1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物 吡咯抗真菌剂是目前最常用于全身性真菌病的，但是他们当中却没有一个能满足临床的需要；如对包括播散性曲菌病的全身性真菌病的疗效，安全性，和用于胃肠外制剂的水溶性。尽管由念珠菌属、隐球菌属和曲霉属引起的全身性真菌病仍旧是主要的传染病，但是在医学上日益需要具有广谱的新的抗真菌药，其不仅要覆盖上述的主要病原体，而且还要对毛霉菌属有效。为了满足这类医学需要，已开发出几种新的吡咯类药物，如在EP0667346和EP0440372中公开的化合物。本发明想要提供覆盖曲霉属以及毛霉菌属的具有广的抗真菌谱的抗真菌剂，其中间体，其制备方法，含有它们的抗真菌组合物，以及它们的用途。
本发明提供了比现存的吡咯具有大大变宽的抗真菌谱的化合物。也就是说，本发明的化合物具有出人意料高的抗真菌活性，特别是对抗曲霉属，和毛霉菌属，如根霉菌属，和犁头霉属。
本发明涉及新的式(I)地1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物：
其中
Q为任选被1-3个卤素原子取代的苯环；
R为氢，羟基，羧基，氨基甲酰基，氰基，低级烷基，低级烷氧基羰基或低级烷氧基，而低级烷基、低级烷氧基羰基和低级烷氧基可以被一个或多个卤素、低级烷基、二-低级烷基氨基或低级烷氧基取代；
X为5或6元芳香杂环；
Y为苯基或吡啶基，其分别可以被一个或多个卤素，氰基，低级烷基，二-低级烷基氨基，低级烷基氧，酰基，低级烷氧基羰基取代；
Z为含硫和氮的5元芳香杂环；
及其药用盐。
本发明还涉及含有上述1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物的药物组合物，这些衍生物在预防或治疗真菌病中的用途，以及用于制备这些1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物的方法。
除非另有说明，提供下列定义以解释和限定用于描述本发明的多个术语的含义和范围。
除非另有说明，术语″低级″是指含有1-5个、优选1-4个碳原子的基团。
术语″烷基″是指1-20个碳原子、优选1-16个碳原子的支链或直链一价饱和的脂肪族烃基。
术语″低级烷基″是指1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语的进一步的例子包括如甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，I异-丁基，叔-丁基等的基团。
术语″卤素原子″是指氟，氯，溴和碘。
术语″杂原子″是指N，O和S。
术语″酰基″是指基团-C(O)-R′，其中R′为低级烷基。
术语″低级烷氧基羰基″是指基团-C(O)OR′，其中R′为低级烷基。
术语″低级烷氧基″是指基团-O-R′，其中R′为低级烷基。
术语″二-低级烷基氨基″是指两个独立选自低级烷基的基团连接到氮原子上，即-N(-低级烷基)-低级烷基。
上述定义的式I的各个基团更详细地解释如下。
在定义Z中，术语″含硫和氮的5元芳香杂环″优选地指选自下式代表的基团：和更优选地和即噻唑-2，4-二基，1，2，4-噻二唑-3，5-二基和1，2，3-噻二唑-4，5-二基。在定义X中，术语″5或6元芳香杂环″优选地指选自下式代表的基团：更优选地或
即噻唑-2，4-二基和1，2，4-噻二唑-3，5-二基。
在定义Y中，术语″可以被一个或多个卤素，氰基，低级烷基，二-低级烷基氨基，低级烷基氧，酰基，低级烷氧基羰基取代的苯基或吡啶基″优选地指邻-亚苯基，间-亚苯基，对-亚苯基，吡啶-2，4-二基，吡啶-2，5-二基，吡啶-2，6-二基等。更优选地，Y为间-亚苯基，对-亚苯基或吡啶-2，5-二基。最优选Y为对-亚苯基。
按照本发明优选的残基R为氢，羟基，低级烷基，例如甲基或乙基，低级烷氧基羰基，例如乙氧基羰基，和被一个或多个卤素，优选氟取代的低级烷基，例如三氟甲基或五氟乙基。
在式(I)中-Z-R的优选实施方案为噻唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，4-异丙基-噻唑-2-基，4-乙基-噻唑-2-基，4-三氟甲基-噻唑-2-基，4-五氟乙基-噻唑-2-基，4-乙酰基-噻唑-2-基，4-羧基-噻唑-2-基，4-氰基-噻唑-2-基，4-甲氧基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基-噻唑-2-基，4-氯-噻唑-2-基，4-羟基-噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-3-基，5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-乙基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-异丙基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-三氟甲基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-五氟乙基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-乙酰基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-羧基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-氰基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-甲氧基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-乙氧基羰基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基，1，3，4-噻二唑-5-基，2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-乙基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-异丙基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-三氟甲基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-五氟乙基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-乙酰基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-羧基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-氰基