用于制备2H色烯的方法.pdf

1、10申请公布号CN102079727A43申请公布日20110601CN102079727ACN102079727A21申请号201110032495222申请日2006021000169520050218EP200680003962620060210C07D239/49200601C07D405/0620060171申请人阿皮德公开股份有限公司地址瑞士慕尼黑斯泰因72发明人彼得施内德彻奥拜塔赫塔奥伊74专利代理机构中国商标专利事务所有限公司11234代理人万学堂曾海艳54发明名称用于制备2H色烯的方法57摘要用于制备2H色烯的方法，本发明涉及制备式I的化合物ICLAPRIM的新方法，涉及二氢

2、叶酸还原酶抑制剂，并涉及该制备过程中的重要中间体。30优先权数据62分案原申请数据51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书17页CN102079730A1/2页21一种中间体化合物，该中间体化合物选自N42，2二甲基丙酰氨基52甲酰基3羟基4，5二甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；N52甲酰基3羟基4，5二甲氧基苯甲基4异丁酰基氨基嘧啶2基异丁酰胺；N42，2二甲基丙酰氨基52甲酰基4，5二甲氧基3甲氧基甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；N52甲酰基4，5二甲氧基3甲氧基甲氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺；N52甲酰基4，5二甲氧基3

3、烯丙氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺；N523环丙基3氧代丙烯基4，5二甲氧基3甲氧基甲氧基苯甲基42，2二甲基丙酰氨基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；N523环丙基3氧代丙烯基4，5二甲氧基3甲氧基甲氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺；N523环丙基3氧代丙烯基4，5二甲氧基3烯丙氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺；N523环丙基3羟基丙烯基4，5二甲氧基3甲氧基甲氧基苯甲基42，2二甲基丙酰氨基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；N523环丙基3羟基丙烯基4，5二甲氧基3甲氧基甲氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺；和N523环丙基3羟基丙烯基4，5二甲氧基3烯丙氧基苯甲基4异丁酰氨基

4、嘧啶2基异丁酰胺。2一种中间体化合物，该中间体化合物为N42，2二甲基丙酰氨基52甲酰基3，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；或N52甲酰基3，4，5三甲氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺。3一种中间体化合物，该中间体化合物为N42，2二甲基丙酰氨基53，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；或N4异丁酰基氨基53，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基异丁酰胺。4一种中间体化合物，该中间体化合物为N42，2二甲基丙酰氨基52碘3，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；或N52碘3，4，5三甲氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺。5一种中间体化合物，该中间体化合物

5、为N52环丙基4羟基7，8二甲氧基色原烷5基甲基42，2二甲基丙酰氨基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；或权利要求书CN102079727ACN102079730A2/2页3N52环丙基4羟基7，8二甲氧基色原烷5基甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺。6一种中间体化合物，该中间体化合物为N52环丙基7，8二甲氧基4氧代色原烷5基甲基42，2二甲基丙酰氨基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；或N52环丙基7，8二甲氧基4氧代色原烷5基甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺。7一种中间体化合物，该中间体化合物选自N52乙酰基3，4，5三甲氧基苯甲基42，2二甲基丙酰氨基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；N52乙酰基3，4，5

6、三甲氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺；N52乙酰基3羟基4，5二甲氧基苯甲基42，2二甲基丙酰氨基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；和N52乙酰基3羟基4，5二甲氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺。8一种中间体化合物，该中间体化合物选自N523环丙基丙烯酰基3，4，5三甲氧基苯甲基42，2二甲基丙酰氨基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；N523环丙基丙烯酰基3，4，5三甲氧基苯甲基4异丁酰氨基嘧啶2基异丁酰胺；N523环丙基3碘丙酰基3羟基4，5二甲氧基苯甲基42，2二甲基丙酰氨基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺；和N523环丙基3碘丙酰基3羟基4，5二甲氧基苯甲基4异丁酰基氨基嘧啶2基异丁酰胺。权利

7、要求书CN102079727ACN102079730A1/17页4用于制备2H色烯的方法技术领域0001本发明涉及制备式I的化合物ICLAPRIM的新方法，涉及二氢叶酸还原酶抑制剂，00020003并涉及该步骤中的重要中间体。0004发明背景0005式I的化合物具有重要的抗菌特性。该化合物可用于控制或预防哺乳动物人类以及非人类的感染性疾病。特别地，其显示出显著的抗菌活性，甚至能够对抗多种抗菌素的格兰氏阳性株以及抗机会病原体例如肺炎肺囊虫。该化合物还可以与已知的抗菌活性物质共同给药，并对其中的某些表现出协同效应。0006一般的组合搭配是，例如磺酰胺或其他酶抑制剂，其涉及叶酸生物合成，例如蝶啶衍生

