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1、(10)授权公告号 CN 101781317 B (45)授权公告日 2012.03.28 CN 101781317 B *CN101781317B* (21)申请号 200910005235.9 (22)申请日 2009.01.19 C07D 501/28(2006.01) (73)专利权人 广州白云山制药股份有限公司广 州白云山化学制药厂 地址 510515 广东省广州市白云区同和广州 白云山化学制药厂 (72)发明人 傅海燕 田美如 (74)专利代理机构 北京鸿元知识产权代理有限 公司 11327 代理人 陈英俊 US 3422100 ,1969.01.14, 实施例 1-15. JP 。
2、特开昭 55-4346 A,1980.01.12, 实施例 1-2. 俆广庆等 . 头孢氨噻肟的长效研究 .药学 学报 .1990, 第 25 卷 ( 第 2 期 ),142-146. Leonard B. Crast,Jr.,et al. Synthesis of Cephapirin and Related Cephalosporins from 7-(-Bromoacetamido) cephalosporanic Acid.Journal of Medicinal Chemistry .1973, 第 16 卷 ( 第 12 期 ),1413-1415. (54) 发明名称 苄星头孢匹。
3、林的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及化学药物合成领域， 公开了一种 “一锅法” 制备苄星头孢匹林的新方法。该方法以 溴乙酰 7-ACA 为原料， 包括 ： 在溶剂中， 在有机碱 存在下， 溴乙酰 7-ACA 与 4- 巯基吡啶反应， 得到 固体头孢匹林酸 ； 然后， 向该反应液中， 加入无机 碱， 使头孢匹林酸成盐溶解， 并同时非必需地加入 还原剂， 所述的还原剂为硫代硫酸钠、 亚硫酸氢钠 或维生素 C ； 而后向该反应液中， 加入 A 试剂， 在 050头孢匹林酸盐与 A 试剂反应0.1 20 小 时， 得到苄星头孢匹林， 其中 A 试剂为二苄基乙二 胺乙酸盐或二苄基乙二胺。该方法解决了。
4、制备头 孢匹林钠盐时产品易分解、 色泽易加深等难题， 步 骤简化， 更易于操作， 适合于工业化生产， 且产品 质量符合 USP29 的质量标准。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 李士坤 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 5 页 附图 1 页 CN 101781317 B1/2 页 2 1. 一种制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 该方法包括 ： 在溶剂中， 在有机碱存在下， 溴乙酰 7- 氨基头孢烷酸与 4- 巯基吡啶反应， 得到固体头 孢匹林酸 ； 然后， 向该反应液中， 加入无机碱， 使头孢匹林酸成盐溶解， 并同时加入还。
5、原剂， 所述的还原剂为硫代硫酸钠、 亚硫酸氢钠或维生素 C ； 而后向该反应液中， 加入 A 试剂， 在 0 50头孢匹林酸盐与 A 试剂反应 0.1 20 小时， 得到苄星头孢匹林， 其中 A 试剂为二 苄基乙二胺乙酸盐或二苄基乙二胺 ； 其中所述溶剂为丙酮、 甲醇和水的混合物， 所述溶剂的用量为使溴乙酰 7- 氨基头孢烷 酸与溶剂的重量比为 1 2 1 100。 2. 根据权利要求 1 所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 所述溶剂丙酮、 甲醇和 水的混合物的用量为使溴乙酰 7- 氨基头孢烷酸与该溶剂的重量比为 1 15 1 70。 3. 根据权利要求 2 所述的制备苄星头孢匹林的方。
