
明胶。载体也可以包括支持释放的物质如甘油单硬脂盐、或甘油二
硬脂盐，可单独使用或者与蜡联用。固体载体的量是可变的，但优
选为每剂量单位大约是20mg至1g之间。可以使用下面传统的制药
技术制备药剂，包括，研磨、混合、制粒、压制，必要时制成片剂；
和研磨、混合、填充，制成硬明胶胶囊的形式。当使用液体载体时，
制剂可以用糖浆、酏剂、乳剂、或者一种水溶液、或非水溶液的悬
浮液的形式。这种液体组合物可以直接口服、或者填充入软明胶胶
囊。

一些适宜药用组分的特殊实施例在下文实施例15-17中描述。

典型地，将本发明的药用组分装入有标签的容器内，说明该药
用组分在治疗高血糖、I型糖尿病、或II型糖尿病、或混合型疾病上
的用法。
(C)本发明化合物的使用方法

本发明的化合物被认为结合于激酶结构域和刺激受体自我磷
酸化(实施例12，如下)。而且这些化合物显示出能增强胰岛素的
作用来影响葡萄糖进入培养的成纤维细胞的转运(实施例13，如
下)。这些化合物表现出能够降低db/db小鼠的血糖水平。(图1和
图2，实施例14)。

本发明化合物刺激胰岛素受体自我磷酸化和刺激细胞摄取葡
萄糖的能力(在特定的实施例中描述，如下实施例12-14)，显示其
对治疗和处理糖尿病患者的有效性。不为任何理论所束缚，认为本
发明的化合物直接作用于受体的激酶功能以及不必和胰岛素竞争
作用于胰岛素结合位点，也不以类似于胰岛素作用机理的方式来影
响受体的活性。因此，它们直接激活激酶自我磷酸化，加强胰岛素
的作用，激活受体在磷酸化外源底物的激酶作用，以及影响一般人
的脂肪细胞和胰岛素受体耐受细胞对葡萄糖的增加摄取和降低糖
尿病患者的血糖。因此，由于发明化合物的活性，它们可以用来刺
激胰岛素受体的激酶活性，增强细胞对葡萄糖摄取的胰岛素的刺
激，刺激糖尿病患者对葡萄糖的摄取。所以，本发明的化合物对于
治疗糖尿病是有用的。

发明的一个方面与刺激胰岛素受体激酶活性的方法有关。这个
方法包括胰岛素受体、或它的激酶区与足量的能刺激胰岛素受体激
酶活性的发明化合物的接触处理。通过刺激胰岛素受体的激酶活
性，自我磷酸化和外源底物的磷酸化得以加强。胰岛素受体激酶活
性的刺激可以发生在体内或体外。

本发明的化合物已经被证明表现对胰岛素受体的刺激活性，结
果能降低循环中的葡萄糖水平，从而对糖尿病有潜在的的治疗作
用。类似的，对胰岛素受体和对循环中的葡萄糖表现同样作用的其
他化合物，对治疗糖尿病有潜在的作用。本专利要求保护的化合物
可以作为模型，用来作为发现其他能作用与胰岛素受体和降低糖尿
病患者循环中葡萄糖水平的新试剂。在一个处理过程的步骤中，这
些试剂可以用来发现新的胰岛素受体的拮抗剂/激动剂、和降低葡萄
糖的治疗试剂，这些步骤可按照如下步骤获得。这些化合物可以用
来验证、优化、和标准化发现其他化合物的必要分析：

1.激活/刺激胰岛素受体的细胞质激酶区或胰岛素受体激酶；

2.刺激/激活胰岛素受体；

3.刺激细胞和组织的葡萄糖摄取；

4.降低哺乳动物循环中的葡萄糖水平；

5.降低人类循环中的葡萄糖水平；

6.抑制细胞和组织中的脂肪分解；

7.抑制哺乳动物的脂肪分解。

这些化合物可以用来作为发现在分析中呈现活性的化合物的
基准：

1.激活/刺激胰岛素受体的细胞质激酶区或胰岛素受体激酶；

2.刺激/激活胰岛素受体；

3.刺激细胞和组织的葡萄糖摄取；

4.降低哺乳动物循环中的葡萄糖水平；

5.降低人类循环中的葡萄糖水平；

6.抑制细胞和组织中的脂肪分解；

7.抑制哺乳动物的脂肪分解。

比较结构或化学属性和/或与测试化合物库比较结构或化学属
性的算法的合用，这些化合物可以用来发现在生物分析中呈现活性
的化合物：

1.激活/刺激胰岛素受体的细胞质激酶区或胰岛素受体激酶；

2.刺激/激活胰岛素受体；

3.刺激细胞和组织的葡萄糖摄取；

4.降低哺乳动物循环中的葡萄糖水平；

5.降低人类循环中的葡萄糖水平；

6.抑制细胞和组织中的脂肪分解；

7.抑制哺乳动物的脂肪分解。

比较结构和/或为了模仿分子相互作用比较结构的算法的合用，
可以用这些化合物来发现在生物分析中呈现活性的化合物：

1.激活/刺激胰岛素受体的细胞质激酶区或胰岛素受体激酶；

2.刺激/激活胰岛素受体；

3.刺激细胞和组织的葡萄糖摄取；

4.降低哺乳动物循环中的葡萄糖水平；

5.降低人类循环中的葡萄糖水平；

6.抑制细胞和组织中的脂肪分解；

7.抑制哺乳动物的脂肪分解。

在发明的另一方面，胰岛素受体通过胰岛素受体、或它的激酶
区，与足量的能刺激胰岛素的受体活性的发明化合物的接触处理而
激活，非必选存在胰岛素。靶向的胰岛素受体可以非必选地在哺乳
动物的一种细胞的表面。在这种情况下，通过化合物、或它的药用
组分对哺乳动物给药，是有效的。

