背景技术
1.发明领域
本发明涉及一种新型2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐、其生产方法、及包括其作为有效成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。
2.相关技术说明
炎症是生物体对外来感染原的一种防御反应，该外来感染原包括理化性刺激物、细菌、真菌、病毒以及各种过敏原。炎症反应是先天免疫反应的一部分。像在动物体内一样，当巨噬细胞在病原体的细胞表面上捕获到特异性图谱从而将病原体识别为“非己”时，人体内的先天免疫反应以巨噬细胞攻击病原体作为开始。在炎症反应的过程中，血浆在炎症区域内聚集，以稀释细菌引起的毒性，同时，血流量增加，并出现红斑、疼痛、水肿、发热等症状。
多种生化现象参与炎症反应。具体地，众所周知，参与多种前列腺素的生物合成的一氧化氮合酶(NOS)和环氧化酶(COX)是炎症反应的重要介质。
NOS有三个异构体，即钙或钙调素依赖性eNOS(内皮型NOS)和nNOS(神经元型NOS)以及iNOS(诱导型NOS)，iNOS由细菌内毒素(例如脂多糖(LPS))和多种炎症性细胞因子(例如IL-1β、TNF-d、IL-6、IL-8和IL-12)进行诱导。这三个异构体通过L-精氨酸可产生一氧化氮(NO)。
由eNOS或nNOS产生的一氧化氮(NO)参与多种生理反应，包括血压调节、神经传递、学习和记忆，这表明NO在维持人体内稳态方面发挥着重要的作用。同时，由iNOS产生的NO参与多种炎症性疾病，例如关节炎、败血症、移植排斥、自身免疫性疾病和神经元坏死(非专利参考文献1和2)。
作为形成革兰氏阴性菌的细胞壁的成分之一的脂多糖(LPS)能够激活巨噬细胞，正因如此，它经常用于炎症模型。一旦巨噬细胞被LPS激活，则分泌出炎症前体，例如细胞激素、趋化激素和NO，其有时甚至显示出癌活性。在多种疾病(包括败血症、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病和糖尿病)中可观察到这些炎症介质(例如细胞激素、趋化激素和NO)的过度表达。因此，一种可通过控制巨噬细胞来调节炎症反应的物质可以成为治疗炎症性疾病的重要靶点。
因此，可以研制出一种可抑制上述炎症介质的过度表达的物质作为治疗炎症性疾病的一种治疗剂。
因此，发明人试图研制出一种化合物，其可以抑制巨噬细胞中的一氧化氮(NO)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。在研究过程中，发明人证实了具有特定结构的2-苯基苯并呋喃衍生物在抑制NO、IL-6和TNF-α方面非常出色，进而证实了2-苯基苯并呋喃衍生物可有效用作预防和治疗炎症性疾病的组合物，从而完成本发明。
【现有技术参考文献】
【非专利参考文献】
Moncade S.等人，Pharmacol.Rev.，1991，43，109；
Perreault M.和Marette A.，Nature Medicine，2001，7，1138。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种新型2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的在于提供一种用于制备所述2-苯基苯并呋喃衍生物的方法。
本发明的一个目的还在于提供一种包括新型2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。
本发明的一个目的进一步在于提供一种包括新型2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或改善炎症性疾病的保健食品组合物。
为实现上述目的，本发明提供一种式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐：
[式1]
[式2]
在式1和式2中，
R1、R2和R3独立地选自下面的基团：氢、羟基、卤素、未被取代的或用一个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、直链或支链的C1-6烷氧基和用一个或多个直链或支链C1-6烷基取代的氨基；
R4为羟基、C1-6羟烷基、或R6(C＝O)O(CH2)n-，其中R6为直链或支链C1-3烷基，且n为1～6的整数；以及
R5为羟基、或直链或支链C1-6烷氧基。
本发明还提供一种用于制备所述2-苯基苯并呋喃衍生物的方法。
此外，本发明提供一种包括新型2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。
进一步地，本发明提供一种包括新型2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或改善炎症性疾病的保健食品组合物。
有益效果
本发明的新型2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐在抑制巨噬细胞所诱导的NO、IL-6和TNF-α方面非常出色，因此2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐能有效地用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。
优选实施例说明
在下文中，对本发明进行详细描述。
本发明提供一种式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐：
[式1]
[式2]
在式1和式2中，
R1、R2和R3独立地选自下面的基团：氢、羟基、卤素、未被取代的或用一个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、直链或支链C1-6烷氧基和用一个或多个直链或支链C1-6烷基取代的氨基；
R4为羟基、C1-6羟烷基、或R6(C＝O)O(CH2)n-，其中R6为直链或支链C1-3烷基，且n为1～6的整数；以及
R5为羟基、或直链或支链C1-6烷氧基。
优选地，R1、R2和R3独立地选自下面的基团：氢、羟基、氯、氟、未被取代的或用一个或多个卤素取代的直链或支链C1-4烷基、直链或支链C1-4烷氧基和用一个或多个直链或支链C1-4烷基取代的氨基。更优选地，R1、R2和R3独立地选自下面的基团：氢、羟基、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、和二乙氨基。
R4优选地选自下面的基团：羟甲基、羟乙基、羟丙基、和CH3(C＝O)O(CH2)3-。
R5优选地选自下面的基团：羟基、甲氧基、和乙氧基。
更为确切地，式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物如下所示：
1)3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]丙烷-1-醇；
2)3-(7-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
3)3-(7-甲氧基-2-间-甲苯基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
4)3-(7-甲氧基-2-对-甲苯基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
5)3-(7-甲氧基-2-(3-甲苯基苯基)苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
6)3-[2-(3，5-二氟苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]丙烷-1-醇；
7)3-(7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
8)3-(2-(3-氟苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
9)3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
10)3-(7-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
11)3-(7-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
12)3-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]丙烷-1-醇；
13)3-(7-甲氧基-2-(4-三氟甲基)苯基)苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇；
14)2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-(3-羟丙基)-6-甲氧基苯酚；
15)4-(3-羟丙基)-2-甲氧基-6-(3-甲基苯乙基)苯酚；
16)4-(3-羟丙基)-2-甲氧基-6-(4-甲基苯乙基)苯酚；
17)4-(3-羟丙基)-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯乙基)苯酚；
18)[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]甲醇；
19)(7-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-基)甲醇；