6、法， 其特征是， 在所述溶剂丙酮、 甲醇 和水的混合物中， 丙酮、 甲醇和水之间的重量比为 2 1.6 1， 该溶剂的用量为使溴乙酰 7- 氨基头孢烷酸与溶剂的重量比为 1 36。 4. 根据权利要求 1、 2 或 3 所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 在溴乙酰 7- 氨 基头孢烷酸与 4- 巯基吡啶反应中， 所用的有机碱为三乙胺、 醋酸钠或异辛酸钠， 有机碱的 用量为使固体原料溶清 ； 所述4-巯基吡啶的用量为使溴乙酰7-氨基头孢烷酸和4-巯基吡 啶的重量比为 1 0.28 1 1 ； 反应温度为 0 30 ； 反应时间为 0.5 15 小时。 5. 根据权利要求 4 所述的制备苄。
7、星头孢匹林的方法， 其特征是， 在溴乙酰 7- 氨基头孢 烷酸与 4- 巯基吡啶反应中， 所用的有机碱为三乙胺 ； 所述 4- 巯基吡啶的用量为使溴乙酰 7- 氨基头孢烷酸和 4- 巯基吡啶的重量比为 1 0.3 1 0.56 ； 反应温度为 0 20 ； 反应时间为 1 10 小时。 6.根据权利要求1、 2或3所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 所述的无机碱为 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠或氨水， 碱的用量为使固体头孢匹林酸溶清， pH 控制 在 7.0 8.5 之间 ； 所述的还原剂为硫代硫酸钠， 硫代硫酸钠的用量是使溴乙酰 7- 氨基头 孢烷酸与硫代硫酸钠的重量比。
8、为 1 0.01 1 1。 7. 根据权利要求 5 所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 所述的无机碱为碳酸 钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠或氨水， 碱的用量为使固体头孢匹林酸溶清， pH 控制在 7.0 8.5 之间 ； 所述的还原剂为硫代硫酸钠， 硫代硫酸钠的用量是使溴乙酰 7- 氨基头孢 烷酸与硫代硫酸钠的重量比为 1 0.01 1 1。 8. 根据权利要求 6 所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 所述的无机碱为碳酸 氢钠 ； 所述的还原剂为硫代硫酸钠， 硫代硫酸钠的用量是使溴乙酰 7- 氨基头孢烷酸与硫代 硫酸钠的重量比为 1 0.05 1 0.5。 9.根据权利。
9、要求1、 2或3所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 在头孢匹林酸盐 与 A 试剂的反应中， 所述 A 试剂为二苄基乙二胺乙酸盐， 溴乙酰 7- 氨基头孢烷酸和二苄基 乙二胺乙酸盐的重量比为 1 0.44 1 1.4 ； 反应温度为 10 45， 反应时间 2 15 小时。 10. 根据权利要求 5 所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 在头孢匹林酸盐与 A 试剂的反应中， 所述 A 试剂为二苄基乙二胺乙酸盐， 溴乙酰 7- 氨基头孢烷酸和二苄基乙二 胺乙酸盐的重量比为 1 0.44 1 1.4 ； 反应温度为 10 45， 反应时间 2 15 小时。 权 利 要 求 书 CN 1。
10、01781317 B2/2 页 3 11. 根据权利要求 8 所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 在头孢匹林酸盐与 A 试剂的反应中， 所述 A 试剂为二苄基乙二胺乙酸盐， 溴乙酰 7- 氨基头孢烷酸和二苄基乙二 胺乙酸盐的重量比为 1 0.44 1 1.4 ； 反应温度为 10 45， 反应时间 2 15 小时。 12. 根据权利要求 9 所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 在头孢匹林酸盐与 A 试剂的反应中， 所述 A 试剂为二苄基乙二胺乙酸盐， 溴乙酰 7- 氨基头孢烷酸和二苄基乙二 胺乙酸盐的重量比为 1 0.44 1 0.9 ； 反应温度为 37 40， 反应时间 6。