在本发明的另一方面，本发明的化合物可以用来刺激有胰岛素
受体细胞的细胞的葡萄糖摄取。这个方法包括发明化合物和细胞的
接触处理，不论是否有胰岛素的存在，以及足量给药刺激葡萄糖进
入细胞的摄取。靶细胞可以是哺乳动物细胞，以及受体与化合物的
接触处理的步骤可以受到化合物、或它的药用组分对哺乳动物给药
的影响。

本发明的另一方面提供治疗哺乳动物，特别是人类高血糖的一
种方法。治疗哺乳动物高血糖的方法包括对哺乳动物使用药效足量
的本发明化合物、或它的药用组分。可选的，该方法还包括用治疗
高血糖的另外一种形式治疗哺乳动物。例如，一种方法包括除了发
明化合物之外对哺乳动物还使用胰岛素。另外，可以使用发明化合
物联合非胰岛素药或其他高血糖治疗方法对哺乳动物给药。对哺乳
动物联合用药的总量必须是治疗有效的量，尽管单独的每种药的量
可能在治疗上并不是最适宜的。

胰岛素用药的一个非常危险的副作用是胰岛素诱导的低血糖
并有昏迷和可能致死的潜在危险。这个问题对于那些对胰岛素有不
可预知的反应、或循环中血糖水平高度可变的糖尿病患者可以变得
十分严重。对于这些患者，本发明化合物和低于治疗剂量的胰岛素
的联合用药可以减小糖尿病患者过量使用胰岛素而引起严重后果，
如昏迷和死亡的可能性。这些化合物在胰岛素存在下表现出不能诱
导低血糖。它们表现出增加胰岛素的作用而不是呈现真正的胰岛素
类似作用如低血糖。因此，这些化合物是有效的胰岛素安全阀。

发明的另一方面与治疗哺乳动物I型糖尿病的方法有关。这个
方法包括对哺乳动物使用药效足量的本发明化合物、或它的药用组
分。在优选地实施例中，哺乳动物是人。该方法还包括用另外一种
形式治疗哺乳动物I型糖尿病。例如，也可以用胰岛素给哺乳动物
用药。当胰岛素和发明化合物联合使用时，给哺乳动物用药的胰岛
素的量应当在治疗有效量内。然而，与发明化合物联合给哺乳动物
用药的量适宜少于单独用药时治疗有效的量。已经知道以本发明的
任何治疗方法用药的胰岛素可以从天然资源或重组产物中分离。另
外，胰岛素的类似物可以取代以本发明的任何治疗方法用药的胰岛
素。

本发明的另一方面，本发明的化合物、或其药用组分可以用来
治疗哺乳动物II型糖尿病。这个方法包括对哺乳动物使用药效足量
的本发明化合物、或其药用组分。而且，优选的对象是人。而且，
和本发明的其他治疗方法类似，该方法还包括用治另外一种形式哺
乳动物II型糖尿病，例如可以用胰岛素给哺乳动物用药。

本发明的化合物、或其药用组分，用来增加需要治疗的患者对
葡萄糖的摄取。治疗的方法包括非肠胃给药和口服给药，有效量的
所选化合物，适宜分散在药用载体中。本发明化合物的有效剂量一
般为0.01-1000mg/kg，较好的是0.01-100mg/kg，优选的是
1-30mg/kg，但最好由本领域技术人员根据用药的途径、患者的年龄
和病情决定。对于急性或慢性疾病，剂量单位可以是每天使用一到
十次。依据本发明，在发明化合物的用药中没有发现不可接受的毒
性反应。

发明的化合物，或其药用组分，可以通过任何对受试者适合的
途径和受试者的情况给药。用药的途径包括但不限于，注射用药，
包括静脉、腹腔、肌肉、和皮下注射，通过转化粘液质或经由皮肤
给药，通过局部使用工具，如鼻腔喷雾、栓剂、和类似物，或者可
以口服用药。剂型可以任意为脂质体剂型、乳剂，可以设计成使药
物通过黏膜或经由皮肤的剂型。这些每种用药方法的适合剂型可以
查到，例如，在《雷明顿药物科学》，最新版本，Mark出版公司，
Easton，PA(Remington’s Pharmaceutical Sciences，latest edition，Mack
Publishing Company，Easton，PA)。
(D)发明化合物的制备工艺

