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1、(10)授权公告号 CN 101775040 B (45)授权公告日 2012.05.09 CN 101775040 B *CN101775040B* (21)申请号 200910264229.5 (22)申请日 2009.12.31 C07F 15/00(2006.01) (73)专利权人 南京臣功制药有限公司 地址 210038 江苏省南京市经济技术开发区 新港大道 20 号 (72)发明人 郭昭 (74)专利代理机构 南京知识律师事务所 32207 代理人 樊文红 US 6413953 B1,2002.07.02, 说明书全文 . US 5665771 A,1997.09.09, 说明书。
2、全文 . (54) 发明名称 吡铂的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种吡铂的制备新方法， 技术方 案采用四氯铂酸钾先与碘化钾反应先生成四碘 铂酸钾， 提高了反应底物的活性， 再与 2- 甲基吡 啶生成三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾， 三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾与氨水反应生成顺 式-二碘-氨， (2-甲基吡啶)合铂(II)， 顺式-二 碘 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II) 与硝酸银一起 加入到去离子水中， 室温搅拌反应， 反应完成后， 滤除碘化银沉淀， 加入氯化钾， 便可逐渐析出吡铂 的结晶产物。 本发明使得反应更加完全， 提高了铂 的利用。
3、率和产物收率， 且产品中几乎不含银离子， 不用担心银离子超标的问题。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 施捷 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 101775040 B1/1 页 2 1. 一种吡铂的制备方法， 其特征在于包括三步骤 ： (1) 采用四氯铂酸钾先与碘化钾反应生成四碘铂酸钾， 再与 2- 甲基吡啶生成三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾， 其反应式为 ： (2) 将三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾与氨水反应生成顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲基吡 啶 ) 合铂 (II)， 其。
4、结构式为 ： (3) 顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II) 与硝酸银一起加入到去离子水中， 室温 搅拌反应， 反应完成后， 滤除碘化银沉淀， 加入氯化钾， 便可逐渐析出吡铂的结晶产物 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的整个反应在避光条件下进行。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的步骤 (1) 中四氯铂酸钾碘化 钾 2- 甲基吡啶的反应摩尔比为 1 4 1。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的步骤 (2) 中三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾氨水的反应摩尔比为 1 1。 5. 根据权利要求 1 所述。
5、的方法， 其特征在于所述的步骤 (3) 中顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲 基吡啶 ) 合铂 (II) 硝酸银氯化钾的反应摩尔比为 1 2 2。 6. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的步骤 (1) 中四碘铂酸钾的制备方 法为 ： 将四氯铂酸钾与碘化钾在介质水中避光反应， 反应摩尔比 1 4， 反应温度 15 30， 反应时间 1 2h。 7. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的步骤 (1) 中三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾的制备方法为 ： 反应介质为水， 反应温度为 15 30， 反应时间 8h。 8.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于所述。
