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1、10申请公布号CN104311453A43申请公布日20150128CN104311453A21申请号201410449023022申请日20140904C07C259/02200601C07D413/10200601C07D271/0720060171申请人上海天慈生物谷生物工程有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区爱迪生路274号72发明人李新涓子李健之马西来池王胄刘海胡旭华郑肖利翟志军李建勋74专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人陆凤马莉华54发明名称一种抗高血压药物的制备方法57摘要本发明提供了一种抗高血压药物的制备方法，具体地，本发明方法提供了一种2。
2、乙氧基125羰基4,5二氢1,2,4噁二唑3基联苯基4基甲基1H苯并咪唑7羧酸阿齐沙坦制备中的新中间体，所述的中间体如式A所示；其中，X为H或卤素。通过制备所述的式A中间体，可以方便、快速地制备阿齐沙坦，且反应路线短，副产物少，总收率高，条件温和，适合工业化制备阿齐沙坦。51INTCL权利要求书3页说明书15页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书15页10申请公布号CN104311453ACN104311453A1/3页21一种如下式A所示的化合物其中，X选自下组卤素；较佳地，X为CL或BR。2如权利要求1所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤1在惰性。
3、溶剂中，用式III化合物与卤化试剂反应，得到式A化合物式中，X为卤素；较佳地，X为CL或BR。3如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的步骤1中，所述的卤化试剂选自下组氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合；优选NCS、三氯异氰尿酸，或其组合。4如权利要求2所述的式A化合物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤1A在惰性溶剂中，用式II化合物与肟化试剂反应，得到式III化合物较佳地，所述的肟化试剂选自下组盐酸羟胺、磷酸羟胺、过氧化氢/氯化铵、过氧化氢/醋酸铵，或其组合；优选盐酸羟胺，磷酸羟胺，或其组合。5如权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述步骤。
4、1A中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合；优选氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。6一种式V化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤2在惰性溶剂中，用式A化合物与氰酸盐反应，得到式V化合物；权利要求书CN104311453A2/3页3其中，X的定义如权利要求1中所述；较佳地，X为CL。7如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的步骤2中，所述的氰酸盐选自下组氰酸钾、氰酸钠，或其组合；优选氰酸钾。8一种如下式I所示的化合物阿齐沙坦的制备方法其特征在于，包括步骤2在惰性溶剂中，用式IV化合物与氰。
5、酸盐反应，得到式V化合物；用式V化合物制备式I化合物。9如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤3在惰性溶剂中，用式V化合物与溴化试剂反应，得到式VI化合物；4在惰性溶剂中，用式VI与式VII化合物反应，得到式VIII化合物；5在惰性溶剂中，用式VIII化合物进行水解，得到式I化合物；权利要求书CN104311453A3/3页4较佳地，所述的步骤4在碱催化下进行；较佳地，所述的步骤5在碱催化下进行。10如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤1A在惰性溶剂中，用式II化合物与肟化试剂反应，得到式III化合物1在惰性溶剂中，用式III化合物与氯化试剂反应，得到式IV化。
