《基于芳基乙酮的芳基-酮酸酯的一锅法制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《基于芳基乙酮的芳基-酮酸酯的一锅法制备方法.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)授权公告号 CN 101643413 B (45)授权公告日 2013.01.16 CN 101643413 B *CN101643413B* (21)申请号 200910306648.0 (22)申请日 2009.09.07 C07C 69/738(2006.01) C07C 67/08(2006.01) C07D 307/54(2006.01) (73)专利权人 上海交通大学 地址 200240 上海市闵行区东川路 800 号 专利权人 日本化学工业株式会社 (72)发明人 张万斌 庄菁 王常清 谢芳 (74)专利代理机构 上海旭诚知识产权代理有限 公司 31220 代理人 郑立 。
2、CN 1745896 A,2006.03.15, 全文 . JP 2007197339 A,2007.08.09, 全文 . COOPER A J L,GNOS.J,.SYNTHESIS AND PROPERTIES OF THE KETO ACIDS.chem. rev .1983, 第 83 卷 ( 第 3 期 ),321-358. MING MA,CHANGKUN LI.AN EFFICIENT SYNTHESIS OF ARYL -KETO ESTERS. TETRAHEDRON LETTERS .2005, 第 46 卷 3927-3929. (54) 发明名称 基于芳基乙酮的芳基 。
3、- 酮酸酯的一锅法制 备方法 (57) 摘要 一种有机化工技术领域的基于芳基乙酮的芳 基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 包括 ： 以芳基乙 酮为原料置于反应容器中， 向反应容器中依次加 入吡啶、 哌啶或三乙胺作为溶剂， 并加入二氧化硒 后进行氧化反应生成芳基酮酸 ； 加入甲醇和定量 分子筛， 并将反应容器置于冰浴环境下， 然后向反 应容器中滴入二氯亚砜进行酯化反应 ； 向反应容 器中加入强酸进行水解反应， 然后进行中和反应 并经洗涤干燥过滤处理后获得芳基 - 酮酸酯。 本发明与现有技术相比， 在保持收率的同时， 大大 降低了成本， 简化了操作 ； 原料来源方便， 反应收 率高， 合成成本低 ；。
4、 制备产率达到 80。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王加松 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特征在于， 包括以下步 骤 ： 第一步、 以芳基乙酮或 - 呋喃乙酮为原料置于反应容器中， 向反应容器中依次加入 吡啶、 哌啶或三乙胺作为溶剂， 并加入二氧化硒后进行氧化反应生成芳基酮酸 ； 第二步、 向反应容器中加入甲醇和定量分子筛， 并将反应容器置于冰浴环境下， 然后向 反应容器。
5、中滴入二氯亚飒进行酯化反应 ； 第三步、 向反应容器中加入强酸进行水解反应， 然后进行中和反应并经洗涤干燥过滤 处理后获得芳基 - 酮酸酯。 2. 根据权利要求 1 所述的基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特征 是， 第一步中所述的芳基乙酮是指 ： 苯乙酮、 对甲基苯乙酮、 对甲氧基苯乙酮、 对氟苯乙酮、 对氯苯乙酮、 邻氯苯乙酮、 间氯苯乙酮、 对溴苯乙酮及 - 萘乙酮中的一种。 3. 根据权利要求 1 所述的基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特征 是， 第一步中所述的氧化反应的反应温度为 20 120， 反应时间为 1 48 小时。 4. 根据权利要求 。
6、1 所述的基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特征 是， 第一步中所述的二氧化硒的用量为芳基乙酮的 0.5 5 当量。 5. 根据权利要求 1 所述的基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特征 是， 第二步中所述的分子筛的用量为芳基乙酮重量的 0.1 2 倍。 6. 根据权利要求 1 所述的基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特征 是， 第二步中所述的甲醇的用量为芳基乙酮的 1 50 当量。 7. 根据权利要求 1 所述的基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特征 是， 第二步中所述的二氯亚砜的用量为芳基乙酮的 1 16 当量。 8.。
