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αLβ2介导细胞粘连抑制剂
    【发明背景】

    【发明领域】

    本发明涉及小分子化合物，它们是有效的αLβ2介导细胞粘连抑制剂，可用于炎性疾病的治疗。

    相关技术的说明

    整连蛋白家族的蛋白质是杂二聚的受体，它们在所有细胞类型上被表达，介导细胞与细胞的结合和细胞与细胞外基质的粘连。β2(CD18)整连蛋白亚族由3个成员组成，即αLβ2整连蛋白(LFA-1，CD11a/CD18)、αMβ2整连蛋白(Mac-1，CD11b/CD18)和gp 150 β2整连蛋白(αXβ2整连蛋白，CD11c/CD18)，它们主要在白细胞上被表达(Sanchez-Madrid等，J.Exp.Med.(实验医学杂志)，158，1785-1803(1983))。αLβ2整连蛋白主要见于T和B淋巴细胞，而αMβ2整连蛋白存在于活化嗜中性白细胞、NK细胞和有些骨髓细胞。αLβ2整连蛋白与细胞内粘连分子ICAM-1、2和3结合，这些分子见于多种细胞类型，例如血管内皮细胞、树状细胞、上皮细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞(Dustin等，J.Immunology(免疫学杂志)，137，245-254(1986))。最近，已有证据表明αLβ2整连蛋白与ICAM-4和一种新颖的配体结合，该配体在端脑中被表达。已经显示α链的I结构域是关于其配体的主要识别部位。

    αLβ2整连蛋白与ICAM-1的粘连是T淋巴细胞对抗原的免疫应答性、淋巴细胞返回与循环和细胞向炎症部位迁移所必要的(Springer，Ann.Rev.Physiol.(生理学年评)，57，827(1995))。在若干不同的炎性疾病动物模型中都显示了αLβ2整连蛋白在介导炎性事件中的决定性作用，其中抗αLβ2整连蛋白或ICAM-1抗体显著抑制治疗终点的发展(Rothlein等，Kidney International(国际肾脏学)，41，617(1992)；Iigo等，J.Immunology(免疫学杂志)，147，4167(1991)；Bennet等，J.Pharmacol.and Exp.Therapeutics(药理学与实验治疗学杂志)，280，988(1997))。

    β2整连蛋白亚族还被认为在若干类型炎性疾病过程中扮演关键角色，它们与ICAM发生相互作用。证明β2整连蛋白在介导炎性反应中的重要性的证据是，抗β2整连蛋白或ICAM-1单克隆抗体显著抑制体外跨内皮移行(Smith，Can.J.Physiol.Pharmacol.(加拿大生理学与药理学杂志)，71，76(1993))。此外，αLβ2整连蛋白的阻断已经显示抑制嗜中性白细胞注入几乎每个系统，包括皮肤、腹膜、滑膜、肺脏、肾脏和心脏。作为主要的β2整连蛋白配体之一，预期ICAM-1的阻断也将抑制炎性反应(Albelda等，The FASEB Journal(美国实验生物学会联合会会志)，8，504(1994))。

    而且，已经显示抗αLβ2整连蛋白抗体抑制移植术后排斥。WO94/04188公开了抗αLβ2整连蛋白单克隆抗体用于所有移植术的用途，包括移植物对宿主或宿主对移植物的疾病。

    发明概述

    本发明涉及式(I)化合物：其中A是＝C(Z1)-或＝N-；B是-C(R1)(R2)-、-CH＝CH-、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-N(R3)-、-N(COR41)-、-N(CSR41)-、-N(SO2R5)-、-N(R3)CO-、-N(COR41)CO-、-N(CSR41)CO-或-N(SO2R5)CO-；K是-CH2-、-CH(OH)-、-C(＝O)-或-CF2-；M是单键、-(CH2)p-、-C(＝O)-或-NH-；W是下列基团之一：X和Y独立地是H、卤素、NO2、CN、C1-6烷硫基、NR3R6、可选被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、COR42、可以被取代的芳基、或可以被取代地杂芳基；Z和Z1独立地是H、OH、卤素、NO2、CF3、NR3R6、NHCOR41、可选被羧基、C1-6烷氧羰基或苯基取代的C1-6烷氧基、或COR42；P和Q独立地是O或S；R是芳基或杂芳基，并且各自可以被选自下列的基团取代：

    1)卤素，

    2)OH，

    3)CN，

    4)C1-6烷基，可选地被选自下列的基团取代：a)卤素，b)OR6，c)COR41，d)可以被取代的芳基，或e)NR3R6，

    5)C1-6烷氧基，可选地被选自下列的基团取代：a)卤素，b)NR3R6，c)可以被取代的芳基，d)可以被取代的杂芳基，和e)非芳族杂环基，

    6)NO2，

    7)NR3R6，

    8)NHCOR41，

    9)NHSO2R5，

    10)COR42，

    11)C(＝NH)NH2，

    12)CONHOH，

    13)可以被卤素取代的C1-6烷硫基，

    14)可以被卤素取代的C1-6烷基亚磺酰基，

    15)可以被卤素取代的C1-6烷基磺酰基，

    16)C1-3亚烷二氧基，可选地被下列基团取代：a)C1-6烷基，b)卤素，c)可以被取代的芳基，或d)可以被取代的杂芳基，

    17)-C(＝O)-(天然α-氨基酸残基)，其中所述天然α-氨基酸残基可以被C1-6烷基酯化，

    18)可以被取代的芳基，和

    19)可以被取代的杂芳基；R1和R2独立地是H、卤素、OR3、OCOR5、SO2R5、NR3R6、NR6COR41、NR6CSR41、NR6SO2R5、OCONR3R3、N3、可以被取代的C1-6烷基、CN、COR42、可以被取代的芳基、或可以被取代的杂芳基；或者R1和R2彼此在其末端结合构成氧代、C2-3亚烷二氧基、或被羧基、C1-6烷氧羰基或CONRaRb取代的亚甲基；Ra和Rb彼此在其末端结合与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，其中所述3-7元环可以包括另外的杂原子，例如氧、氮和硫，并且可以被C1-6烷基、氧代、羟基、C1-6烷氧基或NR6R6取代；R3是H、可以被取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、或非芳族杂环基；R41是可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的非芳族杂环基、C3-6环烷基、或NR3R6；R42是H、OH、可以被取代的C1-6烷基、可以被取代的C1-6烷氧基、可以被取代的芳基、NR3R6、或可以被取代的非芳族杂环基；R5是可以被取代的C1-6烷基、或可以被取代的芳基；R6是H或可以被取代的C1-6烷基；m是0、1、2或3；n是0、1或2；o是1或2；p是1或2；或其药学上可接受的盐。

    发明的详细说明

    本发明的所需化合物可以存在基于其不对称原子的旋光异构体形式，本发明也包括这些旋光异构体及其混合物。

    在本发明的实施方式中，键的立体构型不必是固定的。本发明化合物可以是具有唯一构型的化合物或具有若干不同构型的混合物。

    上式(I)中，“芳基”可以是单-、二-或三-环的芳基，例如苯基、萘基、蒽基、芴基。

    上式(I)中，“杂芳基”可以是含有杂原子的单-、二-或三-环芳基。杂芳基的实例可以是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、二氢吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、异吲哚基、嘌呤基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、二苯并呋喃基、和异噻唑基。

    上式(I)中，“非芳族杂环基”可以是含有杂原子的单-、二-或三-环非芳族基团。非芳族杂环基的实例可以是吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、奎宁环基、吗啉基、高哌啶基、和可以被氧化的硫代吗啉基。

    在化合物(I)的优选实施方式中，X、Y、R1、R2、R3、R41、R42和R5定义中的芳基是独立地选自苯基和萘基的基团，X、Y、R1、R2和R41定义中的杂芳基是独立地选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、噻唑基和四唑基的基团，其中所述苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、噻唑基、和四唑基可以被1-4个选自卤素、羧基、C1-7烷酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、和NR6R6的基团取代。R3、R41和R42定义中的非芳族杂环基独立地是式-NRaRb基团，其中Ra和Rb定义同上。所述-NRaRb基团的实例可以是吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、和哌啶基。

    在化合物(I)的另一种优选实施方式中，R定义中的芳基独立地选自苯基和萘基。R定义中的杂芳基独立地选自吡啶基、苯并呋喃基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二氢噁唑基、异噁唑基、苯并噻吩基和四唑基。R定义中的非芳族杂环基独立地选自吗啉基、哌啶基和吡咯烷基。

    在本发明的更优选实施方式中，X和Y独立地选自：

    1)卤素，

    2)NO2，

    3)可选被卤素取代的C1-6烷基，

    4)C1-6烷氧基，

    5)C1-7烷酰基，

    6)CN，

    7)羧基，

    8)C1-6烷硫基，

    9)NR3R6，

    10)可选被下列基团取代的苯基：a)可选被卤素取代的C1-6烷基，b)可选被卤素取代的C1-6烷氧基，或c)CN，

    11)可选被C1-6烷基取代的异噁唑基，

    12)可选被C1-6烷氧羰基或甲酰基取代的吡咯基，

    13)吡啶基；R是苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基或噻唑基，所述苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基和噻唑基可以被选自下列的基团取代：

    1)卤素，

    2)OH，

    3)CN，

    4)C1-6烷基，可选地被选自下列的基团取代：a)卤素，b)OR6，或

    c)COR41，

    5)C1-6烷氧基，可选地被选自下列的基团取代：a)卤素，b)NR3R6，

      c)吡啶基，或d)哌啶基，

    6)NO2，

    7)NR3R6，

    8)NHCOR41，

    9)NHSO2R5，

    10)COR42，

    11)C(＝NH)NH2，

    12)CONHOH，

    13)可以被卤素取代的C1-6烷硫基，

    14)可以被卤素取代的C1-6烷基亚磺酰基，

    15)可以被卤素取代的C1-6烷基磺酰基，

    16)可选被a)C1-6烷基或b)卤素取代的C1-3亚烷二氧基，

    17)-C(＝O)-(天然α-氨基酸残基)，其中所述天然α-氨基酸选自天冬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸和天冬酰胺，并且所述天然α-氨基酸残基可以被C1-6烷基酯化，

    18)可选被下列基团取代的苯基：a)C1-6烷氧基，b)可选被OR6、N(C1-6烷基)2或COR42取代的C1-6烷基，c)CN，d)COR42，e)可选被COOR5取代的C2-7链烯基，f)NR6R6，g)NO2，h)NHCOR41，i)NHSO2R5，j)N(SO2R5)2，k)NHCONHR5，1)N(CONHR5)2，m)NHCSNHR5，或n)可以被C1-6烷基取代的吡咯烷基，

    19)可选被CHO取代的呋喃基，

    20)可选被CHO取代的噻吩基，

    21)可选被CHO和C1-6烷氧羰基取代的吡咯基，

    22)可选被C1-6烷基取代的二氢噁唑基，

    23)可选被C1-6烷基取代的异噁唑基，

    24)苯并噻吩基，

    25)吡啶基，

    26)四唑基，和

    27)可以被C1-6烷基取代的噻唑基；R1和R2独立地选自H、卤素、OR3、OCOR5、NR3R6、NR6COR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、或苯基；或者R1和R2彼此在其末端结合形成氧代；R3是

    1)氢，

    2)可选被下列基团取代的C1-6烷基：a)OH，b)可选被卤素或C1-6烷氧基取代的苯基，c)羧基，d)氨甲酰基，e)NR6R6，f)C1-6烷氧羰基，g)吗啉基，h)吡啶基，i)噻吩基，或j)可选被氧代取代的吡咯烷基，

    3)C3-6环烷基，

    4)可选被卤素取代的苯基，

    5)可选被C1-6烷基取代的吡啶基，或

    6)吗啉基；R41是

    1)可选被选自下列的基团取代的C1-6烷基：a)NR6R6，b)羧基，c)-CONRcRd，其中Rc和Rd独立地选自氢和C1-6烷基，或者Rc和Rd彼此在其末端结合与它们所连接的氮一起形成3-7元环，所述3-7元环可以包括另外1-3个杂原子，例如氧、氮和硫，并且可以被C1-6烷基、氧代、羟基、C1-6烷氧基或NR6R6取代，d)C1-6烷氧羰基氨基，e)C1-6烷基磺酰氨基，f)C2-7烷酰氨基，和g)吡啶基，

    2)可选被NR6R6或苯基取代的C1-6烷氧基，

    3)NR3R6，

    4)可选被下列基团取代的苯基：a)羧基，b)C1-6烷氧羰基，或c)NR6R6，

    5)C3-6环烷基，

    6)可选被C1-6烷基取代的异噁唑基，

    7)吡啶基，

    8)噻吩基，

    9)呋喃基，

    10)苯氧基，

    11)NRaRb(例如可以被羟基取代的吡咯烷基、和吗啉基)；R42是

    1)H，

    2)OH，

    3)可选被NR6R6或苯基取代的C1-6烷基，

    4)可选被NR6R6取代的C1-6烷氧基，

    5)NR3R6，

    6)NRaRb(例如可以被羟基取代的吡咯烷基、和吗啉基)，或

    7)可以被C1-6烷基取代的吡啶基；R5是可选被COR42取代的C1-6烷基、或芳基；R6是氢或可选被-N(C1-6烷基)2取代的C1-6烷基。

    在本发明的所需化合物中，更优选的化合物是由下式(I-A)所代表的：

    上式(I-A)中，A是＝C(Z1)-或＝N-，X和Y独立地是H、卤素、NO2、CN、C1-6烷硫基、NR3R6、或可选被卤素取代的C1-6烷基。Z1选自1)H，2)OH，3)卤素，4)NR3R6，5)NHCOR41，6)可选被下列基团取代的C1-6烷氧基：a)羧基，b)C1-6烷氧羰基，或c)苯基，和7)COR42。R1和R2独立地是H、卤素、OR3、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、或苯基，或者R1和R2彼此在其末端结合形成氧代。R71是选自下列的基团：1)H，2)OH，3)卤素，4)CN，5)可选被卤素、OR6或COR42取代的C1-6烷基，6)可选被卤素、NR3R6、吡啶基或哌啶基取代的C1-6烷氧基，7)NO2，8)NR3R6，9)NHCOR41，10)NHSO2R5，11)COR42，12)C(＝NH)NH2，13)CONHOH，14)C1-6烷硫基，15)C1-6烷基亚磺酰基，16)C1-6烷基磺酰基，17)可以被选自下列的基团取代的苯基：a)被COOR5取代的C2-7链烯基，b)COR42，c)可选被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，18)可以被CHO取代的噻吩基，19)可以被CHO取代的呋喃基，20)四唑基，21)二氢噁唑基，22)可以被CHO取代的吡咯基，23)被C1-6烷基取代的异噁唑基，或24)苯并噻吩基。R72是选自下列的基团：1)氢，2)卤素，3)CN，4)可选被OR6或COR42取代的C1-6烷基，或5)NO2，或者R71和R72彼此在其末端结合形成可选被卤素取代的C1-3亚烷二氧基。m是0、1或2，和n是0或1。

    在优选的化合物(I-A)中，A是＝CH-或＝N-，X和Y独立地是卤素、NO2、NR3R6、或可选被卤素取代的C1-6烷基。R1和R2之一是H，另一个是H、OH、卤素、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、NHSO2R5、N3、COR42、或苯基，或者R1和R2彼此在其末端结合形成氧代。R71是选自下列的基团：H，卤素，CN，可选被卤素取代的C1-6烷基，可选被卤素取代的C1-6烷氧基，COR42，C1-6烷硫基，可以被选自下列的基团取代的苯基：a)被COOR5取代的C2-7链烯基，b)COR42，c)可选被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，可以被CHO取代的噻吩基，可以被CHO取代的呋喃基，可以被CHO取代的吡咯基，被C1-6烷基取代的异噁唑基。R72是氢，或者R71和R72彼此在其末端结合形成被卤素取代的C1-3亚烷二氧基。m是1，和n是1。

    在更优选的化合物(I-A)中，X和Y独立地是卤素。R1和R2之一是H，另一个是H、OH、NR3R6、NHCOR41、NHCSR41、或COR42。R41是1)可选被选自下列的基团取代的C1-6烷基：a)NR6R6，b)羧基，c)氨甲酰基，d)可选被C1-6烷基取代的哌嗪基羰基，e)C2-7烷酰氨基，和f)吡啶基；2)C1-6烷氧基；3)NR3R6；4)C3-6环烷基；5)吡啶基；6)噻吩基；7)呋喃基或8)吡咯烷基。R42是NR3R6或吗啉基。R71是1)卤素，2)CN，或3)可选被卤素取代的C1-6烷氧基，R72是氢。

    在进而更优选的式(I-A)化合物中，X和Y独立地是卤素，特别是氯原子，R1和R2之一是H，另一个是OH、NHCOR41或COR42。R41是可选被选自下列的基团取代的C1-6烷基：羧基、氨甲酰基、和被C1-6烷基取代的哌嗪基羰基；NH2；NH(C1-6烷基)；吡啶基；或吡咯烷基。R42是NH2、NH(C1-6烷基)或吗啉基。R71是被卤素取代的C1-6烷氧基，R72是氢。

    在本发明的所需化合物中，另一组更优选的化合物是由下式(I-B)所代表的：

    上式(I-B)中，A是＝CH-或＝N-，B是-S-、-SO-、-SO2-、-N(R3)-、-N(COR41)-、-N(CSR41)-、或-N(SO2R5)-。X和Y独立地是H、卤素、NO2、或C1-6烷基。R71是选自下列的基团：1)H，2)卤素，3)CN，4)可选被卤素取代的C1-6烷基，5)可选被卤素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)苯基，9)噻吩基，10)呋喃基，11)吡咯基，12)被C1-6烷基取代的异噁唑基，其中所述苯基可以被选自下列的基团取代：a)被COOR5取代的C2-7链烯基，b)COR42，c)可选被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，并且所述噻吩基、呋喃基和吡咯基可以被CHO取代。