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-甲氧基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-乙氧基羰基-1，3，4-噻二唑-5-基，2-氯-1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，3-噻二唑-4-基，5-甲基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-乙基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-异丙基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-三氟甲基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-五氟乙基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-乙酰基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-羧基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-氰基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-甲氧基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-乙氧基羰基-1，2，3-噻二唑-4-基，5-氯-1，2，3-噻二唑-4-基等，更优选地，噻唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，4-乙基-噻唑-2-基，4-三氟甲基-噻唑-2-基，4-五氟乙基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基-噻唑-2-基，4-氯-噻唑-2-基，4-羟基-噻唑-2-基，1，2，4-噻二唑-3-基，5-甲基-1，2，4-噻二唑-3-基，5-乙基-1，2，4-噻二唑-3-基。最优选的残基-Z-R为1，2，3-噻二唑-4-基和噻唑-2-基。
在Q的定义中，术语″被1-3个卤素原子取代的苯环″优选地指2-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，2-溴苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，2，5-二氟苯基，2，4，6-三氟苯基，4-溴-2，5-二氟苯基等；更优选2-氟苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，2，4，6-三氟苯基，4-溴-2，5-二氟苯基。最优选的残基Q为2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及上式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物，其中Q为选自2，4-二氟苯基和2，5-二氟苯基的基团；X为选自1，2，4-噻二唑-3，5-二基和噻唑-2，4-二基的基团；Y为对-亚苯基；Q为2，4-二氟苯基或2，5-二氟苯基；和-Z-R为选自1，2，3-噻二唑-4-基和噻唑-2-基的基团。
按照本发明的优选的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物如下所列：
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-{3-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-乙基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-{4-[4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}丁-2-醇，
2-(4-{2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]噻唑-4-基}苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(4-乙基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-{3-[4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯基-1，2，4-噻二唑-5-基}丁-2-醇，
2-(4-{5-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1，2，4-噻二唑-3-基}苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-五氟乙基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(4-五氟乙基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-羟基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-{4-[5-甲基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-{4-[5-甲基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}噻唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-{4-[5-乙基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}噻唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-{4-[5-乙基-(1，2，4-噻二唑(thiaziazol)-3-基)]苯基}-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇等。
按照本发明的特别优选的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物如下所列：
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-{3-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-乙基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-{4-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}丁-2-醇，
