发明领域
本发明涉及一种用于制备有机金属络合物的改进方法。本发明还涉及 成本上有效的和工业上可实施的引起对映选择性(enantioselectivity)的方 法，该方法具有提高的收率。
发明背景
有机金属化合物对羰基的不对称加成是一种用于制备手性仲/叔醇的 有用方法。一般地，不对称合成是通过路易斯酸和手性配体的反应，在原 位生成活性催化剂。具体地，有机金属反应物向醛和活性酮的加成已经实 现了适当的对映选择性。有一些与不活泼酮的成功反应，如使用salen配 体(salen ligand)(水杨醛和乙二胺)1和莰烷磺胺(camphanosulphonamide) 配体2。
通常地，这些不对称合成需要化学计算量的助催化剂(如路易斯酸， 例如ZnR2(R＝烷基/芳基)、Zn(OTf)2、Cu(OTf)2等)。虽然通过使用这些 助催化剂高收率地获得了手性醇(最多至99％对映体过量)，但是它们在 药物中间体的工业化规模的合成中应用有限，因为它们昂贵、难于储存且 难于处理。尤其是，二烷基锌是高自燃性的并且需要特异性修饰以传送所 述试剂。此外，释放的副产物如甲烷或乙烷(当使用ZnMe2/ZnEt2时)，是 工业化规模的合成所关注的。
发明概述
本发明的第一方面提供制备一种加成物(additive)的手性有机金属络 合物的方法；该方法包括以下步骤：
a.制备所述加成物的盐；
b.形成所述加成物盐的金属络合物；
c.任选地，向所述的金属络合物中加入：
i.烷基化/炔基化试剂；或
ii.端炔烃和碱；和
d.形成手性有机金属络合物。
本发明的第二方面提供一种由式(II)的羰基化合物(procarbonyl compound)或其对映体来对映特异性地(enantiospecific)制备式(I)化 合物的方法。
其中R是：
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或 C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代：卤素(Cl、 Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、 CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、 NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基；
R1是：
i.C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯 基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代：卤 素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、 CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、 NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环 烷基或C1-C6烷氧基；
ii.苯基、联苯基或萘基，所述苯基、联苯基或萘基是未经取代的或被 选自如下的一到四个取代基所取代：R3、R4、R5和R6；
iii.R3、R4、R5和R6独立地为：卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、 NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、 CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷 基)2、芳基、CO2--C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基。因此，C1-C6烷基是未经取代的或被芳基取代，所 述芳基被定义为苯基、联苯基或萘基，该苯基、联苯基或萘基是未经取代 的或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2或卤素(Cl、Br、F、I)所取代；
R2是：
i.H；
ii.C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基 或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代：卤素 (Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、 CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、 NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环 烷基或C1-C6烷氧基；
iii.C1-C4的全氟烷基；
所述方法包括以下步骤：
a.制备所述加成物的盐；
b.形成该加成物盐的金属络合物；
c.任选地，向所述的金属络合物中加入：
i.烷基化/炔基化试剂；或
ii.端炔烃和碱；
d.形成手性有机金属络合物；和
e.将所述的羰基化合物加入到手性有机金属络合物以引发对映选择 性。
本发明的第三方面提供了一种制备下式(II)的氨基醇的方法：
其中R1是氨基或经取代的氨基；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代： 卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷 基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、 NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环 烷基或C1-C6烷氧基；
