使用多孔薄膜元件的血液收集系统及方法 【发明领域】
本发明一般地涉及血液收集及处理系统和方法。发明背景
在血液组分的收集、处理及储存领域中，包括多个相连的塑料袋的系统已经得到广泛使用及认可。使用这种系统，全血被收集起来并分离成各种临床组分(通常为红血细胞、血小板和血浆)。这些组分被单独储存起来并用来治疗多种特定的疾病和病态。
在这些组分被储存起来进行灌输之前，一般都要求将其中的杂质或其它物质减至最少，这些杂质或其它物质可能对受血者造成不希望的副作用。例如，由于白细胞可能会引起反应，一般都考虑要在储存之前将各种血液组分中的白细胞基本上去尽，或者至少要在灌输之前将其去尽。
通常都使用过滤方法来完成去白细胞工作。例如，在Stewart的美国专利4,997,577、Stewart等人的美国专利5,128,048、Johnson等人的美国专利5,180,504、及Bellotti等人的美国专利5,527,472中都描述了在多血袋装置中用过滤地方法来减少白细胞数量的系统和方法。发明概述
本发明的一个内容为提供一种从血液中去除白细胞的系统及方法，这种系统采用一种过滤介质，该过滤介质包括一个主过滤区域，该主过滤区域包括一个多孔的薄膜构造，该多孔薄膜构造延伸在第一及第二外表面之间。该多孔薄膜构造由许多具有一定直径范围的相交隔室形成。邻近第一外表面的隔室的直径通常小于邻近第二外表面的隔室的直径。第一外表面上包括一个敞开区域，该敞开区域由隔室和第一外表面的相交线形成。该敞开区域的主要部分是由直径在约12微米到28微米之间的微孔确定。
在一个实施例中，该主过滤区域包括一种聚醚砜材料。
在一个实施例中，该过滤介质被包封在壳体内。该壳体包括第一及第二柔性板片，这两个柔性板片以可熔融材料制造。一周边密封件将这两个板片和过滤介质直接相接，以将过滤介质封装在第一和第二板片之间。该周边密封包括一种搀混熔融基体，该基体包括板片材料及过滤介质材料。
本发明的另一个内容为提供从血液中去除白细胞的系统及方法，该系统使用一个过滤介质，该过滤介质具有一个主过滤区域，该主过滤区域包括一个层叠的多孔薄膜构造，该层叠的多孔薄膜构造包括几个较大微孔尺寸区域和几个较小微孔尺寸区域，这两个微孔尺寸区域在流动方向上交替排列。血液跨越该主过滤区域时便按较小、较大、再较小的次序相继通过这些交替排列的不同微孔直径区域，次序相反时亦然。
通过下面的描述、附图及权利要求书将能更好的了解本发明的其它特性及优点。附图简介
图1为一个血液收集及储存系统的示意图，该系统包括一个体现本发明特性并从红血细胞中去除白细胞的过滤器；
图2为一个分解状态的过滤器的透视图，该过滤器形成图1所示系统的一部分；
图3为图2所示过滤器的装配状态的透视图；
图4为一个薄膜的侧向切面的扫描电子显微镜(X900)图象，该薄膜在图3所示过滤器中用作为去除白细胞的主过滤器；
图5为图4所示薄膜的下游外表面的平面扫描电子显微镜(X400)图象；
图6为图4所示薄膜的上游外表面的平面扫描电子显微镜(X1500)图象；
图7为预装配状态下的图3所示过滤器的侧向切面图，图中该过滤器位于两个间隔开的射频能量施加模板之间；
图8为预装配状态下的图3所示过滤器的侧向切面图，图中该过滤器被两个能量施加模板压住，这两个模板提供射频能量来形成一元整体的周边密封；
图9为一个血液收集及储存系统的示意图，该系统包括两个体现本发明特性的整体过滤器，一个用来从红血细胞中去除白细胞，另一个用来从富血小板血浆中去除白细胞；
图10为一个血液收集及储存系统的示意图，该系统包括一个体现本发明特性的过滤器，其用途为在离心工序之前从全血中去除白细胞。
下面的描述和附图中所涉及的各个部件的详细结构和布局不对本发明的范围形成限制。本发明还可以通过许多其它的实施例和其它途径来实施。本文所使用的术语和词组仅是为了叙述的目的而不应当看成是一种限制。优选实施例描述
图1所示为一个具有整体柔性过滤器20的血液收集和储存系统10。过滤器20可以应用在许多不同形式的血液收集系统中，这种系统的典型例子将在下面描述。
