取代的苯甲酰胍、它们的制备方法、它们作为 药物或诊断剂的用途以及含有它们的药物 本发明涉及式I的苯甲酰胍其中：
R1为氢、F、Cl、Br、I、NO2、CN、-Xo-(CH2)p-(CF2)q-CF3、R5-SOm-、R6-CO-、R6R7N-CO-或R6R7N-SO2-；
X为氧、-S-或NR14；
m为0、1或2；
o为0或1；
p为0、1或2；
q为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6
彼此独立地为(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-链烯基、-CnH2n-R8和CF3；
n为0、1、2、3或4；
R8为(C3-C7)-环烷基或苯基
此基团未被取代或被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR9R10的取代基取代；
R9和R10为H或(C1-C4)-烷基；
或者
R6为氢；
R7为氢或(C1-C4)-烷基；
或者
R6和R7
可以一起形成4或5个亚甲基，其中一个CH2基团可选择被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基取代；
R2为-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；
R11为(C1-C9)-杂芳基，此基团通过C或N连接，且未被取代或被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和苄基的取代基取代；
Y为氧、-S-或NR12；
R12为H或(C1-C4)-烷基；
R3如R1定义；
或者
R3为(C1-C6)-烷基或-X-R13；
X为氧、-S-或NR14；
R14为H或(C1-C3)-烷基；
R13为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或-CbH2b-R15；
b为0、1、2、3或4；
R15为
苯基，此基团未被取代或被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR9R10的取代基取代；
R9和R10为H或(C1-C4)-烷基；
或者
R13和R14一起形成4或5个亚甲基，其中的一个CH2基团可选择被氧、S、NH、N-CH3或N-苄基取代；
R4为F、Cl、Br、I或C1-C4-烷基；
以及所述化合物的药学耐受盐。
在优选的式I的化合物中：
R1为氢、F、Cl、CN、CF3、R5-SOm-、R6-CO-、R6R7N-CO-或R6R7N-SO2-；
m为0、1或2；
R5和R6
彼此独立地为(C1-C8)-烷基、(C3-C4)-链烯基、-CnH2n-R8和CF3；
n为0或1；
R8为(C3-C6)-环烷基或苯基
此基团未被取代或被1-3个选自F、Cl、CF3、甲基、甲氧基和NR9R10的取代基取代；
R9和R10为H或甲基；
或者
R6为氢；
R7为氢或甲基；
R2为-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；
R11为(C1-C9)-杂芳基，此基团通过C或N连接，且未被取代或被1-3个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、羟基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和苄基的取代基取代；
Y为氧、-S-或NR12；
R12为H或(C1-C4)-烷基；
R3为氢、甲基、CN、CF3、F或Cl；
R4为F、Cl或C1-C4-烷基；
以及所述化合物的药学耐受盐。
在特别优选的化合物I中：
R1为氢、F、Cl、CN、CF3或R5-SOm-；
m为0、1或2；
R5为甲基或CF3；
R2为-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；
R11为(C1-C9)-杂芳基，此基团通过C或N连接，且未被取代或被1-2个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲基氨基和苄基的取代基取代；
Y为氧；
R3为氢、甲基、CN、CF3、F或Cl；
R4为C1-C4-烷基；
以及所述化合物地药学耐受盐。
在特别优选的式I的化合物中：
R1为氢、F、Cl、CN、CF3或R5-SO2-；
R5为甲基或CF3；
R2为-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；