6、的步骤(2)中顺式-二碘-氨， (2- 甲 基吡啶 ) 合铂 (II) 的制备方法为 ： 反应介质为水， 反应温度为 15 30， 反应时间 8h。 9. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述的步骤 (3) 中的反应温度为 15 30， 反应时间为 2 4h。 权 利 要 求 书 CN 101775040 B1/5 页 3 吡铂的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及抗肿瘤药物吡铂的制备方法， 属于制药工程技术领域。 0002 背景技术 0003 吡铂是继顺铂、 卡铂和奥沙利铂之后开发的新一代铂类抗癌药物。 吡铂又名 ： 甲啶 铂、 JM473、 AMD473、 ZD0473 等，。
7、 英文名为 Picoplatin， 化学名称为顺式 - 二氯 - 氨， (2- 甲基 吡啶 ) 合铂 (II)， 分子量 ： 376.16， CAS ： 181630-15-9， 其化学结构式如下 ： 0004 0005 吡铂首先由加拿大 AmorMed 公司研究开发， 是通过空间位阻效应以降低耐药性而 设计的， 与顺铂相比较， 吡铂2-甲基吡啶取代了顺铂的一个氨， 甲基位于Pt-N平面的上方， 增加了药物与其他物质反应的位阻作用， 使其水解、 与细胞内硫醇类物质反应及与 DNA 片 段结合的速率降低， 从而降低药物的毒副作用， 同时克服了某些肿瘤细胞对顺铂等药物的 抗药性， 体内外均显示了较。
8、好的抗肿瘤活性。吡铂于 1997 年开始进入临床试验研究阶段， 目前该品种治疗肺癌的临床研究已进入 III 期， 治疗结直肠癌和前列腺癌的临床研究已进 入到 II 期， 以口服给药途径也已经进入到 I 期临床阶段， 具有很好的上市前景。 0006 吡铂是以 2- 甲基吡啶及氨作配体与二价金属铂形成的配合物， 以四氯铂酸钾 或三氯氨铂酸钾为起始原料的合成方法是其通用方法。1996 年 EP072430 及 1997 年 US5665771 公开了相当类似的吡铂的合成步骤， 反应方程式如下图 ： 0007 (1) 顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II) 的合成 0008 0。
9、009 (2) 吡铂的制备 0010 0011 两篇专利均报道该合成方法总收率为 50左右， 但该专利中所用起始原料为三氯 氨铂酸钾， 该物质价格昂贵且不易得。 说 明 书 CN 101775040 B2/5 页 4 0012 Can， J.Chem.， 1978， 56， 441 445 曾报道了用四氯铂酸钾与 2- 甲基吡啶在 DMF(N， N- 二甲基甲酰胺 ) 中合成三氯 (2- 甲基吡啶 ) 铂酸钾的方法， 反应方程式如下图 ： 0013 0014 但是随后的研究表明 ： 文献中报道的 DMF 中三氯 (2- 甲基吡啶 ) 铂酸钾的合成温 度为 65 80， 并且分离得到的产物中混有。
10、不稳定的 PtDMF 配合物， 该配合物会妨碍接 下来的反应， 或者分解为不溶的黑色 Pt 杂质。 0015 2002 年 US6413953 公开的方法对上述问题提出了改进方法， 以四氯铂酸钾为起始 原料， 在极性有机溶剂 ( 如 NMP(N- 甲基吡咯烷酮 )、 丙酮、 氯仿、 二氯甲烷等 ) 中进行， 反应 温度在 50 65之间， 克服了因为 DMF 带来的不良影响， 该反应方程式如下 ： 0016 (1) 三氯 (2- 甲基吡啶 ) 铂酸钾的制备 0017 0018 (2) 吡铂的制备 0019 0020 但合成过程中因为考虑到 NMP 沸点为 204， 即使减压也很难保证在 50 。
11、65 回收， 而提高温度则不可避免会导致副产物的增加， 故专利中并没有回收溶剂 NMP 而是用 了大量二氯甲烷， 乙醚等溶剂使产品三氯 (2- 甲基吡啶 ) 铂酸钾沉淀， 而后三氯 (2- 甲基吡 啶 ) 铂酸钾与氢氧化胺等反应最终得到吡铂。这种方法虽避免了副反应的发生， 但是三氯 (2- 甲基吡啶 ) 铂酸钾在上述溶剂中有一定的溶解性并不能完全沉淀， 另外大量没有回收 的有机溶剂给生产带来了不便， 增加了制造成本， 而且生产工艺要求繁复。 0021 综上所述， 制备吡铂的现有技术存在的缺点可以归结为 ： 由于 2- 甲基吡啶是一个 弱碱性物质， 当其与四氯铂酸钾配合时需要剧烈的反应条件， 这。
12、使得制备过程中铂的损失 大、 不可避免地带来了复杂的纯化工艺和昂贵的生产成本。 发明内容 0022 本发明目的在于提供一种简单方便、 收率高、 铂利用率高而生产成本低的吡铂制 说 明 书 CN 101775040 B3/5 页 5 备新方法。 0023 为了实现本发明的技术目的， 本发明的技术方案是 ： 0024 一种吡铂的制备方法， 其特征在于包括三步骤 ： 0025 (1) 采用四氯铂酸钾先与碘化钾反应生成四碘铂酸钾， 再与 2- 甲基吡啶生成三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾， 其反应示意图为 ： 0026 0027 (2) 将三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾与。