2-(4-{2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]噻唑-4-基}苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-{4-[5-甲基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}噻唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，和
(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-{4-[5-乙基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}噻唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
式(I)的新的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物可以通过下列的一个或多个方法制备：反应路线A
其中X为噻唑的所需的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物可以通过式(II)表示的化合物(其中Q与上述定义相同)与式(III)的α-溴酮缩合进行制备：
其中Q，R，Y和Z与上述定义相同。
式(IV)化合物的具体例子例如可以包括下列化合物：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇等。
该反应在溶剂如氯仿，二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇等，温度0-100℃，优选20-60℃下进行1-12小时。反应路线B
所需的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物，其中X，Y和Q与上述定义相同，-Z-R为噻唑-2-基，可以通过式(V)表示的化合物(其中Q与上述定义相同)与式(VI)的α-溴酮缩合进行制备：
其中R与上述定义相同。
式(VII)化合物的具体实例例如可以包括下列化合物：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟-苯基)-3-{4-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-乙基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-{4-[4-(4-乙基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}丁-2-醇，2-(4-{2-(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-噻唑-4-基}苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-五氟乙基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-羟基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇等。
该反应在溶剂如氯仿，二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇等，温度0-100℃，优选20-60℃下进行1-12小时。
化合物(VII)，其中R为氢，还可以通过化合物V(其中X，Y和Q如上所述)与氯乙缩醛缩合制备，其反应条件与实施例5中描述的相似。反应路线C
所需的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物，其中X和Y与上述定义相同，-Z-R为1，2，4-噻二唑-3-基，可以通过式(V)表示的化合物(其中Q与上述定义相同)与式(VIII)的硫代酰胺间的缩合进行制备：
其中R与上述定义相同。
式(IX)化合物的具体实例例如可以包括下列化合物：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-{4-[5-甲基-(1，2，4-噻二唑(thiaziazol)-3-基)]苯基}-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-{4-[5-甲基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}噻唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-{4-[5-乙基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}噻唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-[5-乙基-(1，2，4-噻二唑(thiaziazol)-3-基)]苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇等。
该反应在溶剂如氯仿，二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，四氢呋喃等中，在氧化剂如碘、二氧化硒、亚硝酸正丁酯等存在下，温度25-100℃，优选20-50℃下进行5-48小时。反应路线D
所需的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物，其中X为1，2，4-噻二唑，可以通过式(II)表示的化合物与式(X)表示的硫代酰胺的缩合进行制备：
其中Q，R，Y和Z与上述定义相同。
式(XI)化合物的具体实例例如可以包括下列化合物：(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-{3-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-{4-(4-乙基噻唑(thiaol)-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-{3-[4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}丁-2-醇，2-(4-{5-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1，2，4-噻二唑-3-基}苯基)噻唑-4-羧酸乙酯，(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(4-五氟乙基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇等。