本发明的另一方面是分子式I的化合物的制备。本发明的化合
物通过在本身已知的常规有机化学的方法制备。在一些情况下，可
以引入保护基团然后去除。氨基、羟基、和羧基的合适的保护基团，
在Greene等的《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in
Organic Synthesis)，第二版，John Wiley and Sons，纽约，1991。在
一些情况下，作用基团的激活需要经过一些特殊的反应。例如，羧
酸的激活可以通过使用一些不同的试剂完成，在Larock的《综合有
机转化》，VCH出版社，纽约，1989(Comprehensive Organic
Transformations)中描述。

本发明的化合物可以通过本身已知的氨基的酰化作用或烷基
化作用制备。例如，烷基化的细节见反应方案I。在烷基化中，化
合物可以增加或取代一个烷基。烷基化发生在适宜的溶液中，比如，
乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、或者四氢呋喃(THF)，在0至
160℃，通常在25℃左右回流1至18小时。化合物可以同样通过本
身已知的缩合反应合成。例如，缩合反应的细节见反应方案IV。在
缩合反应中，一种简单物质，如水或HCl，在两个或更多分子的结
合过程中释放出来。在50和125℃之间的温度下，缩合反应可以从
任何一种在有机合成中常用的大量起始物的加入时开始发生。缩合
反应也可以发生在分子之间。

在缩合反应中，分子式I的化合物由亚结构α、β、和γ集合
而成，这些亚结构形成分子。主要方法权利要求中有亚结构α、β、
和γ。集合包括能形成-WY-连接的反应基团。例如，集合包括激活
的亚结构α和亚结构β-γ的缩合或者亚结构α-β和激活的亚结构
γ缩合、或者激活的亚结构α和γ跟亚结构β的缩合。在后面的情
况下，亚结构α和γ的相同可以更好地避免反应产物的混合。为了
构成结构为分子式I(α-β-γ)的成分，一个激活的亚结构β可与
两个亚结构α反应(参见反应方案V)。

分子式I的成分可以用本身已知的硝基还原反应制备，见反应
方案I或II。分子式I的化合物的酯形式可以水解形成化合物的盐
或自由酸，见反应方案IV。在水解过程中，在碱存在下，酯与水、
或烷醇酯的反应可以皂化。酸或碱可以催化水解反应，需要18小
时的反应时间。

制备分子式I化合物的更传统的工艺包括取代基的加工和取
代基的转变。例如，溴取代基可以变成羟基，反之亦然。

此外，可以制备本发明化合物的可药用盐和其相应的自由碱，
本发明化合物的任何比例的外消旋的混合物可以分离产生它的立
体异构体。在盐形式中，自由酸通过加入碱试剂转变成盐，如氢氧
化钠水溶液或三乙醇胺，这些碱用其一个或更多的阳离子替换酸的
所有、或部分的氢离子。

普通的技术人员可以用下面实施例的方法、或者用变化的实施
例合成本发明化合物。
(E)实施例

以下实施例用来说明本发明。实施例不用来限制本发明的范
围，提供实施例是为了说明如何制备和使用本发明的化合物。
实施例1. 5-({3-[(3-甲基苯)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨基
甲酰]苯基}羰胺基)奈-2-磺酸的合成(化合物7)

对于本发明的一个合成路线在如下反应方案I中表示：

            反应方案I

5-硝基苯-1，3-二羧酸，化合物1，通过嘧啶中过量的亚硫酰基
氯的反应转变成二-酰氯(5-硝基苯-1，3-二甲酰氯，化合物2)。二-
酰氯接着和两个等价的5-氨基-2-萘基磺酸反应，化合物3，得到二
氨基(5-({3-硝基-5-[N-(6-磺酸萘)氨基甲酰]苯基}羰胺基)萘-2-
磺酸，化合物4)。在酸性水溶液中化合物4的硝基用二氯化锡(II)
还原得到(5-({3-氨基-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸，化合物5。化合物5与3-甲基苯甲酰氯，化合物6反应，
形成化合物7。
5-({3-硝基-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]苯基}羰胺基)-萘-2-磺
酸(化合物4)的制备

10.56g(0.05mole)的5-硝基苯-1，3-二羧酸悬浮于18ml
(0.165mol)的亚硫酰基氯中并加入10ml嘧啶。混合物在室温下搅
拌直到变成澄清溶液，再搅拌一小时。过量的亚硫酰基氯通过真空
除去。

22.33g(0.10mol)的5-氨基-2-萘基磺酸悬浮于150ml的嘧啶
中，并加入上面的二-酰氯50ml，其中有二氧杂环乙烷和CHCl₃
(50∶50)的，剧烈搅拌1-2小时。粗产物用二氧杂环乙烷沉淀。油
性产物用毕希纳(Büchner)漏斗收集。棕色油性产物溶解在500ml
水中，使其沉淀30分钟以上。过滤收集固体物。产量16.2g。
5-({3-氨基-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]苯基}羰胺基)萘-2-磺
酸(化合物5)的制备

7.00g(31.0mmol)的二水合二氯化锡(II)溶解于35ml浓HCl
并用冰浴冷却至0-5℃。在每份中加入7.5g(9.6mmol)的化合物4。
室温下混合物剧烈搅拌2-3小时，然后用冰浴冷却。白色固体物用
过滤收集并用浓HCl(15ml×3)，6N HCl(15ml×3)和1N(20ml
×4)洗涤。固体用干燥剂干燥，产量是5.65g。
5-({3-[(3-甲基苯)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]苯基}
羰胺基)萘-2-磺酸(化合物7)的制备