8、物。0007US5,773,446A和专利申请PCT/EP2004/008682描述了以昂贵的起始原料合成化合物I，并且合成的最终步骤难以控制。0008因此，需要一种制备式I的化合物的方法，其要求具有更高的总产量、更少量的可分离的中间体。该方法的目标是所有分离的中间体为晶体，且无需进行色谱分离。此外，该步骤允许以普通的中间体和便宜的原材料来合成与式I有关的化合物。0009发明概述0010本发明提供一种以式6和式12的中间体为原材料制备式I的化合物的方法。00110012式3的中间体是从容易获得的原材料1经过3步合成的流程1。按照说明书CN102079727ACN102079730A2/17页5

9、RJGRIFFIN等，JCHEMSOCPERKINTRANSI，18111992的方法对1的二胺嘧啶取代基进行选择性保护形成式2的化合物，随后甲酰化得到式3的化合物流程1。0013流程100140015流程2描述了得到式3的化合物的另一条路线。式4的化合物在二胺嘧啶基保护得到式5的化合物，随后羰化5得到结构3的中间体流程2。0016流程200170018式3的化合物通过选择性脱甲基转换得到式6的关键中间体流程3。0019流程300200021结构6的化合物经苯酚保护7后与酮8缩合形成式9的化合物。如流程4所示，还原为结构10的化合物，并进行酸或钯催化环化取决于保护基得到式11的化合物。0022

10、流程40023说明书CN102079727ACN102079730A3/17页60024另外，结构2的化合物酰化得到结构12的化合物，然后选择性脱甲基得到结构13的化合物，并与式14的化合物反应得到式15的化合物流程5。0025流程500260027式17的化合物可以通过式2的化合物与式16的化合物酰化合成、或者通过式12的化合物与式14的化合物反应合成。式17的化合物使用碘化钠选择性脱甲基得到得到式18的化合物，然后环化得到式15的化合物流程6。0028流程60029说明书CN102079727ACN102079730A4/17页70030如流程7所述，式15的化合物还原为式19的化合物，然

11、后转化为式11的化合物。0031流程700320033如流程8所述，式11的化合物脱保护得到式I的目标化合物。0034流程800350036式I的化合物为碱性，如果需要，可与酸形成药学上可接受的盐。适当的酸是，例如盐酸、马来酸、琥珀酸、L乳酸、DL乳酸、羟基乙酸、1羟基萘2羧酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸。更优选羧酸。0037发明的详细说明0038本发明的方法相对于US5,773,446和专利申请PCT/EP2004/008682所描述的目前合成式I的化合物的方法提供了许多优点和改进。式1、8和14相应的起始原料可以从市场上大量购得，然后式16的化合物可以以式14的化合物和丙二酸为原料，根据参考

12、文献，如ZMA等，TETRAHEDRONASYMMETRY66，8831997，的方法来制备。说明书CN102079727ACN102079730A5/17页80039用于制备式I的化合物的主要的中间体式6可以根据流程13描述的步骤来制备。式1的化合物与酸酐例如乙酸酐、异丁酸酐或特戊酰酐，在惰性的高沸点溶剂中例如甲苯、对二甲苯或普通酸酐，通过加热至约120160进行甲氧苄氨嘧啶1的A1保护。在惰性溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷，优选二氯甲烷，与二氯甲基甲醚和路易斯酸例如四氯化锡，在030优选10下，进行甲氧苄氨嘧啶2的B1保护。另外，式3的化合物还可以经由化合物4的A2保护，与酸酐例如乙酸酐、甲基

13、丙酸酸酐或特戊酰酐，在惰性的高沸点溶剂例如甲苯、对二甲苯或普通酸酐，优选甲基丙酸酸酐，加热至约120160合成。式5的化合物的B2羰化可在惰性气氛和溶剂中，例如四氢呋喃，使用催化剂钯四、一氧化碳和三丁基锡氢化物在6080进行。选择性的A3脱甲基，在惰性溶剂，例如二氯甲烷、乙腈，与路易斯酸结合例如氯化铝、三氯化硼、三溴化硼、二氯化锰、二碘化锰，优选氯化铝和亲核试剂例如碘化钠、甲硫醚、乙硫醚、四氢噻吩，优选碘化钠，在室温下40进行。0040流程18显示了以甲氧苄氨嘧啶为原料合成目标化合物I。从结构6的中间体开始，利用如氯甲基甲醚、二叔丁基甲基氯硅烷、烯丙基卤化物，优选氯甲基甲醚、3溴1丙烯，在惰性

