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1、10申请公布号CN104284679A43申请公布日20150114CN104284679A21申请号201380013848122申请日2013031361/610,01220120313US61/610,02320120313USA61K47/12200601A61K9/00200601A61K47/26200601C07D487/0420060171申请人瑞斯比维特有限公司地址英国白金汉郡72发明人RLM布勒克斯WFM菲利尔斯PHJ尼斯特AH科普曼斯FMC范侯特C利斯74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人初明明李进54发明名称新型药物制剂57摘要本发明特别提供了用于吸入。
2、的干粉药物制剂，其包含I颗粒形式的624氨基33羟苯基1H吡唑并3,4D嘧啶1基甲基32氯苄基4氧代3,4二氢喹唑啉5基N,N双2甲氧乙基己5炔酰胺或其药学上可接受的盐，包括其所有的立体异构体、互变异构体及同位素衍生物和其溶剂化物，作为活性成分；II颗粒乳糖作为载体；和III选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014091286PCT国际申请的申请数据PCT/GB2013/0506232013031387PCT国际申请的公布数据WO2013/136075EN2013091951INTCL权利要求书2页说明书23页附图3。
3、页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书23页附图3页10申请公布号CN104284679ACN104284679A1/2页21一种用于吸入的干粉药物制剂，包含I式I化合物其为颗粒形式的624氨基33羟苯基1H吡唑并3,4D嘧啶1基甲基32氯苄基4氧代3,4二氢喹唑啉5基N,N双2甲氧乙基己5炔酰胺或其药学上可接受的盐，包括其所有的立体异构体、互变异构体及同位素衍生物和其溶剂化物，作为活性成分；II颗粒乳糖作为载体；和III选自硬脂酸金属盐和硬脂酸延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。2权利要求1的药物制剂，其中式I化合物为其游离碱形式。3权利要求1或权利要求2的药物制剂，。
4、其中式I化合物为固态晶体形式。4权利要求3的药物制剂，其中式I化合物为无水形式。5权利要求4的药物制剂，其中式I化合物为固态晶体形式，其具有大体上如图1所示的X射线粉末衍射图。6权利要求4的药物制剂，其中式I化合物为固态晶体形式，其具有包含选自02176、184、225和242度2的1、2、3或4个峰的X射线粉末衍射图。7权利要求16中任一项的药物制剂，其中所述活性成分已经被微粉化。8权利要求17中任一项的药物制剂，其中所述稳定剂为硬脂酸金属盐。9权利要求8的药物制剂，其中所述稳定剂为硬脂酸镁。10权利要求19中任一项的药物制剂，其中所述乳糖为乳糖一水合物。11一种吸入装置，包含一个或多个剂量。
5、的权利要求110中任一项的药物制剂。12权利要求110中任一项的药物制剂或权利要求11的吸入装置，用于治疗或预防选自以下的病况COPD包括慢性支气管炎和肺气肿、哮喘包括小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、恶病质和生长抑制以及肺肿瘤包括非小细胞肺癌的转移。13权利要求110中任一项的药物制剂在制备用于治疗或预防选自以下的病况的药物中的用途COPD包括慢性支气管炎和肺气肿、哮喘包括小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、恶病质和生长抑制以及肺肿瘤包括非小细胞肺癌的转移。14治疗选自以下的病况的方法权利要求书CN104284679A2/2页3COPD包括慢性支气管炎和肺气肿、哮喘包括。
6、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、恶病质和生长抑制以及肺肿瘤包括非小细胞肺癌的转移，所述方法包括给予受试者有效量的权利要求110中任一项的药物制剂。15选自硬脂酸金属盐和硬脂酰延胡索酸金属盐的稳定剂在包含式I化合物和乳糖的药物制剂中增加式I化合物对化学降解的稳定性的用途。16权利要求15的用途，其中式I化合物为固态晶体无水形式。17权利要求16的用途，其中式I化合物为固态晶体形式，其具有大体上如图1所示的X射线粉末衍射图。18权利要求16的用途，其中式I化合物为固态晶体形式，其具有包含选自02176、184、225和242度2的1、2、3或4个峰的X射线粉末衍射图。19权利要求15。