20)2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]乙醇；
21)2-(7-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-基)乙醇；
22)4-(5-(3-羟丙基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基苯酚；
23)5-(5-(3-羟丙基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基苯酚；
24)5-(5-(3-羟丙基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯-1，3-二醇；
25)4-(5-(3-羟丙基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯-1，2-二醇；
26)4-(5-(3-羟丙基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2，6-二甲氧基苯酚；
27)2-(3，4-二甲氧基苯基)-5-(3-羟丙基)苯并呋喃-7-醇；及
28)3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙酸丙酯。
本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物可作为药学上可接受的盐的一种形式，其中盐优选由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。本文中的酸加成盐可从以下各项获得：无机酸，例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸和亚磷酸；无毒有机酸，例如脂肪族一元羧酸盐/二元羧酸盐、苯基取代的链烷酸盐、羟基链烷酸盐、链烷二酸盐、芳香酸和脂肪/芳香族磺酸；或有机酸，例如乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲基磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸和富马酸。药学上无毒盐如下所示：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、卡巴酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1，4-丁炔二酸盐、1，6-己烷二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、对苯二酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐和扁桃酸盐。
本发明中的酸加成盐可通过现有本领域中技术人员已知的常规方法来制备。例如，将式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物溶解于有机溶剂，例如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈，其中加入有机酸或无机酸以诱导沉淀。然后，将沉淀物过滤并干燥，从而得到盐。或者，对溶剂和过量的酸进行减压蒸馏并干燥，从而得到盐。或者，使沉淀物在有机溶剂中结晶，从而得到盐。
药学上可接受的金属盐可使用碱来制备。碱金属或碱土金属盐通过以下工序获得：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中；过滤不溶性复合盐；以及蒸发剩余的溶液并进行干燥。此时，金属盐优选以钠盐、钾盐或钙盐的药学上适当的形式来制备。而且，相应的银盐可通过碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(如硝酸银)的反应来制备。
本发明不仅包括式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物，而且包括其药学上可接受的盐以及由其可能产生的溶剂合物、光学异构体或水合物。
本发明还提供一种用于制备式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物的方法。
制备方法1：
本发明提供一种用于制备权利要求1所述的式1所表示的衍生物的方法，包括以下步骤，如反应式1所示：
在钯/碳催化剂和碱存在下，通过将式3所表示的化合物与式4所表示的化合物进行Sonogashira反应制备式5所表示的化合物(步骤1)；以及
在硼氢化钠存在下，通过还原步骤1中获得的式5所表示的化合物制备式1a所表示的化合物(步骤2)：
[反应式1]
在反应式1中，R1、R2、R3、和R5如权利要求1中定义的那样，且式1a所表示的化合物为权利要求1所述的式1所表示的化合物的衍生物。
在下文中，将就该制备方法1进行一步一步地更详细描述。
在本发明的制备方法1中，步骤1是在钯/碳催化剂和碱存在下通过诱导式3所表示的化合物与式4所表示的化合物的Sonogashira反应和环化而得到式5所表示的化合物。
具体地，所述Sonogashira反应是使用钯催化剂通过有机合成用炔烃取代卤素来产生碳-碳键的反应。而且，所述环化是通过将式3所表示的化合物的羟基添加到通过Sonogashira反应取代的炔烃中而产生环的反应。
此时，用于步骤1中的Sonogashira反应的钯催化剂不受限制，并且适用于Sonogashira反应的任何常规的钯催化剂可被使用，但优选下面的钯催化剂：钯碳(Pd/C)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、双(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、1，1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(PdCl2(dppf))、氯化烯丙基钯二聚物([PdCl(allyl)]2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)和二氯化钯(PdCl2)，更优选地，选择钯碳(Pd/C)。
步骤1中的碱如下所示：有机碱，例如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶和L-脯氨醇，或者无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯和氢氧化钡，这些有机碱或无机碱均等量或过量使用。
进一步地，步骤1中使用的溶剂优选下面的溶剂：水、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和乙腈，这些溶剂单独或一起使用。在这些溶剂中，水更为优选。
同样，步骤1的反应优选在0℃或在低于溶剂沸点的温度下进行诱导。
在本发明的制备方法1中，步骤2是通过诱导步骤1中获得的式5所表示的化合物的还原反应得到式1a所表示的化合物。
特别是在步骤2中，式5所表示化合物的醛基转化为醇基。
此时，用于上述还原反应的试剂不受限制，而且能够还原醛的任何常规的试剂均可接受而没有限制，然而试剂优选下面的还原剂：硼氢化钠(NaBH4)和氢化铝锂(LiAlH4)，并且硼氢化钠(NaBH4)更为优选。
步骤2中使用的溶剂优选下面的溶剂：四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)和乙腈，这些溶剂可单独或一起使用。在这些溶剂中，四氢呋喃更为优选。
同样，步骤2的反应优选在0℃或在低于溶剂沸点的温度下进行诱导。
制备方法2：
本发明还提供一种用于制备权利要求1所述的由式1所表示的衍生物的方法，包括以下步骤，如反应式2所示：
在碱催化剂存在下通过将式5所表示的化合物与甲基三苯基卤化膦进行反应并且从其中除去水制备式6所表示的化合物(步骤1)：以及
通过使用硼烷或乙硼烷诱导步骤1中获得的式6所表示的化合物的硼氢化反应和使用过氧化氢诱导其氧化反应制备式1b所表示的化合物(步骤2)；
[反应式2]
在反应式2中，R1、R2、R3和R5如权利要求1中定义的那样，且式1b所表示的化合物为权利要求1所述的式1所表示的化合物的衍生物。
在下文中，将就该制备方法2进行一步一步地更详细描述。
在本发明的制备方法2中，步骤1是在碱催化剂存在下通过将式5所表示的化合物与甲基三苯基卤化膦进行反应并且从其中除去水得到式6所表示的化合物。
具体地，在碱催化剂存在下，将式5所表示的化合物的醛基与甲基三苯基卤化膦进行反应，然后除去水，从而得到含有乙烯基的式6所表示的化合物。
此时，甲基三苯基卤化膦优选甲基三苯基碘化膦(CH3PPh3l)。
步骤1中的碱优选氢化钠、氢化钾、氢化锂或氢化铯，并且氢化钠更为优选。
步骤1中的溶剂优选二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙腈。
同样，步骤2的反应优选在0℃或在低于溶剂沸点的温度下进行诱导。
在本发明的制备方法2中，步骤2是通过诱导步骤1中获得的式6所表示的化合物的硼氢化反应和氧化反应得到式1b所表示的化合物。
具体地，步骤2是通过诱导式6所表示的化合物的烯烃基的硼氢化反应及其氧化反应得到包含伯醇基的式1b所表示的化合物。
此时，甲硼烷(BH3)或乙硼烷(B2H6)优选用作硼氢化反应的硼化合物，并且过氧化氢(H2O2)优选用于氧化反应。
步骤2中使用的碱是无机碱，其选自下面的无机碱：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，这些碱均等量或过量使用。
制备方法3：
本发明还提供一种用于制备权利要求1所述的式1所表示的衍生物的方法，包括以下步骤，如反应式3所示：