11、 小时。 13. 根据权利要求 9 所述的制备苄星头孢匹林的方法， 其特征是， 在固体头孢匹林酸成 盐溶清后， 向反应液中加入 A 试剂之前， 对反应液进行活性炭脱色。 权 利 要 求 书 CN 101781317 B1/5 页 4 苄星头孢匹林的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及化学药物合成领域， 更具体而言， 涉及一种制备苄星头孢匹林的新方 法。 背景技术 0002 苄星头孢匹林 (Cephapirin Benzathine)， 其结构式如下 ： 0003 0004 苄星头孢匹林是头孢匹林的胺盐复合物， 头孢匹林属第一代头孢抗生素。苄星头 孢匹林对许多革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌有。
12、效， 对肺炎球菌和肠球菌有高效。主要 用于敏感菌所致泌尿系统感染、 呼吸系统感染和软组织感染等的治疗， 如治疗肾盂炎、 膀胱 炎、 骨髓炎、 败血症、 脑膜炎、 心内膜炎等。苄星头孢匹林除具有头孢匹林之功效外， 更具长 效之优势， 目前主要用于治疗奶牛的乳腺炎等。 0005 在中外文献的报道中， 未见有任何从头孢匹林制备苄星头孢匹林的合成方法。 国内药典暂时未见有苄星头孢匹林的收载， 但美国药典有收载。本发明人试图以溴乙酰 7-ACA(溴乙酰7-氨基头孢烷酸)为原料制备苄星头孢匹林， 经反复探索、 优化， 摸索出以溴 乙酰 7-ACA 为原料， 运用 “一锅法” 合成苄星头孢匹林的新方法， 为。
13、制备苄星头孢匹林开创 了一条新路线。本发明弥补了文献中从头孢匹林制备苄星头孢匹林这一过程的空白。 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种以溴乙酰 7-ACA 为原料制备苄星头孢匹林的方法， 该 方法包括 ： 0007 在溶剂中， 在有机碱存在下， 溴乙酰 7-ACA 与 4- 巯基吡啶反应， 得到固体头孢匹 林酸 ； 然后， 向该反应液中， 加入无机碱， 使头孢匹林酸成盐溶解， 并同时非必需地加入还原 剂， 所述的还原剂为硫代硫酸钠、 亚硫酸氢钠或维生素 C ； 而后向该反应液中， 加入 A 试剂， 在 0 50头孢匹林酸盐与 A 试剂反应 0.1 20 小时， 得到苄星头孢匹林， 其中。
14、 A 试剂为 二苄基乙二胺乙酸盐 (DBED) 或二苄基乙二胺。具体反应式如下 ： 0008 说 明 书 CN 101781317 B2/5 页 5 0009 在本发明提供的制备方法中， 所述溶剂选自二氯甲烷、 丙酮、 乙醇、 水、 甲醇、 苯、 甲苯、 二甲苯、 异丙醇、 乙酸乙酯、 环已烷、 乙酸甲酯和乙酸丁酯中任何一种或多种， 并优选 为丙酮、 甲醇和水的混合物。所述溶剂的用量为溴乙酰 7-ACA 与溶剂的重量比为 1 2 1 100， 优选 1 15 1 70， 最优选 1 36。在本发明优选的实施方案中， 所用溶剂采 用丙酮、 甲醇和水的混合物， 丙酮、 甲醇和水之间的重量比优选为 。
15、2 1.6 1。 0010 在溴乙酰 7-ACA 与 4- 巯基吡啶反应中， 所用的有机碱为三乙胺、 醋酸钠或异辛酸 钠， 有机碱的用量为使固体原料溶清为宜， 且反应液 pH 控制在 7.0 9.5 之间， 优选 8.0 9.0 ； 所述 4- 巯基吡啶的用量， 溴乙酰 7-ACA 和 4- 巯基吡啶的重量比为 1 0.28 1 1， 并优选 1 0.3 1 0.56， 最优选 1 0.4 ； 所述反应温度为 0 30， 优选 0 20， 最优选 5 10 ； 所述反应时间为 0.5 15 小时， 优选 1 10 小时， 最优选 5 小时。 0011 在溴乙酰7-ACA与4-巯基吡啶反应后， 。
16、然后， 向该反应液中加入无机碱， 使头孢匹 林酸成盐溶解， 所述的无机碱为碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钾、 氢氧化钠或氨水， 优选碳酸氢 钠 ； 碱的用量为使固体头孢匹林酸溶清为宜， pH控制在7.08.5之间， 优选7.58.0 ； 为 了控制头孢匹林酸盐在碱性条件下的分解， 从而保证色泽不加深， 同时优选加入一定量的 还原剂， 所述还原剂为硫代硫酸钠、 亚硫酸氢钠或维生素 C， 优选硫代硫酸钠， 溴乙酰 7-ACA 与硫代硫酸钠的重量比为 1 0.01 1 1， 优选 1 0.05 1 0.5， 最优选 1 0.1。 0012 在固体头孢匹林酸成盐溶清后， 向反应液中加入A试剂， 所述A试。