14、溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃，与碱例如三乙胺、氢化钠、叔丁氧钾，优选三乙胺、叔丁氧钾，在040，优选0下通过A4保护苯酚。使用乙酰基环丙烷，在例如二氯甲烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺中，优选四氢呋喃，与碱例如氢化钠、叔胺、叔丁氧钾，优选叔丁氧钾，在040下，优选在室温下，通过B4冷凝7形成式9的化合物。式9的化合物在例如异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷中，优选异丙醇或四氢呋喃，与碱性或金属氢硼化物，在10室温，优选100下与硼氢化钠经C4还原得到式10的化合物。式10的化合物在二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，使用钯复合物或酸，例如三氟乙酸、对甲苯磺酸

15、、甲烷磺酸、盐酸、甲酸酸铵，优选钯复合物和甲酸酸铵或三氟乙酸取决于保护基的性质，在室温60下环化D4，苯酚脱保护形成式11的化合物。0041式2的化合物与酰化剂，例如乙酰氯或乙酸酸酐，优选乙酸酸酐，与路易斯酸例如氯化铝、四氯化钛或四氯化锡，优选四氯化锡，在一个惰性溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷，在1040，优选0室温，FRIEDELCRAFTS酰化A5得到化合物12，其随后在惰性溶剂中例如二氯甲烷、乙腈，与路易斯酸混合例如氯化铝、三氯化硼、三溴化硼，优选氯化铝，使用亲核试剂例如碘化钠、甲硫醚、四氢噻吩，优选碘化钠，在室温40脱甲基B5得到式13的化合物。式13的化合物与式14的化合物在乙腈中，以

16、吡咯烷作为碱，在室温50下，优选室温，冷凝C5得到式15的化合物。0042式2的化合物与式16的化合物在FRIEDELCRAFTS条件下，与路易斯酸例如氯化铝、四氯化钛或四氯化锡，优选四氯化锡，在惰性溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷中，在1040，优选0室温下，酰化A6得到式17的化合物，也可以使用式12的化合物和式14的化合物，在四氢呋喃中，以叔丁氧钾作为碱，在室温50，优选室温下通过冷凝B6处理得到。在惰性溶剂例如二氯甲烷、乙腈中，混合路易斯酸例如氯化铝、三氯化硼、三溴化硼，优选氯化铝，使用亲核试剂例如碘化钠、甲硫醚、四氢噻吩，优选碘化钠，在室温40下17脱甲基C6得到式18的化合物。式18的化

17、合物在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中，以碳酸钾作为碱，在室温下D6环化得到式15的化合物。说明书CN102079727ACN102079730A6/17页90043式15的化合物在例如异丙醇、四氢呋喃、二甲氧基乙烷，优选异丙醇，与硼氢化钠，在0室温下，优选室温，经A7还原为式19的化合物。式19的化合物与酸例如盐酸、甲烷磺酸、三氟醋酸，优选三氟乙酸，在甲苯中，在室温100下，优选80，经B7脱水得到式11的化合物。0044式11的化合物在有机溶剂的混合物中，例如四氢呋喃、甲醇，优选四氢呋喃和水，使用强碱，例如氢氧化钾或氢氧化钠，优选氢氧化钠，在4080，优选50，A8脱保护得到目标化合物I。004

18、5式2、3、5、6、7、913、15、1719的化合物是新化合物，而且也是本发明的对象。它们可以根据流程18描述的步骤进行制备。此外，流程18描述的化合物的制备在实施例中有更详细的描述。0046如上文所已经说明的那样，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有重要的抗菌特性。由于其抑制细菌二氢叶酸还原酶DHFR的活性，这些化合物具有对抗大量的致病微生物例如金黄色酿脓葡萄球菌SAUREUS，卡氏肺孢子虫PCARINII等的活性。化合物I的活性如PGHARTMANN等，ABSTRACTS，F2020，42NDINTERSCIENCECONFERENCEONANTIMICROBIALAGENTSANDCH

