《一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺.pdf（5页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710180306.3 (22)申请日 2017.03.24 (71)申请人 上药康丽 （常州） 药业有限公司 地址 213105 江苏省常州市武进区洛阳镇 戴溪街 (72)发明人 陈敖张之建刘可可邹向阳 朱玲 (74)专利代理机构 常州知融专利代理事务所 (普通合伙) 32302 代理人 路接洲 (51)Int.Cl. C12P 17/16(2006.01) (54)发明名称 一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺 (57)摘要 本发明涉及一种高纯度雷贝拉唑钠的制备 工艺， 通过。
2、将雷贝拉唑缩合物溶解于不同的溶剂 之中， 在含有助溶剂的氧化体系下反应， 获得纯 度99.9的高纯度的雷贝拉唑氧化物， 进一步 通过成盐获得纯度99.9的雷贝拉唑钠。 本发 明的有益效果是： 采用的方法简单， 溶剂消耗量 小， 对环境污染小， 得到的产品纯度高， 因此对于 工业化生产具有重要的实际应用意义。 权利要求书1页 说明书3页 CN 106967762 A 2017.07.21 CN 106967762 A 1.一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺， 其特征是： 包括以下步骤： 将雷贝拉唑缩合物溶 解或悬浮于溶剂中， 加入助溶剂， 在室温条件下用耐有机溶剂氧化酶作为氧化剂， 氧化反应 制得纯。
3、度99.9的雷贝拉唑氧化物， 雷贝拉唑氧化物与氢氧化钠成盐反应， 制得纯度 99.9的雷贝拉唑钠， 助溶剂为二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜。 2.根据权利要求1所述的一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺， 其特征是： 所述的溶剂为 水或者水的缓冲液。 3.根据权利要求1所述的一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺， 其特征是： 所述的耐有机 溶剂氧化酶为多酚氧化酶、 辣根过氧化物酶、 固定化多酚氧化酶或固定化辣根过氧化物酶。 4.根据权利要求3所述的一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺， 其特征是： 所述的固定化 酶的固定化方式采用大孔树脂固定化载体， 或者采用反应器固定化。 5.根据权利要求1所述的一种高纯度雷贝拉。
4、唑钠的制备工艺， 其特征是： 所述的氧化酶 的质量为雷贝拉唑缩合物的110， 优选15； 助溶剂的体积为溶剂的520， 优选5 10。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106967762 A 2 一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺 技术领域 0001 本发明属于药物化学技术领域， 涉及一种高纯度雷贝拉唑钠的制备工艺。 背景技术 0002 质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病， 是近十几年来临床应用广泛、 疗效最好的 药物， 其抑酸作用强， 特异性高， 持续时间长久。 雷贝拉唑钠作为第二代质子泵抑制剂其临 床作用效果明显优于第一代产品。 雷贝拉唑钠起效更快， 抑酸效果更好， 能24h持续抑酸， 夜 间。
5、突破短， 药物代谢对CYP2C19酶的依赖性小， 不受基因多态性的影响 0003 雷贝拉唑钠化学名为2-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基- 1H-苯并咪唑钠。 分子式C18H20N3NaO3S， 分子量： 381.43。 其结构式为： 0004 0005 在已报道的文献和专利工艺中， 制备雷贝拉唑钠的工艺均相似， 传统的生产工艺 已经能够高效的获得雷贝拉唑钠， 但是其产品纯度基本停留在99.5。 专利CN102584793报 道的工艺中纯度达到了99.96， 单个杂质小于0.1， 但其主要通过精制雷贝拉唑钠的粗 品所得， 在实际生产中损失了部分雷贝拉唑钠和增加了一定的能。