在碱催化剂存在下通过将式5所表示的化合物与式7所表示的化合物进行反应制备式8所表示的化合物(步骤1)；
使用钯碳作为催化剂在酸存在下通过诱导步骤1中获得的式8所表示的化合物的氢化反应制备式9所表示的化合物(步骤2)；以及
在硼氢化钠存在下通过还原步骤2中获得的式9所表示的化合物制备式1c所表示的化合物(步骤3)：
[反应式3]
在反应式3中，R1、R2、R3、和R5如权利要求1中定义的那样，且式1c所表示的化合物为权利要求1所述的式1所表示的化合物的衍生物。
在下文中，将就该制备方法3进行一步一步地更详细描述。
在本发明的制备方法3中，步骤1是通过将式5所表示的化合物与式7所表示的化合物进行反应得到式8所表示的化合物。
具体地，除使用式7所表示的化合物而非甲基三苯基卤化膦，这一步骤以与上述制备方法2的步骤1相同的方式执行。
在本发明的制备方法3中，步骤2是通过诱导步骤1中获得的式8所表示的化合物的氢化反应得到式9所表示的化合物。
具体地，式8所表示化合物的烯烃基被氢化而产生烷基。
此时，氢化反应不受限制并且像通常一样执行。优选地，在酸存在下使用钯碳作为催化剂进行反应。
步骤2中使用的溶剂优选下面的溶剂：四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙腈，这些溶剂单独或一起使用。在这些溶剂中，四氢呋喃更为优选。
同样，步骤2的反应优选在0℃或在低于溶剂沸点的温度下进行诱导。
在本发明的制备方法3中，步骤3是通过还原步骤2中获得的式9所表示的化合物得到式1c所表示的化合物。
具体地，这一步骤以与制备方法1的步骤2相同的方式执行。
制备方法4：
本发明还提供一种用于制备权利要求1的式2所表示的衍生物的方法，包括以下步骤，如反应式4所示：
使用钯碳作为催化剂在酸存在下通过诱导式7所表示的化合物的氢化反应制备式10所表示的化合物(步骤1)；以及
在硼氢化钠存在下通过还原步骤1中获得的式10所表示的化合物制备式2a所表示的化合物(步骤2)：
[反应式4]
在反应式4中，R1、R2、R3、和R5如权利要求1中定义的那样，且式2a所表示的化合物为权利要求1所述的式2所表示的化合物的衍生物。
在下文中，将就该制备方法4进行一步一步地更详细描述。
在本发明的制备方法4中，步骤1是通过诱导式7所表示的化合物的氢化反应得到式10所表示的化合物。
具体地，步骤1是通过诱导式7所表示的化合物的氢化反应得到式10所表示的化合物，其中烯烃基转化为烷基，并且苯并呋喃基的呋喃环打开。
此时，氢化反应以与上述制备方法3的步骤2中相同或相似的方式进行诱导。
在本发明的制备方法4中，步骤2是通过还原步骤1中获得的式10所表示的化合物得到式2a所表示的化合物。
具体地，这一步骤以与制备方法1的步骤2相同的方式执行。
在这些制备方法1～4中，在每个步骤的反应后，可执行通过有机溶剂进行的提取、干燥、过滤、以及减压蒸馏的额外步骤，而且可执行柱色谱或再结晶。
本发明还提供一种包括该新型2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。
本文中的炎症性疾病优选下列疾病：皮炎、过敏症、遗传性过敏症、结膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃体炎、肺炎、胃溃疡、胃炎、克罗恩病、结肠炎、痔疮、痛风、强直性脊柱炎、风湿热、狼疮、纤维肌痛、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱鞘炎、皮炎、肝炎、膀胱炎、肾炎、干燥综合症、多发性硬化症、和急性或慢性炎性疾病。
具体地，本发明的2-苯基苯并呋喃衍生物显示出极好的细胞存活率，细胞毒性较低(实验实例1)，通过免疫反应，NO生成抑制率高达至少30％(实验的实例2-1)。本发明的2-苯基苯并呋喃衍生物通过免疫反应在抑制IL-6生成方面也非常出色(实验的实例2-2)，并且通过免疫反应在抑制TNF-α生成方面同样也非常出色(实验的实例2-3)。
因此，本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐可用作用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物的有效成分。
通过与通常使用的稀释剂或赋形剂，例如填充剂、延长剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂及表面活性剂进行混合，本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐可制备为口服或胃肠外给药制剂。
口服制剂通过片剂、药丸、粉剂、颗粒剂、胶囊、和锭剂等示出。除了本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐外，还通过混合一种或多种赋形剂，例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、明胶等制备口服固体制剂。除了简单的赋形剂以外，可使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石等。口服的液体制剂为悬浮液、溶液、乳液和糖浆，并且上述的制剂除了包含通常使用的简单稀释剂，例如水和液状石蜡外，还可包含各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。
胃肠外给药的制剂为消毒过的水溶液、不溶于水的赋形剂、悬浮液、乳液、冻干制剂和栓剂。除了包含活性化合物或化合物外，不溶于水的赋形剂和悬浮液还可包含丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、可注射的酯类(例如油酸乙酯)等等。除了包含活性化合物或化合物外，栓剂还可包含合成脂肪酸酯、聚乙二醇、吐温61、可可脂、甘油三月桂酸酯、甘油、明胶等等。
本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐的有效剂量可根据年龄、体重、性别、给药方法、健康状况和疾病严重程度进行确定。剂量为成人患者(70千克)1～1000毫克/日，优选1～500毫克/日，可每日分几次服用，或者优选每日一次或每日两次服用。
本发明的药物组合物可单独服用，或连同外科手术、激素疗法、化学疗法和生物调节剂一起用于治疗。
本发明还提供一种包括该新型2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或改善炎症性疾病的保健食品组合物。
本文中的炎症性疾病优选以下疾病：皮炎、过敏症、遗传性过敏症、结膜炎、牙周炎、鼻炎、中耳炎、咽喉炎、扁桃体炎、肺炎、胃溃疡、胃炎、克罗恩病、结肠炎、痔疮、痛风、强直性脊柱炎、风湿热、狼疮、纤维肌痛、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、肩周炎、肌腱炎、腱鞘炎、腱鞘炎、皮炎、肝炎、膀胱炎、肾炎、干燥综合症、多发性硬化症、和急性或慢性炎性疾病。
具体地，本发明的2-苯基苯并呋喃衍生物显示出极好的细胞存活率，细胞毒性较低(实验实例1)，通过免疫反应，NO生成抑制率高达至少30％(实验的实例2-1)。本发明的2-苯基苯并呋喃衍生物通过免疫反应在抑制IL-6生成方面也非常出色(实验的实例2-2)，并且通过免疫反应在抑制TNF-α生成方面同样也非常出色(实验的实例2-3)。
因此，本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐可用作用于预防或改善炎症性疾病的保健食品组合物的有效成分。
本发明中的食品不受限制。例如，本发明的衍生物可添加到饮料、肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、点心、饼干、披萨、拉面、面粉制品、口香糖和乳制品中，包括冰淇淋、汤、饮品、茶、饮品、酒精饮料、复合维生素等，在广义上，适用于保健食品生产的几乎所有的食品均可包括在内。
本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐可用作食品添加剂。在这种情况下，根据常规方法，当本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐作为一种食品成分或者与其他食品成分混合时，其可被添加。有效成分的混合比可根据使用目的(预防或改善)进行调整。通常，为了生产保健食品或饮料，本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐优选添加0.1～90重量份。然而，如果为了健康和保健或调节健康状况需要长期服用，该含量可低于上述含量，但由于本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物或其药学上可接受的盐已被证明是非常安全的，较高的含量同样是可接受的。
像其他饮料一样，本发明的保健饮料此外还可包括各种调味剂或天然碳水化合物等。上述天然碳水化合物可为单糖(例如葡萄糖和果糖)、二糖(例如麦芽糖和蔗糖)、多醣(例如糊精和环糊精)、及糖醇(例如木糖醇、山梨糖醇和赤藻糖醇)之一。此外，天然甜味剂(索马甜，甜叶菊提取物，例如莱鲍迪甙A、甘草皂苷等)和合成甜味剂(糖精、阿斯巴特等)可包含在内作为甜味剂。100克本发明的组合物中天然碳水化合物的含量优选1～20克，并且更优选5～12克。