19、EMOTHERAPY，SANDIEGO，CA，SEP2730，2002；AMERICANSOCIETYFORMICROBIOLOGYWASHINGTON，DC，2002所述。0047本领域熟练的技术人员依据下列实施例的试验，本发明的其他对象、优点和新的特征将变得显而易见，以下实施例并非打算限制本发明的范围。0048下述实施例用于更具体地说明本发明。实施例111描述制备化合物6，实施例1219描述以式6的化合物为原料制备式11的化合物。实施例2026描述合成化合物15，实施例27和28描述化合物15变成化合物11，实施例29和30描述化合物11变成式IICLAPRIM的最终产物。实施例0049可

20、以根据，例如MCALAS等，EURJMEDCHEMCHIMTHER，176，4971982制备式4的化合物。可以根据，例如WBWRIGHT等，JMEDCHEM，116，11641968类似制备化合物7。根据ZMA等，TETRAHEDRONASYMMETRY66，8831997合成式27的化合物。0050所有其他的试剂和溶剂可以很容易从市场上购得，例如从FLUKA公司或其他供应商购买。给出的温度为摄氏度。0051LCMS系统0052HPLC柱01反相，ATLANTISDC183M4675MM柱，带有保护盒0053梯度010054说明书CN102079727ACN102079730A7/17页10

21、0055HPLC柱02反相，WATERSC1835M320MM柱0056梯度0200570058溶剂A10MM甲酸甲酸377L加入到HPLC级水1L，微孔滤器0059溶剂B乙腈HPLC级BIOSOLVE公司0060波长210NM400NM0061HPLC装置类型FINNIGANSURVEYORLC泵，FINNIGANSURVEYOR光电二极管阵列检测器PDA0062MS装置类型FINNIGANSURVEYORMSQPLUSIONTRAP，电离模式ESI0063缩写0064ACOET乙酸乙酯ALCL3氯化铝CH3CN乙腈DCM二氯甲烷DMAP4二甲胺吡啶说明书CN102079727ACN1020

22、79730A8/17页11DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EQ当量IPAC乙酸异丙酯IPROH异丙醇LCMS液相色谱质谱联用仪MGSO4硫酸镁MOMCL氯甲基甲醚MP熔点NAHCO3碳酸氢钠室温室温RT01保留时间柱/梯度01RT02保留时间柱/梯度02TBME特丁基甲醚TBUOK叔丁氧钾TFA三氟乙酸THF四氢呋喃0065实施例10066该实施例具体说明制备N42，2二甲基丙酰胺53，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺2RCCH33步骤A1。0067在氩气中，将甲氧苄氨嘧啶5G，1724MMOL溶于三甲基乙酸酐874ML，4310MMOL，25EQ得到的溶液在150下加热2小时

23、。加入热的ACOET，使用10NAHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机层。在MGSO4上干燥有机层、过滤并蒸发。在TBME中重结晶得到302G化合物2RCCH33。00681HNMRCDCL3，400MHZ835S，1H，821BRS，1H，765BRS，1H，630S，说明书CN102079727ACN102079730A9/17页122H，386S，2H，379S，3H，377S，6H，131S，9H，112S，9H。MP130133。0069实施例20070该实施例具体说明制备N4异丁酰胺53，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基异丁酰胺2RCHCH32步骤A1。0071在氩气中，将甲氧苄氨嘧啶50

24、G，1724MMOL溶于异丁酸酐100G，105ML，632MMOL，36EQ得到的溶液在150下加热2小时。将温暖的溶液倒入1L环己烷，使其慢慢结晶。滤出产物，并用环己烷充分洗涤2200ML得到70G化合物2RCHCH32。00721HNMRD6DMSO，400MHZ1042S，1H，NH；1015S，1H，NH；841S，1H，嘧啶；641S，2H，PHH；381S，2H，CH2；370S，6H，2OCH3；359S，3H，OCH3；272285M，2H，CH；106D，6H，J66HZ，2CH3，101D，6H，J66HZ，2CH3。MP153154。RT02165分钟。0073实施例3