该反应在溶剂如氯仿，二氯甲烷，乙腈，二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，四氢呋喃等中，在氧化剂如碘、二氧化硒、亚硝酸正丁酯等存在下，温度25-100℃，优选20-50℃下进行5-48小时。反应路线E
所需的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物，其中X为1，2，4-噁二唑，可以通过式(XII)表示的化合物与式(XIII)表示的酰基氯按照类似于J.Het.Chem.26，125(1989)描述的方式进行缩合制备：
其中Q，R，Y和Z与上述定义相同。
该反应在溶剂如吡啶，吡嗪，喹啉等中，温度25-100℃，优选50-80℃下进行5-48小时。反应路线F
所需的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物，其中X为1，3，4-噁二唑，可以通过式(XV)表示的化合物与式(XIII)表示的酰基氯按照类似于Chem.Ber.，1555(1961)描述的方式进行缩合制备：
其中Q，R，Y和Z与上述定义相同。
该反应在溶剂如吡啶，吡嗪，喹啉等中，温度25-100℃，优选50-80℃下进行5-48小时。反应路线G
所需的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物，其中X为嘧啶，可以通过式(XVII)表示的化合物与式(XVIII)表示的α-酮醛或式(XIX)表示的二醛按照类似于J.Het.Chem.51(1974)描述的方式进行缩合制备：
其中Q，R，Y和Z与上述定义相同。
该反应在溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等中，温度25-100℃，优选50-80℃下进行5-48小时。反应路线H
所需的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物，其中X为吡唑，可以通过式(XXI)表示的化合物与式(XVIII)表示的α-酮醛或式(XIX)表示的二醛按照类似于J.Het.Chem.51(1974)描述的方式进行缩合制备：
其中Q，R，Y和Z与上述定义相同。
该反应在溶剂如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等中，温度25-100℃，优选50-80℃下进行5-48小时。
其它所需的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物，其中X如上所述，可以应用适当的亲核试剂和亲电子试剂，通过类似于上述反应路线所描述的缩合反应进行制备。起始原料的合成
起始化合物(II)，(XXIII)和(XXIV)可以应用已知的方法制备(Konotsu T.等，Chem.Pharm.Bull.，39，2241-2246(1991))。起始化合物(III)和(VI)可以应用已知的方法制备(Langley，W.O.，Organic Synthesis，1，127(1941))。起始化合物(V)可以应用已知的方法制备(Tsuruoka A.等，Chem.Pharm.Bull.，46，623-630(1998))。起始化合物(VIII)和(X)可以应用已知的方法制备(Corrao，S.L.等，J.Org.Chem.，55，4486-4487(1990))。起始化合物(XII)，(XVII)，(XXI)和(XV)可以应用已知的方法制备(WO92/17474)。
TMSCN＝三甲基甲硅烷基氰化物
式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物的药用酸加成盐的制备，可以应用常规成盐反应方法用酸处理式(I)表示的化合物的游离碱而进行。用于上述反应路线的治疗可接受的酸的例子有无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸，硫酸)和有机酸(例如草酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、山梨酸、乳酸、甲磺酸)。并且，式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的多种方法转化成水合物或溶剂合物和其盐。
式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物及其药用盐是活性很强的抗真菌剂。它们对多个真菌属有活性，包括白色念珠菌，Cryptococcusneoformans，Aspergillus fumigatus，毛癣菌属，小孢子菌属，Exophiala菌属，根霉菌属，犁头霉属，Blastomyces dermatitidis和Histoplasmacapsulatum。
因此，本发明的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物用于动物以及人的真菌病的局部和全身性治疗。因此，本发明包括上述化合物在制备用于预防和治疗真菌病的药物中的用途，以及相应的药物组合物，其含有如上定义的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物和药用载体。
例如，它们用于治疗局部和粘液的毛癣菌属或小孢子菌属。它们也可以用于治疗例如由下列真菌引起的全身性真菌感染：念珠菌属，隐球菌属，曲霉属，Paracoccidiodes，Sporotric，Exophiala，芽生菌，组织浆菌属，尤其是对抗曲霉属，根霉菌属，和犁头霉属。体外抗真菌活性的测定
本发明的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物的体外抗真菌活性通过测定80％抑制浓度(IC80)进行评价，其计算为通过分光光度测定与不含药物的对照生长相比抑制真菌生长至20％混浊的抗真菌剂的最低浓度。通过基于NCCLS批准标准的肉汤微-稀释方法测定IC80值，只是有下列很小的改变。文件M27-A
临床实验标准的国家会议(National Committee for Clinical LaboratoryStandards)(1997)。用于酵母的肉汤稀释抗真菌易感性测试的参照方法，已批准的标准。改变
补充1％葡萄糖和0.25％K2HPO4的酵母氮基(YNB；Difco Lab.)用作酵母的测试介质，用0.2％低熔点琼脂糖(BRL)固化的相同介质用于丝状真菌。接种体大小为1-3×104细胞/ml，接种在35℃下进行1-2天。