7、 根据权利要求 1 所述的基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特征 是， 第二步中所述的酯化反应的反应温度为 O 65， 反应时间为 1 48 小时。 9. 根据权利要求 1 所述的基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特征 是， 第三步中所述的强酸是指 ： 浓盐酸、 浓硫酸、 氢溴酸、 高氯酸、 高溴酸或高碘酸中的一种 或其组合， 该强酸的用量为芳基乙酮的 1.5 10 当量。 10. 根据权利要求 1 所述的基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法， 其特 征是， 第三步中所述的洗涤干燥过滤处理是指 ： 采用饱和食盐水洗涤 1 次， 无水硫酸镁干燥 0.。
8、5h 后， 过滤除去固体， 旋蒸去溶剂， 得到油状的芳基 - 酮酸酯。 权 利 要 求 书 CN 101643413 B 2 1/4 页 3 基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法 技术领域 0001 本发明涉及的是一种有机化工技术领域的制备方法， 具体是一种基于芳基乙酮的 芳基 - 酮酸酯的一锅法制备方法。 背景技术 0002 在化学工业有机合成技术领域中， 芳基 - 酮酸酯是合成多种酶抑制剂和生物碱 的重要中间体。如作为脂肪、 糖类、 核糖、 卟啉、 氨基酸及蛋白质的合成中间体， 作为酶抑制 剂或酶作用底物等。同时， 近年来芳基 - 酮酸酯还被应用于血管紧张肽转移酶抑制剂、 丝 氨。
9、酸蛋白酶抑制剂、 脱氧三尖杉酯碱、 高脱氧三尖杉酯碱等多种化合物的合成， 而由这些化 合物所合成的药物分别对高血压、 癌症等的治疗具有一定疗效。 由于其在有机合成、 酶抑制 剂及药物发展中的重要意义， 芳基 - 酮酸酯的合成一直受到人们的关注。 0003 经对现有技术文献的检索发现， 芳基 - 酮酸酯的合成大都为分步合成法， 如早 期的通过格氏试剂制备芳基 - 酮酸酯， 文献名称为 ： A General， One-Step Synthesis of -Keto Esters( 一种通用的一步法制备 - 酮酸酯 )， Leonard M.Weinstock， Robert B.Currie， 。
10、AlfredV.Lovel， Synthetic Communications( 合成通讯 )， 1981， 11 卷， 943-946 页， 是通过格氏试剂和草酸二乙酯在低温条件下制备 - 酮酸酯， 尽管是一步法， 但作为反 应原料的格氏试剂和草酸二乙酯不仅不易制备， 反应条件也较苛刻， 并不具备通用性 ； 另 一种产率较高的方法是通过端炔烃来制备酮酸酯， 文献名称为 ： An efficient methodfor synthesis of-keto acid esters from terminal alkynes( 由端炔烃高效制备酮酸 酯 )， Lian-Sheng Li and Y。
11、u-Lin Wu， Tetrahedron Letters( 四面体快报 )， 2002， 43 卷， 2427-2430 页， 主要通过在端位上溴然后氧化制得产物。此方法尽管反应条件温和， 但由于 端炔烃来源不广泛， 所制备的产物的数量就受到了限制。 一锅法仅有一例文献报道， 即以芳 基乙酸酯为原料， 通过重氮基转移， 二甲基双环氧乙烷氧化的一锅法合成了芳基 - 酮酸 酯。文献名称为 ： An efficient synthesis of aryl-keto esters( 芳基 酮酸酯高效 合成法 )， Ming Ma， Changkun Li， Lingling Peng， Fang X。
12、ie， Xiu Zhangand Jianbo Wang， Tetrahedron Letters( 四面体快报 )， 2005， 46 卷， 3927-3929 页。该方法虽然也是一锅法， 但所用的原料， 芳基乙酸酯不易得， 且反应中涉及到的试剂如 ： 重氮基转移时使用的 4- 乙 酰氨基苯磺酸重氮， 氧化时所需的二甲基双环氧乙烷均不如本专利提到的原料和试剂易得 和易制备， 不仅反应操作较困难， 而且合成成本也较高。 发明内容 0004 本发明针对现有技术存在的上述不足， 提供一种基于芳基乙酮的芳基 - 酮酸酯 的一锅法制备方法， 其原料和所用试剂便宜易得、 反应条件温和、 操作方便、 总产。