R3是卤素(Cl、Br、F、I)；
所述方法包括以下步骤：
a.将烷醇与手性的或非手性的加成物在有机溶剂中反应；
b.由该混合物来形成金属络合物；
c.加入有机金属试剂以形成手性有机金属络合物；
d.将羰基化合物加入至手性有机金属络合物以形成所述手性醇。
本发明的再一个方面提供一种不使用二烷基锌来制备有机金属络合 物的改进方法。
本发明的化合物具有不对称中心，并且本发明包含它们的所有旋光异 构体和混合物。
贯穿本说明书(包括随后的任意权利要求)，除非上下文另作要求， 词语“包括(comprise)”及变形，如“包括了(comprises)”和“包括着 (comprising)”将被理解为意味包括一个确定的整体或步骤或是整体或步 骤的集合，但是不排除任何其它的整体或步骤或是整体或步骤的集合。
发明详述
参照特定的优选实施例，在此方便地描述本发明。然而，本发明对于 广泛范围内的反应物和产物均可实施，并且应当认为其它构建和排列也被 认为是落入到本发明的范围内。本文所述的构建和排列的各种修改、替换 变形和或添加也被认为是落入到本发明的范畴和范围内。
一方面，本发明包括用于制备加成物的手性有机金属络合物的方法， 该方法包括以下步骤：
a.制备所述加成物的盐；
b.形成该加成物盐的金属络合物；
c.任选地，向所述的金属络合物中加入：
i.烷基化/炔基化试剂；或
ii.端炔烃和碱；和
d.形成手性有机金属络合物。
在某些实施方式中，将步骤a中的加成物用碱处理。所述碱可以是任 何合适的类型，并且在一些优选的实施方式中，它选自金属氢化物、金属 醇盐、金属氢氧化物和有机碱。在某些实施方式中，已经发现金属氢化物 是特别优选的碱，在其它实施方式中，有机碱如DBU、HMDS、低级烷基 胺等是优选的。
任选地，步骤b的金属络合物可以是手性的、非手性的或同时包含手 性和非手性的部分。类似地，步骤c的金属络合物也可以任选地是手性的、 非手性的或同时包括手性和非手性的部分。
在一些实施方式中，将金属卤化物在步骤b加入。在某些实施方式中， 该金属卤化物可以是过渡金属卤化物，并且在某些优选的实施方式中可以 是例如选自锌和铜的卤化物。
在一些实施方式中，烷基化/炔基化试剂可以选自格氏试剂(Grignard reagent)、锂试剂或锌试剂。在这些实施方式中使用的格氏试剂可以是任何 合适的类型，并且在某些实施方式中，可以例如选自烷基、烯基、炔基和 芳基的卤化镁。所述的锂或锌试剂可以选自烷基、烯基、炔基和芳基的锂 或锌试剂。
另一方面，本发明提供一种由手性助剂和金属卤化物在原位形成活性 有机金属催化剂的有效合成方法。例如，首先由醇(非手性助剂)和N-吡咯 烯降麻黄碱(N-pyrollidene norephidrine)(手性助剂)与碱(例如NaH) 发生去质子化，向得到的醇盐中加入卤化锌，从而得到麻黄碱锌盐 (ephedrine zincate)3(方案1A)。其优点包括卤化锌的低成本，易于储存、 处理和传送。并且，所形成的副产物(卤化钠)没有安全问题。基于这个 观念，使用手性配体(如联萘酚【binol】、氨基醇、氨基醇衍生物、乙二 胺和烷基化乙二胺和乙二胺的衍生物)与基于锌和铜的金属源相结合来合 成其它活性催化剂(式1)。
式-1
式-1A
使用这些手性催化剂，醛的烷基化/炔基化提供了相应的仲醇(式-2)：
式-2，
当加入到酮/β-酮酯中，则提供了相应的叔醇(式3A和3B)。
式-3A
式-3B
本发明的另一方面提供了由式(II)的羰基化合物或其对映体来对映 特异性地制备式(I)化合物的有效方法；
其中，R是：
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或 C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代：卤素(Cl、 Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、 CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、 NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基；
R1是：
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或 C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代：卤素(Cl、 Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、 CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、 NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基；
苯基、联苯基或萘基，所述苯基、联苯基或萘基是未经取代的或被一 到四个选自如下的取代基所取代：R3、R4、R5和R6；
R3、R4、R5和R6独立地为：卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、 NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、 CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷 基)2、芳基、CO2--C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基。因此，C1-C6烷基是未经取代的或被芳基取代，所 述芳基被定义为苯基、联苯基或萘基，所述苯基、联苯基或萘基是未经取 代的或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NO2或卤素(Cl、Br、F、I)所取代。