    在更优选的化合物(I-B)中，B是-N(COR41)-，X和Y独立地是卤素。R41是：1)可选被选自下列的基团取代的C1-6烷基：a)NR6R6，b)氨甲酰基，和c)可选被C1-6烷基取代的哌嗪基羰基；2)C1-6烷氧基；或3)NR3R6。R71是1)卤素，或2)可选被卤素取代的C1-6烷氧基。

    在本发明的所需化合物中，另一组更优选的化合物是由下式(I-C)所代表的：

    上式(I-C)中，A是＝CH-或＝N-，B是-N(R3)-、-N(COR41)-、-N(CSR41)-、或-N(SO2R5)-。X和Y独立地是H、卤素、NO2、或C1-6烷基。R71是选自下列的基团：1)H，2)卤素，3)CN，4)可选被卤素取代的C1-6烷基，5)可选被卤素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)苯基，9)噻吩基，10)呋喃基，11)吡咯基，12)被C1-6烷基取代的异噁唑基，其中所述苯基可以被选自下列的基团取代：a)被COOR5取代的C2-7链烯基，b)COR42，c)可选被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，并且所述噻吩基、呋喃基和吡咯基可以被CHO取代。

    在本发明的所需化合物中，另一组更优选的化合物是由下式(I-D)所代表的：

    上式(I-D)中，A是＝CH-或＝N-。X是H或卤素，Y是1)可选被甲酰基取代的吡咯基，2)可选被下列基团取代的苯基：a)CN，b)可选被卤素取代的C1-6烷基，c)可选被卤素取代的C1-6烷氧基，或3)可选被C1-6烷基取代的异噁唑基。R71是选自下列的基团：1)H，2)卤素，3)CN，4)可选被卤素取代的C1-6烷基，5)可选被卤素取代的C1-6烷氧基，6)COR42，7)C1-6烷硫基，8)苯基，9)噻吩基，10)呋喃基，11)吡咯基，12)被C1-6烷基取代的异噁唑基，其中所述苯基可以被选自下列的基团取代：a)被COOR5取代的C2-7链烯基，b)COR42，c)可选被OR6取代的C1-6烷基，d)C1-6烷氧基，和e)CN，并且所述噻吩基、呋喃基和吡咯基可以被CHO取代。

    优选的本发明化合物可以选自下组：(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-(3-氨甲酰基丙酰氨基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)丙酰氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-烟酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-(1-吡咯烷基羰基氨基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨甲酰基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-吗啉代羰基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-二甲基氨甲酰基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲基氨甲酰基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；和(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-吗啉代氨甲酰基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。

    本发明的所需化合物在临床上可以使用其游离形式或药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐包括无机酸或有机酸的酸加成盐(例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、乙酸盐)，和无机碱、有机碱或氨基酸的盐(例如三乙胺盐、赖氨酸盐、碱金属盐、碱土金属盐等)。药学上可接受的盐还包括其分子内盐、或其溶剂化物或水合物。

    本发明化合物可以配制成药物组合物，包含治疗学上有效量的如上所定义的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。药学上可接受的载体或稀释剂例如可以是粘合剂(例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮)、赋形剂(例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨糖醇、甘氨酸)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉)、湿润剂(例如月桂基硫酸钠)等。

    本发明的所需化合物或其药学上可接受的盐可以通过口服或肠胃外方式给药，可以用作适合的药物制剂。当口服给药时，这些药物制剂可以是固体制剂的剂型，例如片剂、颗粒剂、胶囊剂和粉剂，或液体制剂的剂型，例如溶液、悬液和乳液。当肠胃外给药时，药物制剂可以是栓剂、使用注射用蒸馏水、生理盐水溶液、葡萄糖水溶液等的注射剂或静脉内滴剂的剂型，和通过常规方法吸入给药。

    本发明的所需化合物或其药学上可接受的盐的剂量因给药方法、患者的年龄、性别、体重和状况而异，不过一般来说，每日剂量优选为约0.1至100mg/kg/天，特别优选为1至100mg/kg/天。

    本发明化合物在抑制αLβ2介导细胞粘连中具有优异的活性，能够用于治疗或预防αLβ2粘连介导的哺乳动物、例如人的疾患。

    本发明化合物可以用于治疗或预防大量炎性疾病，例如类风湿性关节炎、哮喘、变态反应、成人呼吸窘迫综合征、AIDS、心血管疾病、血栓形成或有害的血小板聚集、血栓溶解后再闭塞、同种移植物排斥、再灌注损伤、中风、牛皮癣、湿疹、皮肤炎性疾病(例如接触性皮炎和特应性皮炎)、骨质疏松、骨关节炎、动脉粥样硬化(包括移植术后移植物动脉硬化)、瘤性疾病(包括瘤性或癌性生长转移)、伤口愈合增强、眼疾病(例如视网膜脱落)、I型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性与免疫炎性疾患(包括眼科炎性疾患和炎性肠疾病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、局限性肠炎、斯耶格伦氏综合征和其他自体免疫疾病)、胰腺炎、延迟移植物功能、内膜增生、手术(例如经皮经腔冠状血管成形术(PTCA))后的心肌再梗塞或再狭窄。

    本发明化合物还可以用于癌症，例如辐射诱发的肺炎。

    本发明化合物还可以用于移植术，包括移植术后排斥(即慢性排斥和急性排斥)、和宿主对移植物或移植物对宿主的疾病。

    本发明化合物可以优选地用于治疗或预防牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮、特应性皮炎、斯耶格伦氏综合征、移植术后排斥、和移植物对宿主疾病。

    按照本发明，所需化合物(I)可以通过下列方法制备：

    方法A：

    所需化合物(I)或其药学上可接受的盐可以这样制备：

    (1)环化式(II)化合物：其中OG是羟基、被保护的羟基、或树脂-键合的羟基，其他符号定义同上，和

    (2)如果需要的话，通过常规方法转化所得环化化合物为其药学上可接受的盐。

    当OG是被保护的羟基时，保护基团可以选自常规的羟基保护基团(即C1-6烷基、苄基)。

    当OG是树脂-键合的羟基时，树脂可以选自常用于固相肽合成的树脂聚合物。可以给出Merrifield树脂作为这类树脂聚合物的实例。

    环化作用可以在酸或碱的存在下、在适合的溶剂中进行。

    酸可以选自有机酸(即对-甲苯磺酸和三氟乙酸)和无机酸(即盐酸、硫酸和硝酸)。

    碱可以选自常规的碱，例如碱金属醇化物(例如NaOEt、NaOMe)。

    溶剂可以选自任意一种不干扰环化反应者，例如CH2Cl2、THF、CH3CN、DMF、醇(甲醇、乙醇等)或其混合物。反应在0℃至溶剂沸点的温度下进行，优选为50℃至100℃。

    化合物(II)的环化作用还可以在缩合剂的存在下进行，有或没有碱均可，有或没有适合的溶剂均可。缩合剂可以选自SOCl2和能够用于肽合成的常规缩合剂，例如BOP-Cl、BOP试剂、DCC、EDC或CDI。

    碱可以选自有机碱(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、碱金属氢化物(例如NaH、LiH)、碱金属碳酸盐(例如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(例如NaHCO3、KHCO3)、碱金属氨基化物(例如NaNH2)、碱金属醇化物(例如NaOMe、KOMe)、C1-6烷基碱金属盐(例如n-BuLi、t-BuLi)、碱金属氢氧化物(例如NaOH、KOH)、碱土金属氢氧化物(例如Ba(OH)2)等。

    溶剂可以选自任意一种不干扰环化反应者，例如CH2Cl2、THF、DMF或其混合物。反应在0℃至溶剂沸点的温度下进行，优选为室温。

    这种方法中，在环化反应之前，化合物(II)中的任意官能团都可以用常规的保护基团加以保护。可以在环化作用之后除去保护基团，常规方法因所要除去的保护基团而异，例如碱或酸水解、酸处理和催化还原。方法B：所需化合物(I)或其药学上可接受的盐可以这样制备：(1)使式(III)化合物：其中各符号定义同上，与式(IV)化合物反应：

                   R-(K)o-L       (IV)其中L是离去基团，其他符号定义同上，和

    (2)如果需要的话，通过常规方法转化所得化合物为其药学上可接受的盐。

    离去基团L可以选自常规的离去基团，例如卤原子(例如氯、溴、碘)、烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基)和芳基磺酰氧基(例如对-甲苯磺酰氧基)。

    缩合反应可以在碱的存在下、在适合的溶剂中进行。

    碱可以选自常规的碱，例如碱金属氢化物(即NaH、KH)、碱金属醇化物(即NaOMe、NaOEt)和碱金属氨基化物(即NaNH2、LDA、KHMDS)。

    溶剂可以选自任意一种不干扰缩合反应者，例如DME、THF、DMF、HMPA或其混合物。反应可以在-78℃至室温的温度下进行。

    这种方法中，如果必要的话，化合物(III)和化合物(IV)中的任意官能团都可以在缩合反应之前用常规的保护基团加以保护。可以在缩合作用之后除去保护基团，常规方法因所要除去的保护基团而异，例如碱或酸水解、酸处理和催化还原。

    方法C：

    所需化合物(I)或其药学上可接受的盐可以这样制备：

    (1)使式(V)化合物：其中各符号定义同上，与式(VI)化合物反应：

    其中各符号定义同上，和

    (2)如果需要的话，通过常规方法转化所得化合物为其药学上可接受的盐。

    离去基团可以选自常规的离去基团，例如在方法B中提到的那些。

    缩合反应可以在碱的存在下、在适合的溶剂中进行。

    碱可以选自常规的碱，例如碱金属氢化物(即aH、KH)、碱金属醇化物(即NaOMe、NaOEt)和碱金属氨基化物(即NaNH2、LDA、KHMDS)。

    溶剂可以选自任意一种不干扰缩合反应者，例如DME、THF、DMF、HMPA或其混合物。反应在-78℃至室温的温度下进行。

    这种方法中，如果必要的话，化合物(V)和化合物(VI)中的任意官能团都可以在缩合反应之前用常规的保护基团加以保护。可以在缩合作用之后除去保护基团，常规方法因所要除去的保护基团而异，例如碱或酸水解、酸处理和催化还原。

    方法D：

    在所需化合物(I)中，其中K是-CH(OH)-、-C(＝O)-或-CF2-的化合物(I)可以按照下列方法制备。

    (各符号定义同上。)

    步骤1：在所需的化合物(I)中，使化合物(III)与式(VII)化合物反应可以制备化合物(I-E)：

                     R-CHO           (VII)其中的R定义同上。

    反应可以通过羟醛反应进行。例如，反应可以在碱的存在下(例如LDA、KHMDS、n-BuLi、NaH、KH、MeONa)、在适合的溶剂中(THF、DMF、MeOH)、在-78℃至室温的温度下进行。

    步骤2：在所需的化合物(I)中，氧化化合物(I-E)可以制备化合物(I-F)。

    氧化反应可以通过常规方法进行。例如，氧化反应可以这样进行：在0℃至50℃的温度下，在适合的溶剂中(例如CH2Cl2、甲苯)，使化合物(I-E)与氧化剂(例如PCC、PDC、“Dess-Martin Periodinane”试剂)反应。

    步骤3：在所需的化合物(I)中，卤化化合物(I-F)可以制备化合物(I-G)。

    卤化反应可以这样进行：在0℃至50℃的温度下，在适合的溶剂中(例如CCl4)，使步骤2化合物与卤化剂反应(例如三氟化(二乙氨基)硫)。

    本发明化合物(I)可以按照下列流程1至6彼此转化。流程1(流程1中，T是-O-、-S-、-NBoc-、-CH＝CH-或-CH＝N-，R9是H、CN、COCH3或CHO，其他符号定义同上。)

    偶联化合物(I-b)与化合物(VIII)可以制备化合物(I-a)。

    偶联反应可以通过常规的芳基偶联方法进行，例如Suzuki偶联法。Suzuki偶联法的参考文献是：(a)Suzuki等，Synth.Commun.(合成通讯)1981，11，513；(b)Suzuki，Pure and Appl.Chem.(纯粹与应用化学)1985，57，1749-1758；(c)Suzuki等，Chem.Rev.(化学评论)1995，95，2457-2483；(d)Shieh等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1992，57，379-381；(e)Martin等，Acta ChemicaScandinavica(斯堪的纳维亚化学学报)1993，47，221-230。

    例如，偶联反应可以在适合的溶剂中、在Pd催化剂和碱的存在下进行。

    作为Pd催化剂，可以优选地使用Pd(PPh3)4。碱可以选自常规的无机碱，例如K2CO3和Na2CO3。溶剂可以选自任意一种不干扰偶联反应者，例如甲苯、DME、DMF、H2O或其混合物。偶联反应例如可以在室温至100℃的温度下进行，优选为80℃至100℃。

    其中T是NBOC的化合物(I-a)可以转化为其中T＝NH的化合物，后者可以进一步转化为NR”(其中的R”是C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C2-7烷酰基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C2-7烷酰基可选地例如被氨基或羧基取代)或CONHR(其中的R可以是C1-6烷基、芳基，所述C1-6烷基和芳基可以是被取代的)。BOC基团的除去可以在适合的溶剂中通过常规方法进行(例如酸(TFA)处理)。从NH到NR”的转化可以这样进行：在碱(例如NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3、NaH)的存在下，在适合的溶剂(例如CH2Cl2、THF、DMF、甲苯)中，化合物(I-a)与适当卤化物进行缩合反应，卤化物例如C1-6烷基卤、C1-6烷基磺酰卤、芳基磺酰卤、杂芳基磺酰卤、C2-7烷酰卤。反应可以在0℃至100℃的温度下进行。

    流程2(流程2中，各符号定义同上。)

    步骤1：还原化合物(I-a1)可以制备化合物(I-c)。还原作用可以通过常规方法进行，例如在适合的溶剂中使化合物(I-a1)与NaBH4反应。溶剂可以选自任意一种不干扰还原作用者，例如甲苯、DME、THF、Et2O或其混合物。反应可以在-78℃至50℃的温度下进行，优选为0℃至室温。

    步骤2：通过化合物(I-c)的胺化作用可以制备化合物(I-d)。胺化作用可以通过常规方法进行，例如1)在适合的溶剂中用卤化剂卤化化合物(I-c)，和2)在适合的溶剂中使所得卤化化合物与所需的胺反应，有或没有碱均可。在化合物(I-c)与卤化剂的卤化作用中，卤化剂可以选自常规的卤化剂，例如亚硫酰氯。溶剂可以选自任意一种不干扰卤化作用者，例如甲苯、CH2Cl2、THF、Et2O或其混合物。反应可以在-78℃至50℃的温度下进行，优选为0℃至室温。在所得卤化化合物与胺的反应中，碱可以选自常规的无机碱(即NaHCO3、K2CO3)和有机碱(即吡啶、Et3N、N，N-二甲基苯胺、i-Pr2NEt)。溶剂可以选自任意一种不干扰反应者，例如甲苯、DMF、CH2Cl2、DME、THF、Et2O或其混合物。反应可以在-78℃至50℃的温度下进行，优选为0℃至室温。

    流程3(流程3中，各符号定义同上。)

    步骤1：通过化合物(I-a1)的氧化性酯化作用可以制备化合物(I-e)。反应可以通过常规方法进行，例如在适合的溶剂中，在碱金属氰化物(例如NaCN)、MeOH和酸的存在下，使化合物(I-a1)与氧化剂反应，例如MnO2。作为酸，可以优选地使用乙酸。溶剂可以选自任意一种不干扰反应者，例如MeOH、AcOH、H2O或其混合物。反应可以在0℃至50℃的温度下进行，优选为0℃至室温。

    步骤2：水解化合物(I-e)可以制备化合物(I-f)。水解作用可以通过平常的方法进行，例如在适合的溶剂中将化合物(I-e)用碱处理。碱可以选自常规的无机碱，例如LiOH、NaOH和KOH。溶剂可以选自任意一种不干扰水解反应者，例如THF、MeOH、EtOH、H2O或其混合物。反应可以在-78℃至50℃的温度下进行，优选为0℃至室温。

    步骤3：通过化合物(I-f)的酰胺化作用可以制备化合物(I-g)。酰胺化作用可以通过平常的方法进行。例如，化合物(I-g)可以这样制备：1)使化合物(I-f)与卤化剂反应，和2)在适合的溶剂中，在有或没有碱的存在下，使所得酰氯化合物与所需的胺反应。化合物(I-f)与卤化剂的反应可以在回流温度下进行。卤化剂可以选自常规的卤化剂，例如亚硫酰氯。在酰氯化合物与胺的反应中，碱可以选自常规的无机碱，例如K2CO3、Na2CO3和NaHCO3，和常规的有机碱，例如吡啶、Et3N、i-Pr2NEt、苯胺、N，N-二甲基苯胺。溶剂可以选自任意一种不干扰偶联反应者，例如甲苯、CH2Cl2、THF、Et2O、H2O或其混合物。反应可以在-78℃至50℃的温度下进行，优选为0℃至室温。

    流程4(流程4中，R10是C1-6烷基，其他符号定义同上。)

    步骤1：化合物(I-h)可以这样制备：使化合物(I-a1)与常规的维蒂希试剂Ph3P＝CHCO2R10反应。溶剂可以选自任意一种不干扰偶联反应者，例如甲苯、DMSO、DMF、THF、Et2O或其混合物。维蒂希反应可以在0℃至150℃的温度下进行，优选为室温至120℃。