在图1中，系统10的用途为提供准备长期储存的红血细胞，该红血细胞中基本上不含白细胞。系统10还提供准备长期储存的浓缩血小板和贫血小板血浆。血液收集和储存组合件10在灭菌后按照美国的适用标准构成一个无菌的“封闭”系统。系统10是一次性使用物品。
如图1所示，系统10包括一个第一袋12和三个转移袋或容器14、16和18。和柔性过滤器20一样，这三个袋14、16和18整体地连接在系统10中。
使用时，系统10按常规方法操作。第一袋12(亦称供血袋)通过和系统整体连接的供血管22接收来自供血者的全血，供血管22上带有一个静脉放血针头24。第一袋12中包含一种适用的抗凝血药剂A。全血在第一袋12中用常规的方法离心分离成红血细胞及富血小板血浆。白细胞停留在红血细胞和富血小板血浆之间的界面中。
转移袋14的用途为接收从第一袋12中的全血分离出来的富血小板血浆。在第一袋12输出富血小板血浆的过程中，采取措施使尽量多的白细胞留在第一袋中。富血小板血浆向转移袋14中转移使得红血细胞和白细胞留在第一袋12中。
转移袋16中包含适用的红血细胞储存液S。Grode等人的美国专利4,267,269公开了一种这样的储存液，这种储存液由Baxter HealthcareCorporation出售，品名为ADSOL溶液。在富血小板血浆转移到转移袋14中以后，将储存液S输入到第一袋12内。
富血小板血浆在转移袋14内用常规方法离心分离成浓缩血小板及贫血小板血浆。贫血小板血浆被转移到转移袋16内，它此时是没有储存液S的。转移袋16作为贫血小板血浆的储存容器，而转移袋14则作为浓缩血小板的储存容器。
储存液S和残留在第一袋12内的红血细胞及白细胞相混合。储存液S、红血细胞和白细胞的混合物通过管道26从第一袋12中转移出去。管道26上带有一个整体连接在管线内的柔性过滤器20。该柔性过滤器20包括容纳在壳体30内的过滤介质28。该过滤介质经过选择用来去除红血细胞中的白细胞。
经过去白细胞处理的红血细胞进入转移袋18。转移袋18用作去白细胞的红血细胞的储存容器。在储存之前，转移袋18内的残留空气通过管道60排到第一袋12内。
与处理系统10相关的所有袋子、管道都可用常规的经过批准的医用级别的诸如邻苯二甲酸二(2一乙基己酯)增塑的聚氯乙烯(PVC-DEHP)塑料制造。所有的袋子以常规的热封接技术例如射频热封接来形成。
备选的是，由于转移袋14是打算用来储存浓缩血小板的，因此可以用聚烯烃材料制成(如授予Gajewski等人的美国专利4,140,162所述)，或是用偏苯三酸三(2一乙基己基)酯(TEHTM)增塑的聚氯乙烯材料制成。此材料比DEHP增塑的聚氯乙烯具有更大的透气性，这对血小板的储存是有利的。
柔性过滤器20和系统10的其余部分同样是一次性使用的。和系统10的其它部分一样，过滤器壳体30也是用常规的经过批准的医用级别的塑性材料制造。另外，壳体30也和系统10中的其它部分一样用常规的射频热封接技术形成。过滤器20是柔性的，这使得操作更为方便，并可减少离心过程中损伤系统中其它部件的危险性。
在图示的实施例中(见图2及3)，过滤器壳体30包括第一及第二板片32及34，这两个板片32、34都用医用级别的诸如邻苯二甲酸二(2-乙基己酯)增塑的聚氯乙烯(PVC-DEHP)塑性材料制造。其它医用级别的非PVC和/或无DEPH的塑性材料，只要在射频能量的作用下能够发热并流动，都可以使用。
如图2所示，过滤介质28按血流方向次序由预过滤区PRF、转移过滤区TRF、主过滤区MF、及后过滤区POF组成。这些区域夹在两个板片32及34之间并沿着一条连续的周边密封36连接在一起(如图3所示)。
预过滤区PRF及后过滤区POF可以用纤维材料诸如熔喷或纺粘粘结的合成纤维(例如尼龙、聚酯、聚乙烯、聚丙烯)、半合成纤维、再生纤维、或无机纤维制造。预过滤区PRF及后过滤区POF中的纤维材料所要求的微孔尺寸及纤维直径不太适合于去除白细胞。预过滤区PRF中的纤维材料的尺寸是按照去除血液中的粗大凝血块及聚集物的目的来设计的，而后过滤区POF中的纤维材料的尺寸是按照能够在过滤器出口处得到蔟流效应的目的来设计的。在一个典型实施例中，预过滤区PRF中的材料的微孔尺寸在约15微米到20微米之间，而后过滤区POF中材料的微孔尺寸为约20微米。
