二环2,3-苯并二氮杂*和螺环取代的2,3-苯并二氮杂*本发明涉及抑制BET蛋白——特别是抑制BRD4——的二环和螺
环取代的2,3-苯并二氮杂![]()
类，涉及包含本发明化合物的药物组合物，
以及涉及其对过度增殖疾病——特别是肿瘤疾病——的预防和治疗用
途。本发明还涉及BET蛋白质抑制剂用于良性增生、动脉粥样硬化疾
病、脓毒症、自身免疫疾病、血管疾病、病毒感染、神经变性疾病、炎
性疾病、动脉粥样硬化疾病和控制男性生育力的用途。
人BET家族(布罗莫(bromo)结构域和额外C-末端结构域家族)
有4个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)，它们包含两个相关联的
布罗莫结构域和一个额外末端结构域(WuandChiang,J.Biol.Chem.,
2007,282:13141-13145)。布罗莫结构域是识别乙酰化赖氨酸残基的蛋白
区域。这些乙酰化的赖氨酸通常在组蛋白(例如组蛋白H3或组蛋白H4)
的N-末端发现，并且其具有开放的染色质结构和活跃的基因转录的特
征(KuoandAllis,Bioessays,1998,20:615-626)。对组蛋白中由BET蛋
白识别的不同乙酰化模式进行了深入研究(Umeharaetal.,J.Biol.
Chem.,2010,285:7610-7618；Filippakopoulosetal.,Cell,2012,
149:214-231)。此外，布罗莫结构域可识别其它乙酰化蛋白。例如，BRD4
结合RelA，导致NF-κB的刺激和炎症基因的转录活性(Huangetal.,
Mol.Cell.Biol.,2009,29:1375-1387；Zhangetal.,J.Biol.Chem.,2012,
doi/10.1074/jbc.M112.359505)。BRD2、BRD3和BRD4的额外末端结
构域与几种参与染色质调节和基因表达调控的蛋白质相互作用
(Rahmanetal.,Mol.Cell.Biol.,2011,31:2641-2652)。
从机制上讲，BET蛋白在细胞生长和细胞周期中起重要作用。它
们与有丝分裂染色体相关，表明其在表观遗传记忆中的功能(Deyetal.,
Mol.Biol.Cell,2009,20:4899-4909；Yangetal.,Mol.Cell.Biol.,2008,
28:967-976)。BRD4对于基因转录的有丝分裂后再活化是重要的(Zhao
etal.,Nat.Cell.Biol.,2011,13:1295-1304)。已证明，BRD4对于转录延
伸和延伸复合物P-TEFb(由CDK9和细胞周期蛋白T1组成)的募
集是重要的，这导致RNA聚合酶II的活化(Yangetal.,Mol.Cell,2005,
19:535-545；![]()
etal.,J.Biol.Chem.,2012,287:1090-1099)。结果，
刺激了参与细胞增殖的基因(例如，c-Myc和auroraB)的表达(Youet
al.,Mol.Cell.Biol.,2009,29:5094-5103；Zuberetal.,Nature,2011,
478:524-528)。BRD2和BRD3与高度乙酰化的染色质区域中的转录的
基因结合，并通过RNA聚合酶II促进转录(LeRoyetal.,Mol.Cell,
2008,30:51-60)。
BRD4的敲减(knockdown)或者在多种细胞系中与乙酰化的组蛋
白的相互作用的抑制导致G1阻滞和细胞死亡凋亡(Mochizukietal.,J.
Biol.Chem.,2008,283:9040-9048；Mertzetal.,Proc.Natl.Acad.Sci.
USA,2011,108:16669-16674)。还已表明，BRD4与几种在G1期活化
的基因(例如细胞周期蛋白D1和D2)的启动子区域结合(Mochizuki
etal.,J.Biol.Chem.,2008,283:9040-9048)。此外，已证明在BRD4抑
制后，作为细胞增殖中的必要因子的c-Myc的表达的抑制(Dawsonetal.,
Nature,2011,478:529-533；Delmoreetal.,Cell,2011,146:1-14；Mertzet
al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,108:16669-16674)。
BRD2和BRD4敲除小鼠在胚胎发生早期死亡(Gyurisetal.,
Biochim.Biophys.Acta,2009,1789:413-421；Houzelsteinetal.,Mol.