除了上面提到的成分外，本发明的式1或式2所表示的2-苯基苯并呋喃衍生物还可包含各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、调味剂(包括天然调味剂和合成调味剂)、着色剂和延长剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、褐藻酸及其盐、有机酸、保护胶体的增粘剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、用于添加到汽水中的碳酸化剂等。本发明的2-苯基苯并呋喃衍生物还可包括天然果汁、果汁饮料和/或可添加到蔬菜饮料中的果肉。
本发明的实用实施例和目前优选实施例是说明性的，如下面实例所示。
然而，应当理解，本领域的技术人员在考虑本发明内容后，可以在本发明的精神和范围内作出多种修改和改进。
<制备实例1＞2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛
5-碘香兰素6(300毫克，1.08毫摩尔)、10％钯/碳(34毫克，0.03毫摩尔)、三苯基膦(34毫克，0.13毫摩尔)、碘化亚铜(12毫克，0.06毫摩尔)、三乙基胺(329毫克，3.0毫摩尔)及水加入到包含磁力搅拌器的50毫升密封管内，随后搅拌1小时同时用氩气排气。4-乙炔基-1，2-二甲氧基苯(437毫克，2.70毫摩尔)加入到上述反应混合物中，随后使用氩气排气15分钟。将反应混合物在高温下搅拌24小时。反应完成后，用乙酸乙酯提取所述混合物。用浓盐水洗涤所述提取物。有机层分离并且用水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤，并进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝7∶3)以得到目标化合物：一种黄色固体(360毫克，62.5％)。
1H核磁共振(CDCl3，500兆赫兹)δ10.01(1H，s，CHO)，7.70(1H，d，J=1.0赫兹，芳香族H)，7.49(1H，dd，J=1.9赫兹，8.3赫兹，芳香族H)，7.38(1H，d，J=1.8赫兹，芳香族H)，7.36(1H，s，芳香族H)，6.99(1H，s，芳香族H)，6.95(1H，d，J=8.4赫兹，芳香族H)，4.10(3H，s，CH3)，4.00(3H，s，CH3)，3.95(3H，s，CH3)；
＜制备实例2～18＞
表1中示出的化合物以与制备实例1中所描述的相同的方式制备。
[表1]
＜实例19＞(E)-甲基-3-【2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基】丙烯酸脂
制备实例1中制备的2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(100毫克，0.32毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)，其中加入甲基(三苯基膦)乙酸酯(1.07克，3.20毫摩尔)，随后在高温下搅拌12小时。反应完成后，反应混合物进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝8∶2)以得到目标化合物：一种白色固体(100毫克，85.5％)。
1H核磁共振(CDCl3，500兆赫兹)δ7.77(1H，d，J＝15.5赫兹，＝CH)，7.47(1H，dd，J＝1.0赫兹，8.0赫兹，芳香族H)，7.37(2H，d，J＝1.0赫兹，芳香族H)，6.97(1H，s，芳香族H)，6.94(1H，d，J＝8.5赫兹，芳香族H)，6.90(1H，s，芳香族H)，6.42(1H，d，J＝15.5赫兹，＝CH)，4.08(3H，s，CH3)，3.99(3H，s，CH3)，3.94(3H，s，CH3)，3.83(3H，s，CH3)；
＜制备实例20～36＞
表2中示出的化合物以与制备实例19中所描述的相同的方式制备。
[表2]
＜制备实例37＞甲基-3-(2(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙酸酯
制备实例14中制备的(E)-甲基-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]丙烯酸酯(50毫克，0.32毫摩尔)溶解于四氢呋喃(5毫升)，其中加入钯/碳(29毫克，0.014毫摩尔，10wt％)连同几滴乙酸，随后在室温下搅拌30分钟。反应完成后，混合物进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝7∶3)以得到目标化合物：一种白色固体(48毫克，95.4％)。
1H核磁共振(CDCl3，400兆赫兹)δ7.45(1H，dd，J＝2.0赫兹，J＝2.0赫兹，芳香族H)，7.36(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族H)，6.98(1H，s，芳香族H)，6.92(1H，d，J＝8.0赫兹，芳香族H)，6.63(1H，d，J＝1.2，芳香族H)，4.06(3H，s，CH3)，3.94(3H，s，CH3)，3.91(3H，s，CH3)，3.68(3H，s，CH3)，3.02(2H，t，J＝8，CH2)，2.68(2H，t，J＝8，CH2)；
＜制备实例38～54＞
表3中示出的化合物以与制备实例37中所描述的相同的方式制备。
[表3]
＜制备实例55＞甲基-3-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸酯
制备实例14中制备的(E)-甲基-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]丙烯酸酯溶解于四氢呋喃(5毫升)，其中加入钯/碳(0.5当量，5wt％)，随后在氢气存在下在室温下搅拌10小时。反应完成后，混合物用硅藻土进行过滤并进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝7∶3)以得到目标化合物：一种白色固体。
1H核磁共振(CDCl3，400兆赫兹)δ6.79(1H，d，J＝8.0赫兹，芳香族H)，6.75(1H，d，J＝8.0赫兹，芳香族H)，6.72(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族H)，6.58(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族H)，6.53(1H，d，J＝1.6赫兹，芳香族H)，5.58(1H，s，OH)，3.87(3H，s，CH3)，3.86(3H，s，CH3)，3.85(3H，s，CH3)，3.67(3H，s，CH3)，2.82-2.89(6H，m，CH2)，2.57(2H，t，J＝8.0赫兹，CH2)。
＜制备实例56＞甲基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-(3-甲基苯乙基)苯基)丙酸酯
除使用制备实例40中制备的甲基-3-(7-甲氧基-2-对-甲苯基苯并呋喃-5-基)丙酸酯外，所述目标化合物为以制备实例55所描述的相同的方式制备得到的一种白色固体(291.2毫克，96.5％)。
1H核磁共振(CDCl3，400兆赫兹)δ7.17(1H，s，芳香族H)，7.03(3H，d，J＝14.4赫兹，芳香族H)，6.58(1H，s，芳香族H)，6.55(1H，s，芳香族H)，5.57(1H，s，OH)，3.87(3H，s，CH3)，3.67(3H，s，CH3)，2.86(6H，s，CH2)，2.57(2H，s，CH2)，2.33(3H，s，CH3)。
＜制备实例57＞甲基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-(4-甲基苯乙基)苯基)丙酸酯
除使用制备实例39中制备的甲基-3-(7-甲氧基-2-间-甲苯基苯并呋喃-5-基)丙酸酯外，所述目标化合物为以制备实例55所描述的相同的方式制备得到的一种白色固体(28.3毫克，67％)。
1H核磁共振(CDCl3，400兆赫兹)δ7.76(4H，s，芳香族H)，6.58(1H，s，芳香族H)，6.52(1H，s，芳香族H)，5.56(1H，s，OH)，3.87(3H，s，CH3)，3.67(3H，s，CH3)，2.86(6H，s，CH2)，2.56(2H，s，CH2)，2.32(3H，s，CH3)。
＜制备实例58＞甲基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-(3-甲氧基苯乙基)苯基)丙酸酯
除使用制备实例41中制备的甲基-3-(7-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)苯并呋喃-5-基)丙酸酯外，所述目标化合物为以制备实例55所描述的相同的方式制备得到的一种白色固体(154.5毫克，69.8％)。
1H核磁共振(CDCl3，400兆赫兹)δ7.20(1H，s，芳香族H)，6.83(1H，s，芳香族H)，6.76(2H，s，芳香族H)，6.58(1H，s，芳香族H)，6.52(1H，s，芳香族H)，5.57(1H，s，OH)，3.87(3H，s，CH3)，3.79(3H，s，CH3)，3.67(3H，s，CH3)，2.85(6H，d，J＝16赫兹，CH2)，2.56(2H，s，CH2)。
＜制备实例59＞2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-乙烯基苯并呋喃