式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物对抗白色念珠菌，Aspergillus fumigatus，Rhizopus oryzea和Absidia corymbifera在体外生长的抑制活性总结在表1中，并与2-(2，4-二氟苯基)-1，3-二(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙-2-醇(氟康唑；Pfizer)进行比较。表1：体外抗真菌活性(IC80；μg/ml) 实施例 C.albicans (CY1002) A.fumigatus (437) R.oryzea (CFF1118) A.cormybifera (CF1001) 1 0.00093 0.11 0.0023 0.0057 2 0.0014 0.036 0.011 0.047 3 0.011 0.14 0.0029 0.024 4 0.011 0.17 0.0028 0.017 5 0.0059 0.35 0.0047 0.3 6 0.021 0.67 0.095 0.33 7 0.024 0.39 0.069 0.34 9 0.022 0.5 0.036 0.17 18 0.0031 0.28 0.046 0.19 19 0.016 0.3 0.044 0.25 氟康唑 0.91 ＞200 ＞200 ＞200
对于临床应用，式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物或其盐等可以单独给药，但是通常根据所需的适当的或特定的用途和目的，通过混合赋型剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，包衣材料，乳化剂，混悬剂，溶剂，稳定剂，吸收促进剂和/或油膏基质，制成药物混合物给药。该混合物可以用于口服，注射，直肠或局部给药。
更具体地，如上文所述，含有式(I)的化合物的药物也是本发明的的目的之一，同样是本发明的的目的之一还有制备该药物的方法，该方法包括将一种或者多种式(I)的化合物以及，必要时，一种或者多种其它的治疗上有价值的物质制成盖仑(galenical)给药剂型。
本发明的药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬或者软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或者混悬剂的形式。给药也可以通过直肠进行，例如使用栓剂；局部给药或者经皮肤给药，例如使用软膏剂，霜剂，凝胶剂或者溶液剂；或者胃肠外给药，例如使用注射溶液。
为了制备片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊，本发明的化合物可以与药学惰性的，有机或无机赋形剂一起混合。合适的片剂，包衣的片剂，糖锭剂，硬明胶胶囊的赋形剂的实例包括乳糖，玉米淀粉或者其衍生物，滑石，或者硬脂酸或者其盐。
软明胶胶囊的合适的赋形剂包括例如植物油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇等；但是，根据该活性成分的性质，可能有软明胶胶囊根本不需要任何赋形剂的情况。
为了制备溶液剂和糖浆剂，可以使用的赋形剂包括例如水，多元醇，糖类，转化糖和葡萄糖。为了制备注射溶液，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多元醇，甘油，和植物油。为了制备栓剂，和局部给药或者经皮肤给药用剂，可以使用的赋形剂包括例如天然或者硬化油，蜡，脂肪，半固体或者液体多元醇。
该药物组合物还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的活性剂。
总之，口服药物制剂可以是颗粒剂，片剂，糖包衣片剂，胶囊，丸剂，混悬剂或乳剂，其可以用于胃肠外注射，例如静脉内给药、肌肉内给药、或皮下给药，可以用于无菌水性溶液剂型，其可以含有其它的物质，例如盐或糖使该溶液等渗。该抗菌药还可以以栓剂或阴道栓剂的剂型给药，或者它们可以以洗剂、溶液、乳膏、油膏或撒布粉的形式局部应用。
当通过口服或肠胃外途径给药时，本发明的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物的每日剂量为0.1-100mg/kg。因此，片剂或胶囊可以含有5mg-1000mg活性化合物，适当地一次给药一个、两个或多个。无论如何，实际剂量可以根据具体患者的体重和反应确定。
本发明的式(I)的1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇衍生物及其盐对多种植物致病真菌有活性，例如包括Pyricularia oryzae，Pythium aphanidermatum，链格孢属(Altemaria spp.)和Paecilomyces variotii。
因此，它们可以应用于农业和园艺目的，优选地以配制成撒布粉、颗粒剂、拌种、水溶液、分散液或乳剂、浸渍液、喷雾剂或气溶胶的组合物的形式。该组合物可以含有已知的和农业和园艺可接受的常规载体、稀释剂或辅剂。具有除草或杀虫活性的其它化合物或其它的抗真菌组合物可以以多种方式应用，例如它们可以直接应用到植物叶、茎、枝、种子或根，或应用到土壤或其它生长介质中，它们可以不仅用于根除病害，还可以预防性地保护植物或种子免受真菌侵害。
下列实施例举例说明本发明化合物的优选制备方法，其不是为了限制本发明的范围。实施例1(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
在室温下，向(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代丁酰胺(62.2mg)和4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基硫代酰胺(132.2mg)在乙醇(3.0ml)中的混合物加入碘(303.8mg)。将该溶液搅拌60小时，用乙酸乙酯(10ml)稀释，用0.1mol/l硫代硫酸钠溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后真空下浓缩。将该混合物通过硅胶柱色谱(通过己烷-乙酸乙酯(1∶1)展开)纯化，得到浅黄色固体(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(21.1mg)。EI-MS：m/z 498(M+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.19(3H，d，J＝6.9Hz)，4.31(1H，q，J＝7Hz)，4.54(1H，d，J＝14.5Hz)，4.80(1H，d，J＝14.2Hz)，6.65(1H，s)，7.02(1H，m)，7.27(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝15.8和8.9Hz)，7.67(1H，s)，8.24(1H，s)，8.33(2H，d，J＝8.6Hz)，8.43(2H，d，J＝8.6Hz)，9.76(1H，s).