6、合物权利要求书CN104311453A1/15页5一种抗高血压药物的制备方法技术领域0001本发明涉及化学制药技术领域，具体涉及一种抗高血压药物2乙氧基125羰基4,5二氢1,2,4噁二唑3基联苯基4基甲基1H苯并咪唑7羧酸的合成方法。背景技术0002阿齐沙坦是一种治疗高血压症的药物，该药通过阻断血管紧缩素受体的活动而达到降低血压的效果，该药物作为一种血管紧张素受体拮抗剂，可单独使用或与其它降血压药物一起使用。该药具有效果好，疗效佳，生物利用度高等优点，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。阿齐沙坦于2012年1月由武田制药首次在日本获得上市。0003其化学结构如下00040005根。
7、据已有的文献，制备阿齐沙坦的合成路线有如下0006路线一00070008路线二0009说明书CN104311453A2/15页60010路线三00110012路线一是专利CN103880830上报道的阿齐沙坦的合成路线，而路线二则源自文献ORGPROCESSRESDEV2013,17,7786和专利CN201210254405。这两条路线相似，都是采用乙氧基苯并咪唑7羧酸甲酯作为反应原料。路线一是以2氰基4甲基联苯为原料，通过肟化、酰胺化、关环、溴化、胺化以及水解共六步得到目标化合物；路线二是先通过取代，肟化，酰胺化，关环以及水解的共五步制备阿齐沙坦。这两条合成路线酰胺化都采用剧毒品氯甲酸乙酯。
8、做原料；并且2氰基4甲基联苯和2氰基4溴甲基联说明书CN104311453A3/15页7苯原料价格较高，不易获得等缺点。0013路线三是文献中国医药工业杂志，2010，4112，881883以及WO2006015134介绍合成一种阿齐沙坦的合成路线，该路线工艺周期比较长，操作繁琐，副产物较多，工艺总收率低，为142；并且该反应使用较为危险的化工原料叠氮化钠以及剧毒品氯甲酸乙酯做反应原料，不利于工业化生产的安全以及环境保护。0014综上所述，本领域尚缺乏一种反应路线短，操作简单，副产物少，总收率高的阿齐沙坦制备方法。发明内容0015本发明提供了一种反应路线短，操作简单，副产物少，总收率高的阿齐沙。
9、坦制备方法。0016本发明的第一方面，提供了一种如下式A所示的化合物00170018其中，X选自下组卤素；较佳地，X为CL或BR。0019本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式A化合物的制备方法，包括步骤00202在惰性溶剂中，用式III化合物与卤化试剂反应，得到式A化合物00210022式中，X为卤素；较佳地，X为CL或BR。0023在另一优选例中，所述的步骤2中，所述的卤化试剂选自下组氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合；优选NCS、三氯异氰尿酸，或其组合。0024在另一优选例中，所述的步骤2中，所述的惰性溶剂选自下组二氯甲烷、四氢呋喃。
10、、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷，或其组合；优选二氯甲烷。0025在另一优选例中，所述步骤2中，所述的反应温度为1060，优选为530。0026在另一优选例中，所述步骤2中，在510下加入卤化试剂后，在1060下进行反应。说明书CN104311453A4/15页80027在另一优选例中，所述步骤2中，式III化合物与卤化试剂的摩尔比为1052。0028在另一优选例中，在所述步骤2中，所述的反应时间为14H。0029在另一优选例中，所述方法还包括步骤00301在惰性溶剂中，用式II化合物与肟化试剂反应，得到式III化合物00310032较佳地，所述的肟化试剂选自下组盐酸羟胺、磷酸羟胺、过。
11、氧化氢/氯化铵、过氧化氢/醋酸铵，或其组合；优选盐酸羟胺，磷酸羟胺，或其组合。0033在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合；优选氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。0034在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的惰性溶剂选自下组水、甲醇、乙醇、HTF、二氧六环、二氯甲烷，或其组合；优选水、乙醇，或其组合。0035在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的反应温度为050，优选为1040。0036在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的式II化合物与肟化试剂的摩尔比为10。
