用于制备 2H- 色烯的方法 【技术领域】
本发明涉及制备式 I 的化合物 (Iclaprim) 的新方法， 涉及二氢叶酸还原酶抑制剂，
并涉及该步骤中的重要中间体。
发明背景
式 I 的化合物具有重要的抗菌特性。该化合物可用于控制或预防哺乳动物 ( 人类 以及非人类 ) 的感染性疾病。特别地， 其显示出显著的抗菌活性， 甚至能够对抗多种抗菌素 的格兰氏阳性株以及抗机会病原体 ( 例如肺炎肺囊虫 )。该化合物还可以与已知的抗菌活 性物质共同给药， 并对其中的某些表现出协同效应。
一般的组合搭配是， 例如磺酰胺或其他酶抑制剂， 其涉及叶酸生物合成， 例如蝶啶 衍生物。
US 5,773,446A 和专利申请 PCT/EP 2004/008682 描述了以昂贵的起始原料合成 化合物 I， 并且合成的最终步骤难以控制。
因此， 需要一种制备式 I 的化合物的方法， 其要求具有更高的总产量、 更少量的可 分离的中间体。该方法的目标是所有分离的中间体为晶体， 且无需进行色谱分离。此外， 该 步骤允许以普通的中间体和便宜的原材料来合成与式 I 有关的化合物。
发明概述
本发明提供一种以式 6 和式 12 的中间体为原材料制备式 I 的化合物的方法。
式 3 的 中 间 体 是 从 容 易 获 得 的 原 材 料 1 经 过 3 步 合 成 的 ( 流 程 1)。 按 照R.J.Griffin 等， J.Chem.Soc.Perkin Trans I， 1811(1992) 的方法对 1 的二胺嘧啶取代基 进行选择性保护形成式 2 的化合物， 随后甲酰化得到式 3 的化合物 ( 流程 1)。
流程 1 ：
流程 2 描述了得到式 3 的化合物的另一条路线。式 4 的化合物在二胺嘧啶基保护 得到式 5 的化合物， 随后羰化 5 得到结构 3 的中间体 ( 流程 2)。
流程 2 ：
式 3 的化合物通过选择性脱甲基转换得到式 6 的关键中间体 ( 流程 3)。 流程 3 ：结构 6 的化合物经苯酚保护 (7) 后与酮 8 缩合形成式 9 的化合物。 如流程 4 所示， 还原为结构 10 的化合物， 并进行酸或钯催化环化 ( 取决于保护基 ) 得到式 11 的化合物。
流程 4 ：
另外， 结构 2 的化合物酰化得到结构 12 的化合物， 然后选择性脱甲基得到结构 13 的化合物， 并与式 14 的化合物反应得到式 15 的化合物 ( 流程 5)。
流程 5 ：
式 17 的化合物可以通过式 2 的化合物与式 16 的化合物酰化合成、 或者通过式 12 的化合物与式 14 的化合物反应合成。式 17 的化合物使用碘化钠选择性脱甲基得到得到式 18 的化合物， 然后环化得到式 15 的化合物 ( 流程 6)。
流程 6 ：
如流程 7 所述， 式 15 的化合物还原为式 19 的化合物， 然后转化为式 11 的化合物。 流程 7 ：
如流程 8 所述， 式 11 的化合物脱保护得到式 I 的目标化合物。 流程 8 ：式 I 的化合物为碱性， 如果需要， 可与酸形成药学上可接受的盐。适当的酸是， 例 如盐酸、 马来酸、 琥珀酸、 L(+)- 乳酸、 DL- 乳酸、 羟基乙酸、 1- 羟基 - 萘 -2- 羧酸、 酒石酸、 柠 檬酸、 甲烷磺酸。更优选羧酸。
发明的详细说明
本发明的方法相对于 US 5,773,446 和专利申请 PCT/EP 2004/008682 所描述的目 前合成式 I 的化合物的方法提供了许多优点和改进。 式 1、 8 和 14 相应的起始原料可以从市 场上大量购得， 然后式 16 的化合物可以以式 14 的化合物和丙二酸为原料， 根据参考文献， 如 Z.Ma 等， Tetrahedron ： Asymmetry 6(6)， 883(1997)， 的方法来制备。
用于制备式 I 的化合物的主要的中间体式 6 可以根据流程 1 ～ 3 描述的步骤来 制备。式 1 的化合物与酸酐 ( 例如乙酸酐、 异丁酸酐或特戊酰酐 )， 在惰性的高沸点溶剂中 ( 例如甲苯、 对二甲苯或普通酸酐 )， 通过加热至约 120℃～ 160℃进行甲氧苄氨嘧啶 1 的 A1 保护。在惰性溶剂 ( 例如二氯甲烷、 二氯乙烷， 优选二氯甲烷 )， 与二氯甲基甲醚和路易 斯酸 ( 例如四氯化锡 )， 在 0℃～ -30℃ ( 优选 -10℃ ) 下， 进行甲氧苄氨嘧啶 2 的 B1 保护。 另外， 式 3 的化合物还可以经由化合物 4 的 A2 保护， 与酸酐 ( 例如乙酸酐、 甲基丙酸酸酐或 特戊酰酐 )， 在惰性的高沸点溶剂 ( 例如甲苯、 对二甲苯或普通酸酐， 优选甲基丙酸酸酐 )， 加热至约 120℃～ 160℃合成。式 5 的化合物的 B2 羰化可在惰性气氛和溶剂中， 例如四氢 呋喃， 使用催化剂钯四、 一氧化碳和三丁基锡氢化物在 60℃～ 80℃进行。选择性的 A3 脱甲 基， 在惰性溶剂， 例如二氯甲烷、 乙腈， 与路易斯酸结合 ( 例如氯化铝、 三氯化硼、 三溴化硼、 二氯化锰、 二碘化锰， 优选氯化铝 ) 和亲核试剂 ( 例如碘化钠、 甲硫醚、 乙硫醚、 四氢噻吩， 优 选碘化钠 )， 在室温下～ 40℃进行。
流程 1 ～ 8 显示了以甲氧苄氨嘧啶为原料合成目标化合物 I。从结构 6 的中间 体开始， 利用如氯甲基 - 甲醚、 二叔丁基甲基氯硅烷、 烯丙基卤化物， 优选氯甲基 - 甲醚、 3- 溴 -1- 丙烯， 在惰性溶剂 ( 例如二氯甲烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、 二甲基甲酰胺， 优选 四氢呋喃 )， 与碱 ( 例如三乙胺、 氢化钠、 叔丁氧钾， 优选三乙胺、 叔丁氧钾， 在 0 ～ 40℃， 优 选 0℃下通过 A4 保护苯酚。 使用乙酰基环丙烷， 在例如二氯甲烷、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷、 二甲基甲酰胺中， 优选四氢呋喃， 与碱 ( 例如氢化钠、 叔胺、 叔丁氧钾， 优选叔丁氧钾 )， 在 0 ～ 40℃下， 优选在室温下， 通过 B4 冷凝 7 形成式 9 的化合物。式 9 的化合物在例如异丙 醇、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷中， 优选异丙醇或四氢呋喃， 与碱性或金属氢硼化物， 在 -10 ～ 室温， 优选 -10 ～ 0℃下与硼氢化钠经 C4 还原得到式 10 的化合物。式 10 的化合物在二氯 甲烷、 四氢呋喃或乙腈中， 使用钯复合物或酸， 例如三氟乙酸、 对甲苯磺酸、 甲烷磺酸、 盐酸、 甲酸酸铵， 优选钯复合物和甲酸酸铵或三氟乙酸 ( 取决于保护基的性质 )， 在室温～ 60℃下 环化 D4， 苯酚脱保护形成式 11 的化合物。
式 2 的化合物与酰化剂， 例如乙酰氯或乙酸酸酐， 优选乙酸酸酐， 与路易斯酸 ( 例 如氯化铝、 四氯化钛或四氯化锡， 优选四氯化锡 )， 在一个惰性溶剂， 例如二氯甲烷、 二氯乙 烷， 在 -10 ～ 40℃， 优选 0℃～室温， Friedel-Crafts 酰化 A5 得到化合物 12， 其随后在惰性 溶剂中 ( 例如二氯甲烷、 乙腈 )， 与路易斯酸混合 ( 例如氯化铝、 三氯化硼、 三溴化硼， 优选氯 化铝 )， 使用亲核试剂 ( 例如碘化钠、 甲硫醚、 四氢噻吩， 优选碘化钠 )， 在室温～ 40℃脱甲基 B5 得到式 13 的化合物。式 13 的化合物与式 14 的化合物在乙腈中， 以吡咯烷作为碱， 在室 温～ 50℃下， 优选室温， 冷凝 C5 得到式 15 的化合物。