制备实例1中制备的2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(60毫克，0.19毫摩尔)和甲基三苯基碘化磷(116毫克，0.29毫摩尔)溶解于二甲基甲酰胺(5毫升)，其中在0℃下加入氢化钠(0.023克，0.95毫摩尔)，随后在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯和浓盐水提取反应混合物。有机层分离并且用水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤，并进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)以得到目标化合物：一种白色固体(0.05毫克，83.3％)。
1H核磁共振(CD3OD，500兆赫兹)δ7.47(1H，dd，J＝2.0赫兹，8.0赫兹，芳香族-H)，7.44(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族-H)，7.18(1H，s，芳香族-H)，7.04(1H，d，J＝8.5赫兹，芳香族-H)，7.02(1H，s，芳香族-H)，6.98(1H，s，芳香族-H)，6.79(1H，dd，J＝10.5赫兹，17.5赫兹，-CH＝)，5.74(1H，d，J＝17.5赫兹，trans-CH＝)，5.18(1H，d，J＝11.0赫兹，cis-CH＝)，4.04(3H，s，CH3)，3.93(3H，s，CH3)，3.88(3H，s，CH3)；
＜实例60＞7-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-乙烯基苯并呋喃
除使用制备实例2中制备的7-甲基-2-(4-甲氧基-2-甲苯基)苯并呋喃-5-甲醛，而非2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛外，所述目标化合物是以制备实例44所描述相同的方式制备得到的(0.055克，91.6％)。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ7.79(1H，d，J＝8赫兹，芳香族H)，7.20(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族H)，6.90(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族H)，6.746.90(4H，m，芳香族H，＝CH)，5.71(1H，d，J＝17.6赫兹，＝CH2)，5.22(1H，d，J＝11.2赫兹，＝CH2)，4.06(3H，s，CH3)，3.84(3H，s，CH3)，3.88(3H，s，CH3)，2.54(3H，s，CH3)；
＜制备实例61～65＞
表4中示出的化合物以与实例1中所描述的相同的方式制备。
[表4]
＜制备实例66＞2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-羟基苯并呋喃-5-甲醛
3，4-二羟基-5-碘苯甲醛(250毫克，0.96毫摩尔)、10％钯/碳(34毫克，0.03毫摩尔)、三苯基膦(34毫克，0.13毫摩尔)、碘化亚铜(12毫克，0.06毫摩尔)、三乙基胺(329毫克，3.0毫摩尔)及水加入到包含磁力搅拌器的50毫升密封管内，随后搅拌1小时同时用氩气排气。4-乙炔基-1，2-二甲氧基苯(437毫克，2.70毫摩尔)加入到所述反应混合物中，随后用氩气排气15分钟。然后，将混合物在高温下搅拌24小时。反应完成后，用乙酸乙酯提取反应混合物，并且用浓盐水洗涤提取物。有机层分离并且用水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤，并进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝5∶5)以得到目标化合物：一种黄色固体(120毫克，40％)。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ9.91(1H，s，CHO)，7.66(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族-H)，7.29-7.55(1H，m，芳香族-H)，7.25(1H，d，J＝0.8赫兹，芳香族-H)，7.18(1H，s，芳香族-H)，7.07(1H，d，J＝7.6赫兹，芳香族-H)，3.94(3H，s，CH3)，3.89(3H，s，CH3)；
＜实例67＞(E)-甲基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-羟基苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯
制备实例66中制备的2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-羟基苯并呋喃-5-甲醛(110毫克，0.37毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)，其中加入甲基(三苯基膦)乙酸酯(308毫克，0.92毫摩尔)，随后在高温下搅拌12小时。反应完成后，反应混合物进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝7∶3)以得到目标化合物：一种白色固体(70毫克，54％)。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ7.65(1H，d，J＝15.6赫兹，＝CH)，7.45-7.48(2H，m，芳香族-H)，7.38(1H，s，芳香族-H)，7.29(1H，s，芳香族-H)，7.07(1H，d，J＝8.0赫兹，芳香族-H)，7.01(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族-H)，6.44(1H，d，J＝16.0赫兹，＝CH)，3.85(3H，s，CH3)，3.80(3H，s，CH3)，3.71(3H，s，CH3)；
＜实例68＞甲基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-羟基苯并呋喃-5-基)丙酸酯
制备实例67中制备的(E)-甲基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-羟基苯并呋喃-5-基)丙烯酸酯(60毫克，0.17毫摩尔)溶解于四氢呋喃(5毫升)，其中加入钯/碳(29毫克，0.014毫摩尔，10wt％)连同几滴乙酸，随后在氢气存在下在室温下搅拌30分钟。反应完成后，反应混合物进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷：乙酸乙酯＝7∶3)以得到目标化合物：一种白色固体(56毫克，93.3％)。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ9.99(1H，s，芳香族-OH)，7.43(1H，dd，J1＝1.6赫兹，J2＝2.0赫兹，芳香族-H)，7.41(1H，m，d，J＝2.0赫兹，芳香族-H)，7.17(1H，s，芳香族-H)，7.06(1H，d，J＝8.4赫兹，芳香族-H)，6.84(1H，d，J＝0.8赫兹，芳香族-H)，6.56(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族-H)，3.85(3H，s，CH3)，3.79(3H，s，CH3)，3.57(3H，s，CH3)，2.82(2H，t，J＝3.6赫兹，CH2)，2.61(2H，t，J＝3.6赫兹，CH2)；
＜实例1＞3[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]丙烷-1-醇
制备实例27中制备的甲基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙酸酯(57毫克，0.15毫摩尔)溶解于四氢呋喃(5毫克)，其中在0℃下缓慢加入溶于四氢呋喃的氢化铝锂(2.0M，0.15毫升，0.31毫摩尔)，随后搅拌，直到用薄层层析法确认反应完成。反应完成后，10％HCl加到混合物中，且乙酸乙酯和浓盐水也加入到其中。有机层分离并且用水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤，并进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶5)以得到目标化合物：一种白色固体(46毫克，87.5％)。
1H核磁共振(CDCl3，400兆赫兹)δ7.45(1H，dd，J＝2.0赫兹，8.5赫兹，芳香族H)，7.37(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族H)，6.98(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族H)，6.93(1H，d，J＝8.4赫兹，芳香族H)，6.84(1H，s，芳香族H)，6.64(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族H)，4.04(3H，s，CH3)，3.99(3H，s，CH3)，3.93(3H，s，CH3)，3.72(2H，q，J＝5.6赫兹，CH2)，2.79(2H，t，J＝8赫兹，CH2)，1.921.99(2H，m，CH2)；
＜实例2～13＞
表5中示出的化合物以与实例1中所描述的相同的方式制备。
[表5]
＜实例14＞2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-(3-羟丙基)-6-甲氧基苯酚