Cell.Biol.,2002,22:3794-3802)。杂合的BRD4小鼠具有多种生长缺陷，
这可归因于降低的细胞增殖(Houzelsteinetal.,Mol.Cell.Biol.,2002,
22:3794-3802)。
BET蛋白在多种肿瘤类型中发挥重要作用。BET蛋白(BRD3或
BRD4)与NUT(通常仅在睾丸中表达的蛋白)之间的融合导致鳞状细胞
癌的侵袭性形式，其被称为NUT中线癌(French,CancerGenet.
Cytogenet.,2010,203:16-20)。该融合蛋白阻止细胞分化并促进增殖(Yan
etal.,J.Biol.Chem.,2011,286:27663-27675)。由此衍生的体内模型的生
长被BRD4抑制剂抑制(Filippakopoulosetal.,Nature,2010,
468:1067-1073)。在急性髓性白血病细胞系(AML)中的治疗靶点的筛选
证明BRD4在该肿瘤中发挥重要作用(Zuberetal.,Nature,2011,
doi:10.1038)。BRD4表达的降低导致细胞周期的选择性阻滞并导致凋
亡。采用BRD4抑制剂治疗阻止AML异种移植物在体内的增殖。在原
发性乳腺肿瘤中检测到包含BRD4基因的DNA区域的扩增(Kadotaet
al.,CancerRes,2009,69:7357-7365)。也有关于BRD2在肿瘤中作用的
数据。在B细胞中选择性地过表达BRD2的转基因小鼠产生B细胞淋
巴瘤和白血病(Greenwalletal.,Blood,2005,103:1475-1484)。
BET蛋白还参与病毒感染。BRD4与多种乳头状瘤病毒的E2蛋白
结合，并且其对潜伏性感染细胞中的病毒的存活是重要的(Wuetal.,
GenesDev.,2006,20:2383-2396；Vosaetal.,J.Virol.,2012,86:348-357)。
引起卡波西肉瘤的疱疹病毒也与多种BET蛋白相互作用，这对于疾病
存活者是重要的(Viejo-Borbolla等人，J.Virol.，2005，79：13618-13629；
You等人，J.Virol.，2006，80：8909-8919)。通过与P-TEFb结合，
BRD4在HIV复制中也发挥重要作用(Bisgroveetal.,Proc.Natl.Acad.
Sci.USA,2007,104:13690-13695)。
BET蛋白还参与炎症过程。BRD2-亚等位基因(hypomorphic)小鼠
表现出脂肪组织中炎症减少(Wangetal.,Biochem.J.,2009,425:71-83)。
在BRD2缺陷小鼠中，白脂肪组织中的巨噬细胞浸润也降低(Wanget
al.,Biochem.J.,2009,425:71-83)。还已表明，BRD4调节许多参与炎症
的基因。在LPS刺激的巨噬细胞中，BRD4抑制剂阻止炎症基因(如
IL-1或IL-6)的表达(Nicodemeetal.,Nature,2010,468:1119-1123)。
BET蛋白也调节ApoA1基因的表达，ApoA1基因在动脉粥样硬化
和炎症过程中发挥重要作用(Chungetal.,J.Med.Chem,2011,
54:3827-3838)。载脂蛋白A1(ApoA1)是高密度脂蛋白(HDL)的主要组
分，并且ApoA1的表达增强导致血液胆固醇值升高(DegomaandRader,
Nat.Rev.Cardiol.,2011,8:266-277)。HDL值的升高与动脉粥样硬化风
险的降低有关(Chapmanetal.,Eur.HeartJ.,2011,32:1345-1361)。
所有这些研究显示，BET蛋白在多种病理学过程中以及在男性生育
力方面起重要作用。因此，需要找到一种有效的和选择性的抑制剂，其
阻止BET蛋白与乙酰化蛋白——尤其是乙酰化组蛋白H4肽——之间
的相互作用。
现有技术
用于评估现有技术中的结构的命名法可由下图说明：
![]()
基于化学结构，迄今已描述了一些类型的BRD4抑制剂(Chun-Wa
Chungetal.,ProgressinMedicinalChemistry2012,51,1-55)。
最先公开的BRD4抑制剂是苯基噻吩并三唑并-1,4-二氮杂![]()
(4-苯
基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂![]()
)，如
WO2009/084693(MitsubishiTanabePharmaCorporation)中所描述的，
以及WO2011/143669(DariaFarberCancerInstitute)中的化合物JQ1。
用苯并部分替换噻吩并部分也得到活性抑制剂(J.Med.Chem.2011,54,
3827–3838；E.Nicodemeetal.,Nature2010,468,1119)。这些和另一篇
出版物表明，与1,4-苯并二氮杂![]()
或噻吩并-1,4-二氮杂![]()
环体系稠合的
吡唑单元积极地参与与靶蛋白BRD4的结合(P.Filippakopoulosetal.,
Nature2010,468,1067)。此外，WO2012/075456(Constellation
Pharmaceuticals)中泛泛地说明或直接描述了4-苯基-6H-噻吩并
[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-α][1,4]二氮杂![]()
以及具有替代环而不是苯并单
元作为稠合配偶体的相关化合物。WO2012/075383(Constellation
Pharmaceuticals)描述了6-取代的4H-异噁唑并[5,4-d][2]苯并氮杂![]()
和
4H-异噁唑并[3,4-d][2]苯并氮杂![]()
包括在6位上具有任选地取代的苯
基的化合物作为BRD4抑制剂，以及具有替代的杂环稠合配偶体而不是
苯并单元的类似物，例如噻吩并-或吡啶并氮杂![]()
WO2013/184876和
WO2013/184878(ConstellationPharmaceuticals)描述了其它苯并异噁
唑并氮杂![]()
衍生物作为含布罗莫结构域的蛋白质的抑制剂。
已描述的另一结构类型的BRD4抑制剂为7-异噁唑并喹啉和相关
的喹啉酮衍生物(WO2011/054843,Bioorganic&MedicinalChemistry
Letters22(2012)2963-2967,GlaxoSmithKline)。吡啶酮和哒嗪酮(WO
2013/185284,WO2013/188381；AbbottLaboratories)以及异吲哚酮
(WO2013/155695和WO2013/158952；AbbottLaboratories)被描述为
