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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510509736.6 (22)申请日 2015.08.19 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105085270 A (43)申请公布日 2015.11.25 (73)专利权人 迈克斯 （如东） 化工有限公司 地址 226407 江苏省南通市如东县洋口化 学工业园 (72)发明人 盛秋菊陈玲刘伟平覃小龙 苏叶华虞小华蔡国平陈邦池 (74)专利代理机构 杭州求是专利事务所有限公 司 33200 代理人 张法高 (51)Int.Cl. C07C 69/757(2。
2、006.01) C07C 67/313(2006.01) C07C 69/716(2006.01) (56)对比文件 CN 1850776 A,2006.10.25,说明书第1-4 页. CN 102101830 A,2011.06.22,说明书第1-5 页. CN 102295563 A,2011.12.28,说明书第1-2 页. US 3786083 ,1974.01.15,说明书第1-4栏. CN 102911058 A,2013.02.06,说明书第1-5 页. 高敏等.抗倒酯的合成工艺. 农药 .2006, 第45卷(第8期),535-536,539. 朱长松等.抗倒酯的合成研究. 。
3、精细与专用 化学品 .2011,第19卷(第8期),11-13. 审查员 郭晓赟 (54)发明名称 一种抗倒酯及其中间体的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种抗倒酯及其中间体的制 备方法。 包括如下步骤： 在碱催化下， 乙酰乙酸酯 化物 （I） 与马来酸二乙酯反应， 得到中间体 （II） ， 然后在酸催化下继续反应得到2-丙酮基-1,4-丁 二酸二乙酯； 所得2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯 在碱存在下成环， 经酸化得到3,5-环己二酮-1- 甲酸乙酯； 后者再与环丙甲酰氯在缚酸剂存在下 成酯， 得到4-环丙基甲酰基-3,5-二酮环己烷羧 酸乙酯； 最后产物再在有机碱和催化剂作用下， 发生。
4、反应得到抗倒酯。 本发明工艺反应选择性 好， 收率高， 副产物少， 有利于得到高品质的抗倒 酯产品。 对设备的要求不高， 避免了高温高压反 应； 工艺简单， 反应条件温和， 适合工业化。 权利要求书2页 说明书5页 CN 105085270 B 2017.01.11 CN 105085270 B 1.一种抗倒酯及其中间体的制备方法， 其特征在于， 该方法包括下述步骤： 步骤1:在碱作用下， 乙酰乙酸酯化物(I)与马来酸二乙酯反应， 得到中间体(II)； 步骤2:在酸催化下中间体(II)反应得到2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯(III)； 步骤3:在碱作用下， 2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯发。
5、生关环反应， 然后经酸化得到3,5- 环己二酮甲酸乙酯(IV)； 步骤4:3,5-环己二酮甲酸乙酯在有机溶剂中， 在缚酸剂作用下和环丙甲酰氯反应， 得 到3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯(V)； 步骤5:3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯在催化剂和有机碱作用下发生反 应得到抗倒酯； 用反应式表示如下： 其中， R为C1-C8烷基。 2.根据权利要求1所述方法， 其特征在于， R优选为异丙基或叔丁基。 3.根据权利要求1所述方法， 其特征在于， 步骤1中所述的碱选自碱金属醇化物或碱土 金属醇化物、 碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、 碱金属碳酸化合物或碱土金属碳酸化 合。