按照类似于实施例1的方法，从(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代丁酰胺制备实施例2中的下列化合物。实施例2(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-{3-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基-}1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇EI-MS：m/z 498(M+)；1H-NMR(DMSO d6)：δ 1.19(3H，d，J＝6.7Hz)，4.35(1H，q，J＝7.1Hz)，4.55(1H，d，J＝14.5Hz)，4.81(1H，d，J＝14.5Hz)，6.72(1H，s)，7.08～7.15(1H，m)，7.18～7.35(2H，m)，7.68(1H，s)，8.25(1H，s)，8.34(2H，d，J＝8.3Hz)，8.44(2H，d，J＝8.3Hz)，9.77(1H，s).实施例3(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3R)-3-(2，4-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代丁酰胺(19.7mg)和2-溴-1-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]乙酮(27.4mg)在乙腈(3.0ml)中的混合物在室温下搅拌1.0小时。将该溶液用乙酸乙酯(10ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后真空下浓缩。将该混合物通过硅胶柱色谱(通过己烷-乙酸乙酯(1∶1)展开)纯化，得到浅黄色固体(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(14.1mg)。
EI-MS：m/z 497(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(3H，d，J＝6.9Hz)，4.10(1H，q，J＝6.9Hz)，4.31(1H，d，J＝14.3Hz)，4.92(1H，d，J＝14.3Hz)，6.04(1H，s)，6.76-6.87(2H，m)，7.48-7.58(1H，m)，7.58(1H，s)，7.68(1H，s)，7.92(1H，s)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，8.16(2H，d，J＝8.4Hz)，8.73(1H，s).
按照类似于实施例3的方法，从(2R，3R)-3-(2，5-二氟苯基)-3-羟基-2-甲基-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)硫代丁酰胺制备实施例4中的下列化合物。实施例4(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-3-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 497(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.26(3H，d，J＝6.9Hz)，4.12(1H，q，J＝6.9Hz)，4.30(1H，d，J＝14.3Hz)，4.93(1H，d，J＝14.3Hz)，6.06(1H，s)，6.78～6.88(2H，m)，7.48～7.57(1H，m)，7.59(1H，s)，7.69(1H，s)，7.92(1H，s)，8.07(2H，d，J＝8.2Hz)，8.17(2H，d，J＝8.2Hz)，8.74(1H，s).实施例5(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将(2R，3R)-4-{2-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]噻唑-4-基}硫代苯甲酰胺(20.4mg)、氯乙缩醛(过量)和1.0N盐酸(0.5ml)在乙醇(2.5ml)中的混合物在70℃下搅拌16小时。将该溶液用乙酸乙酯(10ml)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后真空下浓缩。将该混合物通过硅胶柱色谱(通过己烷-乙酸乙酯(1∶1)展开)纯化，得到浅黄色固体(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(9.7mg)。
EI-MS：m/z 496(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，d，J＝6.9Hz)，4.08(1H，q，J＝6.9Hz)，4.29(1H，d，J＝14.4Hz)，4.91(1H，d，J＝14.4Hz)，6.00(1H，s)，6.75-6.86(2H，m)，7.37(1H，d，J＝3.1Hz)，7.47-7.56(1H，m)，7.56(1H，s)，7.67(1H，s)，7.90(1H，d，J＝3.1Hz)，7.91(1H，s，)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(2H，d，J＝8.4Hz).
按照类似于实施例5的方法，制备实施例6-16中的下列化合物，只是用下列试剂代替氯乙缩醛：
实施例6和10中为溴代丙酮
实施例7和11中为1-溴-2-丁酮
实施例8和12中为3-溴-1，1，1-三氟丙酮
实施例9和13中为溴代丙酮酸乙酯
实施例14和15中为1-溴-3，3，4，4，4-五氟-2-丁酮
实施例16中为溴代乙酸甲酯实施例6(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 510(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，2.53(3H，s)，4.08(1H，q，J＝7.2Hz)，4.29(1H，d，J＝14.3Hz)，4.91(1H，d，J＝14.3Hz)，6.00(1H，s)，6.77～6.86(2H，m)，6.91(1H，s)，7.49～7.55(1H，m)，7.55(1H，s)，7.67(1H，s)，7.91(1H，s)，7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，8.03(2H，d，J＝8.6Hz).实施例7(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-乙基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 524(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，q，J＝7.6Hz)，4.08(1H，q，J＝6.9Hz)，4.29(1H，d，J＝14.4Hz)，4.91(1H，d，J＝14.4Hz)，6.02(1H，s)，6.77～6.86(2H，m)，6.92(1H，s)，7.47～7.56(1H，m)，7.54(1H，s)，7.67(1H，s)，7.91(1H，s)，7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，8.04(2H，d，J＝8.7Hz).实施例8(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-{4-[4-(4-三氟甲基-噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}丁-2-醇