7、18中任一项的用途，其中所述稳定剂为硬脂酸金属盐。20权利要求19的用途，其中所述稳定剂为硬脂酸镁。21增加包含式I化合物和乳糖的药物制剂对化学降解的稳定性的方法，所述方法包括在所述制剂中包含稳定量的选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的稳定剂。22权利要求21的方法，其中式I化合物为固态晶体无水形式。23权利要求22的方法，其中式I化合物为固态晶体形式，其具有大体上如图1所示的X射线粉末衍射图。24权利要求22的方法，其中式I化合物为固态晶体形式，其具有包含选自02176、184、225和242度2的1、2、3或4个峰的X射线粉末衍射图。25权利要求2124中任一项的方法，其中。
8、所述稳定剂为硬脂酸金属盐。26权利要求25的方法，其中所述稳定剂为硬脂酸镁。权利要求书CN104284679A1/23页4新型药物制剂发明领域0001本发明提供用于吸入的抑制磷酸肌醇3激酶PI3激酶的化合物的新型干粉药物制剂，及其在治疗中特别是在炎性疾病例如COPD和哮喘的治疗中的用途。0002发明背景脂质激酶催化脂质的磷酸化作用，产生涉及广范围生理过程包括细胞迁移和粘附的调节的种类。PI3激酶为膜相关蛋白，属于催化本身与细胞膜结合的脂质的磷酸化的酶种类。PI3激酶同工酶PI3激酶是负责产生各种3磷酸化磷酸肌醇的I型PI3激酶的四个亚型之一，所述3磷酸化磷酸肌醇介导细胞信号传导并且已经牵涉到炎。
9、症、生长因子信号传导、恶性转化和免疫见RAMEH,LE和CANTLEY,LC的综述，JBIOLCHEM,1999,27483478350。0003PI3激酶涉及控制炎症已经在数个使用PANPI3激酶抑制剂例如LY294002和渥曼青霉素的模型中得到证实ITO,K等,JPHARMACOLEXPTHER,2007,32118。最近已经使用选择性PI3激酶抑制剂或在缺乏特定酶亚型的基因敲除小鼠中进行研究。这些研究已经证明了PI3激酶控制的途径在炎症中的作用。发现PI3激酶选择性抑制剂IC87114抑制气道高反应性、IGE释放、促炎细胞因子表达、炎症细胞累积在肺部和在卵白蛋白致敏、卵白蛋白攻击的小鼠中。
10、的血管通透性LEE,KS等,JALLERGYCLINIMMUNOL,2006,118403409和LEE,KS等,FASEBJ,2006,2045565。此外，IC87114降低经TNF刺激的嗜中性粒细胞在小鼠肺部的累积和嗜中性粒细胞功能SADHU,C等,BIOCHEMBIOPHYSRESCOMMUN,2003,3087649。PI3激酶亚型被胰岛素和其它生长因子以及G蛋白偶联蛋白信号传导和炎性细胞因子活化。最近报道当通过雾化给予时，PI3激酶/双抑制剂TG100115在鼠科模型中抑制肺嗜酸粒细胞增多和白细胞介素13以及粘蛋白累积和气道高反应性。同一作者还报道该化合物能够抑制由LPS或吸烟引发。
11、的肺嗜中性粒细胞增多DOUKAS,J等,JPHARMACOLEXPTHER,2009,328758765。0004由于PI3激酶亚型也可由氧化应激活化，其作为用于牵涉高水平氧化应激的那些疾病的治疗性干预的靶点而可能相关。PI3激酶信号转导途径的下游介质包括AKT丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和雷帕霉素的哺乳动物靶点，酶MTOR。最近的工作已经显示PI3激酶的活化导致AKT的磷酸化能够在其它皮质类固醇敏感细胞中诱发皮质类固醇抵抗状态TO,Y等,AMJRESPIRCRITCAREMED,2010,182897904。这些观察已经导致以下假设该信号传导级联可为造成患有COPD的病人以及吸烟的哮喘患者肺部所观。
12、察到的皮质类固醇不敏感炎症的机制，并借此使其肺部经受增加的氧化应激。实际上，茶碱，一种在COPD和哮喘二者的治疗中使用的化合物，已经显示通过涉及与PI3激酶所控制的途径的相互作用的机制逆转类固醇不敏感性TO,Y等,AMJRESPIRCRITCAREMED,2010,182897904。0005国际专利申请WO2011/048111公开了其是PI3激酶特别是PI3激酶的抑制剂的许多化合物，包括在其中作为实施例83公开的游离碱形式的624氨基33羟说明书CN104284679A2/23页5苯基1H吡唑并3,4D嘧啶1基甲基32氯苄基4氧代3,4二氢喹唑啉5基N,N双2甲氧乙基己5炔酰胺。该化合物也。
