技术领域：
本发明提供一类抗肿瘤药物结构，属于医药技术领域。
背景技术：
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪 人类的第一杀手。从世界范围来看，2000年全球新发癌症病例1010万，死亡620万，现患癌症 病例2240万，2008年癌症发病人数和死亡人数分别上升到1266万和756万，估计到2015年将 有1500万新发病例。同时，恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临 着更大的疾病负担。2008年恶性肿瘤发病人数发展中国家占56%；2009年80%的癌症患者集 中在中低收入国家，到2015年，发展中国家估计有900万人死于癌症。我国作为一个发展 中的大国，由于工业化、城镇化和人口老龄化进程的加快，不良的生活方式以及环境污染等 问题的存在，恶性肿瘤面临的形势也愈发严峻。本发明提供了一种具有抗肿瘤活性苯甲酰胺 类药物结构，具有重要的开发应用前景。
发明内容：
本发明的目的在于提供新型苯甲酰胺类化合物，该类化合物药理活性结果显示其对肿瘤 细胞株具有良好的抑制作用。
一种苯甲酰胺类化合物，其特征在于，其结构式如通式（1）所示：
其中：
R1和R2选自氢，卤素，氰基，羟基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷胺基或者烷胺基 烷基；所述卤代烷基是选自3～10饱和碳原子形成的环状饱和烃或具有1～10饱和碳氧原子 形成的直链或支链饱和烃基,卤素为氟，氯，溴或碘的取代基。R3和R4选自烷基，苯基或取 代的苯基。
所述卤代烷基是选自3～6饱和碳原子形成的环状饱和烃或具有1～6饱和碳原子形成的 直链或支链饱和烃基。
所述R3和R4与它们所连接的N一起形成下述基团：咪唑烷基，2-咪唑烷基，3-咪唑烷基， 吡咯基，2H-吡咯基，2-吡咯啉基，吡咯烷基，三唑基，吡唑基，哌嗪基，哒嗪基，吡嗪基， 三嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，所述基团可任选被羟基，卤素，烷基，氨基，卤代烷基，烷 硫基烷基，烷氧基烷基、嘧啶基取代或如下所示基团其中Y是S，O,NH或N-烷基； R1和R2可以相同或不同。
所述苯甲酰胺类化合物可用于抗肿瘤药物；
如前所述的苯甲酰胺类化合物在抗肿瘤单体药物或药物组合物中的应用。
一种药物组合物，其特征在于包含如前所述的苯甲酰胺类化合物。
一种或多种药物载体或赋形剂，其特征在于包含如前所述的苯甲酰胺类化合物。
该化合物的合以2-(2-氨基-5-(二甲氨基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)异烟酰胺为起始原料 经过路线I而制得，具体合成路线如下：
依据上述合成途径，可以得到下述结构的药物：
上述药物可加入一种或多种药物载体或赋形剂，制备成片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗 粒剂或乳剂。通过药理活性试验表明其对肿瘤细胞株有很好的抑制作用。
附图说明图
图1为化合物(1)HNMR图谱;
图2为化合物(2)HNMR图谱;
图3为化合物(3)HNMR图谱;
图4为化合物(4)HNMR图谱;
图5为化合物(5)HNMR图谱;
图6为化合物(6)HNMR图谱;
图7为化合物(7)HNMR图谱;
图8为化合物(8)HNMR图谱。
具体实施方式：
通过下述实例将有助于理解本发明，但不能局限本发明的内容。
实施例1：化合物(1)的合成
采用合成路线I的方式：
将2-(2-氨基-5-(二甲氨基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)异烟酰胺(4.42g,10mmol)用20 mL二氯甲烷溶解在100mL圆底烧瓶中，再加入三乙胺(5.05g,50mmol)，冰水冷却至-20℃。 同时将3-(氯甲基)苯甲酰氯(2.27g,12mmol)溶解于30mL的二氯甲烷中，并将其缓慢滴入上 述圆底烧瓶中，滴加时间为25min，控制温度在-20～-30℃，滴加结束后继续搅拌2h，然后 自然升至室温搅拌过夜，反应毕。用纯净水50mL×3洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，减压浓 缩有机相，最后采用硅胶柱色谱分离方式进行提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=3:1得棕色油 状物2-(2-(3-(氯甲基)苯甲酰基)-5-(二甲氨基)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)易烟酰胺4.90g，产 率82.41%，(ES,m/z):595.2[M+H]+1，597.2[M+H+2]+1。
