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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710520711.5 (22)申请日 2017.06.30 (71)申请人 苏州卫生职业技术学院 地址 215000 江苏省苏州市科华路28号 (72)发明人 张立光龚逸奕丁荣敏 (74)专利代理机构 南京经纬专利商标代理有限 公司 32200 代理人 曹毅 (51)Int.Cl. C07D 239/42(2006.01) (54)发明名称 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 (57)摘要 本发明提供了瑞舒伐他汀钙中间体的制备 方法。 瑞舒伐他汀钙中间体即式 所示化合物的 制备。
2、方法， 其中为式 ， 包括 以下步骤：（1） 将对氟苯甲醛、 异丁酰乙酸甲酯、 尿素在催化剂的作用下生成式II所示的化合物 5， 其中式II为；（2） 将化 合物5在氧化剂过硫酸钾的作用下生成式III所 示的化合物6， 其中式III为 ；（3） 将化合物6、 对甲苯 磺酰氯、 N-甲基甲磺酰胺在催化剂的作用下生成 式IV所示化合物7， 其中式IV为 ；（4） 将化合物7在还原剂 红铝溶液的作用下常温反应生成式I所示的目标 化合物， 再将目标化合物用结晶溶液结晶， 得到 纯化的目标化合物。 本发明提供瑞舒伐他汀钙中 间体的制备方法， 其生产成本低、 条件温和、 操作 简便。 权利要求书2页 说明。
3、书6页 CN 107235918 A 2017.10.10 CN 107235918 A 1.瑞舒伐他汀钙中间体即式 所示化合物1的制备方法， 式 其特征在于， 包括以下步骤： 将对氟苯甲醛、 异丁酰乙酸甲酯和尿素在催化剂的作用下生成式II所示的化合物5； 式II 将化合物5在氧化剂过硫酸钾的作用下生成式III所示的化合物6； 式III 将化合物6、 对甲苯磺酰氯和N-甲基甲磺酰胺在催化剂的作用下生成式IV所示化合物 7； 式IV 将化合物7在还原剂红铝溶液的作用下常温反应生成式I所示的目标化合物1， 再将目 标化合物1用结晶溶液结晶， 得到纯化的目标化合物1； 具体合成路线为： 权利要求书 。
4、1/2 页 2 CN 107235918 A 2 。 2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 其特征在于： 步骤 （1） 中所 述的催化剂为甲醇、 氯化亚铜和硫酸的混合物。 3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 其特征在于： 步骤 （3） 中所 述的催化剂为碳酸钾或碳酸钾和乙酸正丁酯的混合物。 4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 其特征在于： 步骤 （4） 中所 述的结晶溶液为乙酸乙酯和正庚烷的混合溶液。 5.根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 其特征在于： 所述的乙酸乙 酯和正庚烷的体积比为1:2。 权利要求书 2/2 页。
5、 3 CN 107235918 A 3 瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药品合成领域， 具体涉及瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。 背景技术 0002 随瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)， 化学名： 双-E-7-4-(4-氟基苯基)- 6-异丙基 -2-甲基(甲磺酰基)氨基-嘧啶-5-基-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸钙盐， 是一种他汀类降血脂药物， 属于羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。 瑞舒伐他汀 钙是日本盐野义制药市。 本品在降低LDC-C的同时， 可显著升高HDL-C， 与已上市的其他他汀 类药物相比， 瑞舒伐。