12、52。0037在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的反应时间为15H。0038本发明的第三方面，提供了一种式V化合物的制备方法，所述方法包括步骤00393在惰性溶剂中，用式A化合物与氰酸盐反应，得到式V化合物；00400041其中，X的定义如本发明第一方面中所述；较佳地，X为CL。0042在另一优选例中，所述的步骤3中，所述的氰酸盐选自下组氰酸钾、氰酸钠，或其组合；优选氰酸钾。0043在另一优选例中，所述的步骤3中，所述的惰性溶剂选自下组丙酮、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环，或其组合；优选丙酮。0044在另一优选例中，所述步骤3在无水条件下进行。0045在另一优。
13、选例中，所述的步骤3中，所述的反应温度为060，优选为1040。说明书CN104311453A5/15页90046在另一优选例中，所述的步骤3中，所述式A化合物和氰酸盐的摩尔比为1052。0047在另一优选例中，在所述步骤3中，所述的反应时间为520H。0048本发明的第四方面，提供了一种如下式I所示的化合物阿齐沙坦的制备方法00490050其特征在于，包括步骤00513在惰性溶剂中，用式IV化合物与氰酸盐反应，得到式V化合物；0052和0053用式V化合物制备式I化合物。0054在另一优选例中，所述方法还包括步骤00554在惰性溶剂中，用式V化合物与溴化试剂反应，得到式VI化合物；00560。
14、0575在惰性溶剂中，用式VI与式VII化合物反应，得到式VIII化合物；0058说明书CN104311453A6/15页1000596在惰性溶剂中，用式VIII化合物进行水解，得到式I化合物；00600061较佳地，所述的步骤5在碱催化下进行；0062较佳地，所述的步骤6在碱催化下进行。0063在另一优选例中，在所述步骤4中，所述的惰性溶剂选自下组四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷，或其组合；优选四氯化碳、二氯甲烷。0064在另一优选例中，在所述步骤4中，所述的反应在引发剂存在下进行；较佳地，所述的引发剂选自下组偶氮二异丁腈AIBN、偶氮二异庚腈ABVN、偶。
15、氮二异丁酸二甲酯AIBME、过氧化苯甲酰BPO、叔丁基过氧化氢TBHP；优选偶氮二异丁腈AIBN、过氧化苯甲酰BPO。0065在另一优选例中，在所述步骤4中，所述的溴化试剂选自下组液溴、NBS、二溴海因、5,5二溴巴比妥酸DBBA、1,3二溴1,3,5三嗪2,4,6三酮DBI，或其组合；优选NBS、DBI，或其组合。0066在另一优选例中，在所述步骤4中，所述的反应温度为60100，优选为6090。0067在另一优选例中，在所述步骤5中，所述的惰性溶剂选自下组乙醇、甲醇、二氯甲烷、DMF、乙腈、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF，或其组合；优选为乙醇和/或甲醇。0068在另一优选例中，在所述步骤5。
16、中，所述的碱催化剂选自下组碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯，或其组合；优选碳酸钾和/或碳酸钠。0069在另一优选例中，在所述步骤5中，所述的反应温度为10150，优选为50100。0070在另一优选例中，在所述步骤6中，所述的惰性溶剂选自下组水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环，或其组合；优选水。0071在另一优选例中，在所述步骤6中，所述的碱催化剂选自下组氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合；优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。0072在另一优选例中，在所述步骤6中，所述的反应温度为50100，优选为6090。0073在另一优选例中，所述方法还包括步骤00741在惰性溶剂中，用。
17、式II化合物与肟化试剂反应，得到式III化合物0075说明书CN104311453A107/15页1100762在惰性溶剂中，用式III化合物与氯化试剂反应，得到式IV化合物00770078在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合；优选氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。0079在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的惰性溶剂选自下组水、甲醇、乙醇、HTF、二氧六环、二氯甲烷，或其组合；优选水、乙醇，或其组合。0080在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的反应温度为0。
