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1、(10)授权公告号 CN 101735190 B (45)授权公告日 2012.07.25 CN 101735190 B *CN101735190B* (21)申请号 200910218336.4 (22)申请日 2009.12.14 C07D 311/30(2006.01) (73)专利权人 昆明理工大学 地址 650093 云南省昆明市五华区学府路 253 号 ( 昆明理工大学 ) (72)发明人 杨健 陈铎之 杨波 吴远双 吴婷 (74)专利代理机构 昆明今威专利商标代理有限 公司 53115 代理人 赛晓刚 WO 2008/083454 A1,2008.07.17, 实施例 2. CN。
2、 101066963 A,2007.11.07, 权利要求 1-8. US 2004/0242907 A1,2004.12.02, 第 0016 段 , 实施例 1-4. CN 1861590 A,2006.11.15,说明书第4页第 2 段 . (54) 发明名称 一种制备黄芩素的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种黄芩素的制备方法。该方 法以 3， 4， 5- 三甲氧基苯酚为起始原料， 通过 4 个 步骤制得高纯度的黄芩素， 具体步骤为 ： 1)3， 4， 5- 三甲氧基苯酚在路易斯酸存在条件下与乙酰 化试剂进行酰化成酯反应后， 酚酯重排获得化合 物 II ； 2) 化合物 II 在碱性。
3、条件与苯甲醛在碱性 条件下进行查尔酮环合获得化合物 III ； 3) 化合 物 III 在催化剂存在的条件下进行环合反应， 获 得化合物 IV ； 4) 化合物 IV 在隔氧条件下和酸性 条件下加热脱去甲氧基后， 获得目标化合物 I。本 发明所述方法原料丰富， 产率高， 产品纯度质量 好， 工艺简单， 成本低， 具有广泛的应用前景。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈曦 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种制备黄芩素化合物的方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 。
4、1).3， 4， 5- 三甲氧基苯酚在路易斯酸存在条件下与乙酰化试剂进行酰化成酯反应后， 酚酯重排获得化合物 II ： 2). 化合物 II 在碱性条件与苯甲醛在碱性条件下进行反应获得化合物 III ： 3). 化合物 III 在催化剂存在的条件下进行环合反应， 获得化合物 IV ： 4). 化合物 IV 在隔氧条件下和酸性条件下加热脱去甲基后， 获得目标化合物 I ： 其中步骤 3) 所述催化剂为金属碘化物与氯胺 T 的混合物， 反应溶剂为乙酸， 反应温度 在 70-100之间， 反应时间为 3-6 小时 ； 其中步骤 4) 中脱甲基反应所用酸性催化剂为盐酸吡啶、 氢溴酸， 反应温度在 10。
5、0-180之间， 反应时间为 6-10 小时。 2. 根据权利要求 1 所述的制备黄芩素化合物的方法， 其特征在于 ： 其中步骤 1) 所述的 乙酰化试剂为乙酸、 乙酸酐或乙酰氯， 所述路易斯酸为三氟化硼、 无水氯化锌、 无水三氯化 铝、 无水四氯化钛或多聚磷酸， 反应溶剂为乙酸、 二氯甲烷、 氯仿、 二氯乙烷、 乙酸乙酯或甲 苯， 反应温度在 40 80之间， 反应时间为 1-3 小时。 3. 根据权利要求 1 所述的制备黄芩素化合物的方法， 其特征在于 ： 其中步骤 2) 所述的 碱性条件用氢氧化钾或氢氧化钠， 反应溶剂为甲醇或乙醇， 反应温度在 20 40之间， 反应时间在 20 40 。
