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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610962065.3 (22)申请日 2016.11.04 (71)申请人 山东铂源药业有限公司 地址 251400 山东省济南市济阳县济北经 济开发区强劲街 (72)发明人 赵孝杰刘远慧张敏梁辉 吕红超 (74)专利代理机构 济南诚智商标专利事务所有 限公司 37105 代理人 韩百翠 (51)Int.Cl. C07D 295/205(2006.01) (54)发明名称 一种1-BOC-哌嗪的合成方法 (57)摘要 本发明公开了一种1-BOC-哌嗪的合成方法。 该方法先。
2、以2-吗啉酮与BOC酸酐进行反应生成N- BOC-吗啉酮后， 再与氨气反应生成1-BOC-哌嗪。 该方法反应步骤简单， 产物收率高、 纯度高， 适宜 于工业化生产。 权利要求书1页 说明书3页 CN 106543107 A 2017.03.29 CN 106543107 A 1.一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 包括以下步骤： (1)由2-吗啉酮和二碳酸二叔丁酯反应生成N-BOC-吗啉酮； (2)N-BOC-吗啉酮和氨气反应生成1-BOC-哌嗪。 2.如权利要求1所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， (1)向反应器中加入溶剂二氯甲烷和2-吗啉酮， 控温-5-0下滴加二。
3、碳酸二叔丁酯， 滴 加完毕继续维持-5-0反应1.53.0小时； 反应完成后加水搅拌， 分出水层， 有机层减压浓 缩整除溶剂得到N-BOC-吗啉酮； 然后向N-BOC-吗啉酮中加入醇类溶剂， 溶清后全部转入高 压反应釜； (2)高压反应釜先用氮气置换； 然后控制温度3050、 压力0.10.3Mpa下， 高压反应 釜内的溶液与通入的氨气进行反应， 直至反应完全； (3)反应完成后， 减压浓缩反应液至干， 然后加入溶剂打浆， 抽滤、 烘干得1-BOC-哌嗪。 3.如权利要求2所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 所述醇类溶剂为甲醇或 乙醇。 4.如权利要求2所述的一种1-BOC-哌。
4、嗪的合成方法， 其特征是， 所述2-吗啉酮和二碳酸 二叔丁酯的摩尔比为1： 1.01.1。 5.如权利要求2所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 所述步骤(2)控制温度 40， 压力0.2Mpa。 6.如权利要求5所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 所述步骤(2)具体为： 高 压反应釜先用氮气置换； 然后控温40下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应的进行， 需要通入的氨气逐渐减少， 直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时， 停止通氨气； 继续控制温度40、 压力0.2Mpa下反应1.53.0小时， 使反应完全。 7.如权利要求2-6中。
5、任意一项所述的一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 所述步骤 (3)打浆用溶剂为正已烷或者石油醚。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106543107 A 2 一种1-BOC-哌嗪的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 属于有机化学技术领域。 背景技术 0002 1-BOC-哌嗪， 中文别名： BOC-哌嗪-N-叔丁氧羰基哌嗪、 哌嗪-1-甲酸叔丁酯； 分子 式C9H18N2O2， 分子量： 186.25。 化学结构式如下所示： 0003 0004 1-BOC-哌嗪， 是一种重要的化工、 药品中间体， 在生产达沙替尼、 盐酸氟罗沙星、 恩 氟沙星、。
6、 普卢利沙星、 齐拉西酮、 1-5-(三氟甲基)-2-吡啶基哌嗪、 4-(1-哌嗪基)苯酚、 5- (1-哌嗪基)-2-苯并呋喃羧酸乙酯、 7-氯-4-(1-哌嗪基)喹啉等药品或化工品时都会用到1- BOC-哌嗪。 0005 目前， 关于1-BOC-哌嗪合成方法的报道较少， 现有的合成方法主要是通过BOC酸酐 (二碳酸二叔丁酯)和哌嗪直接进行反应制得， 这种合成方法在反应时会产生大量的副产物 双BOC哌嗪， 这样不仅会造成大量的原料浪费， 而且后续还需要将双BOC哌嗪与1-BOC-哌嗪 分离或者将双BOC哌嗪转化为1-BOC-哌嗪， 后处理难度大， 不利于工业化生产。 发明内容 0006 本发。
7、明克服了上述现有技术的不足， 提供了一种1-BOC-哌嗪的合成方法。 该方法 先以2-吗啉酮与BOC酸酐进行反应生成N-BOC-吗啉酮后， 再与氨气反应生成1-BOC-哌嗪。 该 方法反应步骤简单， 产物收率高、 纯度高， 适宜于工业化生产。 0007 本发明的技术方案是： 一种1-BOC-哌嗪的合成方法， 其特征是， 包括以下步骤： 0008 (1)由2-吗啉酮(化合物 )和BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯)反应生成N-BOC-吗啉酮 (化合物)； 0009 (2)N-BOC-吗啉酮和氨气反应生成1-BOC-哌嗪(化合物)。 0010 具体反应方程式如下所示： 0011 0012 上述合成方法， 。