25、0074该实施例具体说明N4异丁酰胺53，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基异丁酰胺2RCHCH32的制备步骤A1。0075在氩气中，将甲氧苄氨嘧啶50G，1724MMOL溶于异丁酸酐62G，655ML，392MMOL，23EQ得到的溶液在150下加热2小时并使用机械搅拌器搅拌。将溶液冷却至130，加入200ML甲苯清液，然后在强烈搅拌下缓慢加入1000MLTBME在500ML结晶开始后。在100外部温度下搅拌厚的晶块1小时。然后将浆料冷却至室温并搅拌2小时。最后将浆料冷却至10并搅拌2小时。滤出晶体，并用90MLTBME洗涤3次除去剩余的异丁酸和酸酐。该晶体在HV/70中干燥8小时得到70G化合物

26、2RCHCH32。00761HNMRD6DMSO，400MHZ1042S，1H，NH；1015S，1H，NH；841S，1H，嘧啶；641S，2H，PHH；381S，2H，CH2；370S，6H，2OCH3；359S，3H，OCH3；272285M，2H，CH；106D，6H，J66HZ，2CH3，101D，6H，J66HZ，2CH3。MP153154。RT02165分钟。0077实施例40078该实施例具体说明N42，2二甲基丙酰胺52甲酰基3，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺3RCCH33的制备步骤B10079向21G，218MMOL，RCCH33的DCM5ML溶液中加入二氯

27、甲基甲醚058ML，654MMOL。冷却溶液至30，缓慢加入氯化锡0285ML，218MMOL。在105之间搅拌混合物。在0下，将反应混合物倒入1NK3PO4溶液中。用力搅拌混合物PH7815分钟，然后用ACOET萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MGSO4上干燥、过滤并蒸发。该粗制材料在硅胶ACOET/环己烷7/3上层析纯化后得到709MG化合物3RCCH33。00801HNMRCDCL3，400MHZ1023S，1H，844S，1H，812S，1H，809S，1H，659S，1H，410S，2H，396S，3H，389S，3H，385S，3H，129S，9H，127S，9H。0081MP1

28、24126。0082实施例50083该实施例具体说明N52甲酰基3，4，5三甲氧基苯甲基4异丁酰胺嘧啶2基异丁酰胺3RCHCH32的制备步骤B10084向270G，162MMOL，RCHCH32的DCM500ML溶液中加入二氯甲基甲醚30ML，说明书CN102079727ACN102079730A10/17页13325MMOL。冷却溶液至10，缓慢加入氯化锡35ML，300MMOL。在105之间搅拌混合物。起初形成胶粘状沉淀需机械搅拌器。在5搅拌1小时后，变成“同类的”悬浮液。在0下，将反应混合物倒入300ML1NK3PO4和200ML1M酒石酸钠/钾溶液中，并用冰浴冷却。然后搅拌混合物用4N

29、NAOH调节PH至7815分钟直到完全水解，用DCM300ML混合ACOET500ML萃取。使用01NHCL溶液2200ML和盐水2300ML洗涤有机层，在MGSO4上干燥、过滤并蒸发。当沉淀的产物蒸浓到初始体积的一半时，加入环己烷200ML，滤出产物得到50G化合物3RCHCH32。00851HNMRD6DMSO，400MHZS，1H，NH；1027S，1H，NH；1017S，1H，CHO；800S，1H，嘧啶；672S，1H，PHH；405S，2H，CH2；390S，3H，OCH3；385S，3H，OCH3；377S，3H，OCH3；275285M，2H，CH；105D，6H，J66HZ，

30、2CH3，101D，6H，J66HZ，2CH3。MP162163。0086RT02185分钟。0087实施例60088该实施例具体说明N52甲酰基3，4，5三甲氧基苯甲基4异丁酰胺嘧啶2基异丁酰胺3RCHCH32的制备步骤B10089在带机械搅拌器的反应容器中，将二氯甲基甲醚43ML，464MMOL，2EQ溶于DCM30ML，并将溶液冷却至1520。在15分钟内向该溶液中加入氯化锡5ML，428MMOL，18EQ。在18下搅拌清液30分钟。然后在60分钟内连续加入210G，232MMOL，从甲苯和TBME中结晶的DCM40ML溶液，开始分离出黄色固体并形成稠浆绿/黄。在15下搅拌浆料2小时，在

31、10搅拌1小时，并在5搅拌30分钟。在5下加入40MLDCM，强烈搅拌15分钟除去溶剂顶层分离的晶体。在10下，将稀的浆料转入孔搅拌的35GNA2CO3含一个结晶水溶于100ML水和35MLDCM的混合物中。在室温下搅拌混合物15分钟，然后回到反应容器中，继续搅拌直到完成处理。在室温下强烈搅拌30分钟后层分离，用30ML饱和的NACL、5ML饱和的NA2CO3和40ML水混合物洗涤有机层2次需要多次摇晃，水相PH应该为78。分别用50MLDCM和30MLDCM洗涤乳状的水相。0090在MGSO4上干燥有机层、过滤并蒸发。在DCM和TBME中结晶得到粗制的白色晶体产物。0091在44下，1067