    步骤2：还原化合物(I-h)可以制备化合物(I-i)。还原作用可以通过平常的方法进行，例如在适合的溶剂中，在NiCl2的存在下，将化合物(I-h)用还原剂处理，例如NaBH4。溶剂可以选自任意一种不干扰还原反应者，例如MeOH、EtOH、AcOH、THF、Et2O、H2O或其混合物。反应可以在-78℃至50℃的温度下进行，优选为0℃至室温。

    步骤3：水解化合物(I-i)可以制备化合物(I-j)。水解作用可以按照与流程3步骤2所述相似的方法进行。

    步骤4：通过化合物(I-j)的酰胺化作用可以制备化合物(I-k)。酰胺化作用可以按照与流程3步骤3所述相似的方法进行。

    流程5(流程5中，X1是卤素，其他符号定义同上。)

    在化合物(I)中，化合物(I-m)和化合物(I-n)可以通过包含下列步骤的方法制备：1)水解化合物(I-1)，2)使所得化合物与常规的卤化剂反应，例如亚硫酰氯，和3)使所得环化酰氯化合物与H2O或所需的胺反应。这些步骤1至3可以按照与流程3步骤2和3所述相似的方法进行。

    从化合物(I-1)制备化合物(I-n)的替代方法包含下列步骤：1)水解化合物(I-1)，和2)在缩合剂存在下，环化所得二酸，然后用所需的胺处理。

    水解作用可以如流程3步骤2所述进行。环化反应可以在缩合剂的存在下进行，有或没有碱均可，有或没有适合的溶剂均可。缩合剂可以选自任意一种能够用于常规酰胺键合成者，例如BOP-Cl、BOP试剂、DCC、EDC或CDI，优选为EDC。

    碱可以选自有机碱(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、碱金属氢化物(例如NaH、LiH)、碱金属碳酸盐(例如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(例如NaHCO3、KHCO3)、碱金属氨基化物(例如NaNH2)、碱金属醇化物(例如NaOMe、KOMe)、低级烷基碱金属盐(例如n-BuLi、t-BuLi)、碱金属氢氧化物(例如NaOH、KOH)、碱土金属氢氧化物(例如Ba(OH)2)等。

    溶剂可以选自任意一种不干扰缩合反应者，例如CH2Cl2、THF、DMF或其混合物。反应在0℃至室温的温度下进行，优选为室温。

    流程6(流程6中，各符号定义同上。)

    在所需的化合物(I)中，化合物(I-p)、(I-q)或(I-r)可以这样从化合物(I-o)制备：1)除去COR41基团，和2)酰化、磺酰化或烷基化所得化合物(I-s)。

    步骤1：除去反应可以通过常规的方法进行，根据所要除去的基团的类型加以选择，例如1)在氢气氛下使用催化剂、例如钯/活性碳进行催化还原，2)用酸处理，例如盐酸或TFA，在室温下进行或者在有机溶剂中加热，例如CH2Cl2、THF、MeOH、EtOH和MeCN，或者没有有机溶剂。

    步骤2：

    酰化作用：通过化合物(I-s)的N-酰化作用可以制备化合物(I-p)(B是-N(COR41)-、-N(CONHR5)-或-N(CSNHR5)-)。N-酰化反应可以通过常规的方法进行，使用1)酰化剂，例如C2-7烷酰卤、C1-7链烷酸酐、卤代甲酸C1-6烷基酯(例如氯甲酸C1-6烷基酯)、芳基羰基卤、异氰酸氯磺酰基酯、异氰酸C1-6烷基酯、异硫氰酸C1-6烷基酯、异氰酸芳基酯或异氰酸酯，或2)缩合剂(例如CDI、硫代CDI)和所需的胺或醇。N-酰化作用可以在0℃至100℃的温度下(优选为室温至90℃)、在有或没有碱的存在下(例如DIEA、DMAP、吡啶、NaHCO3、Na2CO3、KHCO3、K2CO3)、在有机溶剂中(例如THF、CH3CN、CH2Cl2、DMF、甲苯、丙酮及其混合物)进行。

    磺酰化作用：通过化合物(I-s)的N-磺酰化作用可以制备化合物(I-q)(B是-N(SO2R5)-)。N-磺酰化反应可以通过常规的方法进行，在有机溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯、丙酮及其混合物)，在0℃至室温的温度下(优选为室温)，在碱的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3)，使用所需的C1-6烷基磺酰卤或芳基磺酰卤。

    烷基化作用：通过化合物(I-s)的还原烷基化作用可以制备化合物(I-r)(B是-N(R1)-，R1是C1-6烷基)。还原性烷基化作用可以通过常规的方法进行，例如在有机溶剂中(例如MeOH、EtOH、THF、二噁烷、H2O或其混合物)，在室温下，使用醛(例如甲醛、乙醛)、还原剂(例如氰基硼氢化钠、NaBH4)和酸(例如HCl)。

    根据其取代基的类型，本发明的所需化合物(I)还可以按照下列方法之一彼此转化。

    方法A：羟基的酰化

    (A-1)通过其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是羟基的化合物(I)的酰化作用可以制备其中相应的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的C2-7烷酰氧基的化合物(I)。酰化作用可以这样进行：在适合的溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在室温至50℃的温度下，在碱的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)，使用可以被取代的C2-7烷酰卤。

    (A-2)通过其中B是-CH(OH)-的化合物(I)的酰化作用可以制备其中B是-CH(OCOR5)-的化合物(I)。酰化反应可以这样进行：在有机溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在0℃至50℃的温度下，在碱的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)，使用R5COCl。

    方法B：维蒂希反应

    通过其中B是-C(＝O)-的化合物(I)的维蒂希反应可以制备其中B是-C(R1)(R2)-且R1和R2彼此在其末端结合形成被C1-6烷氧羰基取代的亚甲基的化合物(I)。维蒂希反应可以通过常规的方法进行，在有机溶剂中(例如甲苯、THF)，在50℃至100℃的温度下，使用维蒂希试剂，例如(三苯基膦亚基)乙酸C1-6烷基酯。

    方法C：叠氮化作用

    从其中B是-CH(OH)-的化合物(I)可以制备其中B是-CH(N3)-的化合物(I)。这种方法包含下列步骤：1)转化羟基为消去基团，例如甲磺酰氧基和甲苯磺酰基，和2)使步骤-1化合物与碱金属叠氮化物反应。步骤-1可以这样进行，在有机溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在0℃至50℃的温度下，在碱的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)，使其中B是-CH(OH)-的化合物(I)与甲磺酰氯或甲苯磺酰氯反应。步骤-2可以在0℃至100℃的温度下、在有机溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)反应。

    方法D：叠氮基的还原作用

    还原其中B是-CH(N3)-的化合物(I)可以制备其中B是-CH(NH2)-的化合物(I)。还原作用可以通过化学还原作用进行，在有机溶剂(例如MeOH、EtOH、AcOH)、水或其混合物中，在0℃至50℃的温度下，使用金属和无机酸(例如Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl、Zn/AcOH等)。还原反应可以在0℃至100℃的温度下、在有机溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)进行。另外，还原还可在用催化氢化条件下进行(例如H2/Pd-C)。还原反应可以在室温下、在有机溶剂中(例如EtOAc、THF、EtOH)进行。

    方法E：氨基的酰化作用

    (E-1)通过其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是氨基的化合物(I)的酰化作用可以制备其中相应的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的C2-7烷酰氨基的化合物(I)。酰化作用可以通过如流程6步骤2所述平常的方法进行。

    (E-2)通过其中B是-CH(NH2)-和/或R具有NH2作为取代基的化合物(I)的N-酰化作用可以制备其中B是-CH(NHCOR41)-、-CH(NHCONR3R6)-或-CH(NHCSNR3R6)-和/或R具有NHCOR41作为取代基的化合物(I)。

    N-酰化作用可以这样进行：使用1)酰化剂(例如R41COCl、R3R6NCO、R3R6NCS)，或2)缩合剂(例如CDI、EDC)和所需的酸(例如R41COOH)。反应可以通过如流程6步骤2所述平常的方法进行。

    方法F：氨基的磺酰化作用

    (F-1)通过其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是氨基的化合物(I)的磺酰化作用可以制备其中相应的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的C1-6烷基磺酰氨基的化合物(I)。磺酰化作用可以通过如流程6步骤2所述平常的方法进行。

    (F-2)通过其中B是-CH(NH2)-和/或R具有NH2作为取代基的化合物(I)的N-磺酰化作用可以制备其中B是-CH(NHSO2R5)-和/或R具有NHSO2R5作为取代基的化合物(I)。N-磺酰化反应可以通过如流程6步骤2所述平常的方法进行。

    方法G：氧代基团的制备

    氧化其中B是-CH(OH)-的化合物(I)可以制备其中B是-C(＝O)-的化合物(I)。氧化作用可以在氧化剂的存在下(例如PDC、PCC、Swern试剂和MnO2)、在-78℃至50℃的温度下、在有机溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)进行。

    方法H：叠氮基的消去作用

    通过连接在与B相邻的碳原子上的N3和氢的β-消去作用，可以从其中B是-CH(N3)-的化合物(I)制备其中B是-CH＝CH-的化合物(I)。消去反应可以通过平常的方式进行，优选地在碱的存在下，在0℃至50℃的温度下，在有机溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)进行。

    方法I：硝基的还原作用

    通过其中R具有NO2作为取代基的化合物(I)的还原作用可以制备其中R具有NH2作为取代基的化合物(I)。还原反应可以通过常规的方法进行。这样的方法例如可以选自1)在有机溶剂中(例如甲醇、H2O或其混合物)，在室温下，在氢气氛下，使用催化剂(例如阮内镍和钯/活性碳)进行催化还原，2)使用金属和无机酸(例如Fe/HCl、Sn/HCl、SnCl2/HCl)进行化学还原，或3)在0℃至80℃的温度下，在适合的溶剂中(例如甲醇、乙醇、H2O或其混合物)或者没有溶剂，用还原剂(例如Na2S2O4)还原。

    方法J：甲氧基的脱甲基化作用

    通过其中Z或Z1是甲氧基和/或R具有甲氧基作为取代基的化合物(I)的脱甲基化作用可以制备通过其中Z或Z1是羟基和/或R具有羟基作为取代基的化合物(I)。脱甲基化反应可以通过常规的方法进行，例如在适合的溶剂(例如AcOH、水)中，在-78℃至50℃的温度下，用BBr3或HBr处理进行甲氧基的脱甲基化。

    方法K：被保护羧基的去保护作用

    通过其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是C1-6烷氧基羧基或具有C1-6烷氧基羧基的化合物(I)的水解作用可以制备其中相应的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是羧基或具有羧基的化合物(I)。水解作用可以通过常规的方法进行，例如在有机溶剂中(例如MeOH、EtOH或THF)或者没有有机溶剂，在室温下，使用碱(例如NaOH、LiOH、KOH)或酸(例如氢氯酸)进行水解并用酸(例如TFA)处理。

    方法L：羟基的烷基化作用

    (L-1)通过其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是羟基的化合物(I)的烷基化作用可以制备其中相应的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的C1-6烷氧基的化合物(I)。烷基化反应可以这样进行：在有机溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在室温至50℃的温度下，在碱的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO2、Cs2CO3)，使用可以被取代的卤代C1-6烷烃(例如甲基碘、苄基溴)。

    烷基化反应还可以利用常规的烷基化方法进行，例如Mitsunobu反应(关于Mitsunobu反应的参考文献：(a)Mitsunobu，Synthesis(合成)，1-28，(1981)；(b)Hughes，Organic Reactions(有机反应)，42，335(1992)；(c)Mitsuhashi等，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，94，26(1972))。

    (L-2)通过其中B是-CH(OH)-的化合物(I)的烷基化作用可以制备其中B是-CH(OR3)-且R3是可以被取代的C1-6烷基的化合物(I)。烷基化反应可以这样进行：在有机溶剂中(例如CH2Cl2、THF、DMF、CH3CN、甲苯)，在室温至50℃的温度下，在碱的存在下(例如Et3N、DIEA、NaHCO3、KHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3)，使用可以被取代的C1-6烷基卤。烷基化反应还可以通过常规的烷基化方法进行，例如Mitsunobu反应。

    方法M：羧基向氨甲酰基的转化

    (M-1)缩合其中Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是羧基的化合物(I)与取代或未取代的胺可以制备其中相应的Z、Z1、R1、R2、R3、R41、R42、R5、R6或R取代基是取代或未取代的氨甲酰基的化合物(I)。

    缩合反应可以通过用于平常肽合成的常规方法进行。化合物(I)与取代或未取代的胺的缩合反应在缩合剂的存在下进行，有或没有碱的存在均可，有或没有适合的溶剂均可。缩合剂可以选自任意一种能够用于常规酰胺键合成者，例如BOP-Cl、BOP试剂、DCC、EDC或CDI。

    碱可以选自有机碱(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、碱金属氢化物(例如NaH、LiH)、碱金属碳酸盐(例如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(例如NaHCO3、KHCO3)、碱金属氨基化物(例如NaNH2)、碱金属醇化物(例如NaOMe、KOMe)、低级烷基碱金属盐(例如n-BuLi、t-BuLi)、碱金属氢氧化物(例如NaOH、KOH)、碱土金属氢氧化物(例如Ba(OH)2)等。

    溶剂可以选自任意一种不干扰缩合反应者，例如CH2Cl2、THF、DMF或其混合物。反应在0℃至室温的温度下进行，优选为室温。

    进行取代或未取代的胺与化合物(I)的反应性衍生物、例如与酰卤(例如酰氯)、反应性酯(例如对-硝基苯酚的酯)、其酸酐、与其他羧酸的混合酸酐(例如与乙酸的混合酸酐)等的缩合反应有或没有碱的存在均可，有或没有溶剂均可。

    碱可以选自有机碱(例如DIEA、DMAP、DBU、Et3N)、碱金属氢化物(例如NaH、LiH)、碱金属碳酸盐(例如Na2CO3、K2CO3)、碱金属碳酸氢盐(例如NaHCO3、KHCO3)、碱金属氨基化物(例如NaNH2)、碱金属醇化物(例如NaOMe、KOMe)、低级烷基碱金属盐(例如n-BuLi、t-BuLi)、碱金属氢氧化物(例如NaOH、KOH)、碱土金属氢氧化物(例如Ba(OH)2)等。

    溶剂可以选自任意一种不干扰缩合反应者，例如CH2Cl2、C2H4Cl2、Et2O、THF、DMF、CH3CN、DMSO、苯、甲苯或其混合物。反应在-30℃至100℃的温度下进行。

    (M-2)缩合其中Z或Z1是羧基的化合物(I)与NHR3R6可以制备其中Z或Z1是COR42且R42是NR3R6的化合物(I)。

    缩合反应可以通过如(M-1)所述常规的方法进行。

    (M-3)缩合其中R具有羧基作为取代基的化合物(I)与α-氨基酸可以制备其中R具有-C(＝O)-(α-氨基酸残基)作为其取代基的化合物(I)。

    缩合反应可以通过如(M-1)所述常规的方法进行。

    方法N：卤原子向芳基或杂芳基的转化

    其中X和Y是可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基的化合物(I)可以这样制备：利用常规的芳基偶联方法，例如Suzuki偶联法，使其中X和Y是卤素的化合物(I)与(取代或未取代的芳基)硼酸或(取代或未取代的杂芳基)硼酸反应。偶联反应可以按照与流程1所述类似的方法进行。

    方法O：硫原子的氧化作用

    (O-1)其中B是-SO-或-SO2-的化合物(I)可以这样制备：在室温或冷却下，在适合的溶剂中(例如CH2Cl2)，将其中B是-S-的化合物(I)用氧化剂氧化，例如过酸(例如mCPBA、H2O2、AcOOH、PhCOOOH)。

    (O-2)氧化其中R具有C1-6烷硫基作为其取代基的化合物(I)可以制备其中R具有C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基作为其取代基的化合物(I)。氧化作用可以按照与上述方法(O-1)所述类似的方式进行。

    方法P：吡咯基的酰化作用

    (P-1)通过其中X和/或Y是未取代的吡咯基的化合物(I)的甲酰化作用可以制备其中X和/或Y是甲酰基取代的吡咯基的化合物(I)。甲酰化作用可以通过常规的方法进行，例如在0℃至50℃的温度下，优选为室温，在适合的溶剂中(例如DMF)，使用Vilsmeier试剂(DMF-POCl3)。

    (P-2)通过其中R1是未取代的吡咯基的化合物(I)的酰化作用可以制备其中R1是低级烷酰基取代的吡咯基(所述低级烷酰基可以被卤素取代)的化合物(I)。酰化作用可以这样进行：在0℃至50℃的温度下，优选为室温，在适合的溶剂中(例如CH2Cl2、CCl4)，在有或没有Lewis酸的存在下(例如SnCl2、TiCl4、AlCl3)，使化合物(I)与所需的低级烷酰卤(例如乙酰氯)或所需的低级链烷酸酐(例如乙酸酐、三氟乙酸酐)反应。

    方法Q：卤素的胺化作用

    通过其中X和/或Y是卤素的化合物(I)与胺化合物HNR3R6的胺化作用可以制备其中X和/或Y是NR3R6的化合物(I)。胺化作用可以在适合的溶剂中(例如THF、甲苯、DMF)或者没有溶剂、在密封的反应管内、在50℃至150℃的温度下进行。

    方法R：氧代基团的卤化作用

    卤化其中B是-C(＝O)-的化合物(I)可以制备其中B是-CF2-的化合物(I)。卤化作用可以这样进行：在0℃至50℃的温度下，优选为室温，在适合的溶剂中，例如卤代甲烷(例如CH2Cl2)，使用卤化剂(例如三氟化(二乙氨基)硫)。