制备实例55中制备的甲基-3-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸酯(50毫克)溶解于四氢呋喃(3毫升)，其中在0℃下缓慢加入溶于四氢呋喃的氢化铝锂(2.0M，1.0当量)，随后搅拌，直到用薄层层析法确认反应完成。反应完成后，10％HCl加到混合物中。用乙酸乙酯和浓盐水提取反应混合物。有机层分离并且用水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤，并进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化以得到目标化合物：一种白色固体(38毫克，83.5％)。
1H核磁共振(CDCl3，500兆赫兹)δ7.45(1H，dd，J＝2.0赫兹，8.5赫兹，芳香族H)，7.37(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族H)，6.98(1H，s，芳香族H)，6.93(1H，d，J＝8.5赫兹，芳香族H)，6.84(1H，s，芳香族H)，6.64(1H，d，J＝0.5赫兹，aromaticH)，4.04(3H，s，CH3)，3.99(3H，s，CH3)，3.93(3H，s，CH3)，3.72(2H，t，J＝6.5赫兹，CH2)，2.79(2H，t，J＝7.5赫兹，CH2)，1.931.98(2H，m，CH2)；
＜实例15＞4-(3-羟丙基)-2-甲氧基-6-(3-甲基苯乙基)苯酚
除使用制备实例56中制备的甲基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-(3-甲基苯乙基)苯基)丙酸酯，而非甲基-3-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸酯外，所述目标化合物(246毫克，92.5％)为以制备实例14所描述的相同的方式制备得到。
1H核磁共振(CDCl3，400兆赫兹)δ7.17(1H，J＝8赫兹，芳香族H)7.056.99(3H，m，芳香族H)，6.58(1H，s，芳香族H)，6.53(1H，s，芳香族H)，5.55(1H，s，OH)，3.87(3H，s，CH3)，3.693.62(2H，m，CH2)，2.87(4H，q，J＝12赫兹，CH2)，2.60(2H，t，J＝8赫兹，CH2)，2.33(3H，s，CH3)，1.871.80(2H，m，CH2)，0.88(1H，t，J＝8赫兹，OH)。
＜实例16＞4-(3-羟丙基)-2-甲氧基-6-(4-甲基苯乙基)苯酚
除使用制备实例57中制备的甲基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-(4-甲基苯乙基)苯基)丙酸酯，而非甲基-3-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸酯外，所述目标化合物(79.7毫克，67.3％)为以制备实例14所描述的相同的方式制备得到。
1H核磁共振(CDCl3，400兆赫兹)δ7.12-7.07(4H，m，芳香族H)，6.57(1H，s，芳香族H)，6.52(1H，s，芳香族H)，5.54(1H，s，OH)，3.87(3H，s，CH3)，3.63(2H，q，J＝18赫兹，CH2)，2.872(4H，s，CH2)，2.59(2H，t，J＝8赫兹，CH2)，2.31(3H，s，CH3)，1.86-1.80(2H，m，CH2)，1.18(1H，t，J＝8赫兹，OH)。
＜实例17＞4-(3-羟丙基)-2-甲氧基-6-(3-甲氧基苯乙基)苯酚
除使用制备实例58制备的甲基-3-(4-羟基-3-甲氧基-5-(3-甲氧基苯乙基)苯基)丙酸酯，而非甲基-3-(3-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸酯外，所述目标化合物(130毫克，92.5％)为以制备实例14所描述的相同的方式制备得到。
1H核磁共振(CDCl3，400兆赫兹)δ7.19(1H，t，J＝8赫兹，芳香族H)，6.82(1H，d，J＝8赫兹，芳香族H)，6.74(2H，d，J＝12赫兹，芳香族H)，6.58(1H，s，芳香族H)，6.51(1H，s，芳香族H)，5.55(1H，s，OH)，3.87(3H，s，CH3)，3.78(3H，s，CH3)，3.65(2H，q，J＝16赫兹，CH2)，2.89(4H，s，CH2)，2.59(2H，t，J＝8赫兹，CH2)，1.861.79(2H，m，CH2)，1.23(1H，t，J＝10赫兹，OH)。
＜实例18＞[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]甲醇
制备实例1中制备的2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(0.1克，0.32毫摩尔)溶解于四氢呋喃(5毫升)，其中在0℃下缓慢加入溶于四氢呋喃的硼氢化钠(0.036克，0.096毫摩尔)，随后搅拌，直到用薄层层析法确认反应完成。反应完成后，10％HCl加到混合物中。用乙酸乙酯和浓盐水提取反应混合物。有机层分离并且用水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤，并进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)以得到目标化合物：一种白色固体(85毫克，84.6％)。
1H核磁共振(CDCl3，500兆赫兹)δ7.50(1H，dd，J＝2.0赫兹，8.0赫兹，芳香族-H)，7.47(1H，d，J＝1.5赫兹，芳香族-H)，7.15(1H，s，芳香族-H)，7.12(1H，s，芳香族-H)，7.07(1H，d，J＝8.5赫兹，芳香族-H)，6.92(1H，s，芳香族-H)，4.68(2H，d，J＝6.0赫兹，CH2)，4.14(1H，t，J＝6.0赫兹，OH)，4.02(3H，s，CH3)，3.92(3H，s，CH3)，3.87(3H，s，CH3)；
＜实例19＞(7-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-基)甲醇
除使用制备实例2中制备的7-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-甲醛，而非2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛(0.1克，0.32毫摩尔)外，所述目标化合物为以制备实例18所描述的相同的方式制备得到的一种白色固体。
1H-NMR(CDCl3，400兆赫兹)δ7.80(1H，d，J＝8.0赫兹，芳香族-H)，7.17(1H，s，芳香族-H)，6.83(13H，d，J＝8.8赫兹，芳香族-H)，6.75(1H，s，芳香族-H)，4.76(2H，d，J＝6.0赫兹，CH2)，4.05(3H，s，CH3)，3.85(3H，s，CH3)，2.55(3H，s，CH3)，2.64(1H，t，J＝12.4赫兹，OH)；
＜实例20＞2-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]乙醇
制备实例59中制备的2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-乙烯基苯并呋喃(30毫克，0.10毫摩尔)溶解于四氢呋喃(2毫升)，其中在0℃下缓慢加入溶于四氢呋喃的四氢呋喃硼烷复合物(1.0M，0.11毫升，0.11毫摩尔)，随后在室温下搅拌3小时。然后，0.1毫升10％氢氧化钠溶液和0.1毫升30％双氧水加入到其中，随后在室温下搅拌30分钟并在55℃下搅拌1小时。反应完成后，用乙酸乙酯和浓盐水提取反应混合物。有机层分离并且用水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤，并进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶5)以得到目标化合物：一种白色固体(0.014克，43.8％)。
1H核磁共振(CD3OD，500兆赫兹)δ7.46(1H，dd，J＝2.0赫兹，8.5赫兹，芳香族H)，7.44(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族H)，7.03(1H，d，J＝8.0赫兹，芳香族H)，7.01(1H，s，芳香族H)，6.98(1H，s，芳香族H)，6.74(1H，d，J＝0.5赫兹，芳香族H)，4.01(3H，s，CH3)，3.92(3H，s，CH3)，3.87(3H，s，CH3)，3.79(2H，t，J＝7.0赫兹，CH2OH)，2.88(2H，t，J＝7.0赫兹，CH2)；
＜实例21＞2-(7-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)苯并呋喃-5-基)乙醇
除使用制备实例60中制备的7-甲氧基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-乙烯基苯并呋喃，而非2-(3，4-.二甲氧基苯基)-7-甲氧基-5-乙烯基苯并呋喃外，所述目标化合物为以制备实例20所描述的相同的方式制备的一种白色固体(0.016克，50.1％)。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ7.78(1H，d，J＝9.6赫兹，芳香族H)，7.04(1H，s，芳香族H)，6.83(2H，d，J＝7.6赫兹，芳香族H)，6.71(1H，s，芳香族H)，6.66(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族H)，4.04(3H，s，CH3)，3.91(2H，s，CH2)，3.84(3H，s，CH3)，2.95(2H，t，J＝6.4赫兹，CH2)，2.54(3H，s，CH3)；