13、氨水反应生成顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲 基吡啶 ) 合铂 (II)， 其结构式为 ： 0028 0029 (3) 顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II) 与硝酸银一起加入到去离子水中， 室温搅拌反应， 反应完成后， 滤除碘化银沉淀， 加入氯化钾， 便可逐渐析出吡铂的结晶产物。 0030 0031 本发明所述的吡铂的制备新方法， 其特征在于整个反应在避光条件下进行 ； 0032 本发明所述的吡铂的制备新方法， 其特征在于步骤 (1) 中， 四氯铂酸钾碘化 钾 2- 甲基吡啶的反应摩尔比为 1 4 1 ； 0033 步骤 (2) 中， 三碘 (2- 甲基吡啶 ) 。
14、铂 (II) 酸钾氨水的反应摩尔比为 1 1 ； 0034 步骤 (3) 中， 顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II) 硝酸银氯化钾的反 应摩尔比为 1 2 2 ； 0035 步骤 (1) 中四碘铂酸钾的制备方法为 ： 将四氯铂酸钾与碘化钾在介质水中避光反 应， 反应摩尔比 1 4， 反应温度 15 30， 反应时间 1 2h ； 0036 步骤 (1) 中三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾的制备方法为 ： 反应介质为水， 反应 温度为 15 30， 反应时间 8h ； 0037 步骤 (2) 中顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II)。
15、 的制备方法为 ： 反应介质 为水， 反应温度为 15 30， 反应时间 8h ； 0038 步骤 (3) 中的反应温度为 15 30， 反应时间为 2 4h。 0039 本发明的有益效果在于 ： 0040 1、 采用本发明所述的吡铂的制备新方法， 碘化银的溶度积 (AgI Ksp 说 明 书 CN 101775040 B4/5 页 6 8.5110-17) 较小， 采用碘离子能更容易除去银离子， 不用担心银离子超标的问题 ； 0041 2、 反应所用溶剂均为去离子水， 避免了使用有机溶剂， 这样使得工业化生产更加 环保。另外四碘铂酸钾的引入使得反应底物变得活泼， 在室温或少低于室温的条件下即。
16、可 进行反应， 这样也使得工业化生产更便利。 具体实施方式 0042 本发明可由下述实施例得到进一步的阐述， 但并不是限制本发明。 0043 试剂及材料的准备 ： 0044 1. 四氯铂酸钾 (K2PtCl4)， 分子量 415， 市售 ； 0045 2. 碘化钾 KI， 分子量 166.01， 市售， 分析纯 ； 0046 3.2- 甲基吡啶， 分子量 93.13， 市售， 分析纯 ； 0047 4. 氨水 25， 市售， 分析纯 ； 0048 5.AgNO3， 分子量 169.87， 市售， 分析纯 ； 0049 6.KCl， 分子量 74.5， 市售， 分析纯。 0050 实施例 1 0。
17、051 本实施例说明吡铂的制备过程。 0052 反应瓶中， 避光条件下加入 K2PtCl4(103.8g， 0.25mol)， 去氧离子水 1500mL， 再加 入溶解 KI(166g， 1mol) 的水溶液 500mL， 混合物 25搅拌 2 小时。慢慢滴加 2- 甲基吡啶 (23.3g， 0.25mol)， 混合物于 25搅拌 8 小时。过滤， 减压干燥得棕色结晶性粉末状三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾 (170.0g， 0.24mol)， 收率 96， 密闭避光保存备用 ； 0053 在室温和避光条件下将三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾 (170.0g， 0.。
18、24mol) 和氨 水25(16.3g， 0.24mol)， 去氧离子水2000mL， 搅拌， 混合均匀， 25搅拌8小时， 过滤， 滤饼 用纯水洗涤， 45真空干燥， 得顺式-二碘-氨， (2-甲基吡啶)合铂(II)(128.6g， 0.23mol) 收率 96 ； 0054 在室温和避光条件下将顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II)(128.6g， 0.23mol)和AgNO3(78.1g， 0.46mol)， 去氧离子水2000mL， 搅拌， 混合均匀， 25搅拌4小时， 过滤， 氯饼为AgI沉淀， 滤液加入KCl(34.3g， 0.46mol)， 搅拌2小时， 。