6、物中的一种或多种； 所述碱催化剂与乙酰乙酸酯化物(I)的摩尔比为0.011:1； 乙酰乙 酸酯化物(I)与马来酸二乙酯的摩尔比为1:11.5。 4.根据权利要求2所述方法， 其特征在于， 步骤2中所述的酸催化剂选自硫酸、 盐酸、 对 甲苯磺酸、 三氟乙酸中一种或多种； 酸催化剂与乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为0.050.2:1。 5.根据权利要求1所述方法， 其特征在于， 步骤3中所述的碱选自碱金属或碱土金属醇 化物； 所述的碱与2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的摩尔比为11.2:1； 所述的酸选自硫酸、 盐酸、 磷酸中一种或多种。 6.根据权利要求1所述方法， 其特征在于， 步骤4中所述的有机溶剂。
7、为甲苯、 二甲苯、 N, N-二甲基甲酰胺、 1,2-二氯乙烷、 氯仿、 二氯甲烷、 乙腈中的一种或多种； 所述的缚酸剂为三 正丙胺、 三乙胺、 三甲胺、 吡啶、 4-N,N-二甲氨基吡啶、 4-N,N-二乙氨基吡啶、 4-吡咯烷基吡 啶、 N,N-二甲基苯胺、 碱金属碳酸盐中的一种或多种； 缚酸剂与3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯 的摩尔比为12:1。 7.根据权利要求1所述方法， 其特征在于， 步骤5中所述的催化剂为碱金属叠氮化物、 叠 氮季铵盐、 DMAP、 金属氰化物或氰醇类化合物； 所述催化剂与3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯 醇环丙甲酸酯的摩尔比为0.010.5:1； 所述的有机碱。
8、为三正丙胺、 三乙胺、 三甲胺、 吡啶、 4-N,N-二甲氨基吡啶、 4-N,N-二乙氨基吡啶、 4-吡咯烷基吡啶、 N,N-二甲基苯胺中的一种或 多种。 8.一种中间体(II),结构式如下： 权利要求书 1/2 页 2 CN 105085270 B 2 其中， R为C1-C8烷基。 9.根据权利要求8所述的中间体(II)， 其特征在于， R优选为异丙基或叔丁基。 权利要求书 2/2 页 3 CN 105085270 B 3 一种抗倒酯及其中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成领域， 具体涉及一种抗倒酯及其中间体的制备方法。 背景技术 0002 抗倒酯为环己烷羧酸类化合物， 。
9、是一种优良的植物生长调节剂， 可对禾谷类作物、 蓖麻、 水稻、 向日葵及草坪上施用显示生长抑制作用， 植株芽后施用可防止倒伏。 0003 早期专利US4693745公开了一种抗倒酯合成方法。 该方法以3,5-二羟基苯甲酸为 起始原料， 经Pd/C催化加氢还原、 酯化、 环合、 酯化、 转位得到目标产物抗倒酯。 此工艺中还 原反应需要在高压下(96atm)进行， 对设备要求苛刻， 存在较高的安全风险， 生产实施难度 大。 0004 专利US5523462和CN1850776公开了另一种以马来酸二乙酯、 丙酮为原料， 经二乙 胺催化加成、 环合、 酯化、 转位反应制备抗倒酯的方法。 该方法中加成反。
10、应需要在高温(150 )和较高压力(520atm)下进行， 且反应时间长达30小时。 不仅对设备要求高， 而且反应 效率低。 另外， 催化剂二乙胺会和产物发生次级反应， 生成副产物， 增加提纯成本， 影响抗倒 酯的品质。 发明内容 0005 本发明针对现有技术中的不足， 提供了一种抗倒酯及其中间体的制备方法。 该方 法包括下述步骤： 0006 步骤1:在碱作用下， 乙酰乙酸酯化物(I)与马来酸二乙酯反应， 得到中间体(II)； 0007 步骤2:在酸催化下中间体(II)反应得到2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯(III)； 0008 步骤3:在碱作用下， 2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯发生关环。
11、反应， 然后经酸化得到 3,5-环己二酮甲酸乙酯(IV)； 0009 步骤4:3,5-环己二酮甲酸乙酯在有机溶剂中， 在缚酸剂作用下和环丙甲酰氯反 应， 得到3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯(V)； 0010 步骤5:3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯在催化剂和有机碱作用下发 生反应得到抗倒酯； 0011 用反应式表示如下： 0012 0013 其中， R为C1-C8烷基。 说明书 1/5 页 4 CN 105085270 B 4 0014 按照本发明， 步骤1中所述的碱选自碱金属醇化物或碱土金属醇化物、 碱金属氢氧 化物或碱土金属氢氧化物、 碱金属碳酸化合物或碱土金。