6、他汀钙在HMG-COA还原酶的抑制作用等方面有更好的药理学特性， 同时 具备毒副作用低的优点， 被誉为 “超级他汀” 。 对于瑞舒伐他汀钙的合成， 其重要中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲 磺酰)氨基 嘧啶-5-甲醇(化合物1)的合成是目前工艺研究的热点。 有关化合物1合成的文献报道较多， 主要有两条合成路线： (1)合成路线 为 (2)合成路线为 说明书 1/6 页 4 CN 107235918 A 4 合成路线是在合成路线 的基础上改进而来， 相比原路线， 操作简单， 步骤缩短， 收率 提高， 但是还是存在以下问题： (1)由化合物5氧化制备化合物6的过程中， 使。
7、用大量硝酸为氧化剂， 环境污染大， 后处 理需要大量碱液中和， 生产效率低下； (2)由化合物7还原得到目标化合物1的过程中， 主要有两种方法， 第一种方法是先将化 合物7水解为酸， 再使用硼氢化钾还原为醇， 此方法增加了合成步骤和生产成本。 第二种方 法需要在-78低温下用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)直接还原化合物7， 此方法反应条件苛 刻， 不适用于工业化生产。 因此作为瑞舒伐他汀钙重要的中间体， 化合物1的合成工艺有巨 大的改进需求与空间。 发明内容 0003 要解决的技术问题： 本发明的目的是提供瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 其生 产成本低、 条件温和、 操作简便。 0004 技。
8、术方案： 瑞舒伐他汀钙中间体即式 所示化合物1的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)将对氟苯甲醛、 异丁酰乙酸甲酯和尿素在催化剂的作用下生成式II所示的化合物 5； 说明书 2/6 页 5 CN 107235918 A 5 (2)将化合物5在氧化剂过硫酸钾的作用下生成式III所示的化合物6； (3)将化合物6、 对甲苯磺酰氯和N-甲基甲磺酰胺在催化剂的作用下生成式IV所示化合 物 7； (4)将化合物7在还原剂红铝溶液的作用下常温反应生成式I所示的目标化合物1， 再将 目标化合物1用结晶溶液结晶， 得到纯化的目标化合物1； 具体合成路线为： 进一步的， 所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制。
9、备方法， 步骤(1)中所述的催化剂为甲醇、 氯化亚铜和硫酸的混合物。 进一步的， 所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 步骤(3)中所述的催化剂为碳酸钾 或碳酸钾和乙酸正丁酯的混合物。 进一步的， 所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 步骤(4)中所述的结晶溶液为乙酸 乙酯和正庚烷的混合溶液。 说明书 3/6 页 6 CN 107235918 A 6 进一步的， 所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 所述的乙酸乙酯和正庚烷的体积 比为1:2。 有益效果： 本发明提供瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法， 与现有技术相比， 本发明主要 具有以下优点： (1)以过硫酸钾为氧化剂， 反应更为干净， 后处理简。
10、单， 并且避免了原工艺中大量使用 硝酸产生的不良影响； (2)以红铝溶液为还原剂， 在0下反应， 其反应条件温和， 转化率高， 杂质较少， 克服了 以二异丁基氢化铝为还原剂， 在-30下反应成本高的问题； (3)目前生产得到化合物1未经过结晶， 直接由萃取液旋蒸至干得到， 很难保证最终产 品的质量， 且不适应工业化大生产的需求， 本发明选用乙酸乙酯/正庚烷溶剂体系结晶产 品， 可以保证产品收率和质量的平衡。 具体实施方式 实施例1 1.1式II化合物5的制备 在1000mL三颈烧瓶中加入甲醇、 对氟苯甲醛24.8g(0.2mol)、 异丁酰乙酸甲酯28.8g (0.2mol)、 尿素21g(0。