6、小时。 权 利 要 求 书 CN 101735190 B 2 1/5 页 3 一种制备黄芩素的方法 技术领域 0001 本发明涉及药物合成领域， 特别涉及一种制备黄芩素的方法。 背景技术 0002 黄芩素， 系统命名为 4 ， 5， 6- 三羟基黄酮， 其结构式如式 I 所示。黄芩素 ( 黄芩苷 元， Baicalein) 是从唇形科植物黄芩的干燥根中提取的有效成份之一， 具有多种药理作用， 如 ： 抗菌、 抗病毒、 抗炎、 抗变态反应、 抗氧化、 清除氧自由基、 抗癌、 抗肿瘤、 抗凝、 抗血栓形 成和保护肝脏、 心脑血管、 神经元等作用。目前临床主要用于抗炎和抗菌 0003 黄芩素抗菌范围。
7、较广， 体外试验证明， 其对多种革兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌及螺 旋体等均有抑制作用， 如 ： 固着微球菌、 表皮葡球菌、 人葡球菌和干燥棒状杆菌有抑制作用。 同时发现黄芩素可抑制艾滋病病毒 (HIV-1)， 对人免疫缺陷病毒 . 逆转录酶 (HIV 1 RT) 的 活性有抑制作用， 6- 羟基为抑制 HIV-1 RT 活性所必需 0004 黄芩素可通过抑制有丝分裂原激活的蛋白激酶一细胞膜溶质的磷脂酶 A2 通道， 来减少花生四烯酸的释放， 同时抑制内皮细胞粘附分子 -1(ELAM-1) 和细胞间粘附分子 (ICAM-1) 在培养的内皮细胞上的表达。降低豆蔻酰佛波醇乙酯 (PMA) 或甲酰基上。
8、的 2蛋 氨酰， 2亮氨酰.苯丙氨酸(fMLP)诱导的单核细胞中活性氧的生成， 从而抑制粒细胞在内 皮细胞上的依赖性的粘附。 黄芩素抑制氯过氧化物酶的活性， 减少次氯酸的生成， 进而减少 次氯酸诱导的组织损伤 ； 黄芩素还通过阻碍 fMLP 或 ALF4+ 激发的白细胞内 Ca2+流， 这也减 少了 Mac.1 依赖性的粒细胞的粘附， 从而发挥抗炎作用。 0005 此外， 根据大量药理学研究表明， 黄芩素还具有抗变态反应、 抗氧化、 清除氧自由 基、 抗癌、 抗肿瘤、 抗凝、 抗血栓形成和保护肝脏、 心脑血管、 神经元等药理作用。 0006 目前， 临床治疗使用的黄芩素原料药是从天然或人工栽培。
9、的唇形科植物黄芩中提 取分离和纯化得到的。 由于黄芩素在原药材中的含量很低， 通常都采用直接酸水解、 热裂解 和酶催化水解等方法将来源较广的黄芩苷制备成黄芩素。 0007 由于化学合成法制备黄芩素可以避免占用耕地， 降低成本， 并有利于提高药物质 量， 因此也受到了国内外药学工作者的重视。 目前， 以化学合成法大量制备黄芩素的方法报 道不多， 0008 主要是由中国台湾学者李安荣等报道的以 3， 4， 5- 三甲氧基苯酚为原料， 通过 与肉桂酰氯缩合后得到查尔酮后， 再经环合与脱甲基等 4 步反应合成得到了黄芩素 ( 参 见 Huang， Wen-Hsin ； Chien， Pei-Yu ； 。
10、Yang， Ching-Huey ； Lee， An-Rong.Novel synthesis of flavonoids of scutellaria baicalensisGeorgi.Chemical & Pharmaceutical Bulletin(2003)， 51(3)， 339-340. ； Huang， Wen-Hsin ； Yang， Ching-Huey ； Chien， Pei-Yu ； Lee， An-Rong.Synthesis of 5， 6， 7-trimethoxyflavone as a key intermediate for thepreparation。
11、 of baicalein.Chinese Pharmaceutical Journal(Taipei， Taiwan) (2003)， 55(2)， 101-107)。该法收率较高， 基本具备了规模生产的潜力， 但是由于其合成步 骤较为复杂， 加之肉桂酰氯不易保存。 说 明 书 CN 101735190 B 3 2/5 页 4 发明内容 0009 本发明提供了一种原料丰富、 产率高、 工艺简单的制备黄芩素的方法。 本发明在上 述研究基础上对黄芩素的制备方法进行了改进， 本发明的制备方法可以实现黄芩素的工业 化生产。 0010 本发明是通过如下技术方案实现的 ： 0011 制备式 I 所示化合。