将上述棕色油状物溶解在含有N,N-二甲基甲酰胺50mL的圆底烧瓶中，再分别加入氢化 钠200mg,5mmol,2.00N,60%和4-(2,5,8,11,14,17,20,23-辛氧代戊-25）-1H-吲哚4.94g, 2.9.88mmol,1.2N，整个体系在室温条件下搅拌2h，加入乙酸乙酯100mL稀释，再用饱和 食盐水100mL×2萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，最后采用硅胶柱色谱分离纯化， 洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=3:1，得棕色油状产品(1)14.17g,产率47.82%，(ES,m/z): 1058.2[M+H]+1，1010.2[M+H+2]+1。HNMR(300MHz,CD3OD)δ:8.85(s,1H),8.33(s,1H), 8.18(s,J=5.4,1H),7.91(s,2H),7.54～7.73(m,9H),7.25(s,1H),6.99～7.07(m,2H),6.68(d,J=2.7, 1H),6.59(d,J=7.2,1H),5.50(s,2H),4.72(s,2H),4.28(s,2H),3.93(s,2H),3.50～3.75(m,35H), 1.31(s,2H)，1.20～1.25(m,6H)。见图1。
采用适当的原料及试剂，按照实施例1的合成方法即合成路线I，即可制得实施例2～8中新 型苯甲酰胺类化合物。
实施例2：化合物(2)的合成
(ES,m/z):1036.2[M+H]+1，1038.2[M+H+2]+1;HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.87～8.97(m,2H), 8.46(s,1H),8.17(s,1H),7.91～8.00(m,3H),7.84(s,2H),7.49～7.68(m,10H),4.72(s,2H), 3.73～3.80(m,5H),3.47～3.61(m,23H),3.33(d,J=1.2,1H),2.81～2.86(m,2H),2.43～2.47(m,2H), 1.92～1.97(m,2H),1.21～1.26(m,6H)。见图2。
实施例3：化合物(3)的合成
(ES,m/z):974.2[M+H]+1，976.2[M+H+2]+1;HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.98(d,J=5.1,1H), 8.83(d,J=8.7,1H),8.43(s,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J=5.1,1H),7.81～7.84(m,2H),7.50～7.72(m, 7H),4.72(s,2H),3.70～3.77(m,5H),3.51～3.63(m,21H),3.22(s,3H),2.82～2.87(m,2H), 2.52～2.56(m,2H),1.57～2.00(m,8H),1.24～1.41(m,9H)。见图3。
实施例4：化合物(4)的合成
(ES,m/z):924.2[M+H]+1，926.2[M+H+2]+1;HNMR(300MHz,CDCl3)δ:14.03(s,1H),13.68(s, 1H),9.50(s,1H),9.35(s,1H),9.18(d,J=8.7Hz,1H),8.92(s,1H),8.35(d,J=3.9Hz,1H), 8.01～7.92(m,3H),7.74～7.66(m,2H),7.53～7.43(m,3H),7.53～7.43(m,3H),7.38～7.30(m,2H), 7.18～7.13(m,3H),7.00(d,J=6.3Hz,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),5.45(s,2H),4.76(d,J=5.1Hz, 2H),3.70～3.64(m,16H),3.57～3.53(m,5H),3.40(s,5H),3.02(t,J=7.2Hz,2H),2.83(s,1H), 2.07(t,J=6.9Hz,2H),1.29(t,J=6.0Hz,2H)。见图4。
实施例5：化合物(5)的合成
(ES,m/z):1012.2[M+H]+1，1014.2[M+H+2]+1;HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.82(d,J=6.6Hz,1H), 8.42(s,1H),8.24(d,J=11.1Hz,2H),8.04(s,1H),7.90(d,J=4.2Hz,1H),7.80～7.69(m,4H), 7.66～7.49(m,6H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=3.0Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.09(t, J=6.3Hz,1H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),6.65(d,J=3.0Hz,1H),5.51(d,J=3.3Hz,2H),4.71(s, 2H),4.71(s,2H),3.73(d,J=7.2Hz,4H),3.66～3.46(m,29H),2.98(t,J=7.5Hz,2H),1.98(t, J=7.2Hz,2H),1.22(t,J=3.9Hz,6H)。见图5。
实施例6：化合物(6)的合成