13、公开于WO2012/052753中。0006上述化合物在本文中被称为“式I化合物”或“式I化合物游离碱”。0007在本申请人早期的公开WO2011/048111之前，迄今描述的PI3激酶抑制剂已经典型地用来口服给予。然而，该途径的一个不希望的结果为非靶向的身体组织，特别是肝和肠，有可能暴露在药理学活性浓度的药物中。一个替代策略是设计其中药物经由局部治疗直接给于发炎器官的治疗方案。在控制肺部炎症或提供另一种治疗效果的情况中，这可通过吸入药物达到，其具有将药物主要保留在肺重，借此将全身毒性的风险降到最低的益处。为了达到持续的作用时间，可使用产生活性药物“储库”的适当制剂。0008式I化合物，因此，。
14、已经被描述为可用于局部给予至肺见WO2011/048111。0009除了提供对靶向器官的亲和力和持续效力，用于经由吸入局部给予至肺的药物还必须经配制以便提供可预见剂量的药物，其因此必须具有可预见性及重现性。在制剂中达到药物可接受和可重现的化学及物理稳定性是所有类型药物剂型的药物产品的产品开发的关键目标。0010对于吸入用途，存在3种主要的剂型干粉吸入剂DPI、定量吸入剂MDI和基于水的雾化剂手持或桌上型。然而大部分全球销售的吸入产品为DPI并因此提供了通过吸入递送药物的广为接受的方式。存在多种市售的DPI产品，例如辅舒酮FLIXOTIDE丙酸氟替卡松、舒利迭ADVAIR丙酸氟替卡松/沙美特罗S。
15、ALMETEROL、信必可SYMBICORT布地奈德BUDESONIDE/福莫特罗FORMOTEROL、普米克PULMICORT布地奈德、施立稳SEREVENT沙美特罗、FORADIL福莫特罗。0011干粉吸入制剂典型地由药物颗粒大小在10微米以下以及通常在5微米以下与稀释剂典型地是乳糖的混合物组成。由于吸入治疗所需的常用剂量在微克范围内，稀释剂帮助将单个剂量药物处理和分散例如至胶囊或囊泡中或从大量储库中计算剂量，供后续给予患者。因此，典型地，稀释剂最常见的为乳糖的量可大于药物物质的量。在这种环境下，一些产品的可接受的制剂可通过简单地混合药物与乳糖达成。其它产物可需要其它额外的赋形剂或其它处理。
16、步骤，以便使产品符合监管当局的要求。0012一种这样的额外赋形剂为硬脂酸镁，已知其改善包含其的制剂的某些性质。因此，US7186401B2JAGOTECAG等公开将硬脂酸镁添加到用于吸入的干粉制剂中改善了制说明书CN104284679A3/23页6剂的防潮性并允许在潮湿条件下维持高细颗粒剂量或细颗粒部分。WO00/53157CHIESI描述了硬脂酸镁作为润滑剂用于供吸入的干粉制剂中，其能够增加某些药物中的细颗粒剂量。US2006/0239932MONTEITH公开了包含对与乳糖的化学相互作用敏感的某些活性成分、乳糖以及硬脂酸镁的可吸入固体药物制剂。其公开硬脂酸镁抑制乳糖诱导的活性成分降解，推测。
17、是经由涉及活性成分上胺基团与乳糖的反应的美拉德反应MAILLARDREACTION。US2012/0082727CHIESI公开了在包含载体颗粒例如乳糖颗粒的用于吸入的粉末制剂中抑制或减少带有对水解敏感的基团的活性成分的化学降解的方法，其中所述基团选自碳酸基、氨甲酸基和酯基，所述方法包括用硬脂酸镁包覆所述载体颗粒的至少一部分表面。0013因此，对提供具有提供哮喘、COPD和其它肺部炎性疾病治疗功效的潜能的用于吸入治疗的选择性PI3激酶抑制剂制剂仍有需求。特别地，提供具有适当物理和化学稳定性以及吸入治疗的其它所需性质的式I化合物制剂仍是一个目标。0014发明简述第一方面，本发明提供用于吸入的干粉。
18、药物制剂，其包含I颗粒形式的624氨基33羟苯基1H吡唑并3,4D嘧啶1基甲基32氯苄基4氧代3,4二氢喹唑啉5基N,N双2甲氧乙基己5炔酰胺式I化合物或其药学上可接受的盐，包括其所有的立体异构体、互变异构体及同位素衍生物和其溶剂化物，作为活性成分；II颗粒乳糖作为载体；和III选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。0015这样的制剂在后文中被称为“本发明制剂”。0016如在实施例中所解释的，本发明制剂显示具有良好的物理稳定性如通过XRPD和IR分析所测定的和良好的化学稳定性如通过HPLC分析所测定的。不受理论限制，本发明者的发现显示，式I化合物的炔基对涉及炔基水合的。
19、金属催化的氧化降解敏感。本发明者的发现还显示，式I化合物的嘧啶酮环对水解性裂解敏感。本发明者进行的实验已经确定包含乳糖和硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁的本发明制剂具有比不包含硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁的相应制剂更优越的化学稳定性。就本发明者所知，以前尚未有硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁可在干粉吸入制剂中用作包含炔基的化合物抗化学降解特别是关于涉及炔基水合的金属催化的氧化降解的保护剂的报道。就本发明者所知，以前亦尚未有硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁可用作包含嘧啶酮环的药物物质抗水解性裂解的保护剂的报道。本发明者将这些用硬脂酸金属盐的发现外推至硬脂酰延胡索酸金属盐。0017附图简述图1显示于固态晶体无水形式的式I化合。