12、物的方法， 包括以下步骤 ： 0012 1)3， 4， 5- 三甲氧基苯酚在路易斯酸存在条件下与乙酰化试剂进行酰化成酯反应 后， 酚酯重排获得化合物 II ： 0013 0014 2) 化合物 II 在碱性条件与苯甲醛在碱性条件下进行查尔酮环合获得化合物 III ： 0015 0016 3) 化合物 III 在催化剂存在的条件下进行环合反应， 获得化合物 IV ： 0017 0018 4) 化合物 IV 在隔氧条件下和酸性条件下加热脱去甲氧基后， 获得目标化合物 I ： 0019 说 明 书 CN 101735190 B 4 3/5 页 5 0020 上述 (1)(2)(3)(4) 步骤也可表。
13、示为 ： 0021 0022 其中 ： 0023 优选的， 其中步骤 1) 所述乙酰化试剂为乙酸、 乙酸酐或乙酰氯， 所述路易斯酸为 三氟化硼、 无水氯化锌、 无水三氯化铝、 无水四氯化钛或多聚磷酸， 反应溶剂为乙酸、 二氯甲 烷、 氯仿、 二氯乙烷、 乙酸乙酯或甲苯， 反应温度在 40 80之间， 反应时间为 1-3 小时。 0024 优选的， 其中步骤 2) 所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠， 反应溶剂为甲醇或乙 醇， 反应温度在 20 40之间， 反应时间在 20 40 小时。 0025 优选的， 其中步骤 3) 所述催化剂为 I2， 反应溶剂为二甲基亚砜， 反应温度在 70-100之间，。
14、 反应时间为 3-6 小时。 0026 优选的， 其中步骤 4) 中脱甲基反应所述酸性催化剂为盐酸吡啶、 氢溴酸、 氢碘酸 醋酸溶液， 反应温度在 100-180之间， 反应时间为 6-10 小时 ； 0027 与现有技术相比， 本发明的优点在于 ： 0028 1、 工艺简单， 产物分离纯化处理简便。 0029 2、 产率高 ； 4 步反应摩尔总收率达到 53以上。 0030 3、 原料来源丰富， 价格低廉。 具体实施方式 0031 下面以实例进一步说明本发明的实质内容， 但它们并不构成对本发明的限制。 0032 结构式如式 I 至 IV 所示的化合物， 简称化合物 I 至 IV。实施例各步骤。
15、中反应产物 的量不影响其他步骤的使用， 如果反应产物的量不能满足其他步骤使用时， 可以多次制备 以满足其他步骤所需的量。 0033 实施例 1 ： 0034 步骤 1 ： 化合物 II 的制备 0035 称取 18.4g(0.1mol)3， 4， 5- 三甲氧基苯酚置于反应容器中， 加入约 30ml 醋酸酐， 说 明 书 CN 101735190 B 5 4/5 页 6 室温搅拌下缓慢加入三氟化硼乙醚溶液 10ml， 然后缓慢加热至 60反应 3 小时 (TLC 检查 原料已反应完全)。 将上述反应液稍微自然冷却， 加入100ml乙酸乙酯搅拌后冰箱中放置过 夜， 过滤得到析出的黄色固体。 将该。
16、黄色固体中加入100ml水和10ml乙醇胺， 充分搅拌1 2 小时， 然后用乙酸乙酯萃取产物两次， 每次 80ml。合并萃取液， 水洗一次后无水硫酸钠干 燥、 过滤， 减压蒸去溶剂得化合物 II， 为浅黄色油状物， 将其冷藏后可固化， 干燥称重得化合 物 II， 收率 ： 81。1HNMR(CDCl3) ： 13.43(s， 1H)， 6.22(s， 1H)， 3.97(s， 3H)， 3.87(s， 3H)， 3.76(s， 3H).2.63(s， 3H) 0036 步骤 2 ： 化合物 III 的制备 0037 称取 22.4g(0.1mol) 化合物 II 与 13g(0.12mol) 。
17、苯甲醛， 置于 250ml 圆底烧瓶中， 加入 100ml 甲醇， 再缓慢加入氢氧化钾 11.2g(0.2mol)。室温下搅拌 50h， 用 1m/L 盐酸溶液 调节反应液 pH 3。将反应液抽滤， 滤饼用 150ml 蒸馏水洗涤， 滤饼干燥后得化合物 III、 为浅黄色固体， 收率 90。m.p.108-110 ； 1HNMR(CDCl 3) ： 13.12(s， 1H)， 7.96(d， 1H) 7.87(s， 1H)， 7.66(s， 2H)， 7.45(s， 3H)， 6.32(s， H)， 3.95(s， 3H)， 3.93(s， 3H). 3.86(s， 3H)。 0038 步骤 。