32、G粗制原料加入25MLDCM的浆料搅拌30分钟，缓慢加入100MLTBME，在44下搅拌浆料30分钟，冷却至室温并搅拌6小时。过滤晶体并用40MLTBME洗涤，在高真空/室温中干燥6小时得到96G化合物3RCHCH32。00921HNMRD6DMSO，400MHZS，1H，NH；1027S，1H，NH；1017S，1H，CHO；800S，1H，嘧啶；672S，1H，PHH；405S，2H，CH2；390S，3H，OCH3；385S，3H，OCH3；377S，3H，OCH3；275285M，2H，CH；105D，6H，J66HZ，2CH3，101D，6H，J66HZ，2CH3。MP162163。

33、0093RT02185分钟。0094实施例70095该实施例具体说明N42，2二甲基丙酰胺52碘3，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺5RCCH33的制备步骤A20096向45G，92MMOL，RCCH33的三甲基乙酸酐41ML，2024MMOL溶液中加说明书CN102079727ACN102079730A11/17页14入吡啶165ML，2024MMOL。在120下加热混合物12小时。加入HCL025N25ML并用ACOET萃取混合物2次。随后用水、10NAHCO3洗涤，然后用随和盐水洗涤，在MGSO4上干燥、过滤并蒸干。在硅胶ACOET/环己烷1/1上层析纯化得到25G最终化合

34、物5RCCH33。UV238282NM。0097实施例80098该实施例具体说明N42，2二甲基丙酰胺52甲酰基3，4，5三甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺3RCCH33的制备步骤B20099将51G，171MMOL，RCCH33溶于THF10ML，混合物用氩气排气。加入钯四494MG，4MOL。加热混合物至70，缓慢注入氧化碳气流。在25小时内缓慢加入BU3SNH476L，105EQ的5MLTHF溶液。在70下12小时后，通过层析纯化分离化合物3RCCH33。分析数据与实施例4的化合物类似。0100实施例90101该实施例具体说明N42，2二甲基丙酰胺52甲酰基3羟基4，5二甲氧苯甲基

35、嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺6RCCH33的制备步骤A30102在氩气中，将32G，411MMOL，RCCH33溶于DCM10ML。在0下向混合物中加入ALCL3823MG，617MMOL。在室温下继续搅拌10分钟直到ALCL3完全溶解。加入碘化钠616MG，411MMOL，30分钟后加入05ML乙腈。通过LCMS检测反应，加入05ML乙腈完成反应。将反应混合物倒入1NK3PO4/DCM双相溶液。两相分离。用ACOET萃取水层2次，用水和盐水洗涤有机层，然后在MGSO4上干燥、过滤并蒸发。使用柱型色谱在硅胶洗脱ACOET/环己烷6/4纯化后得到化合物6RCCH3312G。01031HNMRCDC

36、L3，400MHZ1207S，1H，981S，1H，894S，1H，826S，1H，795S，1H，633S，1H，407S，2H，384S，3H，380S，3H，122S，9H，120S，9H。0104MP110112。0105实施例100106该实施例具体说明N52甲酰基3羟基4，5二甲氧苯甲基4异丁酰胺嘧啶2基异丁酰胺6RCHCH32的制备步骤A30107在氩气中，将34G，87MMOL，1EQ，RCHCH32溶于DCM36ML。在室温下，向混合物中加入氯化铝348G，261MMOL，3EQ和碘化钠2G，133MMOL，15EQ。搅拌混合物20分钟，加入乙腈24ML然后升温至40。在40

37、下继续搅拌35小时。将混合物冷却至室温，用75MLDCM稀释，将反应混合物加入30ML冰水中淬灭反应，缓慢加入25ML浓HCL促进溶化黄色沉淀。有机层分离，再次用DCM75ML萃取水层。用盐水50ML洗涤结合的有机层，50ML饱和的碳酸氢钠NAHCO3150ML水2100ML，01NHCL溶液50ML组成的碳酸氢钠溶液洗涤2次，然后用盐水1X50ML再次洗涤。所得的微黄溶液在MGSO4上干燥并浓缩。先升温至50，然后冷却至4，油状的残渣在乙酸乙酯6ML和二氯甲烷24ML中结晶。过滤后，浓缩母液至一半然后在4下放置得到二次生成的晶体。共计分离248G化合物6RCHCH32。01081HNMRCD