R2是：
H；
C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或 C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代：卤素(Cl、 Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、CONH2、 CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、NHCONH(C1-C6烷基)、 NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环烷基或C1-C6烷氧基；
C1-C4全氟烷基；
所述方法包括以下步骤：
a.制备所述加成物的盐；
b.形成该加成物盐的金属络合物；
c.任选地，向所述金属络合物中加入：
i.烷基化/炔基化试剂；或
ii.端炔烃和碱；
d.形成手性有机金属络合物；和
e.将所述的羰基化合物或其对映体加入到所述的手性有机金属络合 物以引发对映选择性。
在某些实施方式中，将步骤a中的加成物用碱处理。所述碱可以是任 意适合的类型，并且在一些优选的实施方式中，所述碱选自金属氢化物、 金属醇盐、金属氢氧化物和有机碱。在某些实施方式中，已经发现金属氢 化物是特别优选的碱。在其他实施方式中，有机碱如DBU、HMDS、低级 烷基胺等是优选的。
任选地，步骤b的金属络合物可以是手性的、非手性的或同时包含手 性和非手性的部分。类似地，步骤c的金属络合物也可以任选地是手性的、 非手性的或同时包括手性和非手性的部分。
在一些实施方式中，将金属卤化物在步骤b中加入。在某些实施方式 中，该金属卤化物可以是过渡金属卤化物，并且在某些优选实施方式中可 以是例如选自锌和铜的卤化物。
在一些实施方式中，所述烷基化/炔基化试剂可以选自格氏试剂、锂试 剂或锌试剂。在这些实施方式中使用的格氏试剂可以是任何合适的类型， 并且在某些实施方式中，可以是例如选自烷基、烯基、炔基和芳基镁卤化 物。所述的锂或锌试剂可以是选自烷基、烯基、炔基和芳基的锂或锌试剂。
本发明的再一方面提供用于制备下式的氨基醇的方法：
其中：
R1是氨基或未经取代的氨基；
R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，所述C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基是未经取代的或被选自如下的取代基单取代或双取代： 卤素(Cl、Br、F、I)、CF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷 基)2、CONH2、CONH(C1-C6烷基)、CON(C1-C6烷基)2、NHCONH2、 NHCONH(C1-C6烷基)、NHCON(C1-C6烷基)2、CO2--C1-C6-烷基、C3-C7环 烷基或C1-C6烷氧基；
R3是卤素(Cl、B、F、I)；
所述方法包括以下步骤：
a.在有机溶剂中将烷醇与手性或非手性的加成物反应；
b.由所述混合物形成金属络合物；
c.加入有机金属反应物以形成手性有机金属络合物；
d.向所述手性有机金属络合物中加入羰基化合物从而形成手性醇。
在一些实施方式中，在步骤b中加入金属卤化物。所述金属卤化物可 以是任意适合的类型，并且在一些优选的实施方式中，它是过渡金属卤化 物。在一些实施方式中，它可以是选自锌和铜的卤化物。
所述有机金属试剂可以是任意适合的类型，并且在一些优选的实施方 式中，其具有化学式R2M，其中M表示Li、Zn或MgX，并且X是Cl、 Br、I或F。在一些实施方式中，将所述有机金属试剂慢慢加入到反应中， 并且在一些实施方式中，将其加入到溶剂中并且随后形成悬浮液。
根据一些实施方式，可以将碱在步骤a中加入。在这些实施方式的某 些优选的实施例中，所述碱可以选自金属氢化物、金属醇盐、金属氢氧化 物和有机碱。在某些优选的实施方式中，所述碱是金属氢化物并且在一些 实施方式中，它是氢化钠。
在本发明这一方面的一些实施方式中，所述的手性加成物是吡咯烷基 降麻黄碱(pyrrolidinyl norephidrine)或其对映体或非对映体。
实施例
现在，在下面的实施例中进一步地解释本发明。然而，本发明不应当 如所述实施例所限制的那样被解释。本领域的普通技术人员应当理解如何 改变示例性的制备方法从而获得所期望的结果。
实施例-1：(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备
通过将纯净的环丙基乙炔(3.62g，54.7mmol)于0-5℃在搅拌下加入 到正丁基氯镁化镁氯溶液中(在四氢呋喃【THF】中，2M溶液，26.8ml， 53.7mmol)，来制备氯化镁-环丙基乙炔化物(CPA-MgCl)溶液。将所述 溶液在0-5℃下搅拌另外2小时。于0-5℃下在另一干燥烧瓶中，将NaH (在矿物油中，57％的分散体，4.71g，117.7mmol)缓慢加入到无水THF (80ml)中。去除冰浴，并且将所述内容物在环境温度下搅拌30分钟， 并且再次冷却到0-5℃。加入2，2，2-三氟乙醇(4.3g，3.13ml，42.9mmol)和 (1R，2S)-吡咯烷基降麻黄碱(13.5g，65.8mmol)并且将所生成的浅黄色 溶液在环境温度下搅拌60分钟。将THF(40ml)中的溴化锌溶液(11.98g， 54mmol)加入，并且将所述悬浮液在25-30℃下搅拌60分钟。然后将 CPA-MgCl溶液加热到25-30℃，并且随后通过套管转移至麻黄碱锌盐试 剂，超过15分钟后，用THF(5ml)作为洗涤剂，并且将所述悬浮液搅拌 另外2小时，将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(10g，44.7mmol)在一批内加入 到所述反应混合物中，并搅拌15小时。