12、属碳酸化合物中的一种或多种； 所 述碱与乙酰乙酸酯化物(I)的摩尔比为0.011:1； 乙酰乙酸酯化物(I)与马来酸二乙酯的 摩尔比为1:11.5。 0015 按照本发明， 步骤2中， 所述的酸催化剂选自硫酸、 盐酸、 对甲苯磺酸、 三氟乙酸中 一种或多种； 酸催化剂与化合物(II)的摩尔比为0.050.2:1。 0016 按照本发明， 步骤3中， 所述的碱选自碱金属或碱土金属醇化物； 所述的碱与2-丙 酮基-1,4-丁二酸二乙酯的摩尔比为11.2:1； 所述的酸选自硫酸、 盐酸、 磷酸中一种或多 种。 0017 按照本发明， 步骤4中， 所述的有机溶剂为甲苯、 二甲苯、 N,N-二甲基甲酰胺。
13、、 1,2- 二氯乙烷、 氯仿、 二氯甲烷、 乙腈中的一种或多种； 所述的缚酸剂为三正丙胺、 三乙胺、 三甲 胺、 吡啶、 4-N,N-二甲氨基吡啶、 4-N,N-二乙氨基吡啶、 4-吡咯烷基吡啶、 N,N-二甲基苯胺、 碱金属碳酸盐中的一种或多种； 缚酸剂与3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯的摩尔比为12:1。 0018 按照本发明， 步骤5中， 所述的催化剂为碱金属叠氮化物、 叠氮季铵盐、 DMAP、 金属 氰化物或氰醇类化合物； 所述催化剂与3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯的摩尔 比为0.010.5:1； 所述的有机碱为三正丙胺、 三乙胺、 三甲胺、 吡啶、 4-N,N-二甲氨。
14、基吡啶、 4-N,N-二乙氨基吡啶、 4-吡咯烷基吡啶、 N,N-二甲基苯胺中的一种或多种； 有机碱与4-环丙 基甲酰基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的摩尔比为12:1。 0019 本发明提供了一种中间体(II),结构式如下： 0020 0021 其中， R为C1-C8烷基， 优选为异丙基或叔丁基。 0022 本发明提供的一种抗倒酯及其中间体的制备方法具有以下优点： 0023 (1)本发明工艺反应选择性好， 收率高， 副产物少， 有利于得到高品质的抗倒酯产 品。 0024 (2)对设备的要求不高， 避免了高温高压反应； 0025 (3)工艺简单， 反应条件温和， 适合工业化。 具体实施方式 00。
15、26 下面的实施例进一步举例说明了本发明的一些特征， 但本发明所申请保护的内容 和范围并不受下述实施例的限制。 0027 实施例1 0028 1)4-氧代戊烷-1,2-二羧酸乙酯-3-羧酸叔丁酯制备 0029 向装有机械搅拌器、 温度计及干燥管的1L三颈中加入200g乙酰乙酸叔丁酯和228g 马来酸二乙酯。 搅拌下加入1.4g叔丁醇钾。 加毕， 继续搅拌反应5h。 加入400mL氯仿， 100g水 和7.06g工业盐酸， 分液， 有机相脱溶得410g4-氧代戊烷-1,2-二羧酸乙酯-3-羧酸叔丁酯。 说明书 2/5 页 5 CN 105085270 B 5 MS： m/z330.1(M+1+)。
16、。 0030 2)2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的制备 0031 向反应瓶中加入410g4-氧代戊烷-1,2-二羧酸乙酯-3-羧酸叔丁酯， 加入甲苯 1000mL、 21.6g对甲苯磺酸， 搅拌反应2h。 依次用200mL水、 200mL5的碳酸氢钠溶液洗涤 后， 减压脱溶得256g2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯。 MS： m/z231.1(M+1+)。 0032 3)3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯的制备 0033 在机械搅拌下， 将194g2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯滴加至600g10的乙醇钠 溶液中， 滴加结束后， 反应2小时。 脱溶， 加入150g水， 用盐酸返酸至pH值为2， 。
17、用600mL甲苯分 三次萃取， 无水硫酸镁干燥有机层， 得3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯甲苯溶液， 直接用于下步 反应。 0034 4)3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备 0035 在一个配有机械搅拌、 温度计、 连有干燥管的回流冷凝器的1L三颈瓶中， 加入上述 实验制备的3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯甲苯溶液， 搅拌下依次向底物中加入110g三乙胺、 85g环丙甲酰氯溶液， 加毕， 反应2h。 用400g水洗涤有机相， 然后脱溶得200g3-乙氧羰基-5- 氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯。 0036 5)抗倒酯的制备 0037 将190g3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环。