R11为(C1-C5)-杂芳基，此基团通过C或N连接，且未被取代或被1-2个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲基氨基和苄基的取代基取代；
Y为氧；
R3为氢；
R4为C1-C4-烷基；
以及所述化合物的药学耐受盐。
在极特别优选的式I的化合物中：
R1为CF3；
R2为-Y-p-(C6H4)-R11、-Y-m-(C6H4)-R11或-Y-o-(C6H4)-R11；
R11为咪唑基或三唑基，此基团在每种情况下未被取代或被1-2个选自F、Cl、CF3、CH3、甲氧基、二甲基氨基和苄基的取代基取代；
Y为氧；
R3为氢；
R4为甲基；
以及所述化合物的药学耐受盐。
所指的烷基可以是直链或支链。
(C1-C9)-杂芳基应理解为意指来自苯基或萘基的基团，其中一个或多个CH基团被N取代和/或其中至少两个相邻的CH基团被S、NH或O取代(同时形成五元芳环)。此外，二环基稠合部位的一个或两个原子(如在中氮茚基中)还可以是N原子。
具体应用中，杂芳基可以是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基或噌啉基；特别是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、吲哚基、喹啉基和异喹啉基。
本发明还涉及用于制备化合物I的方法，所述方法包括使式II的化合物与胍反应
其中，R1-R4具有已给出的含义，而L为可以容易地被亲核取代的离去基团。
可以目前已知的方式，由基本的酰氯(式II，L＝Cl)有利地得到式II的活性酸衍生物，其中，L为烷氧基，优选甲氧基，苯氧基、苯基硫、甲基硫或2-吡啶基硫基团，或者氮杂环，如1-咪唑基；其中的光气部分同样可以现有技术中已知的方式，由基本的羧酸(式II，L＝OH)制备，如采用亚硫酰氯。
除了式II(L＝Cl)的酰氯以外，还可以现有技术中已知的方式，直接从基本的苯甲酸衍生物(式II，L＝OH)制备式II的其它活性酸衍生物。例如，用在甲醇中的气体HCl处理制备L＝OCH3的式II的甲酯；用羰二咪唑处理制备式II的咪唑酰(L＝1-咪唑基，Staab，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1，351-367(1962))；在惰性溶剂中，在三乙胺存在下用Cl-COOC2H5或甲苯磺酰氯处理得到混合的酐II；以及用二环己基碳二亚胺(DCC)或四氟硼酸O-[(氰基-(乙酯基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓盐(″TOTU″)活化苯甲酸(第21届欧洲肽研讨会记录汇编，肽1990，编者E.Giralt和D.Andreu，Escom，Leiden，1991)。在J.March，Advanced Organic Chemistry(高级有机化学)，第三版(John Wiley & Sons，1985)，第350页中，提供了一系列适宜的制备式II的活性羧酸衍生物的方法，并引用了原始文献。
在具有极性但是惰性的质子溶剂或非质子有机溶剂中，以现有技术已知的方式进行式II的活性羧酸衍生物与胍的反应。在此范围内，证明甲醇、异丙醇或THF适于在20℃至这些溶剂的沸腾温度的温度下用于苯甲酸甲酯(式II，L＝OMe)与胍的反应。非质子惰性溶剂，如THF、二甲氧基乙烷和二噁烷，有利地用于大部分的式II的化合物与不含盐的胍的反应。但是，在使用碱如NaOH时，还可以将水用作式II的化合物与胍反应的溶剂。
当L＝Cl时，宜于加入酸净化剂，如过量的胍形式，以结合氢卤酸。
某些基本的式II的苯甲酸衍生物是已知的，并描述在文献中。可以根据文献中已知的方法制备式II的未知化合物。根据上述的一种方法的变型使所得的苯甲酸反应得到本发明式I的化合物。
由文献中已知方法实现在2、3、4和5位引入某些取代基，这些方法包括钯介导的芳基卤或芳基triflates与例如有机氢化锡、有机硼酸、有机硼烷、有机铜化合物或有机锌化合物交叉耦合。
式I的苯甲酰胍一般为弱碱，并能够结合酸形成盐。所有药学耐受酸的盐，如卤化物(如盐酸盐)、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐为适宜的酸加成盐。
式I的化合物为取代的酰胍。
在欧洲公开说明书640 593(HOE 93/F 220)中公开了与式I的化合物类似的化合物。但是，这些化合物总是在R4位(邻位)含有其它取代基；且其中即没有提及也没有建议本发明的化合物。
与已知的化合物相比，本发明的化合物的优越之处在于极高Na+/H+交换抑制活性，和改进的水溶性。