20、物样品上所得到的XRPD图。0018图2显示无水形式的式I化合物微粉化与LACTOHALE200和硬脂酸镁的混合物样品的IR光谱。0019图3显示于无水形式的式I化合物微粉化与LACTOHALE200和硬脂酸镁的混合物样品上所得到的XRPD图。0020发明详述式I化合物作为活性成分说明书CN104284679A4/23页7式I化合物为PI3KPI3K的双重抑制剂，其中如本文所使用的术语抑制剂意在指在体外酶测定中降低例如至少50或消除靶蛋白，例如PI3K同工酶的生物活性的化合物。如本文所使用的术语/抑制剂意在指化合物抑制两种酶亚型至某一程度，尽管不一定达到相同程度的事实。式I化合物在细胞筛查系统。
21、中具有活性，因此证明其具有穿透细胞的合适性质并借此发挥胞内药理学作用。0021WO2011/048111中公开了合成式I化合物的通用方法，其内容通过引用以其整体结合，并且可使用与实施例1相似的方法。亦参见WO2012/052753，其内容通过引用以其整体结合，其中在实施例中提供了用于合成式I化合物的具体方法。0022适当地，式I化合物在合成期间及之后例如通过使用琥珀色的玻璃器皿或不透光的包封例如铝箔包封避光。0023本发明干粉药物制剂包含治疗有效量的式I化合物作为活性成分。式I化合物的治疗有效量定义为对于给定剂量或多个分份剂量，当在治疗方案中给予受试者时在所述受试者中足够达到治疗上有意义的效果。
22、的量。0024在一个实施方案中，基于干粉药物制剂的重量以及基于式I化合物游离碱的重量，所述干粉药物制剂包含约0004WT约50WT的式I化合物，例如约002WT约50WT、约002WT约25WT或约002WT约20WT或约002WT约15WT。优选地，基于干粉药物制剂的重量以及基于式I化合物游离碱的重量，所述干粉药物制剂包含约01WT约20WT例如约01WT约5WT的式I化合物。0025本发明药物制剂可包含式I化合物作为单一活性成分。然而，药物制剂可包含另外的活性成分。药物制剂还可与一种或多种其它活性成分或包含一种或多种活性成分的一种或多种药物制剂一起共给予。示例的其它活性成分在下文提及。00。
23、26式I化合物制备为颗粒形式，以便其适合用于干粉吸入。本发明药物制剂可典型地包含具有约05M约10M特别是约1M约5M的体积中数直径D50的药物颗粒。0027用于测定颗粒大小的适当方法为激光衍射，例如使用MALVERNINSTRUMENTS的MASTERSIZER2000S仪器。仪器也可从SYMPATEC获得。对于颗粒大小分布，中数值D50为将颗粒大小分布以半数以上和半数以下分开的微米大小。从激光衍射获得的主要结果为体积分布，因此D50实际上为DV50体积分布的中数并且如本文所使用指使用激光衍射获得的颗粒大小分布。D10和D90值当用于激光衍射的语境下，用来指DV10和DV90值分别指其中10。
24、的分布在D10值以下和90的分布在D90值以下的颗粒大小。0028用于干粉吸入制剂的合适大小的颗粒可通过本领域技术人员已知的任何合适方法制备。用于吸入的合适大小的药物颗粒可通过颗粒大小降低方法包括研磨或更优选地微粉化，例如使用喷射研磨微粉化装置例如HOSOKAWAALPINE所制造制备。或者，合适大小的颗粒可首先通过喷雾干燥、喷雾冷冻、控制结晶途径例如控制沉淀、超临界流体结晶、超声结晶或其它合适的结晶程序，例如在连续结晶装置中生产。0029在一个实施方案中，式I化合物为游离碱形式、药学上可接受的盐的形式或任一的溶剂化物形式。合适地，式I化合物为游离碱形式，例如无水形式。0030合适地，式I化合。
25、物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，为固态晶体形式。0031式I化合物的药学上可接受的盐说明书CN104284679A5/23页8在一个实施方案中提供了式I化合物的药学上可接受的盐。0032上文所述药学上可接受的盐意指包括式I化合物能够形成的治疗上有活性的无毒酸加成盐形式。这些药学上可接受的酸加成盐方便地可通过用这样的合适的酸处理碱形式获得。合适的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或类似酸，或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸即乙二酸、丙二酸、琥珀酸即丁二酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、。