19、过滤， 滤饼用纯水洗涤， 得顺式 - 二氯 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II)( 即为吡铂 )(86.0g， 0.23mol) 收率 100。 0055 实施例 2 0056 本实施例的吡铂的制备方法同实施例 1， 改变反应条件。 0057 反应瓶中， 避光条件下加入 K2PtCl4(103.8g， 0.25mol)， 去氧离子水 1500mL， 再加 入溶解 KI(166g， 1mol) 的水溶液 500mL， 混合物 30搅拌 2 小时。慢慢滴加 2- 甲基吡啶 (23.3g， 0.25mol)， 混合物30搅拌8小时。 过滤， 减压干燥得棕色结晶性粉末状三碘(2-甲 基吡啶 。
20、) 铂 (II) 酸钾 (163.0g， 0.23mol)， 收率 92， 密闭避光保存备用 ； 0058 在室温和避光条件下将三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾 (163.0g， 0.23mol) 和氨 水25(15.6g， 0.23mol)， 去氧离子水2000mL， 搅拌， 混合均匀， 30搅拌8小时， 过滤， 滤饼 用纯水洗涤， 45真空干燥， 得顺式-二碘-氨， (2-甲基吡啶)合铂(II)(123.0g， 0.22mol) 收率 96 ； 0059 在室温和避光条件下将顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II)(123.0g， 说 明 书 CN 10。
21、1775040 B5/5 页 7 0.22mol)和 AgNO3(74.7g， 0.44mol)， 去氧离子水2000mL， 搅拌， 混合均匀， 30搅拌4小时， 过滤， 氯饼为AgI沉淀， 滤液加入KCl(32.8g， 0.44mol)， 搅拌2小时， 过滤， 滤饼用纯水洗涤， 得顺式 - 二氯 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II)( 即为吡铂 )(79.0g， 0.21mol) 收率 95。 0060 实施例 3 0061 本实施例的吡铂的制备方法同实施例 1， 改变反应条件。 0062 反应瓶中， 避光条件下加入 K2PtCl4(103.8g， 0.25mol)， 去氧离子水 。
22、1500mL， 再加 入溶解 KI(166g， 1mol) 的水溶液 500mL， 混合物 15搅拌 1 小时。慢慢滴加 2- 甲基吡啶 (23.3g， 0.25mol)， 混合物 15搅拌 8 小时。过滤， 减压干燥得棕色色结晶性粉末状三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾 (172.0g， 0.24mol)， 收率 97， 密闭避光保存备用 ； 0063 在室温和避光条件下将三碘 (2- 甲基吡啶 ) 铂 (II) 酸钾 (172.0g， 0.24mol) 和氨 水25(16.3g， 0.24mol)， 去氧离子水2000mL， 搅拌， 混合均匀， 15搅拌8小时， 过滤， 滤饼 。
23、用纯水洗涤， 45真空干燥， 得顺式-二碘-氨， (2-甲基吡啶)合铂(II)(130.0g， 0.23mol) 收率 96。 0064 在室温和避光条件下将顺式 - 二碘 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II)(130.0g， 0.23mol)和AgNO3(78.1g， 0.46mol)， 去氧离子水2000mL， 搅拌， 混合均匀， 15搅拌4小时， 过滤， 氯饼为AgI沉淀， 滤液加入KCl(34.3g， 0.46mol)， 搅拌2小时， 过滤， 滤饼用纯水洗涤， 得顺式 - 二氯 - 氨， (2- 甲基吡啶 ) 合铂 (II)( 即为吡铂 )(83.0g， 0.22mol) 收。
24、率 96。 0065 实施例 4 0066 本实施例说明对产物的定性检测方法。 0067 元素分析 ： 0068 测定值为 C ： 1919、 H ： 2.71、 N ： 7.42。理论值为 C ： 19.25、 H ： 2.72、 N ： 7.43。元素组成与吡铂的分子式相符。 0069 红外吸收光谱 ： IR光谱(KBr压片cm-1) ： N-H(3440) ； C-H(2962， 1465， 720) ； CN/ C C(1605， 1545， 1448) ； Pt-N(480) 0070 样品质谱如表 1 所示 ： 0071 表 1 样品质谱测定数据 0072 0073 表中 ： 0074 1) 吡铂的分子量是 376， 质谱给出的吡铂分子离子峰与吡铂的分子质量吻合 ； 经 元素分析、 红外等分析， 结构与目标化合物一致。 说 明 书 。