如同已知的化合物，本发明化合物不具有不良和不利的利尿性质，而具有非常好的抗心律失常性质，例如它对于治疗在缺氧症的情况下发生的疾病很重要。本发明化合物由于其药理学性质而非常适于用作含有心脏保护组分的抗心律失常药，用于预防和治疗梗死以及用于治疗心绞痛，其中，它们还保护性地抑制或大大减少了在局部缺血诱发的损害的形成过程中，尤其是在局部缺血诱发的心律失常的激发过程中的病理生理学过程。由于其对病理性低氧和局部缺血症状的保护作用，本发明的式I的化合物能够抑制细胞Na+/H+交换机理，从而可以用作治疗所有由局部缺血导致的急性或慢性损害或者由其原发性或继发性诱发的疾病的药物。这涉及它们作为外科手术，如在器官移植中的药物的用途，其中，可以将此化合物用于保护在切除之前和期间的供体器官；用于保护切除的器官，如在用生理浴液对其进行处理和贮藏期间，以及在移植到受体身上的期间使用。此化合物同样是在诸如心脏和外周血管上进行血管成形外科手术时具有保护作用的有用药物。与其对局部缺血诱发的保护作用相对应的是，此化合物还适于作为治疗神经系统局部缺血，特别是CNS局部缺血的药物，其中，它们适于治疗中风和脑水肿。而且，本发明的式I的化合物同样适于治疗休克症，如过敏性休克、心原性休克、血量减少性休克和细菌性休克。
而且，本发明的式I的化合物的另一个优越之处在于其对细胞增殖，如纤维原细胞增殖和血管平滑肌增殖的强烈抑制作用。因此式I的化合物适于作为治疗细胞增殖为原发性或继发性病因的疾病有用治疗剂，从而可以用作抗动脉粥样硬化药，抗糖尿病后期综合症，癌症，纤维变性疾病如肺纤维化、肝纤维化或肾纤维化、器官肥大和增生，特别是前列腺增生和前列腺肥大的试剂。
本发明的化合物有效地抑制细胞的钠-质子反向转运剂(Na+/H+交换剂)，这些物质是在许多疾病(原发性高血压、动脉硬化症、糖尿病等等)，甚至在可被容易地测定的细胞中，如在红血球、血小板或白细胞中产生的。因此本发明的化合物适于作为显著而简单的科学工具，例如其适于用作确定和区分某些类型的高血压，以及动脉硬化症、糖尿病、增殖性疾病的诊断剂。而且，式I的化合物适用于高血压产生的预防治疗，例如用于原发性高血压。
而且发现，式I的化合物具有对血清脂蛋白的有益效果。通常认识到，过量的高血脂值，所谓的高脂蛋白血，是动脉硬化性血管变化，特别是冠心病产生的重要的风险因子。对于预防和消退动脉粥样硬化变化而言，降低升高的血清脂蛋白是非常重要的。除了降低总血清胆固醇之外，降低总固醇中特定的导致动脉粥样化的脂类部分，特别是低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的含量是非常重要的，因为这些脂类部分是导致动脉粥样化的风险因子。但是，高密度脂蛋白导致对冠心病的保护作用。因此，降血脂药应该不仅能够降低总胆固醇，还特别能够降低VLDL和LDL血清胆固醇部分。
目前已发现式I的化合物在影响血清脂类水平方面表现出有价值的治疗学有用性质。因此，本发明的化合物显著地降低了诸如由于增加饮食性摄入富含胆固醇和脂类的食物，或者在病理性代谢变化如基因相关的高血脂症中观察到的升高的血清LDL和VLDL浓度。因此，它们可以通过消除致病风险因子而用于预防和消退动脉粥样硬化性变化。这些变化不仅包括原发性高脂血症，还包括某些继发性高脂血症，如糖尿病中的事件。而且，式I的化合物导致显著降低由代谢异常诱发的梗死，特别是显著降低梗死尺寸及其严重程度。式I的化合物还导致有效保护由代谢异常诱发的内皮损害。由于对内皮性机能障碍综合症的血管保护作用，式I的化合物是预防和治疗冠状血管痉挛、动脉粥样化形成和动脉硬化症、左心室肥大、扩张性心肌症和血栓形成疾病的有用药物。
因此，所述的化合物有利地用于生产以下用途的药物：治疗高胆固醇血症；预防动脉粥样化形成；治疗和预防动脉硬化症；预防和治疗由高胆固醇水平导致的疾病；预防和治疗由内皮性机能障碍导致的疾病；预防和治疗动脉硬化症诱发的高血压；预防和治疗动脉硬化症诱发栓塞；预防和治疗局部缺血性损害和后缺血性再灌注损害诱发的高胆固醇血症和内皮性机能障碍；预防和治疗心脏肥大和心肌症诱发的高胆固醇血症和内皮性机能障碍；预防和治疗冠状血管痉挛和心肌梗死诱发的高胆固醇血症和内皮性机能障碍；与降血压物质，优选与血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂联合治疗所述疾病；式I的NHE抑制剂与降低血脂水平的活性化合物联合，优选与HMG-CoA还原酶抑制剂(如洛伐它丁或普伐他汀)联合，其中，后者产生降血脂作用并因此增加式I的NHE抑制剂的降血脂性质，这种联合证明是一种增大活性化合物作用和减少其使用的有利联合。
本申请要求作为新的降低升高的血脂水平的药物的式I的钠-质子交换抑制剂的给药，以及钠-质子交换抑制剂与降血压药和/或具有降血脂作用的药物的联合给药。
在此范围内，含有一种式I的化合物的药物可以口、肠道外、静脉内或真肠或吸入给药，优选的给药途径取决于疾病本身的表现。在此范围内，化合物I可以单独使用或与药学赋形剂一起使用，用于兽医和人体医学。