26、对氨基水杨酸、巴莫酸及类似酸。0033因此，式I化合物的盐的具体实例包括与HCL、HBR和对甲苯磺酸形成的酸加成盐。0034溶剂化物本发明还延伸至式I化合物的溶剂化物。溶剂化物的实例包括水合物和吸湿性产物例如通道水合物CHANNELHYDRATE。0035式I化合物的无水形式在一个实施方案中，提供了无水形式的式I化合物。特别地，提供了通过将式I化合物从1丙醇结晶获得的固态晶体无水形式的式I化合物。适合地，1丙醇为无水的，例如包含最多约09W/W的水。在一个实施方案中，1丙醇具有最多08、07、06、05、04、03、02或005W/W的水。合适地，1丙醇具有最多02的水。合适地，结晶在金属清除。
27、剂的存在下进行。合适的金属清除剂为吸附金属同时容易从目的化合物即，式I化合物分离的物质。例如，官能化二氧化硅特别可用作金属清除剂，这是因为一旦吸附金属后，金属二氧化硅络合物可接着通过过滤容易地从目的化合物分离。与金属离子形成稳定络合物的官能团包括包含一个或多个氮和/或硫中心的基团，并且为本领域技术人员所熟知。0036合适的可市售获得的金属清除剂的一个实例为SILIAMETSTHIOL一种适于清除多种金属包括PD、PT、CU、AG和PB的硫醇衍生的硅胶。合适地，金属清除剂以足够确保所得到的金属离子浓度在20PPM以下、优选10PPM以下的量存在。在一个实施方案中，基于式I化合物的重量，金属清除剂。
28、以110W/W，例如28W/W或5W/W存在。合适地，结晶通过将式I化合物与溶剂的溶液从升高的温度例如，8095连续即，连续冷却或阶段性即，在冷却和将溶液保持在一特定温度之间变化冷却进行。合适的用于冷却的温度梯度连续或分开包括9515、9520、9020、8020、9590、9585、9580、9085和8020。在一个实施方案中，溶液从8095冷却至环境温度例如，约2022。这样的式I化合物的固态晶体无水形式的详细制备在实施例2中提供。固态晶体形式的式I化合物的晶体可通过常规分离技术例如通过过滤或离心收集。0037在一个实施方案中，提供了具有大体上如图1所示的XRPD图的式I化合物的固态晶体。
29、无水形式。获得XRPD数据的方法在通用方法和实施例3中所讨论的数据中描述。0038因此，提供了晶体无水形式的式I化合物，其具有在56、79、112、123、156、176、184、214、225、24202度，2值含有至少一个例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或全部10个峰的X射线粉末衍射图，这些峰为晶体无水形式所特有的。176、184、225和242处的峰为无水形式的特定特征，因此优选见到至少一个例如1、2、3或全部4说明书CN104284679A6/23页9个这些峰。0039对化合物I的无水形式与乳糖的化学相容性进行了研究。0040为了评估化学相容性，用HPLC分析了式I化合物的无水形。
30、式与乳糖的组合物。结果在实施例4中概述，其中显示无水形式与乳糖的组合物在某些条件下遭遇降解。对降解产物进行研究，并通过质谱鉴定主要降解物为D019328所示两种物质中一种或两种该降解产物可能为通过炔的三键添加水的结果，并且根据通过三键添加水的取向，可以以相同质量的两种形式之一存在或可以以两种形式存在。在用金属离子强制水解式I化合物的无水形式期间观察到相同的降解物。作为进一步研究的结果，其显示式I化合物无水形式的降解需要金属离子和水，并且被升高的温度加速。0041进一步的涉及加速稳定性试验的研究即将药物物质置于密闭瓶中暴露于80，见实施例7使本发明者确认至少产生了如流程1中D019492所示的降。
31、解产物下文。此外，本发明者还得出结论，进一步的降解产物D019493可由嘧啶酮环的水解性裂解以及后续与炔基的分子内反应产生。D019349为在稳定性试验的某些温度和RH环境下所观察到的假定的中间降解产物数据未显示。0042流程1说明书CN104284679A7/23页10就向式I化合物的无水形式与乳糖的组合中添加硬脂酸镁进行了研究。发现式I化合物的无水形式与乳糖和硬脂酸镁的组合为物理上稳定的实施例5。然而，令人惊讶地，发现添加硬脂酸镁导致式I化合物的无水形式与乳糖的组合的化学稳定性增加实施例6。使用其它硬脂酸金属盐特别是硬脂酸钠和硬脂酸钙发现了相似的稳定效果实施例7。0043不希望受理论束缚，。