11、.35mol)、 氯化亚铜0.2g(0.002mol)和1mol/L硫酸2mL， 加热至78回 流反应9h， 冰水浴下0搅拌2h， 过滤， 用冷乙醇洗3次， 65干燥得55.3g化合物5， 收率 94.5， mp:224225。 1H-NMR(CDCl3,400MHz) :1.181.23(d,6H,CH32),3.62(s,3H, CH3), 4.134.16(m,1H,CHCH3CH3),5.30(d,1H,CHNH),5.54(d,1H,CHNH), 6.86(s,1H, NH),6.997.02(m,2H,ArH),7.267.29(m,2H,ArH)。 1.2式III化合物6的合成 。
12、向500mL三颈瓶中依次加入化合物5为55g(0.19mol)、 过硫酸钾50.8g(0.19mol)， 乙腈 300ml， 水60ml加热至回流， 搅拌5h。 反应完全后， 减压蒸出乙腈， 再加入水300ml， 用浓盐酸 调 pH值到1-2， 加入乙酸乙酯300ml萃取， 弃去有机相， 水相用5mol/L氢氧化钠溶液中和至 中性， 析出大量黄色固体， 搅拌30min， 抽滤， 水洗， 干燥得51.73g化合物6， 收率95.0。 mp: 192193。 1H-NMR(CDCl3,400MHz) :1.271.42(d,6H,CH3 2),3.233.26(m,1H, CHCH3CH3),3.。
13、61(s,3H,CH3),7.147.18(m,2H,ArH),7.607.65(m,2H,ArH), 13.03(s,1H,OH)。 1.3式IV化合物7的合成 1000mL圆底烧瓶中加入51g(0.18mol)化合物6， 碳酸钾粉末31.9g(0.23mol)， 乙酸正丁 酯 340mL， 对甲苯磺酰氯38g(0.2mol)， 升温至45， 搅拌30min反应完全， 加入碳酸钾粉末 37.3g(0.27mol)， N-甲基甲磺酰胺25.1g(0.23mol)升温至125回流反应， 搅拌3h， 冷却至 室温， 反应液倒入400mL水中， 搅拌10min， 分液， 水层用乙酸正丁酯萃取3次， 。
14、合并有机层， 用 水洗2次， 饱和食盐水洗2次， 有机相无水Na2SO4干燥， 浓缩得白色固体粗品69g， 用 95乙 醇重结晶， 65干燥得64.6g白色固体， 即为化合物7， 收率94.0， mp:128130。 1H-NMR (CDCl3,400MHz) :1.311.33(d,6H,CH32),3.203.23(m,1H,CHCH3CH3), 3.55(s,3H, CH3),3.61(s,3H,NCH3),3.70(s,3H,SCH3),7.147.18(m,2H,ArH), 7.677.70(m,2H, ArH)。 说明书 4/6 页 7 CN 107235918 A 7 1.4式I。
15、目标化合物I的制备 向1000mL三颈瓶中依次加入四氢呋喃600ml， 化合物7为69g(0.18mol)， 冰浴搅拌下， 滴 加70的红铝甲苯溶液130.68g(0.45mol)， 反应完全后， 加入水500ml， 分层， 有机相再分别 用10Na2CO3溶液和饱和食盐水洗涤， 减压浓缩有机相， 得到粗品， 再用乙酸乙酯/ 正庚烷 (v/v1/2)重结晶得到白色固体60.2g， 收率94.2， mp:134。 目标化合物I的总收率为 79.5。 1H-NMR(CDCl3,400MHZ) :1.321.34(d,6H,CH32), 3.48(m,1H,CHCH3CH3),3.51 (s,3H,。
16、NCH3),3.52(s,3H,SCH3), 4.64(s,2H,CH2OH),7.167.19(m,2H,ArH),7.677.71 (m,2H,ArH)。 对比例1 2.1式II化合物5的制备 在1000mL三颈烧瓶中加入甲醇、 对氟苯甲醛49.6g(0.4mol)、 异丁酰乙酸甲酯57.6g (0.4mol)、 尿素42g(0.7mol)、 氯化亚铜0.4g(0.004mol)和1mol/L硫酸4mL， 加热至78回流 反应9h， 冰水浴下0搅拌2h， 过滤， 用冷乙醇洗3次， 65干燥得110.6g化合物5， 收率 94.5， mp:224225。 1H-NMR(CDCl3,400MH。