＜实例22＞4-(5-(3-羟丙基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基苯酚
制备实例61中制备的3-(2-(4-(叔丁基二甲氧基硅氧基)-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇(70毫克，0.16毫摩尔)溶解于四氢呋喃(5毫升)，其中在0℃下加入四丁基氟化铵(0.32毫摩尔)，随后在室温下搅拌30分钟。反应完成后，反应混合物进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶5)以得到目标化合物：一种白色固体(45毫克，86.1％)。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ7.39(1H，dd，J1＝2.0赫兹，J2＝2.0赫兹，芳香族-H)，7.37(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族-H)，6.97(2H，d，J＝7.6赫兹，芳香族-H)，6.81(1H，s，芳香族-H)，6.63(1H，s，芳香族-H)，4.03(3H，s，CH3)，3.99(3H，s，CH3)，3.71(2H，t，J＝6.4赫兹，CH2)，2.78(2H，t，J＝3.6赫兹，CH2)，1.91-1.98(2H，m，CH2)；
＜实例23＞5-(5-(3-羟丙基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基苯酚
除使用制备实例62中制备的3-(2-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲氧基苯基-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇)，而非3-(2-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇外，所述目标化合物(40毫克，67.8％)为以制备实例22所描述的相同的方式制备得到。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ7.35(1H，dd，J1＝2.4赫兹，J2＝1.6赫兹，芳香族-H)，7.30(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族-H)，7.00(1H，d，J＝8.4赫兹，芳香族-H)，6.97(1H，d，J＝0.8赫兹，芳香族-H)，6.88(1H，s，芳香族-H)，6.70(1H，s，芳香族-H)，4.01(3H，s，CH3)，3.90(3H，s，CH3)，3.59(2H，t，J＝7.6赫兹，CH2)，2.74(2H，t，J＝8.0赫兹，CH2)，1.86-1.90(2H，m，CH2)；
＜实例24＞5-(5-(3-羟丙基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯-1，3-二醇
除使用制备实例63中制备的3-(2-(3，5-双(叔丁基二甲基硅氧基)苯基-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇)，而非3-(2-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇外，所述目标化合物(90毫克，85.5％)为以制备实例22所描述的相同的方式制备得到。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ7.35(2H，s，OH)，7.12(1H，s，芳香族-H)，6.97(1H，s，芳香族-H)，6.74(1H，s，芳香族-H)，6.72(1H，d，J＝2.4赫兹，芳香族-H)，6.22(1H，t，J＝2.4赫兹，芳香族-H)，4.46(1H，t，J＝4.8赫兹，OH)，3.93(3H，s，CH3)，3.42(2H，q，J＝6.4赫兹，CH2)，2.65(2H，t，J＝8.0赫兹，CH2)，1.71-1.78(2H，m，CH2)；
＜实例25＞4-(5-(3-羟丙基(-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)苯-1，2-二醇
除使用制备实例64中制备的3-(2-(3，4-双(叔丁基二甲基硅氧基)苯基-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇)，而非3-(2-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇外，所述目标化合物(70毫克，74.5％)为以制备实例22所述相同的方式制备得到。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ7.12(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族-H)，7.16(1H，dd，J＝2.0赫兹，J＝2.0赫兹，芳香族-H)，6.98(1H，s，芳香族-H)，6.94(1H，s，芳香族-H)，6.81(1H，d，J＝8.4赫兹，芳香族-H)，6.71(1H，s，芳香族-H)，3.94(3H，s，CH3)，3.43(2H，t，J＝6.8赫兹，CH2)，2.66(2H，t，J＝8.0赫兹，CH2)，1.71-1.78(2H，m，CH2)；
＜实例26＞4-(5-(3-羟丙基)-7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2，6-二甲氧基苯酚
除使用制备实例65中制备的3-(2-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3，5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇，而非3-(2-(4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)丙烷-1-醇外，所述目标化合物(80毫克，74.8％))为以制备实例22所描述的相同的方式制备得到。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ8.79(1H，s，OH)，7.21(1H，s，芳香族-H)，7.10(2H，s，芳香族-H)，6.96(1H，s，芳香族-H)，6.74(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族-H)，6.22(1H，t，J＝2.4赫兹，芳香族-H)，4.47(1H，s，OH)，4.03(3H，s，CH3)，3.86(6H，s，CH3)，3.44(2H，t，J＝6.4赫兹，CH2)，2.67(2H，t，J＝8.0赫兹，CH2)，1.73-1.80(2H，m，CH2)；
＜实例27＞2-(3，4-二甲氧基苯乙基)-5-(3-羟丙基)-7-醇
制备实例68中制备的甲基-3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-羟基苯并呋喃-5-基)丙酸酯(56毫克，0.16毫摩尔)溶解于四氢呋喃(5毫升)，其中在0℃下缓慢加入溶于四氢呋喃的氢化铝锂(2.0M，0.15毫升，0.31毫摩尔)，随后搅拌，直到用薄层层析法确认反应完成。反应完成后，10％HCl加入到混合物中，且乙酸乙酯和浓盐水也加入到其中。有机层分离并且用水进行洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，进行过滤，并进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶5)以得到目标化合物：一种白色固体(36毫克，67.9％)。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ9.88(1H，s，芳香族-OH)，7.43(1H，dd，J1＝1.6赫兹，J2＝2.0赫兹，芳香族-H)，7.41(1H，m，d，J＝2.0赫兹，芳香族-H)，7.16(1H，s，芳香族-H)，7.06(1H，d，J＝8.4赫兹，芳香族-H)，6.81(1H，d，J＝0.8赫兹，芳香族-H)，6.55(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族-H)，3.85(3H，s，CH3)，3.79(3H，s，CH3)，3.36-3.44(2H，m，CH2)，2.57(2H，t，J＝8.4赫兹，CH2)，1.67-1.74(2H，m，CH2)；
＜实例28＞3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基)乙酸丙酯
实例1中制备的3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基苯并呋喃-5-基]丙烷-1-醇(50毫克，0.09毫摩尔)溶解于四氢呋喃(5毫升)，其中加入三乙胺，随后搅拌10分钟。在0℃下向混合物中加入乙酰氯，随后在室温下搅拌12小时。然后，反应混合物进行减压浓缩。残渣经硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)以得到目标化合物：一种白色固体(40毫克，71％)。