32、其显示硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁或，认为是硬脂酰延胡索酸金属盐可用作对抗式I化合物中炔基的化学降解和对抗式I化合物中嘧啶酮环当式I化合物的无水形式在与乳糖的混合物中时所观察到的化学降解的保护剂。0044颗粒乳糖作为载体如本文所使用的，术语“乳糖”指包含乳糖的组分，包括乳糖一水合物、乳糖一水合物、无水乳糖、无水乳糖和非晶乳糖。乳糖组分可通过微粉化、筛分、研磨、压制、结块或喷雾干燥处理。还包括可市售获得的各种乳糖形式，例如LACTOHALE吸入级乳糖；FRIESLANDFOODS、INHALAC70用于干粉吸入剂的过筛乳糖；MEGGLE和RESPITOSE过筛的吸入级乳糖；DFEPHARMA产品。在。
33、一个实施方案中，乳糖组分选自乳糖一水合物、无水乳糖和非晶乳糖。优选地，乳糖为乳糖一水合物。0045为了充分渗透至肺部，颗粒活性成分在此情况下为化合物I必须为如上所述的合适大小。这些小颗粒将具有结块趋势。载体例如乳糖的使用防止这种结块并可改善流动性。此外，载体的使用确保正确及一致的剂量到达肺部。活性成分将通常在较大的乳糖颗粒上形成单层，然后在吸入过程中活性成分和载体分离，活性成分被吸入，而大多数载体则未吸入。如此，使用颗粒乳糖作为活性成分载体确保每剂干粉药物制剂释放相同量的活性成分。0046一般而言，为了防止小活性颗粒结块，使用颗粒大小约或至少活性成分大小十倍的乳糖例如使用具有约或至少活性成分十。
34、倍的D50的乳糖。0047在一个实施方案中，本发明干粉制剂包含D50在40150M范围内的颗粒乳糖。0048本发明干粉药物制剂包含足够确保正确和一致剂量的活性成分到达肺部的量的颗粒乳糖作为载体。在一个实施方案中，基于干粉药物制剂的重量，所述干粉药物制剂包含约40WT约9988WT，例如约50WT约9988WT、例如约65WT约9988WT、例如约75WT约9999WT的颗粒乳糖。优选地，基于干粉药物组合物的重量，所述干粉药物制剂包含约80WT约9998WT或例如约80WT约999WT、例如约85WT约9988WT、例如约95WT约99WT的颗粒乳糖。说明书CN104284679A108/23页。
35、110049颗粒硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁或硬脂酰延胡索酸金属盐作为稳定剂硬脂酸金属盐的一个实例为硬脂酸镁。0050可使用的替代的硬脂酸金属盐，包括与第I族或其它第II族金属形成的硬脂酸盐，例如硬脂酸钠、硬脂酸钙和硬脂酸锂。可提及的其它硬脂酸金属盐包括硬脂酸锌和硬脂酸铝。0051硬脂酰延胡索酸金属盐例如硬脂酰延胡索酸钠显示具有与硬脂酸金属盐相似的性质见SHAH等，DRUGDEVELOPMENTANDINDUSTRIALPHARMACY1986,VOL12NO89,13291346。在本发明者的观点中，它们可在本发明中用作硬脂酸金属盐的替代物。0052如本文所使用的术语“硬脂酸镁”包括硬脂酸镁三水。
36、合物、硬脂酸镁二水合物、硬脂酸镁一水合物和非晶硬脂酸镁。如本文定义的硬脂酸镁包括其中任何被定义为“硬脂酸镁”的物质可包含至多25例如至多10，例如至多5，例如至多1的棕榈酸盐的容许量。0053更一般而言，硬脂酸金属盐或硬脂酰延胡索酸金属盐可以以无水形式或作为水合物使用并且可包含至多25例如至多10，例如至多5，例如至多1的棕榈酸盐。0054如本文所使用的，表述“选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的稳定剂”可包括硬脂酸和/或硬脂酸延胡索酸的金属盐的混合物，尽管将优选使用单一的盐。0055硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁或硬脂酰延胡索酸金属盐典型地作为不需要微粉化的细粉获得。合适地硬脂酸金。
37、属盐例如硬脂酸镁或硬脂酰延胡索酸金属盐的D50大于5M例如约10M或大于10M例如在5100M的范围内，例如550M，例如520M，例如1020M。硬脂酸镁可例如从AVANTORHYQUAL2257商标或PETERGREVEN获得。硬脂酸钠和硬脂酸钙可，例如，从SIGMAALDRICH获得。硬脂酰延胡索酸钠可，例如，从SCIENCELAB获得。0056本发明干粉药物制剂包含足够确保该制剂的化学稳定性的量“稳定量”的选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。例如，当包含式I化合物的组合物于50储存4周后产生的降解物D019328一种或两种物质处于小于02WT的水平时，则证明。