抑制剂，其将BET蛋白的布罗莫结构域结合到含N-乙酰化赖氨酸残基
的蛋白上。
WO94/26718/EP0703222A1(YoshitomiPharmaceuticalIndustries)
描述了取代的3-氨基-2,3-二氢-1H-1-苯并氮杂![]()
-2-酮或相应的2-硫酮和
类似物(其中苯并单元已被替代的单环体系替换，并且其中2-酮或2-硫
酮连同氮杂![]()
环中的取代的氮原子一起可形成杂环)作为CCK和胃泌素
拮抗剂用于治疗CNS病症，例如焦虑状态和抑郁状态，以及治疗胰腺
病和胃肠溃疡(gastrointestinalulcer)。胃泌素和胆囊收缩素受体的配
体在WO2006/051312(JamesBlackFoundation)中有描述。它们还包括
取代的3,5-二氢-4H-2,3-苯并二氮杂![]()
-4-酮，其与本发明化合物的主要
不同之处在于，在4位上必须存在的氧代基团且在5位上必须存在的含
羰基的烷基链。最后，取代的3,5-二氢-4H-2,3-苯并二氮杂![]()
-4-酮在
WO97/34878(CocensysInc.)中也被描述为AMPA拮抗剂。就苯并二氮
杂![]()
骨架上的可能取代模式而论，一般的权利要求是很宽泛的；然而，
工作实例被限制在非常窄的范围内。
因此，期望提供具有预防和治疗性质的新颖化合物。
因此，本发明的目的是提供化合物和包含这些化合物的药物组合物，
这些化合物用于预防性和治疗性应用于过度增殖性病症，特别是肿瘤疾
病，以及作为BET蛋白抑制剂用于病毒感染、神经变性病症、炎性病
症、动脉粥样硬化性病症和控制男性生育力。
本发明的化合物是新颖的苯基-2,3-苯并二氮杂![]()
(1-苯基-4,5-二氢
-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
)和杂芳基-2,3-苯并二氮杂![]()
(1-杂芳基-4,5-二氢
-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
)，其在苯并二氮杂![]()
骨架上未与第二杂环部分(特
别地，异噁唑或三唑)稠合，出乎意料地，它们仍然是BRD4抑制剂。
此外，本发明的化合物与已知的2,3-苯并二氮杂![]()
(例如众多文献
所公开的AMPA拮抗剂(WO0198280,AnnovisInc.；WO9728135,
ScheringAG；对于综述，参见Med.Res.Rev.2007,27(2),239-278))或与
类似二氮杂![]()
(其中苯并部分被不同的单环部分替换)的不同之处在于
它们在苯基或苯并部分或另一单环部分上的取代模式：在苯基或苯并部
分上的至少一个取代基是环状的((杂)芳族的、(杂)环状的)，或者在所讨
论的位置上是新的，例如在苯并部分上的三氟甲氧基或烷基氨基磺酰基
苯基。
本发明的化合物也不同于已知的精神药理学的2,3-苯并二氮杂![]()
衍
生物，它们是腺苷转运蛋白和MT2受体的抑制剂(WO2008/124075,Teva
Pharm)。
在肿瘤疾病的预防和治疗资料中尚未公开在结构上最相似的现有
技术化合物。
从以上所描述的现有技术中，没有理由改造现有技术的结构以便得
到适于预防和治疗肿瘤疾病的结构。
令人惊奇地，本发明的化合物抑制BET蛋白(特别是BRD4)和乙
酰化组蛋白4肽之间的相互作用，并抑制癌细胞的生长。因此，它们提
供用于治疗人和动物疾病——特别是癌症——的新颖结构。
现已发现通式(I)的化合物
![]()
其中
X代表氧或硫原子，
A代表具有5或6个环原子的单环杂芳环，
或
代表苯环，
R1a代表螺环烷基、杂螺环烷基、二环烷基、杂二环烷基、桥环烷
基基团或桥杂环烷基基团、萘基基团或二环杂芳基基团、或部
分饱和的二环芳基-或杂芳基基团,其中所提及的基团可任选
被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰
基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷
氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6烷基-、C1-C6烷
基氨基-、C1-C6烷基羰基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基
氨基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10
环烷基-、苯基-、卤代苯基-、苯基-C1-C6烷基-、苯氧基-、吡
啶基-、–C(＝O)-NR6R7、–C(＝O)-R8、-S(＝O)2-NR6R7、
–S(＝O)-R9、-S(＝O)2-R9、–NH-S(＝O)2-R9，或具有3-8个环原
子的单环杂环基团，
n代表0、1或2，
R1b代表卤素、羟基、氰基、硝基或代表C1-C6烷基-、C1-C6烷氧
基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6
烷氧基-、C3-C10环烷基基团或具有3-8个环原子的单环杂环基
团，
R2代表C1-C3烷基或三氟甲基或C3-或C4-环烷基基团，
R3代表环丙基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氨基-、环丙基氨
基-或C1-C3烷基氨基-，
R4和R5相互独立地代表氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基-、氟、
氯或溴，
或
代表C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6烷
基羰基氨基-、C1-C6烷基氨基羰基-或C1-C6烷基氨基磺酰基-，
其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：
卤素、氨基、羟基、羧基、羟基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、
C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、
具有3-8个环原子的单环杂环基-和具有5或6个环原子的单环
杂芳基-，其中所提及的单环杂环基和杂芳基基团自身可任选被
C1-C3-烷基单取代，
或
代表C3-C10环烷基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取
代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基-、
C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、
氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6烷
基-、卤代-C1-C6烷氧基-和具有3-8个环原子的单环杂环基团，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基-，其可任选被选自以下
的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、
氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧
基-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6
烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6烷基-、卤代
-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基和具有3-8个环原子的单环杂环
基团，
或
代表具有3-8个环原子的单环杂环基-，其可任选被选自以下的
相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰
基、氧代、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6
烷基-、C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基
-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6
烷氧基-、C3-C10环烷基-和具有3-8个环原子的单环杂环基团，
或
代表苯基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代
或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷
基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨
基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基羰基-、C1-C6烷基氨基
磺酰基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6烷基-、卤
代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基-和具有3-8
个环原子的单环杂环基团，
R6和R7相互独立地代表氢、C1-C3烷基-、环丙基-或二-C1-C3烷基氨基
-C1-C3烷基-，
R8代表羟基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、羟
基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C8环烷基-、苯
基-、具有3-8个环原子的单环杂环基-或具有5或6个环原子
的单环杂芳基-，其中苯基-、杂芳基-和杂环基-可任选被卤素、
C1-C3烷氧基-或C1-C3烷基-单取代或二取代，
R9代表C1-C6烷基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物都特别适合于大量
的预防和治疗应用，特别是过度增殖性疾病、肿瘤疾病，并且作为BET
蛋白抑制剂——特别是作为BRD4抑制剂——用于病毒感染、神经变性
疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和控制男性生育力。
优选通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表具有6个环原子的单环杂芳基环，其可含有一或两个
氮原子，
或
代表苯环，
R1a代表杂螺环烷基、杂二环烷基基团或桥杂环烷基基团、萘
基基团或二环杂芳基基团、或部分饱和的二环芳基基团，
其中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的取代
基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧
代、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6
烷基-、羟基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6烷基羰
基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基-、
卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基-、
苯基-、卤代苯基-、苯基-C1-C6烷基-、苯氧基-、吡啶基-、
–C(＝O)-NR6R7、–C(＝O)-R8、-S(＝O)2-NR6R7、
–S(＝O)-R9、-S(＝O)2-R9、–NH-S(＝O)2-R9和具有3-8个环
原子的单环杂环基团，
n是0、1或2，
R1b代表卤素、羟基、氰基、硝基或代表C1-C6烷基-、C1-C6
烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤
代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基基团或具有3-8个环原子
的单环杂环基团，
R2代表甲基，
R3代表环丙基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氨基-、环丙基
氨基-或C1-C3烷基氨基-，
R4和R5相互独立地代表氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基-、
氟、氯、溴，
或
代表C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6
烷基羰基氨基-、C1-C6烷基氨基羰基-或C1-C6烷基氨基磺
酰基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代
或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基-C1-C6烷基-、
C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基
-或氨基-C1-C6烷基-、具有3-8个环原子的单环杂环基-和
具有5或6个环原子的单环杂芳基-，其中所提及的单环杂