8、具体包括以下步骤： 0013 (1)向反应器中加入溶剂二氯甲烷和2-吗啉酮， 控温-5-0下滴加二碳酸二叔丁 酯， 滴加完毕继续维持-5-0反应1.53.0小时； 反应完成后加水搅拌， 分出水层， 有机层 减压浓缩整除溶剂得到N-BOC-吗啉酮； 然后向N-BOC-吗啉酮中加入醇类溶剂， 溶清后全部 说明书 1/3 页 3 CN 106543107 A 3 转入高压反应釜； 0014 (2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控制温度3050、 压力0.1 0.3Mpa下， 高压反应釜内的溶液与通入的氨气(通过氨气的通入调节反应釜压力0.1 0.3Mpa)进行反应， 直至反应完全； 00。
9、15 (3)反应完成后， 减压浓缩反应液至干， 然后加入溶剂打浆， 抽滤、 烘干得1-BOC-哌 嗪。 0016 优选的， 所述醇类溶剂为甲醇或乙醇。 0017 优选的， 所述2-吗啉酮和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1： 1.01.1。 0018 优选的， 所述步骤(2)控制温度40， 压力0.2Mpa。 0019 优选的， 所述步骤(2)具体为： 高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控温40 下持续向釜中通入氨气使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应的进行， 需要通入的氨气逐 渐减少， 直至不通氨气釜内压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)， 停止通氨气； 继续 控制温度40、 。
10、压力0.2Mpa下反应1.53.0小时， 使反应完全。 0020 优选的， 所述步骤(3)打浆所用溶剂优选为正已烷或者石油醚。 0021 本发明的有益效果是： 该方法反应步骤简单， 产物收率高(90)、 纯度高( 99.50)， 适宜于工业化生产。 具体实施方式 0022 以下结合实施例对本发明进一步说明， 但是本发明并不局限于此。 0023 实施例1： 0024 (1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、 50g的2-吗啉酮， 开启搅拌， 控温-5-0 滴加二碳酸二叔丁酯116g， 滴加完毕继续-5-0反应2小时， 然而后加400ml纯化水， 搅拌 30分钟后分出水层， 减压浓缩有。
11、机层， 得到N-BOC-吗啉酮； 然后向反应瓶中加入450ml无水 乙醇， 溶清后全部转入1000ml高压反应釜； 0025 (2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控温40下持续向釜中通入氨气 使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应的进行， 需要通入的氨气逐渐减少， 直至不通氨气釜内 压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)， 停止通氨气； 继续控制温度40、 压力0.2Mpa 下反应2.5小时， 使反应完全； 0026 (3)然后减压浓缩反应液至干， 再加入280ml正已烷搅拌1小时后抽滤、 烘干得白色 固体84.2g， 收率90.9， 纯度99.53。 0027 实施例2。
12、： 0028 (1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、 50g 2-吗啉酮， 开启搅拌， 控温-5-0 滴加二碳酸二叔丁酯115g， 滴加完毕继续-5-0反应2小时， 然而后加400ml纯化水， 搅拌30 分钟后分出水层， 减压浓缩有机层， 然后向反应瓶中加入450ml无水甲醇， 溶清后全部转入 1000ml高压反应釜； 0029 (2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控温40下持续向釜中通入氨气 使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应的进行， 需要通入的氨气逐渐减少， 直至不通氨气釜内 压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)， 停止通氨气； 继续控制温度40、。
13、 压力0.2Mpa 下反应2.5小时， 使反应完全； 说明书 2/3 页 4 CN 106543107 A 4 0030 (3)然后减压浓缩反应液至干， 然后加入280ml正已烷搅拌1小时后抽滤、 烘干得白 色固体85.0g， 收率91.8， 纯度99.46。 0031 实施例3： 0032 (1)向1000ml反应瓶中加入500ml二氯甲烷、 50g 2-吗啉酮， 开启搅拌， 控温-5-0 滴加二碳酸二叔丁酯118g， 滴加完毕继续-5-0反应2.5小时， 然而后加400ml纯化水， 搅拌 30分钟后分出水层， 减压浓缩有机层， 得到N-BOC-吗啉酮； 然后向反应瓶中加入450ml无水 乙醇， 溶清后全部转入1000ml高压反应釜； 0033 (2)高压反应釜先用氮气置换(常压状态)； 然后控温40下持续向釜中通入氨气 使釜内压力维持在0.2Mpa； 随着反应的进行， 需要通入的氨气逐渐减少， 直至不通氨气釜内 压力也能维持在0.2Mpa时(即反应基本完成)， 停止通氨气； 继续控制温度40、 压力0.2Mpa 下反应2.5小时， 使反应完全； 0034 (3)然后减压浓缩反应液至干， 再加入280ml石油醚搅拌1小时后抽滤、 烘干得白色 固体84.6g， 收率91.3， 纯度99.51。 说明书 3/3 页 5 CN 106543107 A 5 。