38、具有化学稳定性。备选地或另外，例如，当包含式I化合物的组合物于80储存2周后产生的降解物D019493处于小于05WT的水平时，则证明具有化学稳定性。备选地或另外，例如，当包含式I化合物的组合物于80储存2周后产生的降解物D019492处于小于04WT的水平时，则证明具有化学稳定性。在一个实施方案中，基于干粉药物制剂的重量，干粉药物制剂包含约001WT约15WT，例如01WT约10WT、10WT、5WT、2WT或1WT的选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。优选地，基于干粉药物组合物的重量，干粉药物制剂包含约05WT约5WT例如12W/W的选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁。
39、和硬脂酰延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。合适地，选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的稳定剂以足够确保该制剂的物理稳定性的量存在。例如，当包含式I化合物的组合物于50储存4周后组合物的IR光谱和XRPD图特别是有关式I化合物的特征峰基本不变时，证明具有物理稳定性。0057在一个实施方案中，本发明用于吸入的干粉药物制剂包括说明书CN104284679A119/23页12I约00250WT颗粒形式的624氨基33羟苯基1H吡唑并3,4D嘧啶1基甲基32氯苄基4氧代3,4二氢喹唑啉5基N,N双2甲氧乙基己5炔酰胺或其药学上可接受的盐，包括其所有立体异构体、互变异构体及同位素衍生物和其溶剂化。
40、物，作为活性成分；II约40WT约9988WT的颗粒乳糖；和III约01WT约10WT的选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。0058在另一个实施方案中，本发明用于吸入的干粉药物制剂包括I约00250WT游离碱形式的624氨基33羟苯基1H吡唑并3,4D嘧啶1基甲基32氯苄基4氧代3,4二氢喹唑啉5基N,N双2甲氧乙基己5炔酰胺；II约40WT约9988WT的颗粒乳糖；和III约01WT约10WT的选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的颗粒稳定剂。0059本发明的另一方面涉及选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的稳定剂在包含式I化合物和乳糖。
41、的药物制剂中增加式I化合物对化学降解特别是关于金属离子催化的水添加至炔基和/或式I化合物的嘧啶酮环水解的稳定性的用途，以及涉及增加包含式I化合物和乳糖的药物制剂对化学降解特别是关于金属离子催化的水添加至炔基和/或式I化合物的嘧啶酮环水解的稳定性的方法，包括将稳定量的选自硬脂酸金属盐例如硬脂酸镁和硬脂酰延胡索酸金属盐的稳定剂包含在所述制剂内。合适地式I化合物为固态晶体无水形式。0060优选的稳定剂为硬脂酸镁。0061药学用途和给予方法根据本发明一个方面，提供了本发明药物制剂作为PI3激酶抑制剂的用途。0062在一个实施方案中提供了本发明药物制剂用于通过吸入即通过局部给予至肺部治疗COPD和/或哮。
42、喘，特别是COPD或严重哮喘的用途。有利地，对患者而言，给予至肺部使该化合物的有益效果得以实现，同时使副作用降至最低。0063在一个实施方案中，本发明药物制剂适于敏化患者对皮质类固醇的治疗。0064药物制剂可方便地以单位剂量形式给予，并且可通过任何药学领域所熟知的方法制备，例如如REMINGTONSPHARMACEUTICALSCIENCES,第17版,MACKPUBLISHINGCOMPANY,EASTON,PA,1985中所述。0065局部给予至肺通过使用吸入装置达成。0066因此，本发明的一个方面包括包含一个或多个剂量的本发明药物制剂的吸入装置。用于干粉制剂的吸入装置典型地由呼吸操纵，使。
43、得使用受试者肺部的力量通过从嘴吸入，使该剂量得以从装置中提出并给与患者。然而，任选地，可提供外部能量帮助给药。典型地吸入装置将包含多个剂量的本发明药物制剂，例如2或4或8或28或30或60或更多个剂量。因此吸入装置可包含一个月的供应剂量。任选将剂量分开，例如使得一剂量使用两次或多次吸入从吸入装置中给予。根据本发明一个实施方案，制剂的剂量在吸入装置中预先计量。例如，预计剂量可包含在泡罩条或盘片的囊泡中或胶囊内。在一个实施方说明书CN104284679A1210/23页13案中，将一剂量计量入胶囊中，用于在适合吸入时将胶囊内容物递送至受试者的吸入装置中逐个使用。根据本发明另一个实施方案，剂量在使用。