18、丙甲酸酯、 90g三乙胺及4.3g丙酮氰醇 加入500mL反应瓶中， 室温下搅拌至反应完全。 依次加入200mL氯仿和100g水， 然后用盐酸将 混合液调至pH2， 分出有机层， 脱溶得到170g抗倒酯， 含量95。 1HNMR(500MHz， CDCl3)： 4.174.21(q,2H)， 3.533.58(m,1H)， 3.043.10(m,1H)， 2.872.96(m,2H)， 2.78 2.85(m,1H)， 2.692.74(m,1H)， 1.261.32(m,5H)， 1.131.16(m,2H)。 0038 实施例2 0039 1)4-氧代戊烷-1,2-二羧酸乙酯-3-羧酸异丙。
19、酯制备 0040 向装有机械搅拌器、 温度计及干燥管的1L三颈中加入137g乙酰乙酸异丙酯和172g 马来酸二乙酯。 搅拌下加入3g氢氧化钾。 加毕， 继续搅拌反应5h。 加入300mL氯仿， 100g水和 5g工业盐酸， 分液， 有机相脱溶得306g4-氧代戊烷-1,2-二羧酸乙酯-3-羧酸异丙酯。 0041 2)2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的制备 0042 向反应瓶中加入306g4-氧代戊烷-1,2-二羧酸乙酯-3-羧酸异丙酯， 加入甲苯 800mL、 15.3g对甲苯磺酸， 搅拌反应2h。 依次用150mL水、 150mL5的碳酸氢钠溶液洗涤后， 减压脱溶得200g2-丙酮基-1,4。
20、-丁二酸二乙酯。 0043 3)3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯的制备 0044 在机械搅拌下， 将200g2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯滴加至620g10的乙醇钠 溶液中， 滴加结束后， 反应2小时。 脱溶， 加入200g水， 用盐酸返酸至pH值为2， 用800mL甲苯分 三次萃取， 无水硫酸镁干燥有机层， 得3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯甲苯溶液， 直接用于下步 反应。 0045 4)3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备 0046 在一个配有机械搅拌、 温度计、 连有干燥管的回流冷凝器的1L三颈瓶中， 加入上述 实验制备的3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯甲苯溶液， 搅拌下依次。
21、向底物中加入120g三乙胺、 89g环丙甲酰氯溶液， 加毕， 反应2h。 用400g水洗涤有机相， 然后脱溶得215g3-乙氧羰基-5- 说明书 3/5 页 6 CN 105085270 B 6 氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯。 0047 5)抗倒酯的制备 0048 将215g3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯、 88g三乙胺及6g丙酮氰醇、 100mL氯仿加入500mL反应瓶中， 室温下搅拌至反应完全。 依次加入200mL氯仿和100g水， 然 后用盐酸将混合液调至pH2， 分出有机层， 脱溶得到210g抗倒酯， 含量93。 0049 实施例3 0050 1)4-氧代戊烷-1,2-。
22、二羧酸乙酯-3-羧酸异丙酯制备 0051 向装有机械搅拌器、 温度计及干燥管的1L三颈中加入165g乙酰乙酸异丙酯和206g 马来酸二乙酯。 搅拌下加入6.5g氢氧化钾。 加毕， 继续搅拌反应6h。 加入800mL甲苯， 200g水 和6.3g工业盐酸， 分液， 含粗品的有机相直接用于下一步反应。 0052 2)2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的制备 0053 向反应瓶中加入上述甲苯溶液， 12g三氟乙酸， 搅拌反应2h， 依次用200mL水、 200mL5的碳酸氢钠溶液洗涤后， 减压脱溶得230g2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯。 0054 3)3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯的制备 0055。