38、CL3，400MHZ1195BRS，1H，PHOH；99S，CHO，1H，804S，嘧啶，1H；644S，ARH，1H，415S，CH2，2H，393S，OCH3，3H；390S，OCH3，3H；2728M，CH，2H；12125M，CH3，12H。说明书CN102079727ACN102079730A12/17页150109实施例110110该实施例具体说明N52甲酰基3羟基4，5二甲氧基苯甲基4异丁酰胺嘧啶2基异丁酰胺6RCHCH32的制备步骤A30111在氩气中，在室温下将33G，654MMOL溶于DCM28ML15分钟。在30分钟内将溶液冷却至0。向冷却的溶液中立刻加入ALCL3207

39、G，1552MMOL，23EQ。溶液的颜色在30分钟内由黄色变成暗黄色，在0下搅拌30分钟溶化ALCL3。加入NAI15G，10MMOL，15EQ并将混合物升温至30。搅拌10分钟后，缓慢加入乙腈16ML。在30下搅拌2小时后，再加入02ML乙腈。在30下搅拌4小时后，将反应温度升至35搅拌1小时，期间晶体分离。将浆料冷却至室温，然后倒入孔搅拌的20MLDCM和30ML水，含2ML浓HCL的混合物中冷却至10。搅拌10分钟后，将清澈的黄色混合物倒回反应容器中，并继续搅拌直到残渣全部溶化约30分钟。有机相分离，并用25ML由10ML1NHCL和15ML水的混合物和25ML由10ML饱和的NACL

40、和15ML水的混合物洗涤，用20MLDCM萃取水层2次。结合的有机溶液在MGSO4上干燥、过滤并蒸发。黄色的晶体残渣262G在DCM/TBME中结晶得到248G化合物6RCHCH32。01121HNMRCDCL3，400MHZ1195BRS，1H，PHOH；99S，CHO，1H，804S，嘧啶，1H；644S，ARH，1H，415S，CH2，2H，393S，OCH3，3H；390S，OCH3，3H；2728M，CH，2H；12125M，CH3，12H。0113实施例120114该实施例具体说明N42，2二甲基丙酰胺基52甲酰基4，5二甲氧3甲氧基甲氧基苯甲基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺7RCCH

41、33，R甲氧基甲基的制备步骤A40115在氩气中，将6200MG，0424MMOL，RCCH33溶于DCM2ML。在0向混合物中加入三乙胺596L，1EQ。缓慢加入MOMCL322L，1EQ。搅拌1小时后，加入1当量的三乙胺和1当量的MOMCL完成反应。0116向反应混合物中加入025NHCL，并用ACOET萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，在MGSO4上干燥、过滤并蒸发。化合物7RCCH33，R甲氧基甲基直接用于下一步反应。UV234283NM。0117实施例130118该实施例具体说明制备N4异丁酰胺基52甲酰基4，5二甲氧基3烯丙氧基苯甲基嘧啶2基异丁酰胺7RCHCH32，R烯丙基步骤A

42、40119将61669G，035MOL，RCHCH32，R烯丙基的DMF800ML溶液冷却至0，加入TBUOK47G，042MOL。向溶液中缓慢加入烯丙基溴41ML，049MOL，并在0下搅拌3小时，在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，在减压下20MBAR和60下蒸馏除去溶剂。用DCM850ML稀释残渣，并用HCL1N250ML、饱和的碳酸氢钠500ML和水500ML洗涤有机相，在MGSO4上干燥、过滤并蒸发得到175G晶状7RCHCH32，R烯丙基。01201HNMRCDCL3，400MHZ1034S，1H，937宽峰，NH，864宽峰，NH1832S，1H，653S，1H，602M，1H

43、1531M，2H，470M，2H，412S，2H，387S，3H，384S，3H，291宽峰，1H，267M，1H，122D，J72HZ，6H，117D，J72HZ，6H。说明书CN102079727ACN102079730A13/17页160121实施例140122该实施例具体说明N523环丙基3氧丙烯基4，5二甲氧基3甲氧基甲氧基苯甲基42，2二甲基丙酰胺基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺9RCCH33，R甲氧基甲基的制备步骤B40123在氩气中，将7140MG，027MMOL，RCCH33，R甲氧基甲基溶于THF1ML。在第二个烧瓶中制备乙酰基环丙烷的烯醇化物828L，11EQ，TBUOK34