将所述反应混合物用30％的K2CO3水溶液(5.5ml)急速冷却(quench)， 并且老化1小时。过滤固体物质，并且用THF(5×10ml)洗涤。在减压条 件下，将合并的滤液浓缩至大约10ml，加入甲苯(100ml)并且接着用30％ 的柠檬酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤。将合并的水层用甲苯(25ml)反 萃取并且保存用于吡咯烷基降麻黄碱的回收。将合并的有机相浓缩至大约 10ml并且在搅拌下缓慢加入己烷(50ml)。将所述混合物冷却至0℃，通 过过滤收集所述固体，用冷己烷(2×10ml)洗涤并且干燥，得到10g的纯(S) -5-氯-α-(环丙烷乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的白色固体。
实施例-2(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇盐酸盐的制备
通过将纯净的环丙基乙炔(3.62g，54.7mmol)在于0-5℃在搅拌下加 入到搅拌的正丁基氯化镁化氯溶液中(在THF中，2M溶液，26.8ml， 53.7mmol)中，来制备得到氯化镁-环丙基乙炔化物(CPA-MgCl)溶液。 该将所述溶液再在0-5℃下搅拌另外2小时。在另一干燥烧瓶中，在0-5℃ 下，于另一干燥烧瓶中将NaH(在矿物油中，57％的分散体，4.71g， 117.7mmol)缓慢加入到无水THF(80ml)中。去除冰浴，并且在环境温 度下将所述内容物搅拌30分钟，并且再次冷却至0-5℃。加入2，2，2-三氟 乙醇(4.3g，3.13ml，42.9mmol)和(1R，2S)-吡咯烷基降麻黄碱(13.5g， 65.8mmol)并将得到的浅黄色溶液在室温环境温度下搅拌60分钟。加入 THF(40ml)中的溴化锌溶液(11.98g，54mmol)并且将所述悬浮液在 25-30℃下搅拌悬浮液60分钟，接着然后将CPA-MgCl溶液加热CPA-MgCl 溶液到25-30℃，并接着随后通过套管将其转移到麻黄碱锌盐反应物试剂 中，超过15分钟后，用THF(5ml)作为洗涤剂，并且该将所述悬浮液再 被搅拌另外2小时，将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(10g，44.7mmol)在一批内 加入到所述反应混合物中，并搅拌15小时。
将所述反应混合物用30％的K2CO3水溶液(5.5ml)急速冷却并老化1 小时。过滤固体物质，并且用THF(5×10ml)洗涤。在减压条件下，将合 并的滤液浓缩。将所述残留物溶解于乙酸异丙酯(IPAc，100ml)并且随 后用30％的柠檬酸(2×50ml)和水(50ml)来洗涤。将合并的水层用IPAc (25ml)反萃取并且保存用于吡咯烷基降麻黄碱的回收。向合并的有机相 中加入12N HCl(4.1ml)。将所得到的混合物在25-30℃下老化并且随后共 沸干燥并用IPAc(2×25ml)冲洗混合物。将所述浆状物在25-30℃下老化 另外24小时，并且随后用冷的IPAc(3×10ml)进行过滤和洗涤，并且干 燥以得到10g分析纯的(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲 基)苯甲醇盐酸盐的白色固体。
实施例-3(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备
通过将纯净的环丙基乙炔(36.2g，0.548mol)于0-5℃在搅拌下加入 到正丁基氯化镁溶液中(在THF中，2M溶液，268.0ml，0.535mol)，)来 制备得到氯化镁-环丙基乙炔化物(CPA-MgCl)溶液。该将所述溶液再在 0-5℃下搅拌另外2小时。在另一干燥烧瓶中，在于0-5℃下，在另一干燥 烧瓶中，将NaH(在矿物油中，57％的分散体，44.0g，0.916mol)慢慢缓 慢加入到THF(300ml)中。去除冰浴，并且在环境温度下将所述内容物 搅拌30分钟，并且再次冷却至0-5℃。加入2，2，2-三氟乙醇(43g，0.429mol) 和(1R，2S)-吡咯烷基降麻黄碱(135g，0.65mol)并且将所得到的浅黄色 溶液在室温环境温度下搅拌60分钟。将氯化锌(73.1g，0.53mol)分四批 加入并且在25-30℃下搅拌60分钟。然后将所述的CPA-MgCl溶液加热到 25-30℃，并且随后将其转移至麻黄碱锌盐试剂中，超过15分钟后，并且 将所述悬浮液搅拌另外2小时，将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(100g，0.447mmol) 在一批中加入到所述反应混合物中，并且搅拌以完成反应。
将所述反应混合物用甲苯(300ml)稀释，并且搅拌1小时，且在1M 的柠檬酸溶液(1000ml)中急速冷却并搅拌10分钟。分离甲苯层，并且 用水洗涤(2×500ml)。将所述甲苯层完全浓缩至得到残留物。将所获得的 残留物溶解于甲醇(300ml)并且通过加入DM水(450ml)来分离。
产量：130g。