17、剂为二苄基乙二 胺乙酸盐 (DBED) 或二苄基乙二胺 ； 溴乙酰 7-ACA 和 DBED 的重量比为 1 0.44 1 1.4， 优选10.4410.9， 最优选10.7 ； 头孢匹林酸盐与A试剂的反应温度为050， 优选 10 45， 最优选 37 40 ； 反应时间为 0.1 20 小时， 优选 2 15 小时， 最优选 6 小时。且在固体头孢匹林酸成盐溶清后， 向反应液中加入 A 试剂之前， 对反应液可以进行 说 明 书 CN 101781317 B3/5 页 6 活性炭脱色。 0013 在反应完成后， 析出产品， 过滤、 水洗和干燥， 即得固体苄星头孢匹林。 0014 在本发明提供。
18、的苄星头孢匹林的制备方法中， 采用 “一锅法” 的实验方案， 将三步 反应合并在一锅中进行， 不分离出中间反应产物， 从而克服了如下问题 ： 0015 1. 头孢匹林盐， 例如头孢匹林钠的制备过程难度较大， 由于其稳定性差， 加碱成盐 产品易分解 ； 0016 2. 头孢匹林钠易吸潮， 如果分离出， 过滤时极易吸潮导致产品发黄， 色泽加深 ； 0017 3. 头孢匹林钠的析晶需使用大量有机溶剂， 否则难以保证其质量与收率。与现有 技术相比， 本发明制备方法的优点在于 ： 0018 1.步骤简化。 整个制备过程时间缩短一半， 操作程序减少约三分之一， 极大地降低 了能耗与人工成本。 0019 2。
19、. 有机溶剂的种类与使用量大为减少， 若分步反应需使用到大量的二氯甲烷、 丙 酮、 乙酸乙酯、 丁醇等多种有机溶剂。 0020 3. 解决了制备头孢匹林钠盐时产品易分解、 色泽易加深等难题。本发明通过加入 一定量的还原剂 - 例如硫代硫酸钠， 控制产品在碱性条件下分解， 从而保证色泽不加深， 质 量不降低。较大量的硫代硫酸钠可在最终产品的过滤中用大量的水洗去。若纯粹制备头孢 匹林钠， 较大量的硫代硫酸钠将随头孢匹林钠一块析出， 无法分离， 过滤时将促使头孢匹林 钠更易于吸潮发黄， 从而影响苄星头孢匹林的色泽。 0021 本发明以溴乙酰 7-ACA 为原料制备苄星头孢匹林， 经反复筛选， 选出最。
20、佳反应路 线、 步骤、 溶剂、 温度、 时间等条件， 使工艺更简便、 更易于操作， 更适合于工业化生产。产品 质量符合 USP29 的质量标准。 附图说明 0022 图 1 为本发明实施例 1 制备的苄星头孢匹林的核磁共振图谱。 具体实施方式 0023 实施例 1 苄星头孢匹林的制备 0024 在反应容器中加入 1003 毫升丙酮、 783 毫升甲醇与 391 毫升水， 加入 50 克溴乙酰 7-ACA， 2 5滴入 23 毫升三乙胺， 溶清后， 加入 20 克 4- 巯基吡啶， 在 5 10反应 5 小 时。完毕， 加入 150 毫升水、 5 克硫代硫酸钠、 20 克碳酸氢钠， 固体溶清后，。
21、 加入活性炭 5 克， 脱色 30 分钟， 滤炭， 用 20 毫升水洗炭层。往滤液中加入 35 克 DBED， 37 40反应 6 小时， 过滤， 用 3300 毫升水洗涤产品， 真空干燥， 得白色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为 94 97， 采用 HPLC 法测得含头孢匹林酸 80 (USP29 标准为 71.5 82.0 )， 采用滴定法测 得含苄星 21 (USP29 标准为 20.0 24.0 )。 0025 上述制得的苄星头孢匹林， 由中山大学测试中心测得， 其核磁共振图谱如图 1 所 示。 0026 实施例 2 ： 苄星头孢匹林的制备 0027 在反应容器中加入 1003 毫升丙酮、。
22、 783 毫升甲醇与 391 毫升水， 加入 50 克溴乙酰 7-ACA， 2 5滴入 23 毫升三乙胺， 溶清后， 加入 14 克 4- 巯基吡啶， 在 5 10反应 5 小 说 明 书 CN 101781317 B4/5 页 7 时。完毕， 加入 150 毫升水、 5 克硫代硫酸钠、 20 克碳酸氢钠， 固体溶清后， 加入活性炭 5 克， 脱色 30 分钟， 滤炭， 用 20 毫升水洗炭层。往滤液中加入 35 克 DBED， 37 40反应 6 小 时， 过滤， 用 3300 毫升水洗涤产品， 真空干燥， 得微黄色固体苄星头孢匹林。摩尔收率为 60。 0028 实施例 3 ： 苄星头孢匹林。