转移过滤区TRF用纤维材料(例如聚乙烯)制造，该材料的纤维直径要小于预过滤区PRF材料的纤维直径。在一个典型实施例中，预过滤区PRF的材料的平均纤维直径为约12微米，而转移过滤区TRF的平均纤维直径为约4微米。优选的是，转移过滤区TRF中的纤维材料如美国专利6,045,701所公开那样被包覆了一种包括聚烷撑氧(PEO)的聚合物材料，这里并入该项专利作为参考。
优选的是，转移过滤区TRF的纤维材料安排为多于一个层。在一个优选实施例中，转移过滤区TRF包括四个成型层，每个层在液流方向上的单层厚度为约0.4毫米。
主过滤区MF包括一种用来去除白细胞的薄膜100。从图4到图6可以看到，主过滤区MF的薄膜100具有下列特征：
(i)从图4所示的侧向切面可见，薄膜100具有多孔的内部构造，此多孔构造由许多具有一定直径范围的相交隔室102以及这些隔室102的相交线形成的内部微孔104构成；
(ii)从图4还可看到，隔室102的直径可以大致分成两个区域：邻近外表面108(图6平面视图所示的外表面)处的隔室102直径较大，邻近外表面106(图5平面视图所示的外表面)处的隔室102的直径较小。我们相信，血流方向是从外表面108流到外表面106还是从外表面106流到外表面108，这是无关紧要的；
(iii)如图5所示，隔室102与外表面106相交而形成微孔110；
(iv)由微孔110占据的外表面106的主要部分(亦即图5中外表面106的大部分敞开面积)是由直径为约12微米到约28微米之间的微孔110形成的。
备选的是，主过滤区MF可以包括大、小两种微孔尺寸的各向同性薄膜交替排列的层叠。于是，主过滤区MF由层叠的多孔薄膜构造构成，在液体流动方向上该层叠的多孔构造的微孔尺寸大、小相间地或以相反次序交替变化。血液跨越主过滤区时便相继地交替通过大、小或相反次序的两种微孔尺寸区域。
在一个优选实施例中，薄膜100用聚醚砜(PES)材料制造，此材料可从Osmonics Inc.(Minnetonka，Minnesota)买到。
为了能使单位全血中所含的白细胞数目(通常在2×109到6×109之间)能有3到4对数值的减少而不致堵塞，形成主过滤区MF的薄膜100的总表面积应当在约500平方厘米到约1500平方厘米之间。
在一个优选实施例中，PES薄膜100由多个单层排列而成，每个单层都具有上述的特征，它们共同形成了主过滤区MF。血液跨越主过滤区MF各层时，便交替地经过较大微孔尺寸区、较小微孔尺寸区、再较大微孔尺寸区、再较小微孔尺寸区，如此等等，或是相反。大、小微孔尺寸区沿着液流路径作如此的一连串的转换，使得血流发生一连串的相继的动力学变化，而这将增强白细胞的去除效率。
主过滤区MF中的层叠PES薄膜组合件和上述的预过滤区PRF、转移过滤区TRF、及后过滤区POF一起组成了一个过滤器20，该过滤器20允许所通过的全血中血小板的单位含量高达90％到95％，同时白细胞数目能有3到4对数值的减少。因此，过滤器20适用于多血袋的系统中。如下所述，这种多血袋系统在离心工序前要对全血进行过滤来去除白细胞。
在形成过滤器20时，用单一的加压和射频加热工序在两个板片32、34及过滤介质28上形成一元整体的连续的周边密封36(见图3)。密封36将板片32、34相互连接在一起，还将过滤介质28和板片32及34连接在一起。密封36将过滤介质28的材料和塑性板片32、34的材料连为一体，形成一个可靠、牢固、不泄漏的边界。由于密封36是一元整体而连续的，这就消除了血液沿着过滤介质28的周边旁路泄漏的可能性。
过滤器20还包括进口及出口38、40(见图3)。该进口及出口38、40包括采用如PVC-DEHP那样的医用级别塑性材料制成的管子。如图2所示，进、出口38、40由独立模压的零件组成，该模压零件在一元整体的周边密封36形成之前以射频能量热封接在板片32、34的孔40上。