1H核磁共振(CD3OD，400兆赫兹)δ7.45(1H，dd，J＝2.0赫兹，J＝2.0赫兹，芳香族-H)，7.36(1H，d，J＝2.0赫兹，芳香族-H)，6.96(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族-H)，6.93(1H，d，J＝8.4赫兹，芳香族-H)，6.84(1H，s，芳香族-H)，6.61(1H，d，J＝1.2赫兹，芳香族-H)，4.13(2H，d，J＝6.8赫兹，CH2)，4.04(3H，s，CH3)，3.99(3H，s，CH3)，3.93(3H，s，CH3)，2.76(2H，d，J＝7.6赫兹，CH2)，2.07(3H，s，CH3)，1.97-2.04(2H，m，CH2)；
＜实验实例1＞巨噬细胞的细胞存活率的评价
小鼠来源的巨噬细胞的Raw264.7(ATCC TIB71)细胞，接种到包含DMEM(韩国Welgene公司的杜尔伯科改良伊格尔培养基)的96孔板中，在1×104细胞/孔的密度下补充有10％胎牛血清(FBS)、2mM谷氨酰胺、青霉素(100单位/毫升)、及链霉素(100微克/毫升)。细胞在37℃下在5％CO2中培养4小时以便将细胞附着在板上。之后，用不同浓度下的每个试样处理细胞，随后进一步培养24小时。为了调查细胞存活率，5毫克/毫升的MTT(美国俄亥俄州的Amresco公司的3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基溴化四唑)分配给所述细胞(10微升/孔)，随后培养4小时。然后，除去上层清液。通过线粒体从MTT中还原的甲瓒溶解到100微升DMSO中，然后对OD570进行测量。0.2％DMSO用于负控制。将负控制的NO视为100％，细胞存活率被计算并且在表6中示出。
[表6]
实例 细胞存活率(％，10μM)的等级 1 A 2 A 3 A 4 A 5 A 6 A 7 A 8 A 9 A 14 C 15 A 16 A 17 B 18 A 20 B 22 A 23 B 24 A 25 A 26 A 27 B 28 A
(如表6所示，对10μM的试样浓度下细胞存活率(％)进行测量并根据以下等级进行分类：
A：90<A≤100；
B：80<B≤90；及
C：70<C≤80。)
如表6所示，当本发明的2-苯基苯并呋喃衍生物在10μM的浓度下处理时，细胞存活率(％)是非常出色的，表明其对巨噬细胞影响较小，换句话说其对巨噬细胞具有较低毒性，使得其能有效地用作用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。
＜实验实例2＞化合物对炎症诱导的巨噬细胞的影响
1.氮氧化物(NO)生成的抑制
Raw264.7(ATCC TIB71)细胞在1×105的细胞/孔密度下接种到包含与实验实例1所用的相同培养基的96孔板中。细胞在37℃下在5％的CO2中培养4小时以便将细胞附着在板上。细胞用不同浓度下的每个试样进行处理，随后进一步培养1小时。炎症诱导的巨噬细胞(LPS)在500纳克/毫升的最终浓度下进行处理，随后进一步培养24小时。取100微升上层清液并且移至新盘中，其与格里斯试剂(1％磺胺、0.1％盐酸萘乙二胺和5％磷酸的混合物)，随后反应10分钟。然后，计量OD540。通过使用由硝酸钠制备的亚硝酸钠标准曲线量化NO生成，该硝酸钠溶解在不同浓度下的同一培养基中。将巨噬细胞诱导的炎症的NO生成视为100％，NO生成抑制率被计算并且在表7中示出。
[表7]
(如表7所示，NO生成抑制率(％)根据实例中的化合物进行测量并根据以下等级进行分类：
A：35<A≤100；
B：25<B≤35；
C：15<C≤25；及
D：5<D≤15。)
如表7所示，本发明的2-苯基苯并呋喃衍生物可显示至少30％NO生成抑制率，表明这些衍生物在抑制NO生成方面非常出色，使得它们能有效地用作用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。
2.白细胞介素-6(IL-6)生成的抑制
Raw264.7细胞以实验实例＜2-1＞中所描述的相同的方式进行分布，并且用不同浓度下的每个试样进行处理的上层清液中包括的IL-6通过酶联免疫吸附试验(美国加州圣地亚哥BD Biosciences公司的IL-6ELISA试剂盒)进行测量。
具体地，10倍稀释的上层清液分布在96孔板上，IL-6抗体附着在该96孔板上，随后粘附2小时。粘附后的剩余上层清液用洗涤缓冲液进行洗涤。检测抗体和HRP粘附在洗涤过的板上一小时。洗涤剩余的抗体。通过使用TMB底物，诱导显色反应。用硫酸溶液终止反应。然后，计量OD450。通过使用试剂盒中包括的标准IL-6所画出的标准曲线，将上层清液中的IL-6量化。通过测量在LPS治疗组中能抑制IL-6生成多达50％的同一浓度来计算IL-6抑制率，并且结果在表8中示出。
[表8]
(如表8所示，关于IL-6生成的IC50(μM)根据实例中的化合物进行测量并根据以下等级进行分类：
A：A≤10；
B：10<B≤20；
C：20<C≤30；
D：30<D≤40；及
E：40<E≤50。)
如表8所示，本发明的2-苯基苯并呋喃衍生物可在低浓度下抑制白细胞介素-6(IL-6)生成，表明这些衍生物在抑制IL-6生成方面非常出色，使得它们能有效地用作用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。
3.肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的抑制
Raw264.7细胞以实验实例＜2-1＞中所描述的相同的方式进行分布，并用在不同浓度下均具有高NO和IL-6抑制效果的试样进行处理。上层清液中所包括的TNF-α通过酶联免疫吸附试验(美国明尼苏达州R&DSystems公司的TNF-α ELISA试剂盒)进行测量。
具体地，100倍稀释的上层清液分布在96孔板上，TNF-α抗体附着在该96孔板上，随后粘附2小时。粘附后的剩余上层清液用洗涤缓冲液进行洗涤。检测抗体和HRP粘附在洗涤过的板上一小时。洗涤剩余的抗体。通过使用TMB底物，诱导显色反应。用硫酸溶液终止反应。然后，计量OD450。通过使用试剂盒中包括的标准TNF-α所画出的标准曲线，将上层清液中的TNF-α量化。通过测量在LPS治疗组中能抑制TNF-α生成多达50％的同一浓度计算TNF-α抑制率，并且结果在表9中示出。
[表9]
(如表9所示，关于TNF-α生成的IC50(μM)根据实例中的化合物进行测量并根据以下等级进行分类：
A：1<A≤3；
B：3＜B≤5；
C：5<C≤10；
D：10<D≤15；及
E：15<E≤17。)
如表9所示，本发明的2-苯基苯并呋喃衍生物可在低浓度下抑制TNF-α生成，表明这些衍生物在抑制TNF-α生成方面非常出色，使得它们能有效地用作用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物。
＜制造实例1＞药物制剂的制备
＜1-1＞粉剂的制备
式1或式2所表示的衍生物 2克
乳糖 1克
根据用于制备粉剂的常规方法，通过混合以上所有组分，将其装入密封包装中，制备粉剂。
＜1-2＞片剂的制备
式1或式2所表示的衍生物 100毫克
玉米淀粉 100毫克
乳糖 100毫克
硬脂酸镁 2毫克
通过用于制备片剂的常规方法，通过混合以上所有组分，制备片剂。
＜1-3＞胶囊的制备
式1或式2所表示的衍生物 100毫克
玉米淀粉 100毫克
乳糖 100毫克
硬脂酸镁 2毫克
根据用于制备胶囊的常规方法，通过混合以上所有组分，将其装入明胶胶囊中，制备胶囊。
＜1-4＞注射液的制备
式1或式2所表示的衍生物 10微克/毫升
弱盐酸BP直到pH值为3.5
可注射的氯化钠BP多达1毫升
本发明的化合物溶解在适当体积的可注射的氯化钠BP中。通过使用弱盐酸BP将所制备的溶液的PH值调整为3.5。通过使用可注射的氯化钠BP调整体积。溶液很好地混合并且装入5毫升I型透明玻璃安瓶中。通过熔融瓶口的玻璃，紧跟着通过高压灭菌器在120℃下消毒至少15分钟，将安瓶密封。
＜制造实例2＞保健食品的制备
式1或式2所表示的衍生物500纳克
复合维生素 适量
维生素A醋酸酯 70微克
维生素E 1.0毫克
维生素B1 0.13毫克
维生素B2 0.15毫克
维生素B6 0.5毫克
维生素B12 0.2微克
维生素C 10毫克
生物素 10微克
烟酰胺 1.7毫克
叶酸 50微克
泛酸钙 0.5毫克
矿物质 适量
硫酸亚铁 1.75毫克
氧化锌 0.82毫克
碳酸镁 25.3毫克
磷酸二氢钾 15毫克
无水磷酸氢二钾 55毫克
柠檬酸钾 90毫克
碳酸钙 100毫克
氯化镁 24.8毫克
维生素和矿物质根据保健食品的较好的组成比进行混合。然而，可调整组成比。成分根据用于制备保健食品的常规方法进行混合，然后根据该常规方法制备用于保健食品的组合物。
＜制造实例3＞保健饮料的制备
式1或式2所表示的衍生物500纳克
柠檬酸 1000毫克
低聚糖 100克
梅(梅子)提取物 2克
牛磺酸 1克
纯净水多达 900毫升
以上成分根据用于制备保健饮料的常规方法进行混合。在85℃下将混合物加热1小时，同时进行搅拌然后过滤。滤液装入2升的消毒过的容器中，这些容器密封并且再次消毒，保存在冰箱里直到它们将会用于制备保健饮料的组合物。
适于受欢迎的饮料的成分根据优选的混合比进行混合，但是组成比可根据地区偏好和国家偏好等进行调整。
本领域技术人员应当理解，上文说明书中所公开的概念和具体实施例可方便地用作修改或设计实现本发明的同样目的的其他实施例的基础。本领域技术人员还应当理解，这样的等效实施例并未偏离所附权利要求书中提出的本发明的精神和范围。