式 2 的化合物与式 16 的化合物在 Friedel-Crafts 条件下， 与路易斯酸 ( 例如氯 化铝、 四氯化钛或四氯化锡， 优选四氯化锡 )， 在惰性溶剂 ( 例如二氯甲烷、 二氯乙烷 ) 中， 在 -10 ～ 40℃， 优选 0℃～室温下， 酰化 A6 得到式 17 的化合物， 也可以使用式 12 的化合物 和式 14 的化合物， 在四氢呋喃中， 以叔丁氧钾作为碱， 在室温～ 50℃， 优选室温下通过冷凝 B6 处理得到。在惰性溶剂 ( 例如二氯甲烷、 乙腈 ) 中， 混合路易斯酸 ( 例如氯化铝、 三氯化 硼、 三溴化硼， 优选氯化铝 )， 使用亲核试剂 ( 例如碘化钠、 甲硫醚、 四氢噻吩， 优选碘化钠 )， 在室温～ 40℃下 17 脱甲基 C6 得到式 18 的化合物。式 18 的化合物在惰性溶剂 ( 例如二甲 基甲酰胺 ) 中， 以碳酸钾作为碱， 在室温下 D6 环化得到式 15 的化合物。式 15 的化合物在例如异丙醇、 四氢呋喃、 二甲氧基乙烷， 优选异丙醇， 与硼氢化 钠， 在 0℃～室温下， 优选室温， 经 A7 还原为式 19 的化合物。式 19 的化合物与酸 ( 例如盐 酸、 甲烷磺酸、 三氟醋酸， 优选三氟乙酸 )， 在甲苯中， 在室温～ 100℃下， 优选 80℃， 经 B7 脱 水得到式 11 的化合物。
式 11 的化合物在有机溶剂的混合物中， 例如四氢呋喃、 甲醇， 优选四氢呋喃和水， 使用强碱， 例如氢氧化钾或氢氧化钠， 优选氢氧化钠， 在 40℃～ 80℃， 优选 50℃， A8 脱保护 得到目标化合物 I。
式 2、 3、 5、 6、 7、 9 ～ 13、 15、 17 ～ 19 的化合物是新化合物， 而且也是本发明的对象。 它们可以根据流程 1 ～ 8 描述的步骤进行制备。此外， 流程 1 ～ 8 描述的化合物的制备在 实施例中有更详细的描述。
如上文所已经说明的那样， 式 I 的化合物或其药学上可接受的盐具有重要的抗菌 特性。由于其抑制细菌二氢叶酸还原酶 (DHFR) 的活性， 这些化合物具有对抗大量的致病 微生物 ( 例如金黄色酿脓葡萄球菌 (S.aureus)， 卡氏肺孢子虫 (P.carinii) 等 ) 的活性。 化合物 I 的活性如 P.G.Hartmann 等， Abstracts， F2020， 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy， San Diego， Ca， Sep 27-30， 2002 ； American Society for Microbiology ： Washington， DC， 2002 所述。
本领域熟练的技术人员依据下列实施例的试验， 本发明的其他对象、 优点和新的 特征将变得显而易见， 以下实施例并非打算限制本发明的范围。
下述实施例用于更具体地说明本发明。实施例 1 ～ 11 描述制备化合物 6， 实施例 12 ～ 19 描述以式 6 的化合物为原料制备式 11 的化合物。实施例 20 ～ 26 描述合成化合 物 15， 实施例 27 和 28 描述化合物 15 变成化合物 11， 实施例 29 和 30 描述化合物 11 变成 式 I(Iclaprim) 的最终产物。 实施例 可以根据， 例如 M.Calas 等， Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.， 17(6)， 497(1982) 制备 式 4 的化合物。可以根据， 例如 W.B.Wright 等， J.Med.Chem.， 11(6)， 1164(1968) 类似制备 化合物 7。根据 Z.Ma 等， Tetrahedron ： Asymmetry6(6)， 883(1997) 合成式 27 的化合物。
所有其他的试剂和溶剂可以很容易从市场上购得， 例如从 Fluka 公司或其他供应 商购买。给出的温度为摄氏度。
LCMS 系统
HPLC 柱 01 ： 反相， Atlantis dC18 3μm 4.6×75mm 柱， 带有保护盒
梯度 01 ：
HPLC 柱 02 ： 反相， Waters C18 3.5μm 3×20mm 柱 梯度 02 ：溶剂 A ： 10mM 甲酸 ( 甲酸 377μL) 加入到 HPLC 级水 (1L， 微孔滤器 )
溶剂 B ： 乙腈 HPLC 级 (Biosolve 公司 )
波长 ： 210nm ～ 400nm
HPLC 装置类型 ： Finnigan Surveyor LC 泵， Finnigan Surveyor 光电二极管阵列 检测器 (PDA)
MS 装置类型 ： Finnigan Surveyor MSQ Plus(ION TRAP)， 电离模式 ESI
缩写
AcOEt AlCl3 CH3CN DCM DMAP乙酸乙酯 氯化铝 乙腈 二氯甲烷 4- 二甲胺吡啶10102079727 A CN 102079730说DMF DMSO eq. iPAc iPrOH LCMS MgSO4 MOM-Cl mp NaHCO3 室温 Rt(01) Rt(02) TBME t-BuOK TFA THF明书8/17 页二甲基甲酰胺 二甲亚砜 当量 乙酸异丙酯 异丙醇 液相色谱质谱联用仪 硫酸镁 氯甲基甲醚 熔点 碳酸氢钠 室温 保留时间柱 / 梯度 01 保留时间柱 / 梯度 02 特丁基甲醚 叔丁氧钾 三氟乙酸 四氢呋喃实施例 1
该实施例具体说明制备 N-[4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 )-5-(3， 4， 5- 三甲氧基 - 苯 甲基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 2(R ＝ C(CH3)3)( 步骤 A1)。
在 氩 气 中， 将 甲 氧 苄 氨 嘧 啶 (5g， 17.24mmol) 溶 于 三 甲 基 乙 酸 酐 (8.74mL， 43.10mmol， 2.5eq.) 得到的溶液在 150℃下加热 2 小时。加入热的 AcOEt， 使用 10％ NaHCO3 水溶液、 水和盐水洗涤有机层。在 MgSO4 上干燥有机层、 过滤并蒸发。在 TBME 中重结晶得 到 3.02g 化合物 2(R ＝ C(CH3)3)。 1
H-NMR(CDCl3， 400M Hz)δ ： 8.35(s， 1H)， 8.21(br s， 1H)， 7.65(br s， 1H)， 6.30(s，
2H)， 3.86(s， 2H)， 3.79(s， 3H)， 3.77(s， 6H)， 1.31(s， 9H)， 1.12(s， 9H)。mp ： 130 ～ 133℃。
实施例 2
该实施例具体说明制备 N-[4- 异丁酰胺 -5-(3， 4， 5- 三甲氧基 - 苯甲基 )- 嘧 啶 -2- 基 ]- 异丁酰胺 2(R ＝ CH(CH3)2)( 步骤 A1)。
在 氩 气 中， 将 甲 氧 苄 氨 嘧 啶 (50g， 172.4mmol) 溶 于 异 丁 酸 酐 (100g， 105mL， 632mmol， 3.6eq.) 得到的溶液在 150℃下加热 2 小时。将温暖的溶液倒入 1L 环己烷， 使其 慢慢结晶。滤出产物， 并用环己烷充分洗涤 (2×200mL) 得到 70g 化合物 2(R ＝ CH(CH3)2)。 1
H-NMR(D6-DMSO， 400M Hz)δ ： 10.42(s， 1H， NH) ； 10.15(s， 1H， NH) ； 8.41(s， 1H， 嘧 啶 )； 6.41(s， 2H， PhH) ； 3.81(s， 2H， CH2) ； 3.70(s， 6H， 2×OCH3) ； 3.59(S， 3H， OCH3) ； 2.72-2.85(m， 2H， CH) ； 1.06(d， 6H， J ＝ 6.6Hz， 2×CH3)， 1.01(d， 6H， J ＝ 6.6Hz， 2×CH3。mp ： 153-154℃。Rt(02) ＝ 1.65 分钟。
实施例 3
该 实 施 例 具 体 说 明 N-[4- 异 丁 酰 胺 -5-(3， 4， 5- 三 甲 氧 基 - 苯 甲 基 )- 嘧 啶 -2- 基 ]- 异丁酰胺 2(R ＝ CH(CH3)2) 的制备 ( 步骤 A1)。