100mg(0.17mmol)的化合物5悬浮于5ml的嘧啶和2ml环丁
砜中并加入0.030ml(0.23mmol)的3-甲基氯苯。室温下搅拌约16
小时。反应混合物变成澄清溶液，固体物用四氢呋喃(THF)
(100ml)沉淀出来。用过滤收集固体物并用THF洗涤三次。可提
供80mg的白色粉末。
实施例2. 5-({3-[(3-甲基苯)羰胺基]-5-[N-(6-磺基萘基)-氨基
甲酰]苯基}羰胺基)萘-2-磺酸(化合物7)的合成

悬浮于5ml的嘧啶和2ml的环丁砜的100mg(0.17mmol)的化
合物5中加入23μl(0.172mmol)的3-甲基氯苯。在室温下搅拌反
应16小时。再加入另外12μl(0.085mmol)的3-甲基氯苯并使其继
续搅拌反应2小时。通过加入0.5mL的甲醇去除过量的酸性氯化物。
反应产物通过加入THF(100ml)沉淀并用真空过滤收集，可得预
期产物78mg。产物用¹H核磁共振(¹HNMR)和质谱鉴定并用反相高
效液相色谱(RP-HPLC)进行纯度鉴定。
实施例3. 2-(N-{3，5-二[N-(6-磺基萘基)氨基甲酰]苯基}氨基甲
酰)苯甲酸(化合物17)

在溶解于10ml二甲基甲酰胺的100mg(0.17mmol)的化合物
5中加入50mg(0.337mmol)的苯二甲酸酐。室温下使其反应16
小时。再加入25mg(0.17mmol)的苯二甲酸酐并使其继续搅拌反
应24小时。反应产物通过加入THF(100ml)沉淀并用真空过滤收
集，可得预期产物74mg。产物用¹H核磁共振(¹HNMR)和质谱鉴
定并用反相高效液相色谱(RP-HPLC)确定纯度。
实施例4.分子式V的化合物的合成

下面表1的化合物用与那些在实施例1-3中描述的相似方法制
备。根据说明书中的实施例1-3中描述的方法可以变化以产生多种
分子式V的化合物。

表1

                                             接续上页

表1中所列的化合物的IUPAC(国际理论与应用化学联合会)
名称，在下文表2中列出。这些IUPAC名称是用化学改造软件公
司(ChemInnovation Software，Inc.)的化学4维绘图软件(Chemistry
4D Draw^TM)命名的。

表2

                                                         接续上页

                                                           接续上页

                                                             接续上页

在悬浮于5ml嘧啶和2ml环丁砜的100mg(0.17mmol)化合物
5中，加入36mg(0.172mmol)的4-氯苯磺酰氯。使其在室温下搅
拌反应16小时。再加入18mg(0.085mmol)4-氯苯磺酰氯并使其
继续反应2小时。反应产物通过加入THF沉淀并用真空过滤收集。
产物用¹H核磁共振(¹HNMR)和质谱鉴定并用反相高效液相色谱
(RP-HPLC)测定纯度。
实施例6.分子式VI化合物的合成

用熟知的现有技术手段变化实施例5中描述的合成方法，可制
备在表3中列出的化合物。

表3

表3中所列的化合物的IUPAC名称，在下文表4中列出。这
些IUPAC名称是用化学改造软件公司(ChemInnovation Software，
Inc.)的化学4维绘图软件(Chemistry 4D DrawTM)生成的。

表4

溶解于10ml二甲基甲酰胺和1ml嘧啶的100mg(0.17mmol)
的化合物5中加入25μl(0.207mmol)的2-氯苯异氰酸酯。在室温
下使其搅拌下反应16小时。再加入12μl(0.103mmol)的2-氯苯异
氰酸酯并使其继续搅拌反应2小时。反应产物通过加入THF(100ml)
沉淀并用真空过滤收集，可得预期产物57mg。产物用¹H核磁共振
(¹HNMR)和质谱鉴定，并用反相高效液相色谱(RP-HPLC)确定纯度。
实施例8.分子式VII附加化合物的合成

通过修改实施例7中所述的本领域内熟知的合成方法，可以得
到表5中所列的化合物。

表5

表5中所列的化合物的IUPAC名称，在表6中列出。这些
IUPAC名称是用化学改造软件公司(ChemInnovation Software，Inc.)
的化学4维绘图软件(Chemistry 4D Draw^TM)产生的。