    方法S：CN基向四唑基的转化

    其中R是四唑基取代的芳基或四唑基取代的杂芳基的化合物(I)可以这样制备：使其中R是氰基取代的芳基或氰基取代的杂芳基的化合物(I)与碱金属叠氮化物(例如NaN3)反应。反应可以在适合的溶剂中(例如DMF、DMSO、甲苯)、在50℃至150℃的温度下反应。

    方法T：CN基向脒基的转化

    其中R是脒基取代的芳基或脒基取代的杂芳基的化合物(I)可以这样制备：1)醇解其中R是氰基取代的芳基或氰基取代的杂芳基的化合物(I)，和2)使所得酯与氨反应。醇解作用(步骤1)可以在酸的存在下(例如HCl)、在适合的醇中(例如MeOH、EtOH)、在50℃至150℃的温度下(优选为室温)进行。所得酯与氨的反应(步骤2)可以在适合的溶剂中(例如MeOH、EtOH)、在50℃至150℃的温度下(优选为室温)进行。

    方法U：芳基或杂芳基的卤化作用

    其中R是卤代芳基或卤代杂芳基(例如氟代苯基)的化合物(I)可以这样制备：在0℃至100℃的温度下，在适合的溶剂中(例如CH3CN)，使其中R是芳基或杂芳基的化合物(I)与卤化剂(例如三氟甲磺酸氟代吡啶鎓)反应。

    方法V：氨基向吡咯基或二甲基吡咯基的转化

    (V-1)其中B是-CH(吡咯基)-的化合物可以这样制备：在适合的溶剂中(例如乙酸)，在碱的存在下(例如NaOAc)，使其中B是-CH(NH2)-的化合物(I)与2，5-二甲氧基呋喃反应。反应可以在0℃至100℃的温度下进行。

    (V-2)其中B是-CH(二甲基吡咯基)-的化合物可以这样制备：在适合的溶剂中(例如EtOH、AcOH)，在酸的存在下(例如AcOH)，使其中B是-CH(NH2)-的化合物(I)与2，5-己二酮反应。

    式(II)起始化合物可以通过下列流程制备。

    流程7(流程7中，各符号定义同上。)

    步骤1：使化合物(IX)与化合物(IV)反应可以制备化合物(X)。反应可以按照与方法B所述相似的方式进行。

    步骤2：去保护化合物(X)可以制备化合物(XI)。去保护作用可以通过用于Boc保护的氨基的去保护作用的平常方式进行。

    步骤3：化合物(II)可以这样制备：使化合物(XI)与式(XII-a)化合物反应：其中L1是离去基团，其他符号定义同上，或者与式(XII-b)化合物反应：其中各符号定义同上。

    离去基团可以选自常规的离去基团，例如卤原子(即氯和溴)。

    反应可以在有或没有碱的存在下进行，有或没有溶剂均可。碱可以选自常规的无机碱，例如K2CO3、Na2CO3和NaHCO3，和常规的有机碱，例如吡啶、Et3N、iPr2EtN、苯胺和N，N-二甲基苯胺。溶剂可以选自任意一种不干扰偶联反应者，例如甲苯、DME、DMF、THF、CH2Cl2或其混合物。偶联反应例如可以在-78℃至50℃的温度下进行，优选为0℃至室温。

    其中OG是树脂-结合的羟基的化合物(II)还可以按照下列流程制备。

    流程8(流程8中，OG2是被保护的羟基，是树脂聚合物，其他符号定义同上。)

    步骤1：去保护化合物(XI-a)可以制备化合物(XIII)。去保护作用可以通过用于被保护的羧基的去保护作用的平常方式进行，例如水解。

    步骤2：反应可以通过用于固相合成的常规方法进行(例如Horiki氏法，Horiki等，Chem.Lett.(化学快报)1978(2)165-168)。例如，反应可以这样进行：在适合的溶剂，例如DMF中，在KF的存在下，加热所得化合物与Merrifield树脂。

    步骤3：Boc基团的除去可以通过与流程7步骤2所述相似的方法进行。

    步骤4：反应可以通过与流程7步骤3所述相似的方法进行。

    式(III)起始化合物可以按照下列流程制备。流程9(流程9中，各符号定义同上。)

    步骤1：使化合物(IX-b)与化合物(XII-a)或化合物(XII-b)反应可以制备化合物(XIV)。反应可以按照与流程6步骤3所述相似的方式进行。

    步骤2：环化化合物(XIV)可以制备化合物(III)。环化作用可以按照与方法A所述相似的方式进行。

    起始化合物(III)还可以按照下列流程制备。

    流程10(流程10中，各符号定义同上。)

    使化合物(XV)与化合物(VI)反应可以制备化合物(III)。反应可以按照与方法C所述相似的方式进行。起始化合物(XV)可以通过常规方法制备(例如J.Med.Chem.(药物化学杂志)，1995，38，3566)。

    起始化合物(III)还可以按照下列流程制备。流程11(流程11中，各符号定义同上。)

    使化合物(XV)与化合物(IV)反应可以制备化合物(V)。反应可以按照与方法B所述相似的方式进行。

    在本说明书和权利要求书中，C1-6烷基表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等，优选为具有1至4个碳原子者。C3-6环烷基表示具有3至6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基等。C1-6烷氧基表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，优选为具有1至4个碳原子者。C1-6烷氧基还包括具有3至6个碳原子的环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基等。C1-6烷氧羰基表示包含具有1至6个碳原子的烷氧基和羰基的直链或支链烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和丁氧羰基等，优选为具有1至4个碳原子者。

    C1-7烷酰基表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等，优选为具有1至5个碳原子者。C2-7链烯基表示具有2至7个碳原子的直链或支链链烯基，例如乙烯基、烯丙基、巴豆基等，优选为具有2至5个碳原子者。“α-氨基酸残基”表示从相应α-氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、肌氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、色氨酸、半胱氨酸、组氨酸、酪氨酸、和缬氨酸)的氨基中除去氢原子所得到的氨基酸残基。

    缩写Ac：         乙酰基Ac2O：      乙酸酐AcOH：       乙酸AcOOH：      过乙酸AcOEt：      乙酸乙酯(＝EtOAc)BOC：       叔丁氧羰基(＝t-Boc)BOP-Cl：    双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯BOP试剂：   苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐BSA：       牛血清白蛋白CDI：       1，1’-羰基二咪唑DAST：      三氟化二乙氨基硫DCC：       1，3-二环己基碳二亚胺DCM：       二氯甲烷DEAD：      偶氮二羧酸二乙酯DME：       二甲氧基乙烷DMAP：      4-二甲氨基吡啶DMF：       二甲基甲酰胺DIEA：      二异丙基乙胺DMSO：      二甲基亚砜EDC：       1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐Et：        乙基EtOH：      乙醇HBSS：      Hank氏平衡盐溶液HBTU：      O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HMPA：      六甲基磷酰三胺HOBT：      1-羟基苯并三唑HSA：       人血清白蛋白KHMDS：     六甲基二硅氮化钾(＝双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾)LDA：       二异丙氨基化锂mCPBA：     间-氯过苯甲酸(＝MCPBA)Me：        甲基MeOH：      甲醇n-Bu：      正丁基PBS：       磷酸盐缓冲溶液PCC：       吡啶鎓重铬酸盐PDC：       吡啶鎓氯代铬酸盐Ph：        苯基i-Pr：      异丙基t-Bu：      叔丁基THF：       四氢呋喃Tf：        三氟甲磺酰基TFA：       三氟乙酸TBDMS：     叔丁基-二甲基甲硅烷基Tris：      三(羟甲基)氨基甲烷

    下列实施例说明但不限制本发明化合物。

    实施例

    实施例15-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    (1)在-78℃下，向N-(叔丁氧羰基)脯氨酸甲酯(1.30g)的THF(20ml)溶液中加入KHMDS(1.25g)的THF(20ml)溶液。45分钟后，在-78℃下加入4-溴苄基溴(1.59g)的THF(20ml)溶液。历经3小时使反应混合物升温至室温，搅拌另外3小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。快速柱色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1∶2)得到N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴苄基)脯氨酸甲酯(0.474g)。MS(m/z)398(MH+)

    (2)向如上所得化合物(0.474g)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入TFA(1.5ml)。1小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到2-(4-溴苄基)脯氨酸甲酯。MS(m/z)298(MH+)

    (3)向如上所得化合物的THF(10ml)与DIEA(2.0ml)溶液中加入异氰酸3，5-二氯苯基酯(0.50g)。在室温下搅拌4小时后，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron(HarrisonResearch))得到0.33g N-[(3，5-二氯苯基)氨甲酰基]-2-(4-溴苄基)脯氨酸甲酯。MS(m/z)485(MH+)；mp 170.9℃

    (4)将如上所得化合物(0.153g)溶于热EtOH(10ml)，冷却至0℃。在0℃下，向该溶液中加入NaOEt(0.010g)。搅拌45分钟后，浓缩混合物。色谱纯化(硅胶；15％EtOAc/己烷，Chromatotron)得到标题化合物(0.129g)。MS(m/z)453(MH+)；mp 69.4℃

    实施例2(5S，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    (1)向(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-羟基脯氨酸苄基酯(Williams等，J.Org.Chem.(有机化学杂志)1994，59，3612-3625)(20.75g)的乙腈(200ml)溶液中加入咪唑(4.43g)和叔丁基二甲基甲氯硅烷(14.47g)。搅拌过夜后，浓缩反应物。将残余物再次溶于EtOAc，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将所得化合物(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)脯氨酸苄基酯(5.60g)按照与实施例1(1)所述相似的方式处理，得到(2S，4R)-N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴苄基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)脯氨酸苄基酯(4.26g)。

    (2)向如上所得化合物(1.00g)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TBDMSOTf(0.58ml)。15分钟后，将混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到0.85g 2-(4-溴苄基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)脯氨酸苄基酯，为非对映异构体混合物。MS(m/z)504(MH+)

    (3)按照与实施例1(3)和(4)所述相似的方法处理如上所得化合物(0.38g)，得到(5S，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。经由快速色谱实现非对映异构体(5S，7R；0.23g)与(5R，7R；0.045g)的分离，用CH2Cl2洗脱。

    (4)向如上所得化合物(5S，7R；1.75g)的THF(20ml)溶液中加入HF-吡啶(65-70％，2.00ml)。搅拌过夜后，加入另外的HF-吡啶(65-70％，1.00ml)。20小时后，浓缩混合物。将残余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到1.43g标题化合物。MS(m/z)469(MH+)；mp 136.1℃

    实施例3.(5S，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    (1)在0℃下，向(5S，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.81g)的CH2Cl2(5ml)与DIEA(0.50ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.19ml)。在0℃下1小时后，将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到(5S，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲磺酰氧基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。MS(m/z)494(MH+)

    (2)在75℃下，向如上所得化合物的DMF(4ml)溶液中加入叠氮化钠(0.54g)。加热2小时后，将混合物用Et2O和水稀释。收集有机溶液，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；2％甲醇/CH2Cl2，Chromatotron)得到标题化合物(0.82g)。MS(m/z)494(MH+)；mp 58.9℃

    实施例4.(5S，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氧基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向(5S，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.21g)的THF(5ml)溶液中加入DEAD(0.09ml)、三苯膦(0.15g)和乙酸(0.035ml)。在室温下搅拌过夜后，浓缩混合物。色谱纯化(硅胶；25％EtOAc/己烷，Chromatotron)得到标题化合物(0.151g)。MS(m/z)511(MH+)；mp 149.8℃

    实施例5.(5S，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向(5S，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氧基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.10g)的THF(5ml)、MeOH(0.10ml)与水(0.10ml)溶液中加入2N LiOH(0.11ml)。4小时后，将混合物用乙酸(0.10ml)猝灭，浓缩。色谱纯化(硅胶；4％甲醇/CH2Cl2，Chromatotron)得到标题化合物(0.0435g)。MS(m/z)469(MH+)；mp 88.3℃

    实施例6. 6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    从2-哌啶酸开始，通过与实施例1所述相似的方法制备标题化合物，但是环化作用发生在用异氰酸3，5-二氯苯基酯和DIEA处理期间。MS(m/z)467(MH+)；mp 128.8℃

    实施例7.6-[4-(3-吡啶基)苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.360g)与3-吡啶硼酸(0.225g)的DME(20ml)溶液中加入CsF(0.615g)，将混合物用氮脱气。10分钟后，加入Pd(PPh3)4，将混合物在回流下加热6小时。浓缩反应混合物。将残余物再次溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；己烷/丙酮3/2，Chromatotron)得到标题化合物(0.172g)。MS(m/z)466(MH+)；mp 276.5℃

    用所需的硼酸代替3-吡啶硼酸，按照与实施例7相似的方式制备下列化合物(实施例8-11)。

    表1

    实施例12.6-[4-[2-(羟甲基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    在0℃下，向6-[4-(2-甲酰基-苯基)苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.178mg)的THF(5ml)溶液中加入NaBH4(13.7mg)。搅拌30分钟后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取。萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/2，Chromatotron)得到标题化合物(167mg)。MS(m/z)477(M+-OH)

    实施例13 6-[4-[2-(N，N-二甲氨基甲基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-[4-[2-(羟甲基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.121g)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入SOCl2(0.15ml)。将混合物搅拌1小时，然后蒸发。将残余物溶于甲苯，蒸发，在真空下干燥。将残余物溶于DMF(4ml)，将该溶液加入到冰冷的二甲胺(1ml，2M THF溶液)的DMF溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，用EtOAc稀释。加入NaHCO3水溶液，分离有机层。将萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；CHCl3/MeOH 50/1至20/1，Chromatotron)得到标题化合物(70mg)。转化为HCl盐。MS(m/z)522(MH+)

    实施例14 6-[4-(2-甲氧羰基苯基)苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-[4-(2-甲酰基苯基)苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.206g)的MeOH(20ml)溶液中加入NaCN(0.204g)、AcOH(0.086ml)和MnO2(活化，1.84g)，将混合物在室温下搅拌过夜。通过C盐过滤除去无机物，蒸发滤液。将残余物溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/2)得到标题化合物(0.161g)。转化为HCl盐。MS(m/z)545(M++Na)，523(MH+)

    实施例15 6-[4-(2-羧基苯基)苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    将含有NaOH(0.087g)的6-[4-(2-甲氧羰基苯基)苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.141g)的MeOH/H2O(5/1ml)溶液在50℃下加热2小时。将反应混合物在冰中冷却，用0.5N HCl酸化。用EtOAc萃取，萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；CHCl3/MeOH 100/1至50/1，Chromatotron)得到标题化合物(114mg)。MS(m/z)53 1(M++Na)

    实施例16 6-[4-[2-(N，N-二甲基氨甲酰基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    将6-[4-(2-羧基苯基)苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.089g)与SOCl2(1.0ml)的混合物在100℃下加热1小时。蒸发溶液。将残余物溶于甲苯，在真空下蒸发和干燥。将残余物溶于THF(4ml)，将该溶液加入到冰冷的二甲胺(1ml，2M THF溶液)的THF(1ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用EtOAc和水稀释。分离有机层，用0.5N HCl(10ml)、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/2至1/1，Chromatotron)得到标题化合物(85mg)。MS(m/z)536(MH+)

    实施例17 6-[4-[2-(2-甲氧羰基乙烯基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    将6-[4-(2-甲酰基苯基)苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.205g)与(三苯基膦亚基)乙酸甲酯(0.223g)在甲苯(5ml)中的混合物回流8小时。蒸发混合物，残余物经过色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/4至1/3，Chromatotron)得到标题化合物(0.229g)。MS(m/z)571(M++Na)

    实施例18 6-[4-[2-(2-甲氧羰基乙基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-[4-[2-(2-甲氧羰基乙烯基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.196g)溶液中加入NiCl2.6H2O(0.17g)。向混合物中分批加入NaBH4(0.14g)，将混合物搅拌1小时。将混合物用EtOAc和水稀释，通过C盐过滤。分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron)得到标题化合物(0.125g)。MS(m/z)573(M++Na)

    实施例19 6-[4-[2-(2-羧基乙基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-[4-[2-(2-甲氧羰基乙基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.11g)的MeOH(7ml)溶液中加入NaOH水溶液(2ml，0.5N)，将混合物搅拌18小时。将反应混合物酸化，用水稀释，用EtOAc萃取。萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.109g)。MS(m/z)559(M++Na)

    实施例20 6-[4-[2-[2-(N，N-二甲基氨甲酰基)乙基]苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    按照与实施例16相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)564(MH+)

    实施例21 5-(4-氰基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    (1)向冰冷的(S)-脯氨酸甲酯盐酸盐(1.31g)与异氰酸3，5-二氯苯基酯(1.97g)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入三乙胺(1.7ml)。将混合物搅拌3小时。用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/3)得到(S)-N-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲酰基]脯氨酸甲酯(2.27g)。mp 110-112℃；MS(m/z)339(M++Na)

    (2)将含有对-甲苯磺酸(0.5g)的如上所得化合物(14.3g)的甲苯(100ml)溶液回流2小时。将溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；CHCl3/MeOH 10/1)和EtOH重结晶得到8.87g(S)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。mp 169℃；MS(m/z)307(M++Na)

    (3)在-78℃下，向二异丙胺(0.381g)的THF(5ml)溶液中加入n-BuLi(2.2ml)的己烷溶液(1.6N)。15分钟后，向混合物中加入如上所得化合物(0.894g)的THF(8ml)溶液。向混合物中加入HMPA(8ml)和另外的THF(8ml)。35分钟后，加入4-(溴甲基)苄腈(0.697g)的THF(8ml)溶液，将混合物在该温度下搅拌30分钟。使混合物缓慢升温至室温，搅拌30分钟，最后用0.5N HCl(10ml)猝灭。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。萃取液用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/2，Chromatotron)得到标题化合物(0.833g)。MS(m/z)422(M++Na)