44、MG，11EQ溶于1MLTHF，3分钟后，在室温下，将烯醇化物逐滴加入7RCCH33，R甲氧基甲基的溶液中。5分钟后，加入另一当量的烯醇化物8完成反应。1小时后，向反应混合物加入025NHCL，并用ACOET萃取混合物2次。用水和盐水洗涤有机层，在MGSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化ACOET/环己烷5/5ACOET/环己烷7/3得到0133G化合物9RCCH33，R甲氧基甲基。01241HNMRCDCL3，400MHZ822S，1H，815S，1H，808S，1H，744D，J164HZ，1H，678D，J164HZ，1H，651S，1H，506S，2H，383S，2H，3

45、77S，3H，376S，3H，343S，3H，198204M，1H，122S，9H，119S，9H，101AUINT，J36HZ，2H，082086M，2H。0125实施例150126该实施例具体说明N523环丙基3氧丙烯基4，5二甲氧基3烯丙氧基苯甲基4异丁酰胺基嘧啶2基异丁酰胺9RCHCH32，R烯丙基的制备步骤B40127在氩气中，将7424MG，0877MMOL，RCHCH32，R烯丙基溶于THF/DMF6ML，21。在第二个烧瓶中制备乙酰基环丙烷的烯醇化物8109L，11EQ，TBUOK131MG，11EQ溶于2MLTHF，3分钟后，在室温下，将烯醇化物逐滴加入7RCHCH32，R烯

46、丙基的溶液中。5分钟后，加入另一当量的烯醇化物8完成反应。3天后，用DCM稀释反应混合物，用5碳酸氢钠洗涤混合物三次，然后在MGSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化ACOET/甲苯1/1得到0340G化合物9RCHCH32，R烯丙基。该化合物在TBME中结晶得到0210G晶体。01281HNMRCDCL3，400MHZ880宽峰，2NH，808S，1H，745D，J162HZ，1H，694D，J162HZ，1H，661S，1H，606M，1H，530M，2H，453M，2H，391S，2H，387S，3H，386S，3H，313宽峰，1H，227M，1H，204M，1H，122D

47、，J20HZ，6H，120D，J25HZ，6H，106M，2H，091M，2H。0129实施例160130该实施例具体说明N523环丙基3羟基丙烯基4，5二甲氧基3甲氧基甲氧基苯甲基42，2二甲基丙酰胺嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺10RCCH33，R甲氧基甲基的制备步骤C40131在氩气中，将9418MG，0718MMOL，RCCH33，R甲氧基甲基溶于IPROH5ML。在室温下加入NABH454MG，1436MMOL。2小时后反应停止。向反应混合物加入水，并用ACOET萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MGSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制原料在硅胶上层析纯化ACOET/环己烷8/2得到029G化

48、合物10RCCH33，R甲氧基甲基。说明书CN102079727ACN102079730A14/17页1701321HNMRCDCL3，400MHZ872S，1H，815S，1H，792S，1H，1646D，J164HZ，1H，634S，1H，605DD，J1164HZ，J262HZ，1H，504S，2H，383S，2H，378S，5H，370S，3H，357M，1H，351S，3H，129S，9H，105S，9H，037056M，2H，020026M，2H。0133实施例170134该实施例具体说明N523环丙基3羟基丙烯基4，5二甲氧基3烯丙氧基苯甲基4异丁酰胺基嘧啶2基异丁酰胺基胺10R

49、CHCH32，R烯丙基的制备步骤C40135在氩气中，将9100MG，0181MMOL，RCHCH32，R烯丙基溶于IPROH2ML。在室温下加入NABH413MG，0363MMOL。在室温下反应2小时后，将反应在4下保持16小时。向反应混合物加入水，并用ACOET萃取2次。用水和盐水洗涤有机层，在MGSO4上干燥、过滤并蒸发得到011G化合物10RCHCH32，R烯丙基。粗制原料无需纯化即可直接用于下一步反应。0136LCMS梯度01RT843MH5530137实施例180138该实施例具体说明N52环丙基7，8二甲氧基2H色烯5基甲基42，2二甲基丙酰胺基嘧啶2基2，2二甲基丙酰胺11RCCH33的制备步骤D4