在 氩 气 中， 将 甲 氧 苄 氨 嘧 啶 (50g， 172.4mmol) 溶 于 异 丁 酸 酐 (62g， 65.5mL， 392mmol， 2.3eq.) 得到的溶液在 150℃下加热 2 小时并使用机械搅拌器搅拌。将溶液冷却 至 130℃， 加入 200mL 甲苯 ( 清液 )， 然后在强烈搅拌下缓慢加入 1000mL TBME( 在 500mL 结 晶开始后 )。在 100℃外部温度下搅拌厚的晶块 1 小时。然后将浆料冷却至室温并搅拌 2 小时。最后将浆料冷却至 10℃并搅拌 2 小时。滤出晶体， 并用 90mL TBME 洗涤 3 次除去剩 余的异丁酸和酸酐。该晶体在 HV/70℃中干燥 8 小时得到 70g 化合物 2(R ＝ CH(CH3)2)。 1
H-NMR(D6-DMSO， 400M Hz)δ ： 10.42(s， 1H， NH) ； 10.15(s， 1H， NH) ； 8.41(s， 1H， 嘧 啶 )； 6.41(s， 2H， PhH) ； 3.81(s， 2H， CH2) ； 3.70(s， 6H， 2×OCH3) ； 3.59(s， 3H， OCH3) ； 2.72-2.85(m， 2H， CH) ； 1.06(d， 6H， J ＝ 6.6Hz， 2×CH3)， 1.01(d， 6H， J ＝ 6.6Hz， 2×CH3。mp ： 153-154℃。Rt(02) ＝ 1.65 分钟。
实施例 4
该实施例具体说明 N-[4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 )-5-(2- 甲酰基 -3， 4， 5- 三甲氧 基 - 苯甲基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 3(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步骤 B1)
向 2(1g， 2.18mmol， R ＝ C(CH3)3) 的 DCM(5mL) 溶液中加入二氯甲基甲醚 (0.58mL， 6.54mmol)。冷却溶液至 -30℃， 缓慢加入氯化锡 (0.285mL， 2.18mmol)。在 -10℃～ -5℃之 间搅拌混合物。在 0℃下， 将反应混合物倒入 1-N K3PO4 溶液中。用力搅拌混合物 (pH 7 ～ 8)15 分钟， 然后用 AcOEt 萃取 2 次。用水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发。 该粗制材料在硅胶 (AcOEt/ 环己烷 7/3) 上层析纯化后得到 709mg 化合物 3(R ＝ C(CH3)3)。 1
H-NMR(CDCl3， 400M Hz)δ ： 10.23(s， 1H)， 8.44(s， 1H)， 8.12(s， 1H)， 8.09(s， 1H)， 6.59(s， 1H)， 4.10(s， 2H)， 3.96(s， 3H)， 3.89(s， 3H)， 3.85(s， 3H)， 1.29(s， 9H)， 1.27(s， 9H)。
Mp ： 124-126℃。
实施例 5
该实施例具体说明 N-[5-(2- 甲酰基 -3， 4， 5- 三甲氧基 - 苯甲基 )-4- 异丁酰 胺 - 嘧啶 -2- 基 ]- 异丁酰胺 3(R ＝ CH(CH3)2) 的制备 ( 步骤 B 1)
向 2(70g， 162mmol， R ＝ CH(CH3)2) 的 DCM(500mL) 溶液中加入二氯甲基甲醚 (30mL，325mmol)。冷却溶液至 -10℃， 缓慢加入氯化锡 (35mL， 300mmol)。在 -10℃～ -5℃之间搅 拌混合物。起初形成胶粘状沉淀 ( 需机械搅拌器 )。在 -5℃搅拌 1 小时后， 变成 “同类的” 悬浮液。在 0℃下， 将反应混合物倒入 300mL 1N K3PO4 和 200mL 1M 酒石酸钠 / 钾溶液中， 并用冰浴冷却。然后搅拌混合物 ( 用 4N NaOH 调节 pH 至 7 ～ 8)15 分钟直到完全水解， 用 DCM(300mL) 混合 AcOEt(500mL) 萃取。使用 0.1N HCl 溶液 (2×200mL) 和盐水 (2×300mL) 洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发。当沉淀的产物蒸浓到初始体积的一半时， 加入 环己烷 (200mL)， 滤出产物得到 50g 化合物 3(R ＝ CH(CH3)2)。 1
H-NMR(D6-DMSO， 400M Hz)δ ： (s， 1H， NH) ； 10.27(s， 1H， NH) ； 10.17(s， 1H， CHO) ； 8.00(s， 1H， 嘧 啶 ) ； 6.72(s， 1H， PhH) ； 4.05(s， 2H， CH2) ； 3.90(s， 3H， OCH3) ； 3.85(s， 3H， OCH3) ； 3.77(s， 3H， OCH3) ； 2.75-2.85(m， 2H， CH) ； 1.05(d， 6H， J ＝ 6.6Hz， 2×CH3)， 1.01(d， 6H， J ＝ 6.6Hz， 2×CH3)。mp ： 162-163℃。
Rt(02) ＝ 1.85 分钟。
实施例 6
该实施例具体说明 N-[5-(2- 甲酰基 -3， 4， 5- 三甲氧基 - 苯甲基 )-4- 异丁酰 胺 - 嘧啶 -2- 基 ]- 异丁酰胺 3(R ＝ CH(CH3)2) 的制备 ( 步骤 B1)
在带机械搅拌器的反应容器中， 将二氯甲基甲醚 (4.3mL， 46.4mmol， 2eq.) 溶于 DCM(30mL)， 并将溶液冷却至 -15 ℃～ -20 ℃。在 15 分钟内向该溶液中加入氯化锡 (5mL， 42.8mmol， 1.8eq.)。在 -18 ℃下搅拌清液 30 分钟。然后在 60 分钟内连续加入 2(10g， 23.2mmol， 从甲苯和 TBME 中结晶 ) 的 DCM(40mL) 溶液， 开始分离出黄色固体并形成稠浆 ( 绿 / 黄 )。在 -15℃下搅拌浆料 2 小时， 在 -10℃搅拌 1 小时， 并在 -5℃搅拌 30 分钟。在 -5℃ 下加入 40mL DCM， 强烈搅拌 15 分钟除去溶剂顶层分离的晶体。在 10℃下， 将稀的浆料转入 孔搅拌的 35g Na2CO3( 含一个结晶水 ) 溶于 100mL 水和 35mLDCM 的混合物中。在室温下搅 拌混合物 15 分钟， 然后回到反应容器中， 继续搅拌直到完成处理。在室温下强烈搅拌 30 分 钟后层分离， 用 30mL 饱和的 NaCl、 5mL 饱和的 Na2CO3 和 40mL 水混合物洗涤有机层 2 次 ( 需 要多次摇晃， 水相 pH 应该为 7 ～ 8)。分别用 50mL DCM 和 30mL DCM 洗涤乳状的水相。
在 MgSO4 上干燥有机层、 过滤并蒸发。在 DCM 和 TBME 中结晶得到粗制的白色晶体 产物。
在 44℃下， 10.67g 粗制原料加入 25mL DCM 的浆料搅拌 30 分钟， 缓慢加入 100mL TBME， 在 44℃下搅拌浆料 30 分钟， 冷却至室温并搅拌 6 小时。过滤晶体并用 40mL TBME 洗 涤， 在高真空 / 室温中干燥 6 小时得到 9.6g 化合物 3(R ＝ CH(CH3)2)。 1
H-NMR(D6-DMSO， 400M Hz)δ ： (s， 1H， NH) ； 10.27(s， 1H， NH) ； 10.17(s， 1H， CHO) ； 8.00(s， 1H， 嘧 啶 ) ； 6.72(s， 1H， PhH) ； 4.05(s， 2H， CH2) ； 3.90(s， 3H， OCH3) ； 3.85(s， 3H， OCH3) ； 3.77(s， 3H， OCH3) ； 2.75-2.85(m， 2H， CH) ； 1.05(d， 6H， J ＝ 6.6Hz， 2×CH3)， 1.01(d， 6H， J ＝ 6.6Hz， 2×CH3)。mp ： 162-163℃。