表6

化合物82是通过化学反应方案II、III、和IV中所述的方法合
成的，如下所示。

                     化学反应方案II

3-氨基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(化合物68)的制备

2.75g的单-甲基-5-硝基间苯二甲酸酯(或5-(甲氧羰基)-3-硝基
苯甲酸)，化合物67，溶于30ml的四氢呋喃，并加入100mg 10％
的附着在碳上的钯。反应在帕尔氢化器中氢气压力为45磅/平方英
尺(psi)并且振动16小时的条件下进行。固体钯催化剂要通过真
空过滤除去，滤液中还要加入钙铁石和5ml的1N的乙二醚。经过
12小时，固体物质被真空过滤收集还需醋酸乙酯的冲洗。这可以得
到1.82g的产物。产物经¹H核磁共振和质谱仪的鉴定，并用反向高
效液相色谱确定纯度。
3-[(3-氯苯基)羰胺基]-5-(甲氧羰基)苯甲酸(化合物70)的制备

0.576g(2.49mmol)的化合物68加入10ml的四氢呋喃、10ml
的水、和2.6ml 1N的氢氧化钠水溶液。反应液中还要加入溶于5ml
四氢呋喃和2.6ml 1N的氢氧化钠水溶液中的341μl(2.74mmol)3-
氯苯甲酰氯(化合物69)溶液。加成过程中，反应溶液的pH值要
用pH值试纸测定，并且使pH值大于8。完全加成后，通过薄层层
析(TLC)发现有化合物68残留。用溶于5ml四氢呋喃和2.6ml 1N
的氢氧化钠水溶液中的150μl(1.21mmol)3-氯苯甲酰氯(化合物
69)溶液重复以上流程，并保持反应溶液的pH值大于8。经薄层
层析分析显示化合物68完全耗尽，此反应用乙二醚和0.5N的碳酸
氢钠提取。然后，水层用6N的HCl酸化并用乙二醚提取。有机相
经过干燥(用MgSO₄)重结晶，过滤和在真空条件下除去挥发物。
残留物用50/50的乙二醚/乙醚处理，形成白色固体后用真空过滤收
集。这将得到0.604g的干燥产物。产物经¹H核磁共振和质谱仪的
鉴定，并用反向高效液相色谱(RP-HPLC)确定纯度。
甲基3-(氯苯基)-5-[(3-氯苯基)羰胺基]苯甲酸(化合物71)的制备

0.319g(0.96mmol)的化合物70加入8ml的亚硫酰氯，得到
的悬浮液在室温下搅拌2小时。然后加入5滴吡啶。反应体系立即
成为匀质溶液。30分钟后，在真空条件下除去挥发物，两次加入
10ml的氯仿并在真空条件下除去。这样得到一种没有表征的固体产
物。

             化学反应方案III

5-(乙酰胺)萘-2-磺酸(化合物73)的制备

29.3g(0.13mol)的5-氨基-2-萘磺酸(化合物72)加入40ml
的吡啶和26ml的乙酸酐。得到的悬浮液在室温下搅拌。24小时后，
溶液用60ml甲醇稀释。然后，加入溶有3.6g(0.156mol)钠的100ml
甲醇溶液。形成固体沉淀物时，加入200ml乙醚并搅拌。这将得到
38.9g(0.11mol)的目标产物。该产物经¹H核磁共振和质谱仪的鉴
定，并用反向高效液相色谱确定纯度。
5-(乙酰胺)萘-2-磺酰氯(化合物74)的制备

38.9g(0.11mol)的化合物73加入52ml磷酰氯、105ml的二
氧噻吩烷、105ml乙腈的、和4ml的二甲乙酰胺。得到的悬浮液在
室温下搅拌24小时。再加入二氧噻吩烷和乙腈各10ml，并且把反
应温度升到50℃。2小时后，溶液不再透明。把温度降到25℃，然
后将反应物倾倒在1L的冰上。等全部的冰融化后，得到的固体用
真空过滤收集并且用冷水冲洗。这将得到33.5g(0.11mol)的目标
产物。产物经¹H核磁共振和质谱仪的鉴定，并用反向高效液相色
谱确定纯度。
4-甲苯基-5-(乙酰胺)萘-2-磺酸酯(化合物75)的制备

15.7ml(150mmol)的P-甲酚加入100ml的冰浴的吡啶，再加
入27.7g(97.6mmol)化合物74的一半。十分钟后，加入剩下的一
半。再过十分钟，把反应物从冰浴中转移到室温。将反应物倾倒在
冰上，并且用二氯甲烷提取。有机相先后用0.1N的HCl和1.25N
的NaOH洗涤。有机相经过干燥(用MgSO₄)、过滤和在真空条件
下除去挥发物。残渣在乙酸乙酯/t-丁基甲基乙醚中重新结晶，得到
11.9g(33.5mmol)的所需产物。再经过滤除去挥发物，可分离出10.5g
(29.5mmol)的所需产物。产物经¹H核磁共振和质谱仪的鉴定，
并用反向高效液相色谱确定纯度。
4-甲苯基-5-氨基萘-2-磺酸酯(化合物76)的制备

9.05g(0.03mol)的化合物75中加入40ml的二氧杂环乙烷和
120ml的6N的HCl。该反应的悬浮液加热到75℃，保持7小时。
然后将反应溶液冷却至室温，并用10N的氢氧化钠把pH值调到10。
再用乙酸乙酯抽提。有机相经过干燥(用MgSO₄)、过滤，在真空
条件下体积减小。然后加入50ml的溶于乙醚的1N的HCl，形成的
固体物质用真空过滤收集。这将得到8.57g(0.02mol)的干燥产物。
该产物经¹H核磁共振和质谱仪的鉴定，并用反向高效液相色谱确
定纯度。