17、z) :1.181.23(d,6H,CH32),3.62(s,3H, CH3), 4.134.16(m,1H,CHCH3CH3),5.30(d,1H,CHNH),5.54(d,1H,CHNH), 6.86(s,1H, NH),6.997.02(m,2H,ArH),7.267.29(m,2H,ArH)。 2.2式II化合物6的合成 在1000mL三口烧瓶中， 加入61.2g(0.209mol)化合物5， 机械搅拌下缓慢滴加65浓硝 酸 108g(1.11mol)， 控制温度20搅拌反应2h， ， 20下， 向反应液中滴加入300mL水， 搅拌 10min， 控制温度25， 滴加5mol/L氢氧化。
18、钠溶液至中性， 析出大量淡黄色固体， 搅拌30min， 抽滤， 水洗， 65干燥得56g淡黄色固体， 即为化合物6， 收率91.5， mp:190191.3。 1H- NMR(CDCl3,400MHz) :1.291.43(d,6H,CH32),3.223.25(m,1H,CHCH3CH3), 3.62(s, 3H,CH3),7.127.17(m,2H,ArH),7.617.65(m,2H,ArH), 13.00(s,1H,OH)。 2.3式IV化合物7的合成 1000mL圆底烧瓶中加入51g(0.18mol)化合物6， 碳酸钾粉末31.9g(0.23mol)， 乙酸正丁 酯 340mL， 对。
19、甲苯磺酰氯38g(0.2mol)， 升温至45， 搅拌30min反应完全， 加入碳酸钾粉末 37.3g(0.27mol)， N-甲基甲磺酰胺25.1g(0.23mol)升温至125回流反应， 搅拌3h， 冷却至 室温， 反应液倒入400mL水中， 搅拌10min， 分液， 水层用乙酸正丁酯萃取3次， 合并有机层， 用 水洗2次， 饱和食盐水洗2次， 有机相无水Na2SO4干燥， 浓缩得白色固体粗品69g， 用95乙醇 重结晶， 65干燥得64.6g白色固体， 即为化合物7， 收率94.0， mp:128130。 1H-NMR (CDCl3,400MHz) :1.311.33(d,6H,CH32。
20、),3.203.23(m,1H,CHCH3CH3), 3.55(s,3H, CH3),3.61(s,3H,NCH3),3.70(s,3H,SCH3),7.147.18(m,2H,ArH), 7.677.70(m,2H, ArH)。 2.4式I目标化合物I的制备 100mL圆底烧瓶中， 加入95乙醇40mL， 5g(0.013mol)化合物7， 搅拌升温至55溶解， 滴加氢氧化钠溶液(1g/3mL水)15mL， 升温至82回流反应， 30min反应完全， 加入10mL水， 浓 缩反应液中乙醇， 残留液倒入250mL烧杯， 搅拌下滴加盐酸， 调节pH至3.4， 搅拌5min， 加入乙 酸乙酯萃取，。
21、 合并有机层， 经氢氧化钠溶液洗2次， 水洗2次， 饱和食盐水洗2次， 有机相无水 说明书 5/6 页 8 CN 107235918 A 8 Na2SO4干燥， 过滤， 浓缩得4.6g白色固体， 为中间体1， 收率95.8， mp:211.5212.5。 1H- NMR(CDCl3， 400MHz) :1.331.35(d,6H,CH3 2),3.313.32(m,1H,CHCH3CH3),3.53(s, 3H,NCH3),3.61(s,3H,SCH3),7.127.17(m, 2H,ArH),7.737.76(m,2H,ArH)； 于50mL圆底烧瓶中， 加入无水THF 10mL， 2g中间。
22、体1(5.4mmol)， 硼氢化钾0.87g (16.3mmol)， 冰浴下搅拌5min， 加入无水三氯化铝0.72g(5.4mmol)搅拌5min， 缓慢升温至74 ， 回流反应4h， 冷却至室温， 冰浴下滴加稀盐酸溶液淬灭反应， 减压浓缩除去THF， 加入乙 酸乙酯萃取(10mL3)， 合并有机层， 经0.1mol/L氢氧化钠溶液洗2次， 饱和食盐水洗2次， 有 机相无水硫酸镁干燥， 过滤， 浓缩得1.87g白色固体， 收率97.9， mp:134。 目标化合物I的 总收率为76.2。 1H-NMR(CDCl3,400MHZ):1.311.33(d,6H,CH32) , 3.48(m,1H, CHCH3CH3),3.50(s,3H,NCH3),3.53(s,3H,SCH3), 4.61(s,2H,CH2OH),7.127.17(m,2H, ArH),7.667.69(m,2H,ArH)。 说明书 6/6 页 9 CN 107235918 A 9 。