Rt(02) ＝ 1.85 分钟。
实施例 7
该实施例具体说明 N-[4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 )-5-(2- 碘 -3， 4， 5- 三甲氧基 - 苯 甲基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 5(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步骤 A2)
向 4(5g， 9.2mmol， R ＝ C(CH3)3) 的三甲基乙酸酐 (4.1mL， 20.24mmol) 溶液中加入吡啶 (1.65mL， 20.24mmol)。在 120℃下加热混合物 12 小时。加入 HCl 0.25N(25mL) 并 用 AcOEt 萃取混合物 2 次。随后用水、 10％ NaHCO3 洗涤， 然后用随和盐水洗涤， 在 MgSO4 上 干燥、 过滤并蒸干。在硅胶 (AcOEt/ 环己烷 1/1) 上层析纯化得到 2.5g 最终化合物 5(R ＝ C(CH3)3)。UV ： 238(282)nm。
实施例 8
该实施例具体说明 N-[4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 )-5-(2- 甲酰基 -3， 4， 5- 三甲氧 基 - 苯甲基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 3(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步骤 B2)
将 5(1g， 1.71mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶于 THF(10mL)， 混合物用氩气排气。加入钯四 (49.4mg， 4mol％ )。加热混合物至 70℃， 缓慢注入 - 氧化碳气流。在 2.5 小时内缓慢加入 Bu3SnH(476μl， 1.05eq.) 的 5mL THF 溶液。在 70℃下 12 小时后， 通过层析纯化分离化合 物 3(R ＝ C(CH3)3)。分析数据与实施例 4 的化合物类似。
实施例 9
该实施例具体说明 N-[4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 )-5-(2- 甲酰基 -3- 羟基 -4， 5- 二 甲氧 - 苯甲基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 6(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步骤 A3)
在氩气中， 将 3(2g， 4.11mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶于 DCM(10mL)。在 0℃下向混合物中 加入 AlCl3(823mg， 6.17mmol)。在室温下继续搅拌 10 分钟直到 AlCl3 完全溶解。加入碘化 钠 (616mg， 4.11mmol)， 30 分钟后加入 0.5mL 乙腈。通过 LCMS 检测反应， 加入 0.5mL 乙腈完 成反应。将反应混合物倒入 1N K3PO4/DCM 双相溶液。两相分离。用 AcOEt 萃取水层 2 次， 用 水和盐水洗涤有机层， 然后在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发。使用柱型色谱在硅胶洗脱 AcOEt/ 环己烷 6/4 纯化后得到化合物 6(R ＝ C(CH3)3)(1.2g)。 1
H-NMR(CDCl3， 400M Hz)δ ： 12.07(s， 1H)， 9.81(s， 1H)， 8.94(s， 1H)， 8.26(s， 1H)， 7.95(s， 1H)， 6.33(s， 1H)， 4.07(s， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.80(s， 3H)， 1.22(s， 9H)， 1.20(s， 9H)。
mp ： 110-112℃。
实施例 10
该实施例具体说明 N-[5-(2- 甲酰基 -3- 羟基 -4， 5- 二甲氧 - 苯甲基 )-4- 异丁酰 胺 - 嘧啶 -2- 基 ]- 异丁酰胺 6(R ＝ CH(CH3)2) 的制备 ( 步骤 A3)
在氩气中， 将 3(4g， 8.7mmol， 1eq.， R ＝ CH(CH3)2) 溶于 DCM(36mL)。在室温下， 向 混合物中加入氯化铝 (3.48g， 26.1mmol， 3eq.) 和碘化钠 (2g， 13.3mmol， 1.5eq.)。 搅拌混合 物 20 分钟， 加入乙腈 (2.4mL) 然后升温至 40℃。在 40℃下继续搅拌 3.5 小时。将混合物 冷却至室温， 用 75mLDCM 稀释， 将反应混合物加入 30mL 冰水中淬灭反应， 缓慢加入 2.5mL 浓 HCl 促进溶化黄色沉淀。有机层分离， 再次用 DCM(75mL) 萃取水层。用盐水 (50mL) 洗涤结 合的有机层， 50mL 饱和的碳酸氢钠 (NaHCO3)+150mL 水 (2×100mL)， 0.1N HCl 溶液 (50mL) 组成的碳酸氢钠溶液洗涤 2 次， 然后用盐水 (1x50mL) 再次洗涤。所得的微黄溶液在 MgSO4 上干燥并浓缩。先升温至 50℃， 然后冷却至 4℃， 油状的残渣在乙酸乙酯 (6mL) 和二氯甲烷 (2.4mL) 中结晶。过滤后， 浓缩母液至一半然后在 4℃下放置得到二次生成的晶体。共计分 离 2.48g 化合物 6(R ＝ CH(CH3)2)。 1
H-NMR(CDCl3， 400M Hz)δ ： 11.95(br s， 1H， PhOH) ； 9.9(s， CHO， 1H)， 8.04(s， 嘧啶， 1H) ； 6.44(s， ArH， 1H)， 4.15(s， CH2， 2H)， 3.93(s， OCH3， 3H) ； 3.90(s， OCH3， 3H) ； 2.7-2.8(m， CH， 2H) ； 1.2-1.25(m， CH3， 12H)。实施例 11
该实施例具体说明 N-[5-(2- 甲酰基 -3- 羟基 -4， 5- 二甲氧基 - 苯甲基 )-4- 异丁 酰胺 - 嘧啶 -2- 基 ]- 异丁酰胺 6(R ＝ CH(CH3)2) 的制备 ( 步骤 A3)
在氩气中， 在室温下将 3(3g， 6.54mmol) 溶于 DCM(28mL)(15 分钟 )。 在 30 分钟内将 溶液冷却至 0℃。 向冷却的溶液中立刻加入 AlCl3(2.07g， 15.52mmol， 2.3eq.)。 溶液的颜色 在 30 分钟内由黄色变成暗黄色， 在 0℃下搅拌 30 分钟溶化 AlCl3。加入 NaI(1.5g， 10mmol， 1.5eq.) 并将混合物升温至 30℃。搅拌 10 分钟后， 缓慢加入乙腈 (1.6mL)。在 30℃下搅拌 2 小时后， 再加入 0.2mL 乙腈。在 30℃下搅拌 4 小时后， 将反应温度升至 35℃搅拌 1 小时， 期间晶体分离。将浆料冷却至室温， 然后倒入孔搅拌的 20mL DCM 和 30mL 水， 含 2mL 浓 HCl 的混合物中 ( 冷却至 10℃ )。搅拌 10 分钟后， 将清澈的黄色混合物倒回反应容器中， 并继 续搅拌直到残渣全部溶化 ( 约 30 分钟 )。有机相分离， 并用 25mL 由 10mL 1N HCl 和 15mL 水的混合物和 25mL 由 10mL 饱和的 NaCl 和 15mL 水的混合物洗涤， 用 20mL DCM 萃取水层 2 次。结合的有机溶液在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发。黄色的晶体残渣 (2.62g) 在 DCM/TBME 中结晶得到 2.48g 化合物 6(R ＝ CH(CH3)2)。 1