                   化学反应方案IV

甲基5-[(3-氯苯基)羰胺基]-3-(N-{6-[(4-甲苯基)氧硫酰基]萘}氨甲
酰)苯甲酸脂(化合物77)的制备

0.34g(0.96mmol)的化合物71中加入0.33g(0.96mmol)的
化合物76，15ml的二氯甲烷和162μl的吡啶。16小时后用0.5N的
HCl水溶液在乙酸乙酯中抽提两次。有机相用1M的碳酸氢钠水溶
液提取。再经过干燥(用MgSO₄)、过滤、和在真空条件下除去挥
发物。残留物用二氯甲烷提取两次并将得到的固体悬浮于二氯甲烷
中。固体经真空过滤收集。这将得到0.28g(0.44mmol)的所需产
物。产物经¹H核磁共振和质谱仪的鉴定，并用反向高效液相色谱
确定纯度。
5-[(3-氯苯基)羰胺基]-3-(N-{6-[(4-甲苯基)氧硫酰基]萘}氨甲酰)苯
甲酸(化合物78)的制备

0.28g(0.44mmol)的化合物77中加入50ml的四氢呋喃，以
得到匀质溶液。然后加入2.24ml(2.24mmol)的1N的氢氧化钾水
溶液。得到的固体用15ml水溶解。10小时后，反应物的pH值降
到1，且易挥发的四氢呋喃通过旋转式蒸发除去。残留固体经真空
过滤收集。这将得到0.28g(0.44mmol)的干燥产物。产物经¹H核
磁共振和质谱仪的鉴定，并用反向高效液相色谱测定纯度。
4-甲苯基-5-({3-(氯酰基)-5-[(3-氯苯基)羰胺基]苯基}羰胺基)萘-2-
磺酸酯(化合物79)的制备

23.4mg(38.1μmol)的化合物78中加入0.5ml的亚硫酰氯。悬
浮液在室温下搅拌1小时。然后，加入1ml的乙腈。反应1小时后
形成悬浮液，加入1ml的四氢呋喃。1小时之内反应溶液变成匀质
的。再搅拌30分钟后，在真空条件下除去挥发物，并将得到的残
留物用氯仿提取两次。这样得到一种没有表征的固体产物。
4-甲苯基-5-({3-[(3-氯苯基)羰胺基]-5-[N-(6-羟萘基)氨甲酰基]苯基}
羰胺基)萘-2-磺酸酯(化合物81)的制备

24.1g(38.1μmol)的化合物79中加入10ml的二氯甲烷，接着
加入溶于5ml比例为1∶1二氯甲烷∶四氢呋喃共16.7mg(105μmol)
5-氨基-2-萘酚(化合物80)。反应液在室温下搅拌16小时。反应
物用乙酸乙酯和1N的HCl水溶液抽提。有机相经过干燥(用
MgSO₄)、过滤和在真空条件下除去挥发物。残留物用二氯甲烷和
乙醚处理，以形成黄色的溶液和固体沉淀物。该固体用真空过滤收
集，得到15mg(19.9μmol)的所需化合物。该产物经¹H核磁共振
和质谱仪的鉴定，并用反向高效液相色谱确定纯度。
5-({3-[(3-氯苯基)羰胺基]-5-[N-(6-羟萘基)氨甲酰基]苯基}羰胺基)
萘-2-磺酸钠(化合物82)的制备

12.0mg(15.0μmol)的化合物81加入400μl甲醇。搅拌后的悬
浮液中加入400μl 1.37M的溶于甲醇的氢氧化钠。悬浮液很快成为
均质的。在室温下搅拌40小时。反应液用6N的HCl酸化到pH值
为1，并通过旋转式蒸发除去挥发物。剩余的固体悬浮于0.5ml的
水中，用离心的方式收集固体。这将得到10mg(15μmol)的所需
化合物。产物经¹H核磁共振和质谱仪的鉴定，并用反向高效液相
色谱鉴定纯度。
实施例10.分子式VIII附加化合物的合成

用本领域熟知的流程变化实施例9中的合成方法，制备下文表
7中列出的化合物。

表7

上面表7中所列的化合物的IUPAC名称，在表8中列出。这
些IUPAC名称是用化学改造软件公司(ChemInnovation
Software，Inc.)的化学4维绘图软件(Chemistry 4D Draw^TM)产生
的。

表8

化合物91的合成方法在下面的化学反应方案V中表示。

              化学反应方案V

甲基3-(甲氧羰基)-5-[(4-甲苯基)羰胺基]苯甲酸脂(化合物88)的制
备

1.20g(5.74mmol)的甲基5-氨基-3-(甲氧羰基)苯甲酸脂(化
合物87)，悬浮于50ml的氯仿和1.05ml(6.00mmol)的二异丙基
乙胺30分钟，并且加入溶于10ml氯仿的836μl(6.32mmol)p-甲
苯酰氯。反应液在室温下搅拌2小时。然后，再加入100μl(0.6mmol)
的二异丙基乙胺和溶于2ml氯仿的100μl(0.76mmol)p-甲苯酰氯。
30分钟后，通过旋转式蒸发除去挥发物并将残留物溶于乙酸乙酯
中，依次用0.1N的NaOH和水抽提。有机相经过干燥(用MgSO₄)，
过滤和在真空条件下除去挥发物。得到1.86g(5.68mmol)的所需
化合物。产物经¹H核磁共振和质谱仪的鉴定，并用反向高效液相
色谱确定纯度。
5-[(4-甲苯基)羰胺基]苯-1，3-二羧酸(化合物89)的制备