18、50，优选为1040。0081在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的式II化合物与肟化试剂的摩尔比为1052。0082在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的反应时间为15H。0083在另一优选例中，所述的步骤2中，所述的卤化试剂选自下组氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合；优选NCS、三氯异氰尿酸，或其组合。0084在另一优选例中，所述的步骤2中，所述的惰性溶剂选自下组二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷，或其组合；优选二氯甲烷。0085在另一优选例中，所述步骤2中，所述的反应温度为1060，优选为530。0086在另一优选例中，所。
19、述步骤2中，在510下加入卤化试剂后，在1060下进行反应。0087在另一优选例中，所述步骤2中，式III化合物与卤化试剂的摩尔比为1052。0088在另一优选例中，在所述步骤2中，所述的反应时间为14H。0089应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文如实施例中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式说明书CN104311453A118/15页120090本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现，通过制备如式A所示的中间体从而制备阿齐沙坦，可以以较高的收率和很短的路线制备得到阿齐沙坦，且反应条件温和，副产物。
20、少，非常适合用于工业化生产阿齐沙坦。基于上述发现，发明人完成了本发明。0091术语0092如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴、碘。0093术语“阿齐沙坦”和“2乙氧基125羰基4,5二氢1,2,4噁二唑3基联苯基4基甲基1H苯并咪唑7羧酸”可互换使用，均指具有式I所示结构的化合物00940095式A化合物及其制备0096本发明提供了一种如下式A所示的化合物00970098其中，X选自下组卤素；较佳地，X为CL或BR。0099所述的式IV化合物的制备方法包括步骤01002在惰性溶剂中，用式III化合物与卤化试剂反应，得到式A化合物；01010102式中，X为卤素。0103优选地，所述的步骤2中。
21、，所述的卤化试剂选自下组氯气、NCS、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯异氰尿酸，或其组合；优选NCS、三氯异氰尿酸，或其组合。0104所述的步骤2中，所述的惰性溶剂没有特别限制，优选的所述惰性溶剂包括但说明书CN104311453A129/15页13并不限于选自下组的溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷，或其组合；优选二氯甲烷。0105优选地，所述步骤2中，所述的反应温度为1060，优选为530。0106在另一优选例中，所述的式A化合物的制备方法还包括步骤01071在惰性溶剂中，用式II化合物与肟化试剂反应，得到式III化合物01080109所述的肟化试剂。
22、优选为选自下组的肟化试剂盐酸羟胺、磷酸羟胺、过氧化氢/氯化铵、过氧化氢/醋酸铵，或其组合；优选盐酸羟胺，磷酸羟胺，或其组合。0110在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的反应在碱催化剂存在下进行；较佳地，所述的碱催化剂选自下组碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合；优选氢氧化钠、氢氧化钾，或其组合。0111在所述步骤1中，所述的惰性溶剂没有特别限制，可以为极性溶剂或极性溶剂混合物。优选的所述惰性溶剂包括但并不限于选自下组的溶剂水、甲醇、乙醇、HTF、二氧六环、二氯甲烷，或其组合；优选水、乙醇，或其组合。0112优选地，在所述步骤1中，所述的反应温度为。