6、耗， 不经济。 因此开发新的 高品质的雷贝拉唑钠合成工艺成为工业生产面临的挑战。 发明内容 0006 本发明要解决的技术问题是： 基于上述问题， 本发明提供一种高纯度雷贝拉唑钠 的制备工艺。 0007 本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是： 一种高纯度雷贝拉唑钠的制备 工艺， 包括以下步骤： 将雷贝拉唑缩合物溶解或悬浮于溶剂中， 加入助溶剂， 在室温条件下 用耐有机溶剂氧化酶作为氧化剂， 氧化反应制得纯度99.9的雷贝拉唑氧化物， 雷贝拉唑 氧化物与氢氧化钠成盐反应， 制得纯度99.9的雷贝拉唑钠， 助溶剂为二甲基甲酰胺或者 二甲基亚砜。 0008 进一步地， 溶剂为水或者水的缓冲液。 。
7、0009 进一步地， 耐有机溶剂氧化酶为多酚氧化酶、 辣根过氧化物酶、 固定化多酚氧化酶 或固定化辣根过氧化物酶。 0010 进一步地， 固定化酶的固定化方式采用大孔树脂固定化载体， 或者采用反应器固 定化。 0011 进一步地， 氧化酶的质量为雷贝拉唑缩合物的110， 优选15； 助溶剂的体 说明书 1/3 页 3 CN 106967762 A 3 积为溶剂的520， 优选510。 0012 本发明所述的方法包含硫醚的氧化和成盐的过程， 但应当理解， 本发明的合成方 法包含了右旋及左旋高纯度雷贝拉唑钠的合成。 0013 本发明所述的方法不针对特定的晶型， 任何已报道的雷贝拉唑钠晶型都能采用此。
8、 方法获得高纯度的雷贝拉唑钠。 0014 本发明的有益效果是： 通过采用耐有机溶剂氧化酶作为氧化剂， 在助溶剂的存在 下， 有效的控制雷贝拉唑杂质总量在1以下， 优选杂质总量在0.5以下， 更优选杂质总量 在0.1以下。 与现有的工艺比较， 无需进一步精制， 步骤简单， 工艺大大简化， 减少了溶剂 的消耗， 并且减少了废液的排放。 具体实施方式 0015 现在结合具体实施例对本发明作进一步说明， 以下实施例旨在说明本发明而不是 对本发明的进一步限定。 0016 实施例1 0017 将40g雷贝拉唑缩合物投入到含有200ml水的烧瓶内， 搅拌5分钟， 向烧瓶内加入 20ml DMSO， 搅拌10。
9、分钟。 在室温条件下向反应体系内加入4g多酚氧化酶， 室温下搅拌12h。 反应毕用3100ml二氯甲烷萃取三次， 将二氯甲烷蒸干， 干燥后得雷贝拉唑氧化物34g， 质 量收率为85， HPLC纯度为99.94。 0018 实施例2 0019 将40g雷贝拉唑缩合物投入到含有200ml水的烧瓶内， 搅拌5分钟， 向烧瓶内加入 10mlDMF搅拌10分钟。 在室温条件下加入3g辣根过氧化物酶， 室温搅拌10h， 反应毕用3 100ml二氯甲烷萃取三次， 将二氯甲烷蒸干， 干燥后获得雷贝拉唑氧化物32g， 质量收率为 80， HPLC纯度为99.92。 0020 实施例3 0021 将40g雷贝拉唑。
10、缩合物投入到含有200ml水的烧瓶内， 搅拌5分钟， 烧瓶内加入 10mlDMF搅拌10分钟。 在室温条件下加入8g固定化多酚氧化酶， 室温搅拌10h， 过滤， 固定化 酶套用。 用3100ml二氯甲烷萃取三次， 将二氯甲烷蒸干， 干燥后获得雷贝拉唑氧化物33g， 质量收率为82.5， HPLC纯度为99.95。 0022 实施例4 0023 将40g雷贝缩合物投入到含有200ml水的烧瓶内， 搅拌10分钟， 烧瓶内加入10mlDMF 搅拌10分钟。 室温条件下， 向反应瓶内投入7g固定化辣根过氧化物酶， 室温保温12h， 过滤， 固定化酶套用。 用3100ml二氯甲烷萃取三次， 将二氯甲烷蒸。
11、干， 获得雷贝拉唑氧化物30g， 质量收率为75， HPLC纯度为99.92。 0024 实施例5 0025 向三口瓶内投入40g乙酸乙酯、 15g雷贝拉唑氧化物， 然后加入氢氧化钠2.2g， 加完 后加热升温至302保温反应2.5h。 保温反应毕， 加入15g甲苯、 0.25g活性碳和5g无水硫 酸钠搅拌1h， 抽滤， 用适量的乙酸乙酯洗涤滤饼， 滤液待用。 0026 将滤液浓缩至干， 向浓缩物内加入甲苯100g， 于25下搅拌1h， 过滤得雷贝拉唑钠 13g， 质量收率为86.7， HPLC纯度为99.91。 说明书 2/3 页 4 CN 106967762 A 4 0027 以上述依据本发明的理想实施例为启示， 通过上述的说明内容， 相关工作人员完 全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内， 进行多样的变更以及修改。 本项发明的技术 性范围并不局限于说明书上的内容， 必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。 说明书 3/3 页 5 CN 106967762 A 5 。