44、时计量。因此吸入装置包含干粉储库并且该装置在给予前或给予时计量粉末剂量典型地基于固定体积。0067干粉吸入装置的实例包括SPINHALER、ECLIPSE、ROTAHALER、HANDIHALER、AEROLISER、CYCLOHALER、BREEZHALER/NEOHALER、FLOWCAPS、TWINCAPS、XCAPS、TURBOSPIN、ELPENHALER、DISKHALER、TURBUHALER、MIATHALER、TWISTHALER、NOVOLIZER、DISKUS、SKYEHALER、ORIEL干粉吸入器、MICRODOSE、ACCUHALER、PULVINAL、EASYHA。
45、LER、ULTRAHALER、TAIFUN、PULMOJET、OMNIHALER、GYROHALER、TAPER、CONIX、XCELOVAIR、PROHALER和CLICKHALER。另一个实例为MONODOSE吸入器。0068任选地吸入装置可加外包装供储存，以避免水气进入。可任选于外包装内或装置内使用干燥剂。合适地，吸入装置内的本发明药物制剂避光。0069本发明药物制剂还可用于治疗呼吸病症，包括COPD、慢性支气管炎、肺气肿、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病和特发性肺纤维化，特别地是哮喘、慢性支气管炎及COPD。0070本发明药物制剂可包含式I化合物作为单一的活性成分，或可包含额外的活性。
46、成分，例如，适于治疗上述病况的活性成分。例如用于治疗呼吸病症的可能的组合包括与类固醇例如布地奈德BUDESONIDE）、二丙酸倍氯米松BECLOMETHASONEDIPROPIONATE、丙酸氟替卡松FLUTICASONEPROPIONATE、糠酸莫米松MOMETASONEFUROATE、糠酸氟替卡松FLUTICASONEFUROATE、氟尼缩松FLUNISOLIDE、环索奈德CICLESONIDE、曲安奈德TRIAMCINOLONE、激动剂例如特布他林TERBUTALINE、班布特罗BAMBUTEROL、沙丁胺醇SALBUTAMOL、左旋沙丁胺醇LEVALBUTEROL、沙美特罗SALMET。
47、EROL、福莫特罗FORMOTEROL、克仑特罗CLENBUTEROL、非诺特罗FENOTEROL、溴沙特罗BROXATEROL、茚达特罗INDACATEROL、瑞普特罗REPROTEROL、丙卡特罗PROCATEROL、维兰特罗VILANTEROL和/或黄嘌呤类例如茶碱、毒蕈碱拮抗剂例如异丙托铵IPRATROPIUM、噻托溴铵TIOTROPIUM、氧托品OXITROPIUM、葡葡萄糖吡咯GLYCOPYRRONIUM、格隆溴铵GLYCOPYRROLATE、阿地溴铵ACLIDINIUM、曲司铵TROSPIUM、白三烯拮抗剂例如扎鲁司特ZARLUKAST、普仑司特PRANLUKAST、齐留通ZIL。
48、EUTON、孟鲁司特MONTELUKAST和/或P38MAP激酶抑制剂的组合。将理解的是，任何前述活性成分可以以药学上可接受盐的形式使用。0071在一个实施方案中，本发明药物制剂与抗病毒剂，例如阿昔洛韦ACYCLOVIR、奥塞米韦OSELTAMIVIRTAMIFLU、扎那米韦ZANAMIVIRRELENZA或干扰素组合给予。0072在一个实施方案中，式I化合物与其它活性成分的组合共同配制于本发明药物制剂中。在另一个实施方案中，其它活性成分在一个或多个分开的药物制剂中给予。0073在一个实施方案中，式I化合物与皮质类固醇共同配制在本发明药物制剂中或在分开的制剂中共同给予，例如用于哮喘、COPD或。
49、肺癌的维持治疗，包括预防肺癌。0074在一个实施方案中，本发明药物制剂通过吸入给予，皮质类固醇口服或通过吸入组合或分开给予。0075当先前患者的病况已经耐受皮质类固醇的治疗时，本发明药物制剂还可再敏化患者病况对皮质类固醇的治疗。说明书CN104284679A1311/23页140076在本发明一个实施方案中，使用的药物制剂剂量等于适合用作单一治疗的量但与皮质类固醇组合给予。0077在一个实施方案中，对于其中患者先前已经耐受皮质类固醇的情况，使用作为单一药剂是低剂量的药物制剂剂量，并且与皮质类固醇组合给予，借此恢复患者对皮质类固醇的反应。0078此外，本发明药物制剂可显示抗病毒活性并证明可用于治疗炎症病况例如哮喘和/或COPD的病毒性恶化。0079本发明药物制剂还可用于预防、治疗或改善流感病毒、鼻病毒和/或呼吸道融合细胞病毒。0080在一个实施方案中，目前公开的药物制剂可用于治疗或预防癌症，特别是肺癌，特别是通过局部给予至肺部。0081因此，在另一方面，本发明提供如本文所述用于治疗一种或多种上述病况的药物制剂。0082在另一方面，本发明提供如本文所述用于制备用于治疗一种或多种上述病况的药物的药物制剂。0083在另一方面，本发明提供治疗上述。