    实施例22 5-(4-甲氧羰基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例21相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)455(M++Na)

    实施例23 5-[4-(N，N-二甲基氨甲酰基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    (1)向5-(4-甲氧羰基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.601g)的MeOH/H2O(20ml/4ml)溶液中加入NaOH(0.406g)，将混合物在45℃下加热18小时。将反应混合物冷却，酸化，用水稀释，用EtOAc萃取。萃取液用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残余物从EtOAc/己烷(1∶1)中重结晶，得到N-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲酰基]-2-(4-羧基苄基)脯氨酸(0.529g)。mp 144.6℃；MS(m/z)459(M++Na)

    (2)将如上所得化合物(0.074g)与SOCl2(1.0ml)的混合物在100℃下加热1小时。蒸发溶液。将残余物溶于甲苯，在真空下蒸发和干燥。将残余物溶于THF(4ml)，将该溶液加入到冰冷的二甲胺(1ml，2M THF溶液)的THF(1ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用EtOAc和水稀释。分离有机层，用0.5N HCl(10ml)、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc，Chromatotron)得到标题化合物(47mg)。MS(m/z)468(M++Na)

    实施例24 5-(4-羧基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    将N-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲酰基]-2-(4-羧基苄基)脯氨酸(0.080g)与SOCl2(2.0ml)的混合物在100℃下加热1小时。蒸发溶液。将残余物溶于甲苯，在真空下蒸发和干燥。将残余物溶于THF/H2O混合物(4/0.4ml)，将该溶液搅拌18小时，用EtOAc和水稀释。分离有机层，用水、盐水洗涤。干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/1)得到标题化合物(48mg)。MS(m/z)441(M++Na)

    实施例25 5-[4-[N-(2-羟基乙基)氨甲酰基]苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    用2-氨基乙醇代替二甲胺，按照与实施例23相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)484(M++Na)

    实施例26 4-(叔丁氧羰基)-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    (1)向1-苄氧羰基-4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯(2.49g)(Tet.Lett.(四面体快报)30(39)，5193-5196)的EtOH溶液中加入Pd/C(0.25g)。将溶液用氮脱气，向混合物中通入氢气。将反应混合物在氢气氛下搅拌3小时。将混合物通过C盐过滤，浓缩，得到1.15g 4-(叔丁氧羰基)-2-哌嗪羧酸乙酯。

    (2)向如上所得化合物的THF(10ml)溶液中加入异氰酸3，5-二氯苯基酯(1.00g)。搅拌过夜后，浓缩溶液。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron)得到1-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲酰基]-4-叔丁氧羰基-2-哌嗪羧酸乙酯(1.36g)。MS(m/z)446(MH+)

    (3)按照与实施例1(4)相似的方式处理如上所得化合物，得到4-(叔丁氧羰基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.72g)。MS(m/z)422(M++Na)；mp 60.2℃

    (4)在-78℃下，向如上所得化合物(0.67g)的THF(5ml)溶液中加入LDA(1.3eq.)。在-78℃下30分钟后，向混合物中加入4-溴苄基溴(0.57g)的THF(2ml)溶液。使反应混合物历经1小时升温至室温。搅拌4小时后，浓缩混合物。将残余物再次溶于EtOAc，用1N HCl、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron)得到标题化合物(0.89g)。MS(m/z)590(M++Na)；mp79.5℃

    实施例27 6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向4-(叔丁氧羰基)-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.82g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TFA(0.5ml)。在1小时和2.5小时后加入另外的TFA(0.5ml)。5小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.63g)。MS(m/z)468(MH+)；mp 92.5℃

    实施例28 4-乙酰基-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.062g)的THF(2.5ml)与DIEA(0.030ml)溶液中加入乙酰氯(0.015ml)。30分钟后，反应混合物用EtOAc稀释，溶液用NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；CH2Cl2/MeOH99/1，Chromatotron)得到标题化合物(0.046g)。MS(m/z)510(MH+)；mp 89.6℃

    实施例29 4-甲基-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.072g)的甲酸(0.40ml)与水(0.10mml)溶液中加入37％甲醛(0.050ml)。回流1小时后，反应混合物用EtOAc稀释，溶液用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(74.3mg)。MS(m/z)482(MH+)；mp 221℃

    实施例30 4-(叔丁氧羰基甲基)-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.11g)的THF(5ml)溶液中加入DIEA(0.1ml)和溴乙酸叔丁酯(0.06ml)。在16小时后加入另外的溴乙酸叔丁酯(0.040ml)。40小时后，浓缩反应混合物，残余物用EtOAc稀释，用水、NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/5，Chromatotron)得到标题化合物(0.124g)。MS(m/z)582(MH+)；mp74.7℃

    实施例31 4-[(二甲氨基)乙酰基]-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.085g)的THF(5ml)溶液中加入DIEA(0.1ml)、HOBt(0.57g)、EDC(0.054g)和N，N-二甲基甘氨酸(0.037g)。搅拌过夜后，浓缩反应物，残余物用EtOAc稀释，用水、NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；2％MeOH/CH2Cl2，Chromatotron)得到标题化合物(0.093g)。MS(m/z)553(MH+)；mp 73.5℃

    实施例32 4-[2-(二乙氨基)乙基]-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    按照与实施例30相似的方式制备标题化合物。HCl盐：MS(m/z)567(MH+)；mp 223℃

    实施例33 4-甲磺酰基-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.063g)的CH2Cl2(6ml)溶液中加入DIEA(0.05ml)和甲磺酰氯(0.015ml)。1小时后，浓缩混合物，经过色谱纯化(硅胶；4％MeOH/CH2Cl2，Chromatotron)得到标题化合物(0.069g)。MS(m/z)546(MH+)；mp 229℃

    实施例34 4-羧甲基-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向4-(叔丁氧羰基甲基)-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.080g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TFA(0.10ml)。在3和22小时后加入另外的TFA(0.5ml)。搅拌48小时后，浓缩混合物，经过色谱纯化(硅胶；8％MeOH/CH2Cl2，Chromatotron)得到标题化合物(0.083g)。MS(m/z)526(MH+)；mp236.5℃

    实施例35 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4，7-三酮

    (1)向1-苄氧羰基-4-氧代脯氨酸(10.61g，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，79，185(1957))的甲醇(150ml)溶液中通入HCl气。30分钟后，浓缩反应混合物，残余物用EtOAc稀释，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/3)得到10.26g 1-苄氧羰基-4，4-二甲氧基脯氨酸甲酯。

    (2)按照与实施例1(1)所述相似的方式处理如上所得化合物，得到1-苄氧羰基-2-(4-溴苄基)-4，4-二甲氧基脯氨酸甲酯。

    (3)向如上所得化合物(4.76g)的乙酸(100ml)溶液中通入HBr气达15分钟。搅拌过夜后，向混合物中加入Et2O。收集所得固体，加入到乙酸乙酯与NaHCO3水溶液的混合物中。有机溶液用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到2-(4-溴苄基)-4-氧代脯氨酸甲酯。

    (4)按照与实施例1(3)相似的方式使如上所得化合物与异氰酸3，5-二氯苯基酯反应，得到N-[N-(3，5-二氯苯基)氨甲酰基]-2-(4-溴苄基)-4-氧代脯氨酸甲酯。MS(m/z)499(MH+)；mp 194.2℃

    (5)将含有对-甲苯磺酸(10mg)的如上所得化合物(0.115g)的甲苯(4ml)溶液回流5小时，然后浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/4)得到97.6mg标题化合物。mp 85.4℃；MS(m/z)467(MH+)

    实施例36 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧羰基亚甲基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例17相似的方式从5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4，7-三酮制备标题化合物(E/Z异构体混合物(1.2/1.0))。MS(m/z)523(MH+)；mp 74.9℃

    实施例37 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羧甲基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-2，4-二酮

    在0℃下，向5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲氧羰基亚甲基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.564g)的THF(4ml)与甲醇(1ml)溶液中加入2N LiOH(1.20ml)。2小时后，浓缩反应混合物，将残余物悬浮在1N HCl中，过滤。将滤液(0.10g)的亚硫酰氯(5ml)溶液回流30分钟。浓缩反应混合物，残余物用EtOAc和水稀释。收集有机溶液，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；4％MeOH/CH2Cl2，Chromatotron)得到0.063g标题化合物。MS(m/z)509(MH+)；mp101.5℃

    实施例38  (8R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例1相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)530(MH+)；mp 72.4℃

    使用所需的异氰酸酯，按照与实施例1相似的方式制备下列化合物(实施例39-44)，其条件是用LDA代替KHMDS。

    表2实施例No.A X Y物理化学数据mp，℃ MS(MH+) 39 N ClCl 76.3 455 40 CH NO2 NO2 106.1 475 41CCl NO2 H 61.5 465 42 CH NO2 H 53.8 430 43 CH Me Me 176.6 413 44 CNMe2 H H 58.5 428

    实施例45 6-[4-[2-[[2-(二甲氨基)乙氧基]甲基]苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    (1)向6-[4-[2-(羟甲基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(0.318g)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.2ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，将残余物再次溶于CH2Cl2(5ml)，再次蒸发。在真空下干燥残余物，得到6-[4-[2-(氯甲基)苯基]苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮。

    (2)向N，N-二甲基乙醇胺(0.58mg)的DMF(5ml)溶液中加入NaH(60％分散液，0.090mg)，将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入如上所得化合物的DMF(2ml)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在冰水中冷却，用EtOAc/水猝灭。分离有机层，用水和盐水洗涤。干燥，过滤，汽提，残余物经过色谱纯化(硅胶；CHCl3/MeOH 50/1至30/1)得到84mg标题化合物。将其溶于MeOH，用1N HCl/Et2O(2ml)处理。将混合物在真空下蒸发和干燥，得到88mg标题化合物的盐酸盐。MS(m/z)566(MH+)

    实施例46  (5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    (1)在0℃下，向(4R)-N-(叔丁氧羰基)-4-羟基脯氨酸苄基酯(8.96g)的CH2Cl2(100ml)与DIEA(8ml)溶液中加入甲磺酰氯(3.00ml)。1小时后，将反应混合物在室温下搅拌。2.5小时后，将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。向残余物的DMF(100ml)溶液中加入叠氮化钠(7.80g)，放置在预加热的油浴(75℃)中。搅拌过夜后，反应物用水稀释，用Et2O萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/10)得到7.70g(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-叠氮基脯氨酸苄基酯。

    (2)按照与实施例26(4)所述相似的方式处理如上所得化合物(5.69g)，得到(2R，4S)-N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴苄基)-4-叠氮基脯氨酸苄基酯(非对映异构体混合物)(4.51g)。

    (3)按照与实施例2(2)所述相似的方法处理如上所得化合物(1.66g)，快速色谱纯化后得到(2R，4S)-2-(4-溴苄基)-4-叠氮基脯氨酸苄基酯(1.0g)和(2S，4S)-2-(4-溴苄基)-4-叠氮基脯氨酸苄基酯(0.125g)。

    (4)按照与实施例1(3)和(4)所述相似的方法处理如上所得化合物(2R，4S；0.36g)，得到(5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.28g)。MS(m/z)495(MH+)

    实施例47  (5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向(5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.83g)的乙酸(20ml)溶液中加入锌粉(0.90g)。在室温下1小时后，浓缩混合物。将残余物悬浮在饱和NaHCO3和EtOAc中。过滤混合物，收集有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(硅胶；CH2Cl2，Chromatotron)得到标题化合物(0.42g)。MS(m/z)468(MH+)；mp 64.4℃

    实施例48 (5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向(5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.103g)的THF(4ml)溶液中加入乙酸酐(0.031ml)。5小时后，浓缩反应混合物，经过色谱纯化(硅胶；CH2Cl2，Chromatotron)得到标题化合物(0.125g)。MS(m/z)510(MH+)；mp140.7℃

    实施例49  (5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-甲磺酰胺-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例33相似的方式制备标题化合物：MS(m/z)546(MH+)；mp 125.8℃

    实施例50  (5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-二甲氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例29相似的方式制备标题化合物：MS(m/z)496(MH+)；mp 54℃

    实施例51 5-(4-氰基苄基)-3-[3-氯-5-(1-吡咯基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    (1)向5-氯-1，3-苯二胺(2.00g)的乙酸(20ml)溶液中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(1.8ml)。回流4小时后，浓缩反应混合物。将残余物悬浮在饱和NaHCO3和EtOAc中。过滤反应混合物，收集有机层，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/4)得到0.54g 3-氯-5-(1-吡咯基)苯胺。MS(m/z)193(MH+)

    (2)向如上所得化合物(0.35g)的CH2Cl2(15ml)溶液中加入三氯乙酰氯(0.17g)的CH2Cl2(2ml)溶液。在室温下45分钟后，加入2-(4-氰基苄基)脯氨酸甲酯(0.38g)(按照与实施例1(1)和(2)相似的方式制备)的CH2Cl2(10ml)和三乙胺(2ml)溶液。搅拌过夜后，浓缩混合物。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/4，Chromatotron)得到0.51gN-[[3-氯-5-(1-吡咯基)苯基]氨甲酰基]-2-(4-溴苄基)脯氨酸甲酯。MS(m/z)463(MH+)

    (3)按照与实施例1(4)相似的方式从如上所得化合物制备标题化合物：MS(m/z)431(MH+)；mp 266.5℃

    实施例52 5-(4-氰基苄基)-3-[3-氯-5-(2-甲酰基-1-吡咯基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在45分钟后向POCl3(0.1ml)与DMF(0.3ml)溶液中加入5-(4-氰基苄基)-3-[3-氯-5-(1-吡咯基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.22g)的DMF(0.5ml)溶液。在室温下1小时后，将反应混合物用水(2ml)稀释，搅拌。30分钟后，混合物用CH2Cl2和饱和NaHCO3稀释。收集有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷1/3，Chromatotron)得到0.091g标题化合物。MS(m/z)459(MH+)；mp 109.7℃

    实施例53 2-(叔丁氧羰基)-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，2，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    (1)按照直接类似于Chen等(Bioorganic and Med.Chem.Lett.(生物有机与药物化学快报)9(1999)，1587)的方法，从5-溴戊酸乙酯合成1，2-二(叔丁氧羰基)六氢哒嗪-3-羧酸乙酯。MS(m/z)381(M+Na)+

    (2)向新制LDA(13.2mmol)的无水THF(30ml)溶液中加入如上所得化合物(4.0g)的无水THF(20ml)溶液。将黄色溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后经由套管加入对-溴苄基溴(3.9g)的无水THF(20ml)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后历经2小时升温至-20℃。升温至室温后，将反应混合物与EtOAc/H2O摇动。分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。液相色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷12/88)得到1，2-二(叔丁氧羰基)-3-(4-溴苄基)六氢哒嗪-3-羧酸乙酯(2.3g)。MS(m/z)327(M-2Boc)+。

    (3)将如上所得化合物溶于TFA(50％CH2Cl2溶液，30ml)，在室温下搅拌3小时。混合物用NaHCO3洗至泡腾停止。有机层经MgSO4干燥，浓缩，得到3-(4-溴苄基)六氢哒嗪-3-羧酸乙酯(650mg)。MS(m/z)327(M+)。

    (4)在0℃下，向如上所得化合物(650mg)与三乙胺(0.32ml)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(454mg)。在0℃下5小时后，使反应混合物升温至室温，再搅拌20小时。将混合物与EtOAc/H2O摇动，分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。液相色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷35/65)得到1-(叔丁氧羰基)-3-(4-溴苄基)六氢哒嗪-3-羧酸乙酯(580mg)。

    (5)向如上所得化合物(580mg)的无水甲苯溶液中加入异氰酸3，5-二氯苯基酯(306mg)，将反应混合物加热至95℃。用MS监测反应进程(峰值出现在470)。在24小时和48小时加入另外两部分异氰酸3，5-二氯苯基酯(306mg)。总计50小时后，将反应混合物与EtOAc/H2O摇动，分离有机层，水层用EtOAc萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。液相色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷30/70)和从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物(303mg)。MS(m/z)592(M+Na)+

    实施例54 6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，2，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    将2-(叔丁氧羰基)-6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，2，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮(260mg)溶于TFA/CH2Cl2(50％，5ml)，在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，再次溶于CH2Cl2(5ml)，加入DIEA(0.22ml)。将混合物在室温下搅拌30分钟，与CH2Cl2/H2O摇动。分离有机层，水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物(180mg)。MS(m/z)470(M+)

    实施例55 3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴苄基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(固相合成)(上述流程中，表示树脂聚合物。)

    (1)将N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴苄基)脯氨酸乙酯(3.00g)、LiOH(10mmol)、THF(25ml)、MeOH(10ml)与H2O(5ml)的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在74℃下加热过夜。在真空中浓缩混合物，加入水。混合物用Et2O洗涤，加入1N H2SO4使水层呈酸性。水层用EtOAc萃取。将EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴苄基)脯氨酸(3.02g)。MS(m/z)284(MH+-t-Boc)；mp143.9℃

    (2)向如上所得化合物(2.45g)的DMF(100ml)溶液中加入Merrifield树脂(4.70g)和KF(1.1g)。将所得混合物在80℃ N2下搅拌过夜。将树脂过滤，用MeOH、H2O和CH2Cl2充分洗涤，然后在真空中干燥过夜，得到树脂-键合的N-(叔丁氧羰基)-2-(4-溴苄基)脯氨酸(6.66g)；FTIR(cm-1)1740，1697，1397，1131，1011

    (3)然后使用50％TFA的CH2Cl2溶液去保护如上所得化合物，然后充分洗涤，得到树脂-键合的2-(4-溴苄基)脯氨酸(6.09g)；FTIR(cm-1)1722