23、050，优选为1040。0113在另一优选例中，在所述步骤1中，所述的式II化合物与肟化试剂的摩尔比为1052。0114阿齐沙坦中间体的制备0115本发明还提供了一种阿齐沙坦中间体式V化合物的制备方法，所述方法包括步骤01163在惰性溶剂中，用式A化合物与氰酸盐反应，得到式V化合物；01170118其中，X为卤素，较佳地，X为CL。0119优选地，所述的步骤3中，所述的氰酸盐选自下组氰酸钾、氰酸钠，或其组合；优选氰酸钾。0120所述的步骤3中，所述的惰性溶剂没有特别限制，优选的所述惰性溶剂包括但并不限于选自下组的溶剂丙酮、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环，或其组合。
24、；优选丙酮。说明书CN104311453A1310/15页140121在另一优选例中，所述的步骤3中，所述的反应温度为060，优选为1040。0122所述的式V化合物可以用于制备阿齐沙坦即式I化合物，制备方法没有特别的限制，本领域技术人员可以参考现有技术进行制备。一种典型的制备方法是如中国申请公开号CN103880830报道的合成路线。0123阿齐沙坦的制备0124本发明还提供了一种如下式I所示的化合物阿齐沙坦的制备方法01250126其特征在于，包括步骤01273在惰性溶剂中，用式IV化合物与氰酸盐反应，得到式V化合物；0128和0129用式V化合物制备式I化合物。0130在另一优选例中，所。
25、述方法还包括步骤01314在惰性溶剂中，用式V化合物与溴化试剂反应，得到式VI化合物；013201335在惰性溶剂中，用式VI与式VII化合物反应，得到式VIII化合物；0134说明书CN104311453A1411/15页1501356在惰性溶剂中，用式VIII化合物进行水解，得到式I化合物；01360137较佳地，所述的步骤5在碱催化下进行；0138较佳地，所述的步骤6在碱催化下进行。0139在另一优选例中，在所述步骤4中，所述的惰性溶剂选自下组四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六环、正庚烷、正己烷，或其组合；优选四氯化碳、二氯甲烷。0140在另一优选例中，在所述步骤4中，所。
26、述的反应在引发剂存在下进行；较佳地，所述的引发剂选自下组偶氮二异丁腈AIBN、偶氮二异庚腈ABVN、偶氮二异丁酸二甲酯AIBME、过氧化苯甲酰BPO、叔丁基过氧化氢TBHP；优选偶氮二异丁腈AIBN、过氧化苯甲酰BPO。0141在另一优选例中，在所述步骤4中，所述的溴化试剂选自下组液溴、NBS、二溴海因、5,5二溴巴比妥酸DBBA、1,3二溴1,3,5三嗪2,4,6三酮DBI，或其组合；优选NBS、DBI，或其组合。0142在另一优选例中，在所述步骤4中，所述的反应温度为60100，优选为6090。0143在另一优选例中，在所述步骤5中，所述的惰性溶剂选自下组乙醇、甲醇、二氯甲烷、DMF、乙腈。
27、、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF，或其组合；优选为乙醇和/或甲醇。0144在另一优选例中，在所述步骤5中，所述的碱催化剂选自下组碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯，或其组合；优选碳酸钾和/或碳酸钠。0145在另一优选例中，在所述步骤5中，所述的反应温度为10150，优选为50100。0146在另一优选例中，在所述步骤6中，所述的惰性溶剂选自下组水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环，或其组合；优选水。说明书CN104311453A1512/15页160147在另一优选例中，在所述步骤6中，所述的碱催化剂选自下组氢氧化钡、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂，或其组合；优选为氢氧化钠和/或氢氧化钾。。
28、0148在另一优选例中，在所述步骤6中，所述的反应温度为50100，优选为6090。0149在本发明的一种优选实施例中，所述方法还包括步骤01501在惰性溶剂中，用式II化合物与肟化试剂反应，得到式III化合物015101522在惰性溶剂中，用式III化合物与卤化试剂反应，得到式IV化合物01530154上述各步骤中，反应时间没有特别的限制，可以通过本领域常用的方法如TLC法判断反应终点。0155在本发明的一种优选实施方式中，各步骤具体的条件如下015601571化合物III的制备0158适量的碱催化剂与适量的肟化试剂溶于合适的溶剂中，充分混合，然后再加2醛基4甲基联苯II，在适宜的温度下进行。
