技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种医药中间体的合成方法，具体是涉及一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法。
背景技术
3-氧代环丁烷羧酸是一种重要的医药中间体，可以应用于多种原料药的合成。比如凝血酶抑制剂、激酶抑制剂及很多抗肿瘤药物中都得到应用。3-氧代环丁烷羧酸的需求量也很大。目前文献中提到的常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法原料成本较高，导致了其造价高昂，另外常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法中流程较为复杂，合成工艺中质量控制较为困难，另外制备得到的3-氧代环丁烷羧酸的产品收率也较低，并且得到的3-氧代环丁烷羧酸的提纯难度也很大，因此常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法并不适合工业化大规模生产。
发明内容
要解决的技术问题：常规的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法原料成本较高，流程复杂，控制困难，产品收率低，难以提纯，不适合工业化大规模生产。
技术方案：针对上述问题，本发明公开了一种3-氧代环丁烷羧酸的合成方法，具体步骤如下：
（1）在烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺（DMF）和叔丁醇钾，搅拌，冰浴，-5℃，滴加丙二酸二异丙酯溶于ＤＭＦ中，3.0ｈ滴加完毕，升温到20℃搅拌1.0ｈ，加入2，2-二甲氧基-1，3-二溴丙烷，搅拌1小时后升温至140℃，保持4天，反应结束后蒸出一半的ＤＭＦ，降温至15℃，加入水，搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次，有机相干燥后减压蒸馏，得到产品A；
（2）向烧瓶中投入第一步所得的产品A，搅拌中加入水和浓盐酸，升温至75-80℃，保持30ｈ，升温至102-106℃，保持120ｈ，反应结束后蒸去2/3的溶剂，再用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷重结晶得到终产品。
本发明所述的合成反应的路线如下：
。
有益效果：本发明的3-氧代环丁烷羧酸的合成方法属于大规模的生产工艺，制备过程中使用的原料成本较为便宜，合成方法中工艺过程步骤少，并且操作容易，后处理简单，并且制备得到的3-氧代环丁烷羧酸具有较高的纯度。
具体实施方式
实施例一：
（1）取5L烧瓶中加入ＤＭＦ2.2公斤和叔丁醇钾424ｇ，搅拌，冰浴，-5℃，滴加丙二酸二异丙酯678ｇ溶于1.0ＬＤＭＦ中，3.0ｈ滴加完毕，升温到20℃搅拌1.0ｈ，加入2，2-二甲氧基-1，3-二溴丙烷472ｇ，搅拌1小时后升温至140℃，保持4天，反应结束后蒸出一半的ＤＭＦ，降温至15℃，加入1.5Ｌ水，搅拌均匀后加入正庚烷1公斤萃取四次，有机相干燥后减压蒸馏，得到产品400ｇ。
(2)向2L烧瓶中投入250ｇ步骤（1）所得的产品，搅拌中加入350ｇ水和460ｇ浓盐酸，升温至75-80℃，保持30ｈ，升温至102-106℃，保持120ｈ，反应结束后蒸去三分之二的溶剂，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷重结晶得到40ｇ产品。
实施例二：
1.1500L反应釜中加入ＤＭＦ550kg和叔丁醇钾225Kg，搅拌，冰浴，-5℃，滴加丙二酸二异丙酯350Kg溶于250KgＤＭＦ中，5.5ｈ滴加完毕，升温到20℃搅拌2.0ｈ，加入2，2-二甲氧基-1，3-二溴丙烷234Kg，搅拌1小时后升温至130℃，保持85小时，反应结束后蒸出大部分ＤＭＦ，降温至15℃，加入300Kg水，搅拌均匀后加入正庚烷300L萃取3次，有机相干燥后减压蒸馏，得到产品295Kｇ。
2.2000L反应釜中加入295Kg前步所得产品，搅拌中加入450Kg水和450Kg浓盐酸，升温至75-80℃，保持32ｈ，升温至102-106℃，保持120ｈ，反应结束后蒸去三分之二的溶剂，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，得到粗品，二氯甲烷和正庚烷重结晶得到45Kg产品，HPLC测定纯度为98.1%。