EI-MS：m/z 564(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(1H，q，J＝7.1Hz)，4.12(1H，d，J＝7.1Hz)，4.29(1H，d，J＝7.1Hz)，5.94(1H，s)，6.78～6.86(2H，m)，7.47～7.57(1H，m)，7.60(1H，s)，7.68(1H，s)，7.77(1H，s)，7.89(1H，s)，8.01(2Hd，J＝8.4Hz)，8.08(2H，d，J＝8.4Hz).实施例92-(4-{2-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]噻唑-4-基}苯基)噻唑-4-羧酸乙酯
EI-MS：m/z 568(M+)；1H-NMR (CDCl3)：δ1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09(1H，q，J＝7.2Hz)，4.29(1H，d，J＝14.2Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，4.92(1H，d，J＝14.2Hz)，5.95(1H，s)，6.77～6.86(2H，m)，7.47～7.56(1H，m)，7.58(1H，s)，7.67(1H，s)，7.90(1H，s)，8.00(2H，d，J＝8.2Hz)，8.11(2H，d，J＝8.2Hz)，8.19(1H，s).实施例10(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(4-甲基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 511(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.23(3H，d，J＝7.3Hz)，2.54(3H，s)，4.26(1H，q，J＝7.3Hz)，4.30(1H，d，J＝14.5Hz)，4.95(1H，d，J＝14.5Hz)，5.70(1H，br)，6.77～6.86(2H，m)，6.94(1H，s)，7.48～7.54(1H，m)，7.77(1H，s)，7.81(1H，s)，8.07(2H，d，J＝8.6Hz)，8.38(2H，d，J＝8.6Hz).实施例11(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(4-乙基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 525(M+)；1H-NMR(CDC13)：δ1.23(3H，d，J＝6.9Hz)，1.37(3H，t，J＝7.6Hz)，2.90(2H，q，J＝7.6Hz)，4.26(1H，q，J＝6.9Hz)，4.30(1H，d，J＝14.2Hz)，4.95(1H，d，J＝14.2Hz)，5.70(1H，br)，6.79～6.87(2H，m)，6.95(1H，s)，7.45～7.52(1H，m)，7.77(1H，s)，7.81(1H，s)，8.08(2H，d，J＝8.2Hz)，8.38(2H，d，J＝8.2Hz).实施例12(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-{3-[4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}丁-2-醇
EI-MS：m/z 565(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(3H，d，J＝7.3Hz)，4.27(1H，q，J＝7.3Hz)，4.30(1H，d，J＝15.0Hz)，4.95(1H，d，J＝15.0Hz)，5.69(1H，s)，6.79～6.87(2H，m)，7.48～7.55(1H，m)，7.77(1H，s)，7.80(2H，s)，8.12(2H，d，J＝8.6Hz)，8.43(2H，d，J＝8.6Hz).实施例132-(4-{5-[(1R，2R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1，2，4-噻二唑-3-基}苯基)噻唑-4-羧酸乙酯
EI-MS：m/z 569(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(3H，d，J＝7.3Hz)，1.45(3H，t，J＝7.3Hz)，4.27 (1H，q，J＝7.3Hz)，4.30(1H，d，J＝14.2Hz)，4.47(2H，q，J＝7.3Hz)，4.95(1H，d，J＝14.2Hz)，5.69(1H，s)，6.78～6.87(2H，m)，7.46～7.55(1H，m)，7.79(2H，d，J＝8.6Hz)，8.14(1H，s)，8.17(1H，s)，8.21(1H，s)，8.42(2H，d，J＝8.6Hz).实施例14(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-五氟乙基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 614(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，4.09(1H，q，J＝7.2Hz)，4.30(1H，d，J＝14.4Hz)，4.92(1H，d，J＝14.4Hz)，5.95(1H，s)，6.76～6.86(2H，m)，7.47～7.57(1H，m)，7.59(1H，s)，7.68(1H，s)，7.82(1H，s)，7.90(1H，s)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，8.07(2H，d，J＝8.4Hz).