    (4)向如上所得化合物(200mg)加入异氰酸2，6-二氯-4-吡啶基酯(5当量)的DMF溶液。在密封的容器内，将该混合物在室温下摇动过夜。过滤混合物，将树脂用DMF、水和MeOH洗涤，风干，得到树脂-键合的N-[(2，6-二氯-4-吡啶基)氨甲酰基]-2-(4-溴苄基)脯氨酸。

    (5)向如上所得化合物中加入DIEA(350μl)的DMF(5ml)溶液，然后将所得混合物在50℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤树脂，用MeOH洗涤，蒸发滤液。残余物经过反相HPLC纯化(0％-70％CH3CN的水溶液梯度)得到3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-5-(4-溴苄基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(58.0mg)。MS(m/z)456(MH+)；mp 76.3℃

    实施例56 8-(叔丁氧羰基)-5-(4-氰基苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3，8-三氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    (1)按照Carreira等(J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)，1997，119，8379)的方法，从N-甲基-N-甲苯磺酰基丙烯酰胺1合成氮杂-脯氨酸衍生物4。

    (2)在N2下，向氮杂-脯氨酸4(1.7g)的无水CH2Cl2(30ml)溶液中加入异氰酸3，5-二氯吡啶-4-基酯(1g)。将溶液在室温下搅拌18小时。反应混合物在真空中浓缩，经过色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷25/75)得到脲5(2.2g)。MS(m/z)573(MH+)

    (3)向脲5(1.95g)的无水甲苯/DME(50ml/12ml)悬浮液中加入三乙胺(0.18ml)。将反应混合物在50℃下加热18小时，然后在真空中浓缩，经过色谱纯化(SiO2，EtOAc/DCM 1/9)，得到二环衍生物6(0.95g)。MS(m/z)387(M)

    (4)在-78℃ N2下，向二环化合物6(0.5g)的无水THF/DMPU(8ml/1ml)溶液中加入新制LDA(1.55mmol)，得到橙色溶液。在-78℃下搅拌20分钟后，经由套管加入4-氰基-α-溴甲苯(382mg)的THF(5ml)溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌2.5小时，然后在室温下搅拌0.5小时。加入水(30ml)和EtOAc(50ml)，摇动混合物。分离水相，用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过HPLC纯化(SiO2，MeCN/H2O 50/50)，得到标题化合物(156mg)。MS(m/z)502(M+)；mp 179℃

    实施例57 5-(4-氰基苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3，8-三氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在-10℃下，向实施例56化合物(102mg)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。升温至室温后，将反应混合物搅拌总计1小时，同时用TLC监测进程。一旦耗尽原料，将反应混合物冷却至0℃，小心地加入DIEA(4.5ml)。2小时后，加入水(20ml)和EtOAc(30ml)，摇动混合物。然后分离水相，用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过液相色谱纯化(SiO2，EtOAc)，从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物(62mg)。MS(m/z)402(M)；mp 187℃

    实施例58 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；和

    实施例59 (5S，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    步骤-1向L-4-反式-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐(5.25g)的THF(50ml)与DIEA(10ml)溶液中加入异氰酸2，6-二氯吡啶-4-基酯(7.00g)。搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物悬浮在CH2Cl2中，过滤白色固体，得到脲II(7.12g)。

    步骤-2向上述脲衍生物II(7.12g)的CH3CN(150ml)悬液中加入咪唑(2.92g)和tBDMSCl(6.52g)。7小时后，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到所需产物III(10.23g)。

    步骤-3向上述粗脲衍生物(10.23g)的CH3CN(100ml)溶液中加入DIEA(5.0ml)，加热回流。回流2天后，浓缩反应混合物，经过快速色谱纯化(2∶98 MeOH/CH2Cl2)得到所需化合物IV(7.16g)。

    步骤-4按照与实施例56步骤4所述相似的方法苄基化步骤3化合物(3.55g)，得到5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮。通过快速色谱实现非对映体5R，7R(2.76g)与5S，7R(0.3g)的分离，用CH2Cl2洗脱。

    步骤-5按照与实施例2(步骤4)所述相似的方法分别处理步骤4非对映体，得到下列化合物：(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；1.86g，MS(m/z)476(MH+)，mp 52.4℃(5S，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；0.18g，MS(m/z)476(MH+)，mp 162.3℃

    实施例60 (5R，7R)-5-(4-氰基苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例58相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)417(MH+)，mp 97.6℃

    实施例61 (5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在步骤4中使用4-溴苄基溴，按照与实施例58相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)469(MH+)，mp 60.4℃

    实施例62 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例3相似的方式，从(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制备标题化合物，但是在步骤2中不用加热。MS(m/z)501(MH+)，mp 139.9℃

    实施例63 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例47相似的方式，从(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制备标题化合物。MS(m/z)475(MH+)，mp 150.6℃

    实施例64 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例48相似的方式，从(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制备标题化合物。MS(m/z)517(MH+)，mp 126.9℃

    实施例65 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(乙基脲)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.085g)的THF(5ml)溶液中加入异氰酸乙酯(25ml)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物，经过色谱纯化(硅胶；98∶2 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到标题化合物(0.095g)。MS(m/z)546(MH+)，mp 227.5℃

    实施例66 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(3-羧基丙酰氨基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.155g)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入琥珀酸酐(0.072g)和DMAP(催化量)。4小时后，浓缩反应混合物，经过色谱纯化(硅胶；95∶5 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到标题化合物(0.182g)。MS(m/z)575(MH+)，mp 101.9℃

    实施例67 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(异烟酰氨基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向(5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.075g)的THF(5ml)溶液中加入异烟酸(0.041g)、EDC(0.050g)、HOBt(0.057g)和DIEA(0.10ml)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经过色谱纯化(硅胶；95∶5 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到标题化合物(0.103g)。MS(m/z)580(MH+)，mp 148℃

    实施例68 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(二甲氨基乙酰氨基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照类似于实施例67的方式制备标题化合物。MS(m/z)580(MH+)，mp 252℃

    实施例69  (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)丙酰氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例66化合物(0.12g)的THF(5ml)溶液中加入N-甲基哌嗪(50μl)、EDC(0.90g)、HOBt(0.090g)和DIEA(0.10mml)。搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经过色谱纯化(硅胶；95∶5 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到标题化合物(0.10g)。MS(m/z)657(MH+)，mp 70℃

    实施例70 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氧代-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向(5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.21g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入PDC(0.40g)。在24小时和96小时后加入另外的PDC(0.43g和1.19g)。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水、0.5N HCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经过色谱纯化(硅胶；CH2Cl2，Chromatotron)得到标题化合物(0.134g)。MS(m/z)474(MH+)，mp 166℃

    实施例71 (5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    使用(4S)-N-(叔丁氧羰基)-4-羟基-L-脯氨酸苄基酯作为原料，按照与实施例2相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)470(MH+)，mp113.6℃

    实施例72 (5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例3相似的方式，从(5R，7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制备标题化合物。MS(m/z)495(MH+)，mp 83.4℃

    实施例73 (5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例47相似的方式，从(5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-叠氮基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制备标题化合物。MS(m/z)469(MH+)，mp 87.4℃

    在还原过程期间，分离到两种消去产物，总收率为11％，为实施例74和实施例75的10∶1混合物。

    实施例74 (5S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛-6-烯-2，4-二酮

    实施例75 (5R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛-7-烯-2，4-二酮

    实施例76 (5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-乙酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例48相似的方式，从(5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制备标题化合物。MS(m/z)511(MH+)，mp 156.9℃

    实施例77 (5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-苯甲酰胺-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向(5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(0.065g)的THF(5ml)溶液中加入DIEA(0.50ml)和苯甲酰氯(0.20ml)。3.5小时后，浓缩反应混合物，经过色谱纯化(硅胶；98∶2 CH2Cl2∶甲醇，Chromatotron)得到标题化合物(0.073g)。MS(m/z)594(MNa+)，mp 149.6℃

    按照类似于实施例77的方式制备下列化合物。

    表3

    实施例80  (5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-(4-叔丁氧羰基苯甲酰氨基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例67相似的方式，从(5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮制备标题化合物。MS(m/z)670(M-H)-，mp 112℃

    实施例81  (5R，7R)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-(4-羧基苯甲酰氨基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例80(0.161g)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入TFA(1ml)。在室温下3小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经过色谱纯化(硅胶；80∶20 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到标题化合物(0.133g)。MS(m/z)614(M-H)-

    实施例82 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-8-氧代-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    步骤-1在-78℃下，向焦谷氨酸乙酯(4.09g)的THF溶液中加入KHMDS(12.75g)。30分钟后，加入4-溴苄基溴(6.79g)的THF(25ml)溶液。使反应混合物历经1小时升温至室温。在室温下1小时后，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用0.1N HCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经过色谱纯化(硅胶；95∶5 CH2Cl2∶MeOH)得到苄基化衍生物(5.00g)。

    步骤-2按照与实施例1(步骤3)所述相似的方法制备脲化合物。

    步骤-3将如上所得化合物(0.10g)的THF(10ml)溶液用2N LiOH(0.1ml)处理。2小时后，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用0.5NHCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到酸(0.1g)。

    步骤-4向如上所得粗酸的THF(10ml)溶液中加入EDC(0.17g)、HOBt(0.11g)和DIEA(0.1ml)。搅拌过夜后，浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，用0.5N HCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经过色谱纯化(硅胶；95∶5 CH2Cl2∶MeOH，Chromatotron)得到标题化合物(0.048g)。MS(m/z)491(MNa+)，mp 229.6℃

    实施例83 (7S)-5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7-苯基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    步骤-1向酸I(1.0g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入DIEA(0.90ml)、HOBt(0.53g)、EDC(0.83g)和MeOH(0.10ml)。搅拌过夜后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，用1N HCl、NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到所需的酯II(0.97g)。

    步骤-2按照与实施例26(步骤4)所述相似的方法处理上述化合物，得到化合物III的非对映体混合物。

    步骤-3按照与实施例1(步骤2)相似的方式处理如上所得化合物。

    步骤-4按照与实施例1(步骤3)相似的方式处理如上所得化合物。

    步骤-5按照与实施例21(步骤2)相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)551(MNa+)，mp 123.5℃

    实施例84 5-(4-溴苄基)-3-(2-氯-6-二甲氨基-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在密封的反应管内，将实施例39(0.26g)与(Me)2NH(2M THF溶液，5ml)的混合物在80℃下加热2小时。浓缩溶液，残余物从EtOH中结晶，得到标题化合物(0.16g)。MS(m/z)464(MH+)，mp 194.3℃

    实施例85 5-(4-溴苄基)-3-(2-氯-6-甲氨基-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    遵循上述方法(实施例84)，但是用甲胺代替二甲胺，得到标题化合物。MS(m/z)450(MH+)

    按照与实施例7相似的方式，使用必要的硼酸制备下列化合物。色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷1/1)得到单取代的二环1与二取代的二环2的混合物，进一步经过HPLC纯化(MeCN/H2O 50/50)得到各化合物：表4

    实施例98 5-(4-氰基苄基)-3-[2，6-双(2-吡咯基)-4-吡啶基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    实施例99 5-(4-氰基苄基)-3-[2-氯-6-(2-吡咯基)-4-吡啶基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    用TFA除去BOC基团，分别从实施例95和实施例96制备标题化合物。

    实施例100 6-(4-溴苄基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，2，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    按照类似于实施例53和54的方式制备标题化合物。MS(m/z)470(MH+)，mp 190℃(分解)

    按照下列流程制备实施例101-105。

    实施例101 6-(4-溴苄基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-乙酰基-1，2，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    在N2下，向实施例100化合物(80mg)的无水THF(2ml)溶液中加入DIEA(0.073ml)，然后加入AcCl(0.024ml)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水(10ml)和EtOAc(10ml)，摇动混合物。然后分离水相，用EtOAc萃取。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷，Chromatotron)得到标题化合物(71mg)。MS(m/z)513(MH+)，mp 91℃

    实施例102 6-(4-溴苄基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-甲氧羰基-1，2，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    向实施例100化合物(60mg)的无水THF(2ml)溶液中加入DIEA(0.044ml)、氯甲酸甲酯(0.02ml)和DMAP(催化量)。将反应混合物在80℃下加热3天，其间在24小时和48小时后再加入氯甲酸甲酯(0.1ml)。加入水(10ml)和EtOAc(10ml)，摇动混合物。分离水相，用EtOAc萃取。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷，Chromatotron)得到标题化合物(37mg)。MS(m/z)529(MH+)，mp 81℃

    实施例103 6-(4-溴苄基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-[2-(甲氧羰基)乙基]-1，2，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    将实施例100化合物(80mg)溶于3-溴丙酸甲酯与DIEA(0.089ml)，在73℃下加热3天。浓缩反应混合物，经过色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷，Chromatotron)得到标题化合物(38mg)。MS(m/z)557(MH+)，mp157℃

    按照相似方式制备下列化合物。

    实施例104 6-(4-溴苄基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-甲氧羰基甲基-1，2，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮：MS(m/z)543(MH+)

    实施例105 6-(4-溴苄基)-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-2-[4-(乙氧羰基)丁基]-1，2，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮：MS(m/z)599(MH+)

    实施例106 5-(4-氰基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    步骤1 在0℃下，历经45分钟向1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮1(500mg，J.Med.Chem.(药物化学杂志)，1995，38，3566)、PPh3(1.2g)与3，5-二氯苯甲醇(690mg)的THF(10ml)溶液中滴加DEAD(0.7ml)。使混合物升温至室温，加入H2O/EtOAc(各50ml)，摇动混合物。然后分离水相，用EtOAc萃取。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过色谱纯化(SiO2；EtOAc/己烷)和从EtOH/H2O中重结晶，得到所需的N-苄基衍生物2(550mg)。MS(m/z)299(M+)

    步骤2按照与实施例56相似的方式进行烷基化作用，得到标题化合物。MS(m/z)414(M+)；mp 124℃

    按照类似于实施例106的方式制备下列化合物。

    实施例107 5-(4-氰基苄基)-3-[2-(3-氯苯基)乙基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    实施例108 5-(4-氰基苄基)-3-(4-吡啶基甲基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    实施例109 5-(4-溴苄基)-3-(3，4-二氯苯甲酰基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    步骤1 向1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(5.24g)的DMF(50ml)溶液中加入三乙胺(6.2ml)和tBDMSCl(6.2g)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后加入水(30ml)和DCM/己烷(1/9，100ml)，摇动混合物。分离水相，用DCM/己烷(1/9)萃取。合并有机层，用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到被保护的酰亚胺(9.9g)，无需进一步纯化即可使用。按照与实施例106相似的方式进行烷基化作用，得到所需的苄基化物。

    步骤2 向步骤-1化合物(100mg)与Et3N(0.054ml)的THF(2ml)溶液中加入3，4-二氯苯甲酰氯(74mg)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，在真空中浓缩，经过色谱纯化(硅胶；EtOAc/己烷，Chromatotron)得到标题化合物(54mg)。MS(m/z)483(MH+)，mp 158℃

    实施例110 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-7，7-二氟-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在塑料瓶内，将实施例35化合物(167mg)溶于无水CH2Cl2(5ml)，加入DAST(47μl)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后回流2小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入10％NaHCO3(2ml)。混合物用EtOAc萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经过色谱(SiO2，己烷至2∶1己烷/EtOAc梯度洗脱)和HPLC(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)纯化，得到标题化合物(38mg)。MS(m/z)488(MH+)，mp 160.3℃

    实施例111 5-(4-氰基-α-羟基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在-78℃下，向3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(5.63g)的无水THF(20ml)溶液中加入由n-BuLi(13.6ml)和二异丙胺(3.33ml)制备的LDA。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌1小时。向该混合物中一次性加入4-氰基苯甲醛(3.64g)。使反应混合物升温至室温保持3小时，然后倒在1N HCl(50ml)上。混合物用EtOAc萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过色谱(SiO2，己烷至1∶1己烷/EtOAc梯度洗脱)和HPLC(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)纯化，得到标题化合物(5.5g)。MS(m/z)416(MH+)，mp 184.4℃

    实施例112 5-(4-氰基苯甲酰基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例111化合物(3.90g)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入PCC(2.43g)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。通过SiO2塞过滤混合物(用1∶1 CH2Cl2∶EtOAc洗涤)。蒸发溶剂，残余物经过色谱(SiO2，己烷至1∶1己烷/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(1.97g)。MS(m/z)414(MH+)，mp 72.1℃

    实施例113 5-(4-氰基-α，α-二氟苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在塑料管内，将实施例112化合物(154mg)溶于CCl4(4ml)，用DAST(98.3μl)处理。将该反应混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物用10％NaHCO3(5ml)猝灭，然后用EtOAc萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物的色谱纯化(SiO2，己烷至2∶1己烷/EtOAc梯度洗脱)得到标题化合物(141mg)。MS(m/z)434(MH+)，mp 66℃

    按照下列流程(流程12)制备实施例114-116。

    流程12

    实施例114 5-[4-(4-硝基苯基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程12，步骤1)

    按照与实施例7化合物相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)496(MH+)，mp 72-73℃

    实施例115 5-[4-(4-氨基苯基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程12，步骤2)

    将实施例114化合物(140mg)溶于EtOAc(15ml)和EtOH(5ml)。使溶液脱气(泵/N2净化)除去O2。加入Pd-C(5mg，5％degussa型)，向溶液中通入H2达5分钟。将反应混合物在H2下搅拌4.5小时。通过C盐过滤混合物(用EtOAc洗涤)。蒸发溶剂，残余物经过HPLC纯化(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)得到标题化合物。MS(m/z)466(MH+)，mp 278℃(分解)

    实施例116 5-[4-(4-乙酰氨基苯基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程12，步骤3)