本领域技术人员根据其专业知识，熟悉哪些赋形剂适用于目标药剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性化合物载体以外，可以使用抗氧剂、分散剂、乳化剂、去泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂或着色剂。
为了制备口服剂型，将活性化合物与适于此目的的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合物，并通过常规方法转化成适于给药的形式，如片剂、包衣片剂、硬凝胶胶囊或含水、醇或油溶液。可以使用阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉作为惰性载体。在此范围内，可以制备成干或湿颗粒。植物或动物油，如向日葵油或鱼肝油，适于用作油性载体或用作溶剂。
为进行皮下或静脉内给药，将活性化合物，如果需要的话，与为此目的的常规物质，如增溶剂、乳化剂或额外的赋形剂一起制成溶液、悬浮液或乳液。适宜的溶剂的实例为：水，生理盐水或醇，如乙醇、丙醇或甘油，和此外的糖溶液，如葡萄糖或甘露醇溶液或这些不同溶剂的混合物。
在药学上无害的溶剂如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的式I的活性化合物的溶液、悬浮液和乳液适于用作以气溶胶或喷雾形式给药的药剂。
如果需要的话，此制剂可以包含其它药学赋形剂，如表面活性剂、乳化剂或稳定剂以及抛射剂。这种制剂一般含有浓度约为0.1-10％重量，如大约0.3-3％重量的活性化合物。
式I的活性化合物的给药剂量和给药频率，取决于所用化合物的效力和作用时间。所用的剂量还取决于所治疗疾病的性质和严重性，以及接受治疗的动物的性别、年龄、重量和个体反应性。
平均而言，用于大约75kg重患者的式I的化合物的最小日剂量至少为0.001mg/kg，但可能至少为0.01mg/kg或至少0.1mg/kg。平均而言，式I的化合物的最大日剂量优选约为1mg/kg体重，但可能至多10mg/kg体重。在急性疾病发作，例如在患心肌梗死随后不久，更高和/或更频繁的剂量也是必需的，例如至多4个单独剂量每天。关于静脉内使用，如在重病特别护理的梗死患者的情况下，可能需要至多200mg每天。
缩写清单：CDI 羰二咪唑MeOH 甲醇DMF N，N-二甲基甲酰胺RT 室温EA 乙酸乙酯(EtOAc)eq 当量ES 电喷雾电离
实验部分
实施例1
4-[(咪唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胍二盐酸盐，无色固体，M++H(ES)＝404。
合成路线：
a)通过以下方法得到4-[(咪唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯：使4-氟-2-甲基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯与1eq的4-(咪唑-1-基)苯酚在4eq的碳酸钾存在下，在DMF中于120℃下反应16小时。蒸发溶剂，然后对残余物进行水处理，并用EA进行振荡萃取。将溶剂干燥，然后蒸发，得到无色油，M+(ES)＝376。
b)然后通过以下方法得到4-[(咪唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸：室温下用在MeOH中的过量的2N NaOH水溶液进行碱水解2小时。用2N HCl酸化，然后用EA萃取。干燥溶剂，然后蒸发，得到无色油，M+(ES)＝362。
随后通过以下方法得到4-[(咪唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胍二盐酸盐：用在DMF中的2eq的CDI活化，然后在室温下，在7eq的二异丙基乙胺存在下，与6eq的盐酸胍反应3小时。除去溶剂，然后进行制备HPLC(CH3CN/H2O)，然后用醚性盐酸成盐。
实施例2：4-(三唑-1-基)苯氧基-2-甲基-3-三氟甲基苯甲酰胍双三氟乙酸盐，无色固体，M+H(ES)＝405。
合成路线：
a)4-[(三唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸甲酯
与实施例1a)类似，通过1eq的4-(三唑-1-基)苯酚的反应；
无色油，M+(ES)＝377。
b)4-[(三唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酸
与1b)类似，
无色油，M+(ES)＝363。
c)4-[(三唑-1-基)苯氧基]-2-甲基-5-三氟甲基苯甲酰胍双三氟乙酸盐
与1c)类似，但通过三氟乙酸成盐。