18、3 ： 化合物 IV 的制备 0039 在 100ml 圆底烧瓶中加入 15.4g(0.05mol) 化合物 III， 再加入 50ml DMSO 与 0.5g 碘， 加热至 110搅拌 4h， 待反应液冷却后加入到含 5g 亚硫酸氢钠的 100ml 水溶液中， 搅拌 1h后静置过夜， 抽滤， 滤饼干燥后得化合物IV、 为浅黄色固体， 收率84。 m.p. ： 160-162。 1HNMR(CDCl 3) ： 7.907.91(d， 2H)， 7.497.54(m， 3H)， 6.84(s， 1H)， 6.70(s， 1H)， 4.00(s， 3H)， 3.94(s， 3H)， 3.86(s，。
19、 3H)。 0040 步骤 4 ： 化合物 I 的制备 0041 称取3.6g(0.011mol)化合物IV置于反应瓶中， 加入10.0g盐酸吡啶。 混匀后加热 至 180在氮气保护下反应 10 小时。冷却至 60， 加入 30ml 乙醇， 搅拌均匀后倒入 300ml 水中， 静置过夜， 抽滤、 干燥后得化合物 I， 为浅黄色晶体， 称重， 收率 82。m.p. ： 264 266 ， 1HNMR(CDCl 3) ： 12.63(s， 1H)， 10.46(s， 1H)， 10.95(s， 1H)， 8.04-8.05(d， 2H)， 7.55-7.59(m， 3H)， 6.99(s， 1H)。
20、， 6.61(s， 1H)。 0042 实施例 2 ： 0043 步骤 1 ： 化合物 II 的制备 0044 称取 18.4g(0.1mol)3， 4， 5- 三甲氧基苯酚置于反应容器中， 加入约 30ml 醋酸， 室 温搅拌下缓慢加入多聚磷酸 50g， 然后缓慢加热至 80反应 1 小时 (TLC 检查原料已反应完 全 )。 0045 搅拌下将上述反应液趁热倒入 150ml 冰冷水中， 然后用乙酸乙酯萃取产物两次， 每次 100ml。合并萃取液， 水洗一次后无水硫酸钠干燥、 过滤， 减压蒸去溶剂得化合物 II， 为 浅黄色油状物， 将其冷藏后可固化， 干燥称重， 收率 ： 85。1HNMR。
21、(CDCl3) ： 同前。 0046 步骤 2 ： 化合物 III 的制备 0047 称取 22.4g(0.1mol) 化合物 II 与 13g(0.12mol) 苯甲醛， 置于 250ml 圆底烧瓶中， 加入 100ml 甲醇， 再缓慢加入氢氧化纳 13g(0.2mol)。室温下搅拌 50h， 用 1m/L 盐酸溶液调 节反应液pH3。 将反应液抽滤， 滤饼用150ml蒸馏水洗涤， 剩余滤饼干燥后得化合物III， 为浅黄色晶体， 称重， 收率 90。m.p.108-110 ； 1HNMR(CDCl 3) ： 同前 说 明 书 CN 101735190 B 6 5/5 页 7 0048 步骤 。
22、3 ： 化合物 IV 的制备 0049 在 100ml 圆底烧瓶中加入 15.4g(0.05mol) 化合物 III， 再加入 50ml 乙酸与 0.5g 碘化钾与 0.2g 氯胺 T， 加热至 110搅拌 4h， 待反应液冷却后加入到含 5g 亚硫酸氢钠的 100ml水溶液中， 搅拌1h后静置过夜， 抽滤， 剩余滤饼干燥后得化合物IV， 为浅黄色晶体， 收 率 80。m.p.160-162。1HNMR(CDCl3) ： 同前。 0050 步骤 4 ： 化合物的 I 制备 0051 称取 4.0g(0.011mol) 化合物 IV 置于反应瓶中， 加入 50ml 氢溴酸醋酸溶液。混匀 后加热至 120在氮气保护下反应 20 小时 (TLC 检查原料已反应完全 )。冷却后倒入 300ml 水中， 静置过夜， 抽滤得化合物I， 为浅黄色晶体， 干燥称重。 收率 ： 70。 m.p. ： 264266， 1HNMR(CDCl 3) ： 同前。 0052 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 101735190 B 7 。