H-NMR(CDCl3， 400M Hz)δ ： 11.95(br s， 1H， PhOH) ； 9.9(s， CHO， 1H)， 8.04(s， 嘧啶， 1H) ； 6.44(s， ArH， 1H)， 4.15(s， CH2， 2H)， 3.93(s， OCH3， 3H) ； 3.90(s， OCH3， 3H) ； 2.7-2.8(m， CH， 2H) ； 1.2-1.25(m， CH3， 12H)。
实施例 12
该实施例具体说明 N-[4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )-5-(2- 甲酰基 -4， 5- 二甲 氧 -3- 甲氧基甲氧基 - 苯甲基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 7(R ＝ C(CH3)3， R’ ＝ 甲氧基甲基 ) 的制备 ( 步骤 A4)
在氩气中， 将 6(200mg， 0.424mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶于 DCM(2mL)。在 0℃向混合物 中加入三乙胺 (59.6μL， 1eq.)。缓慢加入 MOM-Cl(32.2μL， 1eq.)。搅拌 1 小时后， 加入 1 当量的三乙胺和 1 当量的 MOM-Cl 完成反应。
向反应混合物中加入 0.25N HCl， 并用 AcOEt 萃取混合物。用水和盐水洗涤有机 层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发。化合物 7(R ＝ C(CH3)3， R’ ＝甲氧基甲基 ) 直接用于下一 步反应。UV ： 234(283)nm。
实施例 13
该实施例具体说明制备 N-[4- 异丁酰胺基 -5-(2- 甲酰基 -4， 5- 二甲氧基 -3- 烯 丙氧基 - 苯甲基 )- 嘧啶 -2- 基 ]- 异丁酰胺 7(R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙基 )( 步骤 A4)
将 6(166.9g， 0.35mol， R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙基 ) 的 DMF(800mL) 溶液冷却至 0℃， 加入 t-BuOK(47g， 0.42mol)。 向溶液中缓慢加入烯丙基溴 (41mL， 0.49mol)， 并在 0℃下搅拌 3 小时， 在室温下搅拌 16 小时。过滤反应混合物， 在减压下 (20mbar) 和 60℃下蒸馏除去溶 剂。用 DCM(850mL) 稀释残渣， 并用 HCl 1N(250mL)、 饱和的碳酸氢钠 (500mL) 和水 (500mL) 洗涤有机相， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发得到 175g 晶状 7(R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙基 )。 1
H-NMR(CDCl 3， 400MHz) δ ： 10.34(s ， 1H) ， 9.37( 宽 峰， NH) ， 8.64( 宽 峰， NH)18.32(s， 1H)， 6.53(s， 1H)， 6.02(m， 1H)15.31(m， 2H)， 4.70(m， 2H)， 4.12(s， 2H)， 3.87(s， 3H)， 3.84(s， 3H)， 2.91( 宽峰， 1H)， 2.67(m， 1H)， 1.22(d， J ＝ 7.2Hz， 6H)， 1.17(d， J ＝ 7.2Hz， 6H)。实施例 14
该实施例具体说明 N-{5-[2-(3- 环丙基 -3- 氧 - 丙烯基 )-4， 5- 二甲氧基 -3- 甲 氧基甲氧基 - 苯甲基 ]-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 }-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 9(R ＝ C(CH3)3， R’ ＝甲氧基甲基 ) 的制备 ( 步骤 B4)
在氩气中， 将 7(140mg， 0.27mmol， R ＝ C(CH3)3， R’ ＝甲氧基甲基 ) 溶于 THF(1mL)。 在第二个烧瓶中制备乙酰基环丙烷的烯醇化物 8(28μL， 1.1eq.)， tBuOK(34mg， 1.1eq.) 溶 于 1mL THF， 3 分钟后， 在室温下， 将烯醇化物逐滴加入 7(R ＝ C(CH3)3， R’ ＝甲氧基甲基 ) 的溶液中。5 分钟后， 加入另一当量的烯醇化物 8 完成反应。1 小时后， 向反应混合物加入 0.25N HCl， 并用 AcOEt 萃取混合物 2 次。用水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并 蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 5/5 → AcOEt/ 环己烷 7/3) 得到 0.133g 化合物 9(R ＝ C(CH3)3， R’ ＝甲氧基甲基 )。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.22(s， 1H)， 8.15(s， 1H)， 8.08(s， 1H)， 7.44(d， J ＝ 16.4Hz， 1H)， 6.78(d， J ＝ 16.4Hz， 1H)， 6.51(s， 1H)， 5.06(s， 2H)， 3.83(s， 2H)， 3.77(s， 3H)， 3.76(s， 3H)， 3.43(s， 3H)， 1.98-2.04(m， 1H)， 1.22(s， 9H)， 1.19(s， 9H)， 1.01(auint， J ＝ 3.6Hz， 2H)， 0.82-0.86(m， 2H)。
实施例 15
该实施例具体说明 N-{5-[2-(3- 环丙基 -3- 氧 - 丙烯基 )-4， 5- 二甲氧基 -3- 烯 丙氧基 - 苯甲基 ]-4- 异丁酰胺基 - 嘧啶 -2- 基 }- 异丁酰胺 9(R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙基 ) 的制备 ( 步骤 B4)