29、反应，反应完成后，经适当的处理可得到化合物III。说明书CN104311453A1613/15页170159其中，合适的溶剂为水，甲醇，乙醇，HTF，二氧六环，二氯甲烷；优选水，乙醇；适量的肟化试剂为盐酸羟胺，磷酸羟胺，过氧化氢/氯化铵，过氧化氢/醋酸铵，优选盐酸羟胺，磷酸羟胺；合适的碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化锂，优选氢氧化钠，氢氧化钾；适宜温度下分批加入；反应温度为050，优选为1040。01602化合物IV的制备0161将化合物III溶于适合的溶剂中，在适宜的温度下加入适量的氯化试剂，并在适合的温度下反应获得化合物IV。0162其中合适的溶剂为二。
30、氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，优选二氯甲烷；合适的氯化试剂为氯气，NCS，氯化亚砜，三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，三氯异氰尿酸，优选NCS，三氯异氰尿酸；适宜温度下缓慢分批加入；反应温度为1060，优选为530。01633化合物V的制备0164将化合物IV和氰酸盐类试剂溶于合适的溶剂中，在适宜的温度下进行关环，经适当处理得到化合物V。0165其中合适的溶剂为丙酮，二氯甲烷，甲苯，二甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，优选丙酮；合适的氰酸盐为氰酸钾，氰酸钠，优选异氰酸钾；适宜温度下分批加入；反应温度为060，优选为1040。01664化合物VI的制备0167。
31、将化合物V溶于适合的溶剂中，在适宜的温度下依次加入适量的引发剂和溴化试剂，并在适合的温度下完成反应，获得化合物VI。0168其中合适的溶剂为四氯化碳，二氯甲烷，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，正庚烷，正己烷，优选四氯化碳，二氯甲烷；适宜的引发剂为偶氮二异丁腈AIBN，偶氮二异庚腈ABVN，偶氮二异丁酸二甲酯AIBME，过氧化苯甲酰BPO，叔丁基过氧化氢TBHP等，优选偶氮二异丁腈AIBN，过氧化苯甲酰BPO；合适的溴化试剂为液溴，NBS，二溴海因，5,5二溴巴比妥酸DBBA，1,3二溴1,3,5三嗪2,4,6三酮DBI，优选NBS，DBI；适宜温度下缓慢分批加入；反应温度为60100，优选为。
32、6090。01695化合物VIII的制备0170将化合物VI和乙氧基苯并咪唑7羧酸甲酯VII溶于合适的溶剂中，加入适当的碱作催化剂，在适当的温度下进行反应，经适当的后处理便可得到化合物VIII。0171其中合适的试剂为乙醇，甲醇，二氯甲烷，DMF，乙腈，甲苯，二甲苯，二氧六环，THF，优选乙醇，甲醇；合适的催化剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸铯，优选碳酸钾，碳酸钠；适宜温度下分批加入；反应温度为10150，优选为50100。01726阿齐沙坦I的制备0173将化合物VIII溶于在合适的溶剂中，加入合适的催化剂进行水解，最后得到化合物阿齐沙坦I。0174其中合适的试剂为水，甲醇，乙醇，四氢呋喃。
33、，二氧六环，优选水；合适的催化剂为为氢氧化钡，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化锂，优选氢氧化钠，氢氧化钾；适宜温度下分批加入；反应温度为50100，优选为6090。说明书CN104311453A1714/15页180175本发明的主要优点0176本发明研究设计一种新型的合成阿齐沙坦路线，与现有技术相比，本发明具有路线新颖，操作简便，原料干净易得，环境安全友好，收率高等优点，因此适合工业生产阿齐沙坦。0177下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非。
34、另外说明，否则百分比和份数按重量计算。0178实施例101791化合物III的制备0180于室温下，将盐酸羟胺溶液1063G，15287MMOL，水50ML加入20氢氧化钠水溶液25ML中，并在该温度下搅拌15MIN，再加入2醛基4甲基联苯II200G，10192MMOL，并在该温度下继续反应2H，TLC检测反应完成。抽滤，滤饼水洗三遍，烘干得化合物III211G，收率为98。01812化合物IV的制备0182向1L圆底烧瓶加入化合物III210G，9941MMOL，DMF10ML和DCM500ML，冷至0，缓慢加入NCS146G，10935MMOL，加料完毕，置于室温下搅拌2H，TLC检测反。