13、率也较高， 为该化合物的工业化生产提供了可靠的依据。 0005 本发明是通过以下技术方案实现的， 本发明包括以下步骤 ： 0006 第一步、 以芳基乙酮为原料置于反应容器中， 向反应容器中依次加入吡啶、 哌啶或 说 明 书 CN 101643413 B 3 2/4 页 4 三乙胺作为溶剂， 并加入二氧化硒后进行氧化反应生成芳基酮酸 ； 0007 所述的反应容器为具有氮气保护环境的密闭容器。 0008 所述的芳基乙酮是指 ： 苯乙酮、 对甲基苯乙酮、 对甲氧基苯乙酮、 对氟苯乙酮、 对氯 苯乙酮、 邻氯苯乙酮、 间氯苯乙酮、 对溴苯乙酮、 - 萘乙酮及 - 呋喃乙酮中的一种。 0009 所述的氧。
14、化反应的反应温度为 20120， 反应时间为 148 小时， 在所述氧化反应 过程中对反应容器保持搅拌。 0010 所述的二氧化硒的用量为芳基乙酮的 0.55 当量。 0011 第二步、 向反应容器中加入甲醇和定量分子筛， 并将反应容器置于冰浴环境下， 然 后向反应容器中滴入二氯亚砜进行酯化反应 ； 0012 所述的分子筛的用量为芳基乙酮重量的 0.12 倍。 0013 所述的甲醇的用量为芳基乙酮的 150 当量。 0014 所述的二氯亚砜的用量为芳基乙酮的 116 当量。 0015 所述的酯化反应的反应温度为 065， 反应时间为 148 小时。 0016 第三步、 向反应容器中加入强酸进行。
15、水解反应， 然后进行中和反应并经洗涤干燥 过滤处理后获得芳基 - 酮酸酯。 0017 所述的强酸是指 ： 浓盐酸、 浓硫酸、 氢溴酸、 高氯酸、 高溴酸或高碘酸中的一种或其 组合， 该强酸的用量为芳基乙酮的 1.510 当量。 0018 所述的中和反应是指 ： 向反应容器中逐渐加入饱和碳酸氢钠以去除多余的强酸， 直至反应容器中不再有气泡生成。 0019 所述的洗涤干燥过滤处理是指 ： 采用饱和食盐水洗涤 1 次， 无水硫酸镁干燥 0.5h 后， 过滤除去固体， 旋蒸去溶剂， 得到油状或固体状的芳基 - 酮酸酯。 0020 本发明与现有技术相比， 在保持收率的同时， 大大降低了成本， 简化了操作。
16、 ； 原料 来源方便、 反应收率高、 合成成本低、 制备产率达到 80。 附图说明 0021 图 1 本发明流程示意图。 具体实施方式 0022 下面对本发明的实施例作详细说明， 本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施， 给出了详细的实施方式和具体的操作过程， 但本发明的保护范围不限于下述的实施 例。 0023 实施例 1 0024 如图 1 所示， 本实施例制备方法包括以下步骤 ： 0025 在氮气保护下， 将苯乙酮 (0.48g， 4.0mmol)， 二氧化硒 (0.66g， 6.0mmol)， 吡啶 (2.0mL， 25mmol) 加入到 25mL 两口烧瓶中， 油浴慢慢加热至 1。
17、00， 回流搅拌 12h 后， TLC 检 测原料点 1 消失 ； 0026 在冰水浴环境中， 向两口烧瓶中加 0.24g 分子筛及甲醇 (2.9mL， 72mmol)， 适当搅 拌后， 缓慢滴入二氯亚砜 (1.5mL， 20mmol)， 约 1h 全部滴完后， 撤去冰浴， 常温搅拌 16h ； 0027 加入 7072的高氯酸 (1.6mL， 20mmol)， 乙腈 (32mL) 及去离子水 (3.2mL) 搅拌反 说 明 书 CN 101643413 B 4 3/4 页 5 应 0.5h 后， 逐渐加入饱和碳酸氢钠去除多余的酸， 待两口烧瓶中不再有气泡生成， 停止搅 拌， 过滤除去不溶物， 所得有机相用去离子水洗涤3次， 饱和食盐水洗涤1次， 无水硫酸镁干 燥 0.5h 后， 过滤除去固体， 旋蒸去溶剂， 得到油状芳基 - 酮酸酯。 0028 经硅胶柱层析 V( 乙酸乙酯 ) V( 石油醚 ) 1 10 分离得到纯净的产物， 产 率为 77。 0029 对比例 ： 0030 对比例采用与实施例 1 相同的步骤， 选取不同的芳基乙酮进行具体实施， 实施结 果如下 ： 0031 0032 说 明 书 CN 101643413 B 5 4/4 页 6 说 明 书 CN 101643413 B 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 101643413 B 7 。