过滤器20(见图7)是由预过滤区PRF、转移过滤区TRF、主过滤区MF、及后过滤区POF层夹在第一及第二塑性板片32、34之间形成的。制造时，将预先层叠好的过滤器预装配件放置在相对置的两块模板50及52之间(如图7所示)，然后两块模板50、52逐渐靠拢(见图8)，对该预装配件48的周边施加压力而将其压在一起。模板50、52上最好设有挡块54以精确地将模板50、52相互隔开。
在模板50、52向周边施加压力的同时，射频能量也通过模板50、52施加到周边上。射频能量和压力的联合作用使板片32、34的塑性材料软化。所施加的压力使得已加热软化的板片32、34材料穿透过滤介质28中的孔隙，形成一个由板片材料和过滤介质材料搀混而成的内部基体。在该基体内，过滤介质熔融而形成一个复合的密封36。
在该密封36的表面上，沿着板片32、34，密封36的主要成分是板片32、34的材料。随着离表面的深度的增加，密封36的成分为板片32、34材料和过滤介质28材料的熔融搀混基体。这相信是由于板片材料在电加热及射频能量的作用下熔融，并在所加压力作用下流动进入并穿透过滤介质28的孔隙而导致。热的板片材料在压力作用下进入介质28的孔隙，并使周围的介质28材料熔融。
经过短暂时间的冷却，密封36固定，可撤出模板50、52。在一个典型实施例中，模板50、52接通一个4千瓦的射频能量发生器。所施加的压强为60磅力/平方英寸，两个模板间的间隙为1.2毫米，实现密封所用时间为约5.5秒，紧接着的冷却时间为约5秒。
柔性过滤器可以通过不同的途径并入到多血袋系统中。例如(见图9)，系统10′如图1所示的那样可以在其第一袋12和转移袋14之间包括一个管线内的整体的第二柔性过滤器20′。在这种构造中，选用的过滤介质28′要在贫血小板血浆进入转移袋14之前去除其中的白细胞。
另一个例子如图10所示，系统70中包括一个第一袋72和三个转移袋74、76、78。第一袋72接收来自供血者的全血。全血通过管道80从第一袋72转移到转移袋74。管道80上带有一个上述形式的管线内的整体的柔性过滤器82。选用的过滤介质84要从全血中去除白细胞而不去除其中的血小板及红细胞。全血去白细胞后的剩余血在转移袋74内被离心分离为红细胞及富血小板血浆，这二者都是去了白细胞的。
转移袋76用来接受去白细胞的富血小板血浆，而去白细胞的红血细胞则留在转移袋74中储存起来。富血小板血浆在转移袋76内以常规方法离心分离成浓缩血小板和贫血小板血浆。贫血小板血浆转移到转移袋78中储存起来，而浓缩血小板则留在转移袋76中储存起来。
用来实施本发明的柔性过滤器避免了过去的刚性过滤器壳体在操作和加工方面存在的问题。和刚性壳体不同，柔性壳体30不会刺破与其相连的血袋，这些血袋也是用柔性塑性材料制造的。和刚性壳体不同，柔性壳体30能够顺从使用中所产生的压力、应力而变形。
柔性板片32和过滤器20进口一侧的过滤介质28紧密贴近而形成了一种毛细管效应，此毛细管效应能够促进流体在重力压头作用下从源容器流入过滤器20并对其进行自动加注并排出空气。流体的压头使得柔性板片32在加注后会膨胀或扩张，这就形成一个自然增压流道，使得流体能够均匀地分布在过滤介质28进口一侧的整个表面上。这保证了所卷入的空气能够排出，也保证流体能够在均匀的压强及分布条件下流过过滤介质28。
当流体容器排空时，过滤器20的下游处便形成负压。由于壳体30的进口板片32和出口板片34都是柔性的，它们会因而塌陷到过滤介质28所占领的空间周围，这就使系统使用完后残留在过滤器20内的血液量达到最小。流体从出口一侧排出而不需要设置另外的排气通道。
另外，柔性壳体30在进行加热灭菌时既不会破裂也不会妨碍热量的透入，相反，柔性壳体30能使热量均匀地透入过滤介质28。过滤器20能够承受整个系统进行灭菌时的灭菌环境，因此有可能以单一的步骤来完成全部灭菌工序。
所附的权利要求书中陈述了本发明的各项特征。