1.50g(4.58mmol)的化合物88悬浮于50ml的甲醇中，再加
入11ml(11mmol)的氢氧化锂水溶液。悬浮液在室温下搅拌16小
时。得到接近澄清的溶液，将少许不溶物用过滤的方法除去。甲醇
通过旋转式蒸发的过滤方式除去，并用1N的HCl使水溶液的pH
值降为1。剩余的固体沉淀用真空过滤收集，并用水冲洗。得到1.37g
(4.57mmol)的所需化合物。该产物经¹H核磁共振和质谱仪的鉴
定，并用反向高效液相色谱确定纯度。
5-[(4-甲苯基)羰胺基]苯-1，3-二羰基氯(化合物90)的制备

在40.0mg(1.34mmol)的化合物89中加入2ml的亚硫酰氯。
得到的悬浮液在室温下搅拌16小时。然后，加入100μl的吡啶。30
分钟后，溶液变为澄清。再搅拌4小时。在真空条件下除去挥发物，
并且将10ml的氯仿分两次加入并在真空条件下除去。这样得到一
种没有表征的固体产物。
5-({5-[N-(6-羧基萘基)氨甲酰基]-3-[(4-甲苯基)羰胺基]苯基}羰
胺基)萘-2-羧酸(化合物91)的制备

13.4mmol的化合物90溶于3ml的氯仿中，在加入溶于4ml吡
啶的50.0mg(26.7mmo)的化合物(5-氨基-2-萘甲酸)(参见Price，
复写的副本；Michel，R.H.《美国化学协会杂志》74，3652(1952))
(Price，C.C.；Michel，R.H.J.Amer.Chem.Soc.74，3652(1952))。反应液
在室温下搅拌16小时。加入乙醚以形成沉淀，用离心的方法收集。
固体溶于甲醇中静置2天。用离心的方法收集纯净的沉淀，并将干
燥的化合物用反向高效液向色谱纯化(缓冲液A：5％乙腈，95％水，
0.05％四氢呋喃，缓冲液B：95％乙腈，5％水，0.05％三氟乙酸
(TFA))。将得到1.1mg(1.73μmol)的所需化合物。该产物经
¹H核磁共振和质谱仪的鉴定，并用反向高效液相色谱确定纯度。
实施例12.附加的二萘基磺酸的合成

下面表9中所列的附加的化合物是用实施例1-3所述的合成方
法制备的。

表9

上面表9中所列的化合物IUPAC名称，在下面的表10中列出。
这些IUPAC名称是用化学改造软件公司(ChemInnovation
Software，Inc.)的化学4维绘图软件(Chemistry 4D Draw^TM)生成
的。
表10

完整的人类胰岛素受体β-激酶域(CKD)已经在杆状病毒中
得到表达，并且被纯化。CKD(4.0μg/ml)溶于含有50mM Tris-HCl，
2mM MnCl₂、10mM MgCl₂的溶液中(终体积为50μl)，再结合50μmol
的ATP和5μCi的³²P-ATP(3000Ci/mmol)。加入待测化合物，或
载体(二甲亚砜)，使得二甲亚砜的终浓度为1％。混合物在室温
下孵育10分钟。通过加入10μl 200mM的EDTA终止反应。取30μl
与5μl的6X Laemmeli十二烷基磺酸钠(SDS)缓冲液，加热至
94℃反应5分钟。以20μl的等分样品在SDS-PAGE胶上电泳。结
合在CKD带上的放射性用磷光显示定量，或者对切下的带进行闪
烁扫描计数。

测定的结果在表11中列出。化合物的磷酸化能力通过载体水
平的百分比表现。

表11

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3T3 L1纤维母细胞(美国模式培养物保藏所(ATCC))生长
于Dulbecco的改进Eagle培养基(DEME)和10％的牛胎儿血清
(FBS，介质)中。细胞在24孔板中的培养密度为3×10⁴个/孔。
两天后细胞融合，用0.5mM的异丁甲基黄嘌呤(IBMX)，1μM的
地塞米松，1.7μM的胰岛素处理3天以上。再把在介质细胞培养中
4天。最后，把细胞用含有0.1％的牛血清白蛋白(BSA)的DEME
进行血清饥饿处理过夜。

接下来的一天，把培养基换成150mM的NaCl，1.7mM的KCl，
0.9mM的CaCl₂，1.47mM的K₂HPO₄(pH7.4)，并且加入待测化
合物或载体(DMSO)。胰岛素或其载体(0.01％BSA)用检测缓
冲液(含待测化合物或其载体)稀释至终浓度为5.6nM。在37℃孵
育30分钟后，加入5μCi的¹⁴C-2-脱氧-D-葡萄糖，继续在37℃孵育
30分钟。然后，把细胞在室温下用冰浴的含20mM葡萄糖的PBS
和溶有来苏尔的250μl溶解缓冲液(50mM的HEPES pH7.6，1％的
Trition X-100)洗涤3次，共30分钟。裂解物的放射性用闪烁扫描
定量。