在氩气中， 将 7(424mg， 0.877mmol， R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙基 ) 溶于 THF/DMF(6mL， 2 ∶ 1)。在第二个烧瓶中制备乙酰基环丙烷的烯醇化物 8(109μL， 1.1eq.)， tBuOK(131mg， 1.1eq.) 溶于 2mL THF， 3 分钟后， 在室温下， 将烯醇化物逐滴加入 7(R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙 基 ) 的溶液中。5 分钟后， 加入另一当量的烯醇化物 8 完成反应。3 天后， 用 DCM 稀释反应 混合物， 用 5％碳酸氢钠洗涤混合物三次， 然后在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发。粗制原料在硅 胶上层析纯化 (AcOEt/ 甲苯 1/1) 得到 0.340g 化合物 9(R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙基 )。该 化合物在 TBME 中结晶得到 0.210g 晶体。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.80( 宽 峰， 2NH)， 8.08(s， 1H)， 7.45(d， J ＝ 16.2Hz， 1H)， 6.94(d， J ＝ 16.2Hz， 1H)， 6.61(s， 1H)， 6.06(m， 1H)， 5.30(m， 2H)， 4.53(m， 2H)， 3.91(s， 2H)， 3.87(s， 3H)， 3.86(s， 3H)， 3.13( 宽 峰， 1H)， 2.27(m， 1H)， 2.04(m， 1H)， 1.22(d， J ＝ 2.0Hz， 6H)， 1.20(d， J ＝ 2.5Hz， 6H)， 1.06(m， 2H)， 0.91(m， 2H)。
实施例 16
该实施例具体说明 N-{5-[2-(3- 环丙基 -3- 羟基 - 丙烯基 )-4， 5- 二甲氧基 -3- 甲 氧基甲氧基 - 苯甲基 ]-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰 - 胺 )- 嘧啶 -2- 基 }-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 10(R ＝ C(CH3)3， R’ ＝甲氧基甲基 ) 的制备 ( 步骤 C4)
在 氩 气 中， 将 9(418mg， 0.718mmol， R ＝ C(CH3)3， R’ ＝ 甲 氧 基 甲 基 ) 溶 于 iPrOH(5mL)。在室温下加入 NaBH4(54mg， 1.436mmol)。2 小时后反应停止。向反应混合物 加入水， 并用 AcOEt 萃取 2 次。用水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发。粗 制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 8/2) 得到 0.29g 化合物 10(R ＝ C(CH3)3， R’ ＝甲 氧基甲基 )。16102079727 A CN 102079730
1说明书14/17 页H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.72(s， 1H)， 8.15(s， 1H)， 7.92(s， 1H)， 16.46(d， J ＝ 16.4Hz， 1H)， 6.34(s， 1H)， 6.05(dd， J1 ＝ 16.4Hz， J2 ＝ 6.2Hz， 1H)， 5.04(s， 2H)， 3.83(s， 2H)， 3.78(s， 5H)， 3.70(s， 3H)， 3.57(m， 1H)， 3.51(s， 3H)， 1.29(s， 9H)， 1.05(s， 9H)， 037-0.56(m， 2H)， 0.20-0.26(m， 2H)。
实施例 17
该实施例具体说明 N-{5-[2-(3- 环丙基 -3- 羟基 - 丙烯基 )-4， 5- 二甲氧基 -3- 烯 丙氧基 - 苯甲基 ]-4- 异丁酰胺基 - 嘧啶 -2- 基 }- 异丁酰胺基胺 10(R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯 丙基 ) 的制备 ( 步骤 C4)
在氩气中， 将 9(100mg， 0.181mmol， R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙基 ) 溶于 iPrOH(2mL)。 在室温下加入 NaBH4(13mg， 0.363mmol)。 在室温下反应 2 小时后， 将反应在 4℃下保持 16 小 时。向反应混合物加入水， 并用 AcOEt 萃取 2 次。用水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发得到 0.11g 化合物 10(R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙基 )。粗制原料无需纯化即可直 接用于下一步反应。
LC-MS( 梯度 01) ： Rt ＝ 8.43[M+H]+ ＝ 553
实施例 18
该实施例具体说明 N-[5-(2- 环丙基 -7， 8- 二甲氧基 -2H- 色烯 -5- 基甲基 )-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 11(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步 骤 D4)
在 氩 气 中， 将 10(180mg， 0.308mmol， R ＝ C(CH3)3， R’＝ 甲 氧 基 甲 基 ) 溶 于 DCM(2mL)。加入 TFA(24μL， 0.308mmol)， 30 分钟后在室温下加入 2 当量的 TFA。5 分钟后， 加入 NaHCO310％ (10mL)， 用 AcOEt 萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 4/6 → AcOEt/ 环己烷 5/5) 得到 0.1g 化合物 11(R ＝ C(CH3)3)。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.19(s， 1H)， 8.12(s， 1H)， 8.00(s， 1H)， 6.38(d， J ＝ 10Hz， 1H)， 6.16(s， 1H)， 5.67(dd， J1 ＝ 10.2Hz， J2 ＝ 3.4Hz， 1H)， 4.19(dd， J1 ＝ 8.4Hz， J2 ＝ 3.4Hz， 1H)， 3.87(s， 2H)， 3.80(s， 2H)， 3.75(s， 3H)， 1.30(s， 9H)， 1.21(s， 9H)， 0.43-0.61(m， 3H)， 0.26-0.34(m， 2H)。
实施例 19
该实施例具体说明 N-[5-(2- 环丙基 -7， 8- 二甲氧基 -2H- 色烯 -5- 基甲基 )-4- 异 丁酰胺基 - 嘧啶 -2- 基 ]- 异丁酰胺 11(R ＝ CH(CH3)2) 的制备 ( 步骤 D4)
在氩气中， 将 10(110mg， 0.18mmol， R ＝ CH(CH3)2， R’ ＝烯丙基 ) 溶于乙腈 (2mL)。 加入四 ( 三苯基膦 ) 钯 (46mg， 用 DMSO、 EtOH、 乙醚洗涤 ) 和甲酸酸铵 (57mg)， 在 70℃下加 热浆料 2 小时。冷却至室温后， 用 EtOAc(30mL) 稀释反应混合物并用水洗涤。用水和盐水 洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发得到油状产物， 其无需纯化即可用于下一步反应。 +
LC-MS( 梯度 01) ： Rt ＝ 7.33[M+H] ＝ 495。
实施例 20
该实施例具体说明制备 N-[5-(2- 乙酰基 -3， 4， 5- 三甲氧基 - 苯甲基 )-4-(2， 2- 二 甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 12(R ＝ C(CH3)3)( 步骤 A5)