23、的制备 0029 在反应容器中加入 1003 毫升丙酮、 783 毫升甲醇与 391 毫升水， 加入 50 克溴乙酰 7-ACA， 2 5滴入 23 毫升三乙胺， 溶清后， 加入 20 克 4- 巯基吡啶， 在 5 10反应 2 小 时。完毕， 加入 150 毫升水、 5 克硫代硫酸钠、 20 克碳酸氢钠， 固体溶清后， 加入活性炭 5 克， 脱色 30 分钟， 滤炭， 用 20 毫升水洗炭层。往滤液中加入 35 克 DBED， 37 40反应 6 小时， 过滤， 用 3300 毫升水洗涤产品， 真空干燥， 得白色固体苄星头孢匹林， 摩尔收率为 89。 0030 实施例 4 ： 苄星头孢匹林的。
24、制备 0031 在反应容器中加入 1003 毫升丙酮、 783 毫升甲醇与 391 毫升水， 加入 50 克溴乙酰 7-ACA， 2 5滴入 23 毫升三乙胺， 溶清后， 加入 20 克 4- 巯基吡啶， 在 5 10反应 5 小 时。完毕， 加入 150 毫升水、 5 克硫代硫酸钠、 20 克碳酸氢钠， 固体溶清后， 加入活性炭 5 克， 脱色 30 分钟， 滤炭， 用 20 毫升水洗炭层。往滤液中加入 22 克 DBED， 37-40反应 6 小时， 过 滤， 用 3300 毫升水洗涤产品， 真空干燥， 得微黄色固体苄星头孢匹林， 摩尔收率为 65。 0032 实施例 5 ： 苄星头孢匹林。
25、的制备 0033 在反应容器中加入 1003 毫升丙酮、 783 毫升甲醇与 391 毫升水， 加入 50 克溴乙酰 7-ACA， 2 5滴入 23 毫升三乙胺， 溶清后， 加入 20 克 4- 巯基吡啶， 在 5 10反应 5 小 时。完毕， 加入 150 毫升水、 5 克硫代硫酸钠、 15 克碳酸钠， 固体溶清后， 加入活性炭 5 克， 脱 色 30 分钟， 滤炭， 用 20 毫升水洗炭层。往滤液中加入 35 克 DBED， 37 40反应 6 小时， 过 滤， 用 3300 毫升水洗涤产品， 真空干燥， 得微黄色固体苄星头孢匹林， 摩尔收率为 94。 0034 实施例 6 ： 苄星头孢匹。
26、林的制备 0035 在反应容器中加入1500毫升甲醇与400毫升水， 加入50克溴乙酰7-ACA， 25 滴入 23 毫升三乙胺， 溶清后， 加入 20 克 4- 巯基吡啶， 在 5 10反应 5 小时。完毕， 加入 150毫升水、 5克硫代硫酸钠、 20克碳酸氢钠， 固体溶清后， 加入活性炭5克， 脱色30分钟， 滤 炭， 用 20 毫升水洗炭层。往滤液中加入 35 克 DBED， 37 40反应 6 小时， 过滤， 用 3300 毫升水洗涤产品， 真空干燥， 得苄星头孢匹林， 摩尔收率为 80。 0036 实施例 7 ： 苄星头孢匹林的制备 0037 在反应容器中加入 1003 毫升丙酮、。
27、 783 毫升甲醇与 391 毫升水， 加入 50 克溴乙酰 7-ACA， 2 5滴入 23 毫升三乙胺， 溶清后， 加入 20 克 4- 巯基吡啶， 在 5 10反应 5 小 时。完毕， 加入 150 毫升水、 20 克碳酸氢钠， 固体溶清后， 加入活性炭 5 克， 脱色 30 分钟， 滤 炭， 用 20 毫升水洗炭层。往滤液中加入 35 克 DBED， 37 40反应 6 小时， 过滤， 用 3300 毫升水洗涤产品， 真空干燥， 得苄星头孢匹林。 摩尔收率为80， 采用HPLC法测得含头孢匹 林酸 65。 0038 实施例 8 苄星头孢匹林的制备 0039 在反应容器中加入1500毫升丙。
28、酮与391毫升水， 加入50克溴乙酰7-ACA， 25 滴入 23 毫升三乙胺， 溶清后， 加入 20 克 4- 巯基吡啶， 在 5 10反应 5 小时。完毕， 加入 150毫升水、 5克硫代硫酸钠、 20克碳酸氢钠， 固体溶清后， 加入活性炭5克， 脱色30分钟， 滤 说 明 书 CN 101781317 B5/5 页 8 炭， 用 20 毫升水洗炭层。往滤液中加入 35 克 DBED， 37 40反应 6 小时， 过滤， 用 3300 毫升水洗涤产品， 真空干燥， 得白色固体苄星头孢匹林， 摩尔收率约为 80。 说 明 书 CN 101781317 B1/1 页 9 图 1 说 明 书 附 图 。