23、 在机械搅拌下， 230g2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯滴加至400g10的甲醇钠溶液 中， 滴加结束后， 反应2小时。 脱溶， 加入200g水， 用盐酸返酸， 用900ml甲苯萃取， 无水硫酸镁 干燥有机层， 得3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯甲苯溶液， 直接用于下步反应。 0056 4)3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备 0057 在一个配有机械搅拌、 温度计、 连有干燥管的回流冷凝器的2L三颈瓶中， 加入上述 实验制备的3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯甲苯溶液， 开动搅拌， 依次向底物中加入130g三乙胺 和102g环丙甲酰氯溶液， 加毕， 反应2h， 用500g水洗涤有。
24、机相， 得227g深棕色油状液体3-乙 氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯。 0058 5)抗倒酯的制备 0059 将159g3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯、 82g三乙胺及8.1g四乙基叠 氮化铵加入500mL反应瓶中， 室温下搅拌至反应完全。 加500mL甲苯和200mL水的混合液， 用 盐酸调pH3， 有机层经脱溶得到150g4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯， 收率95.1。 0060 实施例4 0061 1)4-氧代戊烷-1,2-二羧酸乙酯-3-羧酸叔丁酯制备 0062 向装有机械搅拌器、 温度计及干燥管的1L三颈中加入150g乙酰乙酸叔丁酯和。
25、172g 马来酸二乙酯。 搅拌下加入2.5g甲醇钠。 加毕， 继续搅拌反应4h。 加入600mL甲苯， 100g水和 5.2g工业盐酸， 分液， 含粗品的有机相直接用于下一步反应。 0063 2)2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯的制备 0064 向反应瓶中加入上述甲苯溶液， 10g硫酸， 搅拌反应3h， 依次用150mL水、 150mL5 的碳酸氢钠溶液洗涤后， 减压脱溶得190g2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯。 0065 3)3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯的制备 0066 在机械搅拌下， 184g2-丙酮基-1,4-丁二酸二乙酯滴加至400g8的甲醇钠溶液 中， 滴加结束后， 反应2小时。。
26、 脱溶， 加入150g水， 用盐酸返酸， 用600mL氯仿萃取， 无水硫酸镁 干燥有机层， 得3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯甲苯溶液， 直接用于下步反应。 说明书 4/5 页 7 CN 105085270 B 7 0067 4)3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯的制备 0068 在一个配有机械搅拌、 温度计、 连有干燥管的回流冷凝器的2L三颈瓶中， 加入上述 实验制备的3,5-环己二酮-1-甲酸乙酯氯仿溶液， 搅拌下， 依次向底物中加入125g三乙胺和 100g环丙甲酰氯溶液， 加毕， 反应2h， 用400g水分两次洗涤有机相， 得185g深棕色油状液体 3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯。 0069 5)抗倒酯的制备 0070 将上述实验所得185g3-乙氧羰基-5-氧代环己-1-烯醇环丙甲酸酯、 120g三正丙 胺、 40gN,N-二甲基甲酰胺、 5g氰化钾加入500mL反应瓶中， 室温下搅拌至反应完全。 加 300mL氯仿和150mL水的混合液， 用盐酸调pH3， 分液， 有机层脱溶得170g4-环丙基(羟基) 亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯， 含量97。 说明书 5/5 页 8 CN 105085270 B 8 。