在氩气中， 将 2(2g， 4.37mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶于 DCM(5mL)。加入乙酸酐 (2.06mL，5eq.)， 随后在 0℃下加入 SnCl4(2.55mL， 5eq.)。 继续在室温下搅拌， 4 小时后， 用 10％ NaHCO3 处理， 直到 pH ＝ 9， 用 AcOEt 萃取混合物 2 次。用水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过 滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 6/4 ～ 7/3) 得到 1.4g 化合物 12(R ＝ C(CH3)3)。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.28(s， 1H)， 8.22(s， 1H)， 8.14(s， 1H)， 6.34(s， 1H)， 3.89(s， 3H)， 3.81(s， 3H)， 3.80(s， 2H)， 3.75(s， 3H)， 2.41(s， 3H)， 1.30(s， 9H)， 1.18(s， 9H)。
mp ： 94-98℃。
实施例 21
该实施例具体说明 N-[5-(2- 乙酰基 -3- 羟基 -4， 5- 二甲氧基 - 苯甲基 )-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2)2- 二甲基 - 丙酰胺 13(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步 骤 B5)
在氩气中， 将 12(2.34g， 4.68mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶于 DCM(20mL)。在 0℃下， 加入 AlCl3(1.872g， 14.04mmol) 并继续搅拌直到完全溶解。 加入碘化钠 (702mg， 4.68mmol)， 30 分 钟后加入 3mL CH3CN。搅拌反应直到原料完全消失 (LCMS)。向反应化合物中加入 AcOEt 和 HCl 0.1N， 并用 AcOEt 萃取混合物 2 次。 用水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸 发。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 8/2) 得到 1.5g 化合物 13(R ＝ C(CH3)3)。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.42(s， 2H)， 8.22(s， 1H)， 6.20(s， 1H)， 3.92(s， 2H)， 3.84(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 2.50(s， 3H)， 1.29(s， 9H)， 1.19(s， 9H)。
实施例 22
该 实 施 例 具 体 说 明 N-[5-(2- 环 丙 基 -7， 8- 二 甲 氧 -4- 氧 - 色 原 烷 -5- 基 甲 基 )-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 15(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步骤 C5)
将 13(432mg， 0.889mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶于 CH3CN(10mL)。加入吡咯烷 (81μL， 0.978mmol) 和环丙基甲醛 (cyclopropylcarboxaldehyde)14(73μL， 0.978mmol)， 在室温 下搅拌一整夜。加入 AcOEt 和 10％ NaHCO3。用 HCl 0.5N、 水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 7/3) 得到 0.24g 化合物 15(R ＝ C(CH3)3)。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.70(br s， 1H)， 8.37(br s， 1H)， 8.04(s， 1H)6.51(s， 1H) ， AB 系 统 ( δA 4.20 ， δ B 4.07 ， J AB ＝ 15.6Hz ， 2H) ， 3.91(s ， 3H) ， 3.85(s ， 3H) ， 3.64-3.70(m ， 1H) ， 2.61-2.76(m ， 2H) ， 1.34(s ， 9H) ， 1.29(s ， 9H) ， 0.59-0.74(m ， 2H) ， 0.50-0.57(m， 1H)， 0.28-0.38(m， 1H)。
实施例 23
该 实 施 例 具 体 说 明 N-{5-[2-(3- 环 丙 基 - 丙 烯 酰 )-3， 4， 5- 三 甲 氧 基 - 苯 甲 基 ]-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 }-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 17(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步骤 A6)。
在 氩 气 中， 将 2(0.5g， 1.09mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶 于 DCM(5mL)， 加入化合物 16(0.71g， 5eq.)， 随后在 0℃下加入 SnCl4(0.63mL， 5eq.)。继续在室温下搅拌， 4 小时后， 用 10％ NaHCO3 处理， 直到 pH ＝ 9， 用 AcOEt 萃取混合物 2 次。 用水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 6/4 ～ 7/3) 得到化合物17(R ＝ C(CH3)3)。 1
H-NMR(CDCl 3， 400MHz) δ ： 0.58-0.61(m ， 2H) ， 0.93-0.98(m ， 2H) ， 1.16(s ， 9H) ， 1.28(s ， 9H) ， 1.51-1.60(m ， 1H) ， 3.71(s ， 2H) ， 3.74(s ， 3H) ， 3.78(s ， 6H) ， 6.02(dd ， J1 ＝ 15.2Hz， J2 ＝ 10Hz， 1H)， 6.35(s， 1H)， 6.38(d， J ＝ 15.2Hz， 1H)， 8.15(br s， 1H)， 8.28(s， 1H)， 8.35(br s， 1H)。
实施例 24
该 实 施 例 具 体 说 明 N-{5-[2-(3- 环 丙 基 - 丙 烯 酰 )-3， 4， 5- 三 甲 氧 基 - 苯 甲 基 ]-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 }-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 17(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步骤 B6)。
将 12(500mg， 1mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶 于 THF(10mL)。 加 入 t-BuOK(168.3mg， 1.5mmol) 并在室温下搅拌混合物 10 分钟。加入环丙基甲醛 (cyclopropylcarboxaldehyd e)14(82μL， 1.1mmol)， 并在室温下搅拌反应 30 分钟。加入 AcOEt 和 HCl 0.1N， 用水和盐 水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 6/4) 得到 0.45g 与实施例 23 相同 NMR 的化合物 17(R ＝ C(CH3)3)。