一旦¹⁴C-2-脱氧-D-葡萄糖被运输到细胞内，就不会再被释放。
所以，葡萄糖的运输就与裂解物的放射性成比例。当化合物的浓度
能促进葡萄糖转运，且其效果大于载体对照的标准偏差与检测样品
的最大标准偏差(通常是载体对照的150％)时，此浓度称为EC(有
效浓度)。

葡萄糖转运活性的测定结果在下面的表12中列出。

表12

用7-9周的雄性db/db小鼠(杰克森实验室，吧港，缅因州
(Jackson Laboratories，Bar Harbor，Maine))研究化合物对血糖浓度
的影响。动物在12小时/12小时白天/夜晚的周期环境下养殖，实验
在夜间过后(上午7：00)立即开始。此时把食物取走，等完成最后
血糖测定后再送回。

用PBS(磷酸缓冲液，Gibco，BRL)以1∶200稀释100U/ml的
胰岛素原料，来制备所需的胰岛素(0.5U/ml，Humulin R，Catalog
HI-201，Lilly，Indianapolis，Indiana)。化合物用PBS或PBS中的20％
的DMSO这样的载体来制备。

每次实验用5-10只动物(平均体重40-50g)。动物皮下注射
PBS中的0.01U的胰岛素，接着是0.1ml的化合物，或者皮下注射
被送入腹膜内的载体。在给药或注入载体后的0分钟、15分钟、30
分钟、1小时、2小时、和4小时，通过尾部采血来取得血液样品。
葡萄糖含量用血糖测计仪和葡萄糖提炼(Bayer)的方法测量。结果
的数据在图1和图2中列出。

图1表示了化合物8与胰岛素共同对db/db小鼠血糖浓度的影
响。显示出注射磷酸缓冲液(PBS)中的胰岛素、或PBS中的胰岛
素、和化合物8后的各时间点的血糖水平。血糖水平是以“0-时间”
数值的百分比表示的。

图2表示了化合物10与胰岛素共同对db/db小鼠血糖浓度的影
响。显示出db/db小鼠被注射化合物10、其载体(DMSO)、和PBS
中的胰岛素后的各时间点的血糖水平。而且标注出注射PBS中的胰
岛素、或PBS和DMSO后的各时间点的血糖水平作为对比。
实施例16.对3T3-HIR细胞的影响

3T3-HIR细胞生长于含10％FBS的DMEM的6孔盘中。达到
90％融合后，细胞用DMEM中的0.1％的BSA进行血清饥饿处理
16小时。细胞于37℃在含有或不合2.5nM胰岛素的情况下分别用
3.2、10、32、56、和100μM的化合物刺激15分钟。细胞溶于溶解
缓冲液中，每份样品以20μg用8％的SDS-PAGE进行分辨，然后
转移到固定的磷酸纤维膜上，并用抗磷酸酪氨酸的抗体标记。胰岛
素受体β-亚基和IRS-1蛋白带可以用磷光图象仪(分子动力学)鉴
定和定量，放射自显影照片用图3表示。
实施例17.口服药物的组合物制备-固体剂型的配方

口服药物可以用下面的组方制备：

                              ％w/w

发明的化合物                  10％

硬脂酸镁                      0.5％

淀粉                          2.0％

羟丙基甲基纤维素              1.0％

微晶体纤维素                  86.5％

该混合物可以制成片剂，或者装入硬质明胶胶囊中。

该药片可以涂上成型膜(如羟丙基甲基纤维素)、色素(如钛
白)、和增塑剂(如苯二甲酸二乙酯)的悬浮液制成衣膜，并且要通
过蒸发溶剂干燥衣膜。该衣膜占药片重量的2.0％-6.0％，优选占重
量的3.0％。
实施例18.口服药物的组合物制备-胶囊剂

适合口服的含有本发明的药物可以通过下面的组方制备：

                                 ％w/w

本发明的化合物                   20％

聚乙二醇                         80％

把药用的化合物分散或溶解于液态载体中，如果需要可加入增
稠剂。然后将药物用合适的技术封入软质明胶胶囊中。
实施例19.肠道外给药的药物成分

肠道外给药的药物可以通过下面的组方制备：

                              优选的量

化学式为I-VIII的化合物        1.0％

盐                            99.0％

溶液进行消毒并封存于灭菌的容器中。

说明书中所引用的所有文件结合在此作为参考文献。对于本发
明可以有各种修改和变化而不偏离本发明的精神和范围，这对于本
领域技术人员是显而易见的。虽然本发明是结合各种实施例进行描
述，其应理解为是方便对本发明进行说明，各种具体的实施例不应
成为对本发明权利要求的限制。当然，各种对于本领域技术人员来
说明显的实施本发明的模式的修改，应包含在以下的权利要求范围
内。