    将实施例115化合物(38mg)溶于CH2Cl2(1ml)和吡啶(1ml)。向该溶液中加入Ac2O(200μl)，将反应混合物回流15分钟。蒸发溶剂，残余物经过色谱纯化(SiO2，己烷至1∶1己烷/EtOAc梯度洗脱)得到标题化合物(41mg)。MS(m/z)508(MH+)，mp 123.9℃

    按照与实施例116相似的方式制备下列化合物。

    表5  实施例    R-X-    MS  (m/z)    117  CH3SO2-    542  (MH+)    118  HOOC(CH2)2CO-    566  (MH+)

    按照类似的方式制备相应的3-氨基苯基衍生物。表6  实施例    R  MS   (m/z)  mp(℃)    119  AcNH  508  (MH+)    98    120  (CH3SO2)2N  622  (MH+)    123    121  CH3SO2NH  544  (MH+)    126.1    122  EtOCONH  538  (MH+)    115.3    123  PhCONH  570  (MH+)    119.7    124  (CH3NHCO)2N  580  (MH+)    111.5

    实施例125 5-[4-[3-(苯基硫代氨甲酰基)苯基]苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例220化合物(100mg)的CH2Cl2(3ml)与Et3N(60μl)溶液中加入PhNCS(31μl)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，然后依次用1N HCl、盐水和NaHCO3萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过色谱(SiO2，己烷至4∶1己烷/EtOAc梯度洗脱)和反相HPLC(18C，Waters 210×40mm，0.1N HOAc至CH3CN梯度)纯化，得到标题化合物(35mg)。MS(m/z)601(MH+)，mp 128.6℃

    实施例126 5-[4-[3-(苯基氨甲酰基)苯基]苄基]-3-[2-氯-6-(2-吡咯基)-4-吡啶基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例220化合物(100mg)的CH2Cl2(3ml)与Et3N(60μl)溶液中加入PhNCO(29μl)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，然后依次用1N HCl、盐水和NaHCO3萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过色谱纯化(SiO2，己烷至4∶1己烷/EtOAc梯度洗脱)得到标题化合物(95mg)。MS(m/z)585(MH+)，mp 150.2℃

    实施例127 5-[4-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]苄基]-3-(2-氯-6-(2-吡咯基)-4-吡啶基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例220化合物(100mg)的CH2Cl2(3ml)与DIEA(75μl)溶液中加入Br(CH2)3COCl(30μl)，将反应混合物在室温下搅拌48小时。将混合物用CH2Cl2稀释，然后依次用1N HCl、盐水和NaHCO3萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经过色谱纯化(SiO2，己烷至4∶1己烷/EtOAc梯度洗脱)得到标题化合物(40mg)。MS(m/z)534(MH+)，mp 86.5℃

    实施例128  5-[4-(5-四唑基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例21(137mg)的DMF(3ml)溶液中加入NaN3(64.5mg)。密封反应混合物，在140℃下加热72小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下除去溶剂。残余物经过HPLC纯化(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)得到标题化合物(27mg)。MS(m/z)457(MH+)，mp 194.8℃

    实施例129 5-(4-脒基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在0℃下，向实施例21(219mg)的CH3OH(10ml)溶液中通入无水HCl达15分钟。将反应混合物密封在压力管内，在室温下搅拌48小时。蒸发溶剂，然后反复溶解和再次蒸发CH3OH，得到中间体亚氨基醚。然后将亚氨基醚用NH3/EtOH(2M，20ml)处理，再次密封，搅拌48小时。蒸发溶剂，然后经过HPLC纯化(18C-Waters 40×210mm，1％HOAc/CH3CN梯度)得到标题化合物(117mg)。MS(m/z)431(MH+)，mp 187.6℃

    实施例130 5-(4-氰基苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例21相似的方式制备该化合物。MS(m/z)401(M+)，mp96℃按照下列流程(流程13)制备实施例131-133。流程13

    实施例131 5-(4-氰基苄基)-3-(3，5-二氯-4-苄氧羰基氨基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    步骤-1向冰冷的2，6-二氯-4-硝基苯胺1(3g)的DMF(20ml)溶液中加入NaH(0.64g，60％油分散液)，将反应混合物搅拌20分钟。缓慢加入CbzCl(2.72g)，使混合物升温至室温，搅拌过夜。使溶液在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物经过硅胶快速色谱纯化，得到所需化合物(2.7g)。MS(m/z)475(MH+)

    步骤-2将上述被CBZ保护的苯胺(2.7g)溶于THF/H2O(15/10ml)。将混合物冷却至0℃，然后加入Na2S2O4(2.0g)。将反应溶液在0℃下搅拌3小时。溶液用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物经过硅胶快速色谱纯化，得到所需化合物(2.1g)。MS(m/z)445(M+)

    步骤-3向步骤-2化合物(2g)的二噁烷(20ml)溶液中加入三光气(1.34g)。将反应溶液在回流下加热过夜。在真空下蒸发溶剂。产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。

    步骤-4向冰冷的脯氨酸衍生物(化合物5，0.58g)的THF(10ml)溶液中加入步骤-3化合物(1.23g)，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。使其升温至室温，搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。产物经过硅胶快速色谱纯化(1∶1EtOAc/己烷)，得到标题化合物(1.34g)。MS(m/z)715(MH+)

    步骤-5按照与实施例1步骤-4相似的方式环化步骤-4脲化合物(260mg)，得到标题化合物(140mg)。ESMS(m/z)549(MH+)

    实施例132 5-(4-氰基苄基)-3-(3，5-二氯-4-氨基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程13，步骤6)

    将实施例131化合物(100mg)溶于HBr(2ml，30％AcOH溶液)。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。溶液用EtOAc/H2O萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。产物经过制备TLC纯化，得到标题化合物(52mg)。MS(m/z)415(MH+)；mp 103℃

    实施例133 5-(4-氰基苄基)-3-(3，5-二氯-4-乙酰氨基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程13步骤7)

    向实施例132化合物(20mg)与DIEA(2滴)的THF(1ml)溶液中加入乙酰氯(10μl)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。使溶液在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物经过制备TLC纯化，得到标题化合物(15mg)。MS(m/z)457(MH+)

    按照下列流程(流程14)制备实施例134-137。

    流程14

    实施例134 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    步骤-1如实施例131所述将2，6-二氯-4-硝基茴香醚(2g)还原为对应的苯胺(1.5g)。MS(m/z)192(MH+)

    步骤-2将上述苯胺(2.12g)与三光气(3.28g)的二噁烷(20ml)溶液回流24小时。蒸发溶剂，产物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。

    步骤-3向冰冷的脯氨酸衍生物(3g)的THF(20ml)溶液中加入上述异氰酸酯(2.46g)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温，搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。产物经过硅胶快速色谱纯化(1∶1 EtOAc/己烷)，得到所需化合物(3.2g)。MS(m/z)515(MH+)

    步骤-4环化上述脲(1.48g)与NaOEt(0.215g)，得到标题化合物(1.1g)。MS(m/z)483(MH+)

    实施例135 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程14，步骤5)

    将实施例134化合物(0.8g)溶于含水HBr(10ml)，使溶液回流过夜。水溶液用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。产物经过硅胶快速色谱纯化(1∶1 EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.65g)。MS(m/z)469(MH+)

    实施例136  5-(4-溴苄基)-3-[3，5-二氯-4-(3-乙氧羰基丙氧基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程14，步骤6)

    向实施例135化合物(55mg)与K2CO3(18mg)在2ml无水DMF中的混合物中加入4-溴丁酸乙酯(28mg)，将所得混合物在80℃下加热5小时。使溶液在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过制备TLC纯化，得到标题化合物(61mg)。MS(m/z)583(MH+)

    实施例137 5-(4-溴苄基)-3-[3，5-二氯-4-(3-羧基丙氧基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程14，步骤7、8)

    向实施例136化合物(30mg)的无水DMF(1ml)溶液中加入LiOH(15mg)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。使溶液在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到二酸。MS(m/z)573(MH+)

    将干燥的二酸溶于SOCl2(1ml)，将溶液加热至回流1小时。蒸发SOCl2。使残余物在EtOAc/1N HCl之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经过制备TLC纯化(1∶1 EtOAc/己烷)，得到标题化合物。MS(m/z)555(MH+)

    实施例138 5-(4-溴苄基)-3-[3，5-二氯-4-(苄氧基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照类似于实施例136的方式，从实施例135合成该化合物。MS(m/z)559(MH+)；mp 62℃

    实施例139 5-(4-氰基苄基)-3-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例134相似的方式制备标题化合物。MS(m/z)430(MH+)；mp 95.1℃

    实施例140 5-(4-溴苄基)-3-[3，5-二氯-4-(5-乙氧羰基戊氧基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例136相似的方式制备该化合物。MS(m/z)612(MH+)

    实施例141 5-(4-溴苄基)-3-[3，5-二氯-4-(5-羧基戊氧基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例137相似的方式制备该化合物。MS(m/z)584(MH+)

    实施例142 5-(4-甲氧羰基苄基)-3-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    将实施例139化合物(20mg)与HBr(5ml)水溶液的混合物在回流下加热40分钟。加入EtOAc，分离有机层。水层用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残余物经过制备TLC纯化(EtOAc)。将所得物质溶于MeOH(2ml)，加入几滴SOCl2。将反应混合物在回流下加热1小时。使残余物在EtOAc与水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。产物经由制备TLC纯化。MS(m/z)449(MH+)；mp 105.3℃

    实施例143 5-[4-((L)-N2-天冬酰氨基羰基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮叔丁酯

    向二酸-脲(实施例23步骤-1化合物，145.1mg)的THF(10ml)与DMF(1ml)溶液中加入EDC(193mg)、HOBT(130mg)和N，N-二异丙基乙胺(300μl)。在室温Ar下搅拌8小时后，加入L-天冬氨酸叔丁酯(116mg)。继续搅拌过夜。使溶液在EtOAc/HCl(0.5N)之间分配。分离EtOAc层，依次用水、NaHCO3(饱和)和盐水洗涤。经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物经过色谱纯化(SiO2，己烷/EtOAc梯度洗脱)，得到标题化合物(177.8mg)。MS(m/z)589(MH+)；mp 144.2℃

    按照类似方式制备下列化合物。经由叔丁酯的TFA去保护作用得到游离酸。表7

    实施例155 6-(4-甲氧羰基苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    从2-哌啶酸开始，通过与实施例21相似的方法制备该化合物。MS(m/z)447(MH+)；mp 51℃

    通过与实施例23相似的方法，从实施例155开始制备下列化合物。

    表8实施例R物理化学性质156 COOHMS：m/z 433(MH+)，mp.256.2℃(分解)157 CONHMeMS：m/z 446(MH+)，mp.78.7℃(分解)158 CONHOHMS：m/z 448(MH+)，mp.105.6℃(分解)

    实施例159 6-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢-2-噁唑基)苄基]-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    步骤-1向实施例156(0.644g)加入亚硫酰氯(2ml)，将该混合物在100℃下加热2分钟，在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，在高真空下干燥残余物，得到酰氯。直接用于下面的步骤(0.655g)。MS(m/z)451(MH+)

    步骤-2将上述酰氯(0.425g)与2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.27ml)在CH2Cl2(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，在高真空下干燥残余物。加入亚硫酰氯(5ml)，使溶液升温至50℃达30分钟。蒸发混合物，残余物经由HPLC纯化(CH3CN/0.1N HOAc)，得到所需化合物(30mg)。MS(m/z)486(MH+)；mp 87.2℃

    通过与实施例26和27相似的方法合成下列化合物(实施例160-162)。

    表9实施例A X物理化学性质  160  CH2  CH  MS 414(MH+)  mp.57.3℃  161  N(COOtBu)  N  MS：m/z 516(MH+)  mp.80.1℃(分解)  162  NH  N  MS：m/z 416(MH+)  mp.240.6℃(分解)

    实施例163 6-(4-氰基苄基)-4-(3-羧基丙酰基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    按照与实施例64相似的方式，从实施例162制备该化合物。MS(m/z)516(MH+)；mp 100.9℃(分解)

    按照与实施例69相似的方式将实施例163化合物转化为下列化合物。

    表10

    实施例166 6-(4-氰基苄基)-4-二甲氨基乙酰基-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    按照与实施例31相似的方式制备该化合物。MS(m/z)501(MH+)；HCl盐，mp 260.8℃(分解)

    实施例167 6-(4-溴苄基)-8-(3，5-二氯苯基)-1，8-二氮杂-4-硫杂二环[4.3.0]壬烷-7，9-二酮

    按照与实施例26相似的方式，从噻嗪-2-羧酸开始制备该化合物。

    经由mCPBA氧化作用从实施例167得到下列化合物。

    表11实施例A物理化学性质168 SOMS m/z 503(MH+)mp.208.9℃(分解)169 SO2MS m/z 515(M-H)+mp.127.4℃(分解)

    通过下列方法B，按照与实施例21相似的方式制备下表化合物(表12，13和14)。

    表12表13表14

    实施例189 5-(4-甲亚磺酰基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮；和

    实施例190  5-(4-甲磺酰基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例179(0.15g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入MCPBA(95mg)，将该溶液在室温下搅拌15小时。加入EtOAc，合并溶液，连续用饱和NaHCO3水和盐水洗涤。将溶液干燥，蒸发。残余物经由HPLC纯化，得到标题化合物。

    表15实施例  R物理化学性质189 SOMeMS m/z 438(MH+)mp.71.2℃190 SO2MeMS m/z 454(MH+)mp.80.3℃

    按照与实施例56步骤4相似的方式制备下列化合物。

    表16

    实施例196 5-(4-羟基苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在搅拌下，向冰冷的实施例194化合物(1.10g)的CH2Cl2(30ml)溶液中滴加BBr3的CH2Cl2溶液(1M，8ml)。将浆液在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌另外30分钟。将反应混合物用水猝灭，用EtOAc稀释。溶液依次用水、饱和NH4Cl、盐水洗涤，干燥，蒸发，得到所需产物(0.96g)。mp 164.9℃；MS(m/z)393(MH+)

    实施例197 5-(3-氰基-4-羟基苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例196相似的方式，从实施例195化合物制备该化合物。MS(m/z)417(MH+)；mp 113.5℃

    实施例198 5-[4-[2-(4-吡啶基)乙氧基]苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在N2下，向实施例196化合物(0.15g)、Ph3P(0.22g)与4-羟乙基吡啶(0.070ml)在无水CH2Cl2(3ml)中的混合物中加入DEAD(0.15ml)。30分钟后，浓缩反应混合物，残余物经由HPLC纯化，得到所需化合物(97mg)。MS(m/z)498(MH+)

    使用必要的羟基化合物，按照与实施例198相似的方式制备下列化合物。

    表17

    实施例204 5-(4-异丙氧基苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例196(0.17g)与Cs2CO3(0.28g)的DMF(3ml)悬液中加入2-碘丙烷(0.5ml)，将混合物搅拌4小时。混合物用柠檬酸稀释，溶液用EtOAc萃取。EtOAc层用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。残余物经由HPLC纯化，得到标题化合物(0.13g)。MS(m/z)435(MH+)

    实施例205 5-(4-异丁氧基苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照类似于实施例204的方式制备该化合物。MS(m/z)447(MH+)

    实施例206 5-(4-乙氧基-3-氟苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例202化合物(0.24g)的CH3CN(15ml)溶液中加入3，5-二氯-1-氟吡啶鎓三氟甲磺酸盐(0.38g)，将混合物回流30小时。浓缩混合物，经过HPLC纯化，得到所需化合物(0.094g)。MS(m/z)438(MH+)

    按照与实施例7相似的方式(Suzuki偶联法)制备下列化合物。表18

    实施例222 5-(3-羟甲基苄基)-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例12相似的方式制备该化合物。MS(m/z)481(MH+)；mp 77.1℃

    实施例223  5-[3-(1-羟基)乙基苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在-40℃下，向实施例211化合物(0.4g)的THF(10ml)溶液中加入MeMgBr(1.4M THF溶液，0.7ml)，将溶液搅拌30分钟。使反应混合物升温至0℃，用1N HCl终止反应，用EtOAc萃取。EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发。残余物经过色谱(硅胶；己烷至50％EtOAc/己烷；Chromatotron)和HPLC(CH3CN/0.1M HOAc)纯化，得到所需化合物(0.3g)。MS(m/z)517(MNa+)；mp 66.5℃

    实施例224 (E)-5-[3-(2-甲氧羰基)乙烯基苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例17相似的方式制备该化合物。MS(m/z)535(MH+)；mp 71.3℃

    按照下列流程(流程15)制备实施例225和226。

    流程15

    实施例225 5-(4-溴苄基)-3-[3，5-二氯-4-(叔丁氧羰基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程15，化合物5)

    步骤1将2，6-二氯-4-硝基甲苯(10g)、70％HNO3(18ml)与水(20ml)的混合物密封在弹式反应器内，在195℃沙浴中加热24小时，同时搅拌。加入另外的HNO3(2ml)，将混合物在195℃下再加热19小时。将混合物用EtOAc萃取，缓慢用饱和NaHCO3溶液处理。分离水层，酸化，用EtOAc反萃取。干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，在高真空下干燥，得到所需的酸(9.9g)。MS(m/z)236(MH+)。向上述酸(6.21g)的Et2O(20ml)溶液中加入H2SO4(2ml)。在-20℃下凝结异丁烯(5ml)，加入到上述溶液中。将混合物置于弹式反应器内搅拌过夜。打开弹式反应器，将混合物溶于Et2O(100ml)。用1N NaOH(100ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到所需的酯(6.21g)。