实施例 25
该实施例具体说明 N-{5-[2-(3- 环丙基 -3- 碘 - 丙酰基 )-3- 羟基 -4， 5- 二甲 氧 - 苯甲基 ]-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 }-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 18(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步骤 C6)。
将 17(152mg， 0.275mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶 于 DCM(2mL)。 加 入 碘 化 钠 (103mg， 0.6875mmol)， 搅拌混合物 5 分钟， 加入氯化铝 (55mg， 0.413mmol)。继续在室温下搅拌 30 分钟， 加入 0.5mL CH3CN。2 小时后， 加入 AcOEt， 用水和盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 7/3) 得到 0.11g 化合物 18(R ＝ C(CH3)3)。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.6(br s， 1H)， 8.46(br s， 1H)， 8.30(s， 1H)， 6.70(td， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 6.49(d， J ＝ 16Hz， 1H)， 6.21(s， 1H)， 3.86(s， 2H)， 3.85(s， 3H)， 3.78(s， 3H)， 3.17(t， J ＝ 7Hz， 2H)， 2.33(quint， J ＝ 6.9Hz， 2H)， 1.95(quint， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 1.30(s， 9H)， 1.18(s， 9H)。
实施例 26
该实施例具体说明 N-[5-(2- 环丙基 -7， 8- 二甲氧基 -4- 氧 - 色原烷 -5- 基甲 基 )-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 15(R ＝ C(CH3)3) 的 制备 ( 步骤 D6)。
将 18(300mg， 0.45mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶于 DMF(5mL)。加入 K2CO3(124mg， 0.9mmol) 并在室温下搅拌混合物 2 小时。在 50℃下搅拌混合物 3 小时。加入 AcOEt， 用水和盐水洗 涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环己烷 7/3) 得到 0.075g 与实施例 22 相同 NMR 的化合物 15(R ＝ C(CH3)3)。
实施例 27
该实施例具体说明 N-[5-(2.- 环丙基 -4- 羟基 -7， 8- 二甲氧基 - 色原烷 -5- 基甲 基 )-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 19(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步骤 A7)。在 0 ℃ 下， 向 15(110mg， 0.205mmol， R ＝ C(CH3)3) 的 2mL iPrOH 溶 液 中 加 入 NaBH4(11.6mg， 1.5eq.)。在室温下搅拌混合物 1 小时。加入水， 用 AcOEt 萃取混合物 2 次。 用盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸干。粗制原料在硅胶上层析纯化 (AcOEt/ 环 己烷 8/2 ～ AcOEt 100％ ) 得到 0.073g 化合物 19(R ＝ C(CH3)3)。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 8.44(br s， 1H)， 8.39(br s， 1H)， 8.11(s， 1H)， 6.20(s， 1H)， 4.92(br s， 1H)， AB 系统 (δA 4.02， δB 3.91， JAB ＝ 16Hz， 2H)， 3.80(s， 3H)， 3.72(s， 3H)， 3.40(td， J1 ＝ 8.6Hz， J2 ＝ 2.4Hz， 1H)， 2.35-2.41(m， 1H)， 2.1-2.19(m， 1H)， 1.24(s， 9H)， 1.13(s， 9H)， 0.54-0.61(m， 2H)， 0.43-0.48(m， 1H)， 0.27-0.32(m， 1H)。
实施例 28
该实施例具体说明 N-[5-(2- 环丙基 -7， 8- 二甲氧 -2H- 色烯 -5- 基甲基 )-4-(2， 2- 二甲基 - 丙酰胺基 )- 嘧啶 -2- 基 ]-2， 2- 二甲基 - 丙酰胺 11(R ＝ C(CH3)3) 的制备 ( 步 骤 B7)。
向 19(50mg， 92.6μmol， R ＝ C(CH3)3) 的甲苯 (2mL) 溶液中加入 TFA(36μL， 5eq.)。 在 80℃下加热混合物 12 小时。用 10％ NaHCO3 洗涤混合物， 并用 AcOEt 萃取 2 次。用水和 盐水洗涤有机层， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸干得到粗制的 11(R ＝ C(CH3)3)， 其无需纯化即 可用于下一步反应。
实施例 29
该实施例具体说明 5-(2- 环丙基 -7， 8- 二甲氧基 -2H- 色烯 -5- 基甲基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺 I 的制备 ( 步骤 A8)
在氩气中， 将 11(100mg， 0.192mmol， R ＝ C(CH3)3) 溶于甲醇 (1mL)。加入甲醇钠 (42mg， 0.766mmol)。在 50℃下加热反应混合物。10 小时后， 在减压下除去甲醇， 将黄色固 体在水中研碎。滤出白色沉淀， 用水洗涤， 并在高真空中干燥得到 0.062g 化合物 I。 1
H-NMR(CDCl3， 400MHz)δ ： 7.06(s， 1H)， 6.45(d， J ＝ 10.4Hz， 1H)， 6.42(s， 1H)， 6.22(br s， 2H)， 5.70-5.73(m， 3H)， 4.25(dd， J1 ＝ 8.2Hz， J2 ＝ 2.6Hz， 1H)， 3.72(s， 3H)， 3.70(s， 3H)， 3.52(br s， 2H)， 1.09-1.18(m， 1H)， 1.21(s， 9H)， 0.29-0.53(m， 4H)。
实施例 30
该实施例具体说明 5-(2- 环丙基 -7， 8- 二甲氧 -2H- 色烯 -5- 基甲基 )- 嘧啶 -2， 4- 二胺 I 的制备 ( 步骤 A8)
在氩气中， 将 11( 来自实施例 19 的粗制原料， R ＝ CH(CH3)2) 溶于 THF(2mL)。加入 氢氧化钠 (0.6mL， 4N)， 并在 58℃下加热反应混合物 2 小时。用 EtOAc/15％ iPrOH 稀释反应 混合物， 用盐水洗涤有机层 2 次， 在 MgSO4 上干燥、 过滤并蒸干得到粗制油 I。其分析数据与 实施例 29 的数据一致。
LC-MS( 梯度 01) ： Rt ＝ 4.80[M+H]+ ＝ 355。20