35、应完成。将反应液倒入水300ML中，搅拌15MIN，取有机相，用水200ML和饱和食盐水200ML依次洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得产品化合物IV2247G，收率为92。01831HNMR400MHZ,DMSOD6920S,1H,773765M,2H,755747M,2H,735724M,4H,236S,3HC14H12CLNOCALCD2450607,FOUND245061201843化合物V的制备0185将化合物IV220G，8954MMOL，氰酸钾1090G，13431MMOL和无水丙酮300ML，于室温下搅拌10H，TLC检测反应完成。将反应液倒入600ML水中，有大量固体析出，抽。
36、滤，少量水洗涤，得化合物V1863G，收率为825。01864化合物VI的制备0187将化合物V180G，7135MMOL溶于四氯化碳300ML中，然后依次加入偶氮二异丁腈059G，357MMOL，NBS1270G，7135MMOL，加热回流反应1H，TLC检测，反应完成。冷切至室温，倒入水200ML中，取有机相，用水2X100ML洗涤两次，旋去溶剂得化合物VI2103G，收率为890。01885化合物VIII的制备0189500ML圆底烧瓶加入化合物VI210G，6341MMOL，化合物VII1396G，6341MMOL和乙醇200ML，并搅拌15MIN，再加入碳酸钠1344G，12682M。
37、MOL，搅拌加热至回流5H，TLC检测，反应完成。回收乙醇，残留物与水100ML混合进行打浆，过滤，用少量水洗涤，烘干，得到化合物VIII2685G,收率为900。01906阿齐沙坦I的制备0191250ML圆底烧瓶加入化合物VIII250G，5314MMOL和水130ML，搅拌均匀，缓慢加入10氢氧化钠溶液425ML，10628MMOL，加热至75反应1H，TLC检测反应完成。冷至室温并置于冰水浴，降至0，搅拌下缓慢加入1N盐酸至PH3。过滤，滤饼经无水乙醇重结晶得白色固体，为阿齐沙坦I2256G，收率93。说明书CN104311453A1815/15页190192实施例201931化合物I。
38、II的制备0194于室温下，将盐酸羟胺溶液1063G，15287MMOL，水50ML加入20氢氧化钠水溶液25ML中，并在该温度下搅拌15MIN，再加入2醛基4甲基联苯II200G，10192MMOL，并在该温度下继续反应2H，TLC检测反应完成。抽滤，滤饼水洗三遍，烘干得化合物III209G，收率为97。01952化合物IV的制备0196向1L圆底烧瓶加入化合物III205G，9704MMOL，DMF10ML和DCM500ML，冷至0，缓慢加入NCS1425G，10674MMOL，加料完毕，置于室温下搅拌2H，TLC检测反应完成。将反应液倒入水300ML中，搅拌15MIN，取有机相，用水20。
39、0ML和饱和食盐水200ML依次洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得产品化合物IV2146G，收率为900。01971HNMR400MHZ,DMSOD6920S,1H,773765M,2H,755747M,2H,735724M,4H,236S,3HC14H12CLNOCALCD2450607,FOUND245061201983化合物V的制备0199将化合物IV210G，8547MMOL，氰酸钾1040G，12821MMOL和无水丙酮300ML，于室温下搅拌10H，TLC检测反应完成。将反应液倒入600ML水中，有大量固体析出，抽滤，少量水洗涤，得化合物V1811G，收率为840。02004化合物。
40、VI的制备0201将化合物V180G，7135MMOL溶于四氯化碳300ML中，然后依次加入偶氮二异丁腈059G，357MMOL，NBS1270G，7135MMOL，加热回流反应1H，TLC检测，反应完成。冷切至室温，倒入水200ML中，取有机相，用水2X100ML洗涤两次，旋去溶剂得化合物VI2072G，收率为877。02025化合物VIII的制备0203500ML圆底烧瓶加入化合物VI200G，6039MMOL，化合物VII1330G，6039MMOL和乙醇200ML，并搅拌15MIN，再加入碳酸钾1669G，12079MMOL，搅拌加热至回流35H，TLC检测，反应完成。回收乙醇，残留物。
41、与水100ML混合进行打浆，过滤，用少量水洗涤，烘干，得到化合物VIII2612G，收率为920。02046阿齐沙坦I的制备0205250ML圆底烧瓶加入化合物VIII25G，5314MMOL和水130ML，搅拌均匀，缓慢加入10氢氧化钠溶液425ML，10628MMOL，加热至75反应1H，TLC检测反应完成。冷至室温并置于冰水浴，降至0，搅拌下缓慢加入1N盐酸至PH3。过滤，滤饼经无水乙醇重结晶得白色固体，为阿齐沙坦I2221G，收率915。0206在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。说明书CN104311453A19。