    步骤2 如实施例131步骤-2所述将上述硝基酯(5.43g)还原为对应的苯胺(3.87g)。ESMS(m/z)262(MH+)。将上述胺(2.25g)与三光气(2.6g)的20ml二噁烷溶液回流24小时。蒸发溶剂，残余物无需进一步纯化即可用于下面的步骤。

    步骤3 向冰冷的脯氨酸衍生物(2.23g)的50ml THF溶液中加入上述异氰酸酯(2.47g)。将所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温，搅拌过夜。使反应混合物在EtOAc/H2O之间分配。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发。产物经过色谱纯化(硅胶；1∶1 EtOAc/己烷)，得到所需化合物(2.46g)。ESMS(m/z)600(MH+)

    步骤4将上述脲(0.5g)在室温下用NaOEt(0.06g)的EtOH溶液水解，得到所需的酸(0.5g)。ESMS(m/z)572(MH+)。向该酸(0.092g)的CH2Cl2(10ml)浆液中加入SOCl2，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物，残余物经过色谱纯化(硅胶；3/2己烷/EtOAc，Chromatotron)，得到标题化合物(0.09g)。MS(m/z)554(MH+)；mp 109-110℃

    实施例226 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯-4-羧基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮(流程15，化合物6)

    将实施例225用TFA/CH2Cl2去保护，得到标题的酸。MS(m/z)492(MH+)；mp 152℃

    实施例227 5-(4-溴苄基)-3-[3，5-二氯-4-(羧甲基氨甲酰基)苯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    步骤-1将实施例226化合物、SOCl2与几滴水的混合物在回流下加热3天。将混合物在高真空下蒸发、干燥，得到所需酰氯，直接用于下面的步骤。

    步骤-2向甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.35g)的THF(3ml)溶液中加入DIEA(0.13ml)。向该溶液中加入上述酰氯(0.061g)的THF(2ml)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发THF，残余物用EtOAc稀释。溶液依次用1N HCl、盐水和水洗涤。干燥(MgSO4)，过滤，浓缩成油，经由色谱纯化(硅胶；3/2己烷/EtOAc；Chromatotron)得到所需酰胺(0.061g)。MS(m/z)611(MH+)

    步骤-3将上述酯溶于TFA(1ml)与CH2Cl2(1ml)的混合物，将该溶液在室温下搅拌4小时。浓缩，残余物经由色谱纯化(硅胶；CHCl3-CHCl3/MeOH 10％)得到标题化合物(0.045g)。MS(m/z)555(MH+)；mp 157-158℃

    使用必要的氨基酸衍生物，按照相似方式制备下列实施例。

    实施例228 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯-4-L-丙酰氨基羰基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    实施例229 5-(4-溴苄基)-3-(3，5-二氯-4-L-天冬酰氨基羰基苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    除了在步骤-1中使用LDA代替KHMDS以外，按照与实施例1相似的方式制备下列化合物。表19实施例Y Z物理化学性质230  Cl  H  MS(m/z)419[MH+].  mp 66℃231  SMe  H  MS(m/z)431[MH+].  mp 84.8℃232  CF3  CF3  MS(m/z)521[MH+].  mp 138.0℃233  CF3  H  MS(m/z)453[MH+].  mp 82.6℃234  CN  H  MS(m/z)410[MH+].  mp 241.0℃235  OMe  OMe  MS(m/z)445[MH+].  mp 154.8℃236  CO2H  CO2H  MS(m/z)473[MH+].  mp 259℃(分解)237  COMe  H  MS(m/z)427[MH+].  mp 120.4℃238  F  H  MS(m/z)403[MH+].  mp 120.9℃

    实施例239 5-(3-硝基苄基)-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照类似方式制备该化合物。MS(m/z)421(MH+)；mp 182.8℃

    实施例240 5-(4-氰基苄基)-3-(2-氨基-3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    从2，4-二氯-6-硝基苯胺开始，按照与实施例131和132相似的方式制备该化合物。MS(m/z)415(MH+)；mp 122.2℃

    使用必要的酸，按照与实施例67相似的方式制备下列化合物。

    表20

    实施例250 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-甲氧羰基氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例63化合物(0.075g)的THF(4ml)溶液中加入DIEA(0.10ml)和氯甲酸甲酯(0.020ml)。3小时后，浓缩反应物，经过色谱纯化(硅胶；98∶2 CH2Cl2/甲醇，Chromatotron)得到标题化合物(0.0715g)。MS(m/z)533(MH+)；mp 119.8℃

    实施例251 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(1-吡咯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例63化合物(0.25g)的乙酸(5ml)溶液中加入乙酸钠(0.26g)和2，5-二甲氧基呋喃(0.14ml)。回流20分钟后，冷却反应物，用EtOAc稀释，用固体NaHCO3中和。收集有机溶液，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，经过色谱纯化(硅胶；95∶5 CH2Cl2/甲醇，Chromatotron)得到标题化合物(0.145g)。MS(m/z)525(MH+)；mp129.5℃

    实施例252 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨基乙酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照平常的方式用TFA处理，从实施例244制备标题化合物。MS(m/z)532(MH+)；mp 114℃

    实施例253 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[(甲磺酰氨基乙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例33相似的方式从实施例252制备标题化合物。MS(m/z)632(MH+)；mp 104.9℃

    实施例254 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-甲磺酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例33相似的方式从实施例63化合物制备标题化合物。MS(m/z)575(MH+)；mp 207.2℃

    实施例255 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[(3-氨甲酰基-3-氨基丙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照平常的方式用TFA处理，从实施例249制备标题化合物。MS(m/z)589(MH+)；mp 107.8℃

    实施例256 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[(3-氨甲酰基-3-乙酰氨基丙酰基)氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例48相似的方式从实施例255制备标题化合物。MS(m/z)653(MH+)；mp 152.8℃

    实施例257 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-二甲基氨甲酰基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    步骤1 将结构1的非对映异构体混合物(5.5g)溶于THF(150ml)，加入HF-吡啶(10ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入饱和NaHCO3，直至不再泡腾。然后分离水相，用EtOAc萃取。合并有机相，用HCl(5％)、饱和NaHCO3洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过液相色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝25/75)，得到2，为单一的非对映异构体(2.9g)。MS(m/z)496(MH+)

    步骤2将化合物2(2.9g)、TsCl(2.23g)、吡啶(1.4ml)与DCM(10ml)的混合物在室温下搅拌。3天后，加入EtOAc，混合物用HCl(5％)洗涤。然后分离水相，用EtOAc萃取。合并有机相，用NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过液相色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝1/9)，得到3(3.5g)。MS(m/z)650(MH+)

    步骤3 将化合物3(2.47g)溶于无水DMSO(8ml)，加入粉状NaCN(340mg)。将反应混合物在80℃下加热30小时，在9和22小时后再次加入NaCN(2×100mg)。加入EtOAc和盐水，摇动反应混合物。然后分离水相，用EtOAc萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过液相色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝1/9)，得到4(0.9g)。MS(m/z)504(MH+)

    步骤4将化合物4(0.9g)溶于无水MeOH(6ml)，加入HCl(1M Et2O溶液，12ml)，将反应混合物在室温下搅拌。18小时后，加入EtOAc和饱和NaHCO3，直至不再泡腾。然后分离水相，用EtOAc萃取。合并有机物，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过液相色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝3/7)，得到5(730mg)。MS(m/z)438(MH+)

    步骤5 将胺5(720mg)溶于DCM(10ml)，直接加入异氰酸3，5-二氯-4-吡啶基酯(343mg)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后浓缩，经过液相色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝2/8)，得到6(900mg)。MS(m/z)626(M+)

    步骤6 将脲6(880mg)溶于DCM(16ml)，加入Et3N(0.59ml)。然后将反应混合物在43℃下加热18小时，在真空中浓缩，经过液相色谱纯化(SiO2，EtOAc/己烷＝2/8)，得到7(508mg)。MS(m/z)518(M+)

    步骤7 将化合物7(280mg)溶于THF/MeOH，加入LiOH(50mg)的H2O(1ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入HCl(5％)至pH＝2，浓缩反应混合物。水层用EtOAc和DCM萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到所需产物8(305mg)。MS(m/z)522(M+)

    步骤8 向上述二酸8(53mg)的无水DCM(2ml)与二异丙基乙胺(0.044ml)溶液中加入BOP试剂(99mg)，将溶液在室温下搅拌2.5小时。然后加入二甲胺(2M THF溶液，0.066ml)。4小时后，加入另外的BOP试剂(0.1mmol)和二甲胺(0.05mmol)。总计20小时后，加入EtOAc和HCl(5％)，摇动反应混合物。分离水相，用EtOAc萃取。合并有机相，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过液相色谱纯化(SiO2，EtOAc/DCM＝1/9)，得到标题化合物(47mg)。MS(m/z)531(M+)按照类似于实施例257的方式制备下列化合物。表21

    实施例265 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-氨甲酰基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例257相似的方式制备标题化合物，但是在步骤8中用氯化铵代替二甲胺。MS(m/z)503(M+)

    实施例266 (5R，7R)-5-苄基-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例58所述化合物相似的方式制备该化合物。MS(m/z)391(MH+)

    实施例267 5-苄基-3-(3，5-二氯苯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例21所述化合物相似的方式制备该化合物。MS(m/z)375(MH+)；mp 173.8℃

    实施例268 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-羟基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    按照与实施例58所述化合物相似的方式制备该化合物。MS(m/z)475(MH+)；mp 50.4℃

    实施例269 6-溴苄基-8-(2，6-二氯-4-吡啶基)-1，4，8-三氮杂二环[4.3.0]壬烷-3，7，9-三酮

    步骤1和2  按照WO 98/39303所述方法，由4-溴苯丙氨酸乙酯制备化合物1。MS(m/z)431(MH+)

    步骤3将化合物1与水合肼在MeOH中的混合物在回流下加热24小时。蒸发MeOH，化合物经由色谱纯化，得到二胺。MS(m/z)301(MH+)

    步骤4和5 向上述二胺(1.1g)加入THF(15ml)，将该溶液在冰中冷却。滴加溴乙酰氯(0.35ml)，溶液缓慢升温至室温。将混合物搅拌5小时，浓缩至一半体积。加入Et2O，将混合物在室温下搅拌，直至沉淀完全。将固体过滤，溶于EtOAc。将该溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物(1.09g)直接用于下面的步骤。

    将上述化合物(0.480mg)、DIEA(0.59ml)与DMAP(7mg)在二噁烷(20ml)中的混合物在70℃下加热24小时。混合物用EtOAc/水稀释，分离EtOAc层。水溶液用EtOAc萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物经由HPLC纯化(AcOH 0.1M/CH3CN 75/25至0/100)得到所需化合物(0.52mg)。MS(m/z)341(MH+)

    步骤6  向上述化合物(50mg)的无水DCM(2ml)溶液中加入2，6-二氯吡啶基-4-异氰酸酯(36mg)，将溶液在室温下搅拌5小时。在真空中浓缩溶液，残余物经过色谱纯化(硅胶；Chromatotron)得到标题化合物(0.47mg)。mp 226℃；MS(m/z)484(MH+)

    按照与上述实施例之一相似的方式制备下列化合物。

    表22

    实施例286 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-戊酰氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例63化合物(0.1g)与DIEA(0.84g)的THF(5ml)溶液中加入戊酰氯(0.031g)，将反应混合物在室温下搅拌24小时。浓缩混合物，残余物经由HPLC纯化(CH3CN/0.1M AcOH)，得到0.075g标题化合物。MS(m/z)559(MH+)和581(MNa+)；mp 66.8℃

    实施例287 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-脲基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在-15℃下，向N-氯磺酰基异氰酸酯(30μl)的乙醚(5ml)溶液中滴加实施例63化合物(0.114g)的乙醚(5ml)溶液。1小时后，浓缩反应混合物。将残余物与0.5N HCl搅拌30分钟。反应混合物用DMSO稀释，经过HPLC纯化(CH3CN/0.1M AcOH)。收集所需部分，浓缩，中和，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.077g)。MS(m/z)518(MH+)；mp 141.7℃

    实施例288 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-(2，5-二甲基吡咯基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    将实施例63化合物(0.1g)、2，5-己二酮(0.028g)、AcOH(5ml)在EtOH(5ml)中的混合物回流4小时。浓缩混合物，残余物经由HPLC纯化(CH3CN/0.1M AcOH)，得到0.065g标题化合物。MS(m/z)553(MH+)；mp112.4℃

    实施例289 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(2，6-二氯-4-吡啶基)-7-[2-(三氟乙酰基)吡咯基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    向实施例251化合物(0.078g)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入三氟乙酸酐(0.084g)，将混合物在N2下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物经由HPLC纯化(CH3CN/0.1 M AcOH)，得到0.060g标题化合物。MS(m/z)621(MH+)；mp 166.6℃

    按照与上述实施例之一相似的方式制备下列化合物(5R，7S非对映体)。表23

    实施例300 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在Pd-C(5％，20mg)的存在下，向实施例288化合物(0.274g)的EtOAc(20ml)溶液中通入氢(气)达10分钟，将混合物搅拌2小时。通过C盐过滤混合物，C盐用另外的EtOAc洗涤。合并EtOAc，蒸发，残余物经由色谱纯化(己烷-EtOAc)，得到0.161g标题化合物。MS(m/z)474(MH+)；mp 43.3℃

    实施例301 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-(N-乙酰基-N-甲基氨基)-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    在-80℃下，向实施例64化合物(0.18g)的THF溶液中加入LDA(0.34M THF溶液，0.045g)，将混合物在该温度下搅拌20分钟。加入MeI(0.65g)，将反应混合物搅拌10分钟。混合物升温至室温，搅拌另外20分钟。用NH4Cl水溶液处理，蒸发混合物。残余物经由HPLC纯化(CH3CN/0.1M AcOH)，得到0.012g标题化合物。MS(m/z)531(MH+)和553(MNa+)；mp 74.7℃

    实施例302 (5R，7S)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-[[4-(二甲氨基)丁酰基]氨基]-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    与实施例67相似地制备该化合物。MS(m/z)587(MH+)；mp 57.9℃

    按照与上述实施例之一相似的方式制备下列化合物。

    表24按照与实施例189和190相似的方式制备下列化合物。表25实施例R MS m/z(MH+)mp(℃)  310 SOCF3  491    63.5  311  SO2CF3  507    72.5

    实施例312 (5R，7R)-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-3-(3，5-二氯苯基)-7-氨甲酰基-1，3-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-2，4-二酮

    将实施例257步骤-7化合物(二酸化合物8，0.153g)用亚硫酰氯(2ml)处理，加热回流。1小时后，浓缩反应混合物，与甲苯一起蒸发。将残余物溶于THF(3ml)，将该混合物加入到用冰浴冷却的NH4OH(0.5ml)的THF(5ml)溶液中。15分钟后，将该混合物加入到3N HCl(10ml)中。混合物用EtOAc萃取。萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。HPLC纯化得到标题化合物(0.108g)。MS(m/z)502(MH+)；mp 122.7℃

    如实施例310所述在步骤-8中用SOCl2代替BOP试剂，按照与实施例257相似的方式制备下列化合物。

    表26

    参考例

    取代的苄基溴中间体的制备：原型例

    5-溴甲基-2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯的合成

    向2，2-二氟苯并间二氧杂环戊烯-5-羧酸(0.52g)的THF(10ml)溶液中加入BH3-THF(1M，10ml)，将所得混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用2N HCl处理，用EtOAc萃取。将EtOAc溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到醇(0.42g)，直接用于下面的步骤。

    将上述化合物溶于无水CH2Cl2(10ml)，在搅拌下加入Ph3P(1.86g)。约15分钟后，在搅拌下滴加CBr4(4.06g)的CH2Cl2溶液。20小时后，浓缩反应混合物，残余物经由色谱纯化(硅胶；己烷-20％EtOAc/己烷)，得到所需溴化物(0.48g)。

    从必要的酸开始，所有苄基溴化物按照类似方式制备。

    细胞粘连方案

    细胞粘连——从人ICAM-1的5个细胞外结构域构建重组蛋白ICAM-1·Fc，与人IgG恒定区融合。将ICAM-1·Fc用A蛋白亲合色谱法纯化，按等分试样贮存在-20℃下。固定化ICAM-1·Fc是这样制备的，将蛋白质稀释在PBS pH 7.5中，按100μ/孔转移至Falcon ProbindIII平板上，在4℃下培养过夜。涂以BSA的小孔充当非特异性背景粘连的量度。在37℃下，将洗涤后的平板用0.25％卵清蛋白的PBS溶液封闭1小时。将经过HBSS洗涤的Jurkat细胞悬浮在TBSg粘连缓冲液(24mM Tris pH 7.4，0.14M NaCl，2.7mM KCl，2mM葡萄糖，0.1％HSA)中，最终浓度为2.5×106/ml将体积为100μl的细胞加入到经过封闭和洗涤的涂有ICAM-1·Fc的平板上，其上含有100μl平板缓冲液(TBSg，10mM MgCl2，2％DMSO)。在37℃下粘连1小时。使用EL404平板洗液(BioTek Instruments；Highland Park，VT)除去非粘附性细胞。使用酶底物对-硝基苯酚-N-乙酰基-b-D-氨基葡糖苷、即pNAG测量内源性N-乙酰基-氨基己糖苷酶活性，以量化粘附细胞的数量。利用用于量化细胞附着的垂直路径分光光度计(VMAX Kinetic Microplate Reader，Molecular Devices，Menlo Park，CA)读取405nm下的光密度，以测量所释放的对-硝基苯酚的量。关于竞争研究，将化合物的100％DMSO储备溶液用平板缓冲液稀释至所需试验浓度的2倍，然后转移至涂有ICAM-1·Fc的平板上进行连续稀释。

    本发明化合物在Jurkat/ICAM-1粘连测定法中的IC50为很低的nM级至μM级。