实施例15(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{3-[4-(4-五氟乙基噻唑-2-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 615(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(3H，d，J＝7.3Hz)，4.26～4.34(1H，m)，4.31(1H，d，J＝14.2Hz)，4.95(1H，d，J＝14.2Hz)，5.69(1H，s)，6.79～6.87(2H，m)，7.48～7.55(1H，m)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)，7.84(1H，s)，8.12(2H，d，J＝8.6Hz)，8.43(2H，d，J＝8.6Hz).实施例16(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-{4-[4-(4-羟基噻唑-2-基)苯基]噻唑-2-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 512(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，d，J＝6.9Hz)，4.12(1H，q，J＝6.9Hz)，4.28(1H，d，J＝14.0Hz)，4.93(1H，d，J＝14.0Hz)，5.79(1H，s)，6.78～6.86(2H，m)，7.47～7.56(1H，m)，7.69(1H，s)，7.70(1H，s)，7.87(1H，s)，7.89～7.98(1H，m)，8.08(2H，d，J＝8.4Hz)，8.24(2H，d，J＝8.4Hz).实施例17(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-{4-[5-甲基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
在室温下，向(2R，3R)-4-{5-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]-1，2，4-噻二唑-3-基硫代苯甲酰胺(20.0mg)和硫代乙酰胺(20.2mg)在乙醇(3.0ml)中的混合物加入碘(95.8mg)。将该溶液搅拌60小时，用乙酸乙酯(10ml)稀释，用硫代硫酸钠溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后真空下浓缩。将该混合物通过硅胶柱色谱(通过己烷-乙酸乙酯(1∶1)展开)纯化，得到浅黄色固体(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-{4-[5-甲基-(1，2，4-噻二唑-3-基)苯基]-1，2，4-噻二唑-5-基}-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(7.5mg)。
EI-MS：m/z 512(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(3H，d，J＝7.3Hz)，2.76(3H，s)，4.26(1H，q，J＝7.3Hz)，4.30(1H，d，J＝14.4Hz)，4.95(1H，d，J＝14.4Hz)，5.69(1H，s)，6.78-6.87(2H，m)，7.45-7.54(1H，m)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)，8.08(2H，d，J＝8.6Hz)，8.45(2H，d，J＝8.6Hz).
按照类似于实施例17的方法，制备实施例18-20中的下列化合物。实施例18(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-{4-[5-甲基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}噻唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 511(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，2.76(3H，s)，4.12(1H，q，J＝7.2Hz)，4.29(1H，d，J＝14.5Hz)，4.92(1H，d，J＝14.5Hz)，5.89(1H，s)，6.77～6.83(2H，m)，7.47～7.58(1H，m)，7.62(1H，s)，7.68(1H，s)，7.89(1H，s)，8.04(4H，s).实施例19(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(4-{4-[5-乙基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}噻唑-2-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 525(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.25(3H，d，J＝7.2Hz)，1.47(3H，t，J＝7.6Hz)，3.10(2H，q，J＝7.6Hz)，4.10(1H，q，J＝7.2Hz)，4.29(1H，d，J＝14.2Hz)，4.92(1H，d，J＝14.2Hz)，5.91(1H，s)，6.77～6.86(2H，m)，7.47～7.57(1H，m)，7.62(1H，s)，7.68(1H，s)，7.89(1H，s)，8.04(4H，s).实施例20(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-{4-[5-乙基-(1，2，4-噻二唑-3-基)]苯基}-1，2，4-噻二唑-5-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
EI-MS：m/z 526(M+)；1H-NMR(CDCl3)：δ1.24(3H，d，J＝7.3Hz)，1.47(3H，t，J＝7.6Hz)，3.10(2H，q，J＝7.6Hz)，4.25～4.31(1H，m)，4.31(1H，d，J＝14.2Hz)，4.94(1H，d，J＝14.2Hz)，5.69(1H，s)，6.78～6.83(2H，m)，7.47～7.55(1H，m)，7.78(1H，s)，7.80(1H，s)，8.09(2H，d，J＝7.9Hz)，8.45(2H，d，J＝7.9Hz).实施例A
按照常规方法制备含有下列成份的硬明胶胶囊：实施例1的化合物100mg乳糖56mg结晶纤维素30mg硅酸，轻质无水10mg滑石3mg硬脂酸镁1mg总计200mg实施例B
按照常规方法制备含有下列成份的片剂：实施例1的化合物100mg乳糖60mg玉米淀粉20mg淀粉羟乙酸钠10mg聚乙烯吡咯烷酮6mg滑石3mg硬脂酸镁1mg总计200mg