(ES,m/z):1101.2[M+H]+1，1103.2[M+H+2]+1;HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.73(d,J=9.6Hz,1H), 8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.04(s,1H),7.90(d,J=4.2Hz,1H),7.80～7.69(m,4H),7.66～7.49(m, 6H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.33(d,J=3.0Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.09(t,J=6.3Hz,1H), 6.93(d,J=7.2Hz,1H),6.65(d,J=3.0Hz,1H),5.51(d,J=3.3Hz,2H),4.71(s,2H),3.72(d,J=7.2 Hz,4H),3.66～3.46(m,28H),2.98(t,J=7.5Hz,2H),1.98(t,J=7.2Hz,2H),1.20(t,J=3.9Hz,6H)。 见图6。
实施例7：化合物(7)的合成
(ES,m/z):1026.2[M+H]+1，1028.2[M+H+2]+1;HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.76(d,J=9.0Hz, 1H),8.35(s,1H),8.24(d,J=5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.72～7.66(m,4H), 7.63～7.53(m,5H),7.34(d,J=3.3Hz,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.09(t,J=6.3Hz,1H),6.93(d, J=7.2Hz,1H),6.65(d,J=3.0Hz,1H),5.52(s,2H),4.71(s,2H),3.78～3.66(m,6H),3.63～3.58(m, 10H),3.56～3.53(m,10H),3.49～3.34(m,2H),2.98(t,J=7.5Hz,2H),2.51(t,J=6.0Hz,2H),1.97(t, J=7.5Hz,2H),1.20(t,J=7.2Hz,6H)。见图7。
实施例8：化合物(8)的合成
(ES,m/z):1159.2[M+H]+1，11597.2[M+H+2]+1;HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.78(d,J=9.0Hz, 1H),8.37(s,1H),8.25(d,J=5.1Hz,1H),8.14(s,1H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.72(m,1H),7.65(m, 4H),7.61(m,1H),;7.48(m,5H),7.30(d,J=3.0Hz,1H),7.20(d,J=8.1Hz,1H),7.06(t,J=7.8Hz, 1H),6.90(d,J=6.9Hz,1H),6.63(d,J=3.0Hz,1H),5.48(s,2H),4.70(s,2H),3.75(m,1H),3.68(m, 6H),3.61(m,1H),3.51(m,30H),3.47(m,1H),3.43(m,2H),2.95(t,J=7.5Hz,2H),2.53(t,J=6.3 Hz,2H),1.96(t,J=7.2Hz,2H),1.20(t,J=7.2Hz,6H)。见图8。
实施例6：化合物药理实验
待测化合物对MCF-7(人乳腺癌细胞)和HeLa(人宫颈癌细胞)肿瘤细胞作为研究对象，采用 四甲基偶氮唑盐比色法，即MTT法。活性用半数抑制浓度(IC50)表示，单位为μM。
以MCF-7细胞为例：
取0.25%胰蛋白酶消化单层培养的MCF-7细胞，用含10%胎牛血清的RPMI1640培养液 配成单细胞悬液，接种于96孔板中，每孔200μL（含3×104～5×104个细胞）。将培养板放入CO2 孵箱，在37℃、5%CO2条件下，待培养细胞贴壁后加入不同浓度的待测化合物，每个化合物 测试4个浓度（1×10-5、1×10-6、1×10-7、1×10-8mol/L），对照组加入与给药组等体积的溶剂。 继续在CO2孵箱中于37℃、5%CO2条件下培养72h。每孔加入20μLMTT溶液（5mg/mL）， 于37℃继续孵育4h，中止培养，弃去孔内培养上清液，每孔加入150μLDMSO，轻度振荡10 min，选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔光吸收值（OD值），用下面公式计算化合物对 肿瘤细胞的抑制率，并计算IC50。重复测试3次，取平均值为最终结果。
化合物 MCF-7(IC50μM) HeLa(IC50μM) (1) 4.28 7.21 (2) 14.63 ＞100 (3) 19.44 ＞100 (4) 8.25 10.09 (5) 7.55 7.38 (6) 6.28 9.41 (7) 10.48 13.56 (8) 10.55 12.16
通过上述数据可知，化合物1对MCF-7和HeLa肿瘤细胞具有明显的抑制活性，有进 一步研究的价值；化合物2和3对MCF-7肿瘤细胞均显示了较弱的抑制活，对HeLa肿瘤 细胞几乎无抑制活性；化合物8和10对两种肿瘤细胞显示了较差的抑制活性；其余化合物 对两种肿瘤细胞也显示了不同的抑制活性。初步构效关系表明吡唑环上的-NR3R4为吲哚结构 是有利于提高化合物的抗肿瘤活性的，但当其再连入磺酰基或羧基有可能降低其抗肿瘤活性。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所 有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。