环基和杂芳基基团自身可任选被C1-C3-烷基单取代，
或
代表C3-C10环烷基-，其可任选被选自以下的相同或不同的
取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6
烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6
烷基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6-烷基，
卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-和具有3-8个环原子
的单环杂环基团，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基-，其可任选被选自
以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、
羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、
C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基
氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6-烷基、卤
代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基-和具
有3-8个环原子的单环杂环基团，
或
代表具有3-8个环原子的单环杂环基-，其可任选被选自以
下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、
羟基、氰基、氧代、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、
C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6
烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6烷基-、卤
代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基-和具
有3-8个环原子的单环杂环基团，
或
代表苯基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单
取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、
C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、
C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基羰基、
C1-C6烷基氨基磺酰基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6-烷基、羟
基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、
C3-C10环烷基-和具有3-8个环原子的单环杂环基团，
R6和R7相互独立地代表氢、C1-C3烷基-、环丙基-或二-C1-C3烷基
氨基-C1-C3烷基-，
R8代表羟基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、
羟基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C8环烷
基-、苯基、具有3-8个环原子的单环杂环基-或具有5或6
个环原子的单环杂芳基-，
R9代表C1-C6烷基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
更优选通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表杂螺环烷基、杂二环烷基基团或桥杂环烷基基团、萘
基基团或二环杂芳基基团、或部分饱和的二环芳基基团，
其中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的取代
基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧
代、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6
烷基-、羟基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6烷基羰
基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基-、
氟-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基-、苯基-、
卤代苯基-、苯基-C1-C6烷基-、苯氧基-、吡啶基-、
–C(＝O)-NR6R7、–C(＝O)-R8、-S(＝O)2-NR6R7、
–S(＝O)-R9、-S(＝O)2-R9、–NH-S(＝O)2-R9和具有3-8个环
原子的单环杂环基基团，
n代表0或1，
R1b代表卤素、羟基、氰基、硝基或代表C1-C3烷基-、C1-C3
烷氧基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、氟
-C1-C3烷氧基-、C3-C7环烷基基团或具有5或6个环原子
的单环杂环基基团，
R2代表甲基，
R3代表环丙基、C1-C3烷基-、环丙基氨基-或C1-C3烷基氨基
-，
R4和R5相互独立地代表氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基-、
氟、氯、溴，
或
代表C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6
烷基羰基氨基-、C1-C6烷基氨基羰基-或C1-C6烷基氨基磺
酰基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代
或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基-C1-C3烷基-、
C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基氨基-和氨基-C1-C3烷基-、
或
代表C3-C7环烷基-，其可任选被选自以下的相同或不同的
取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C3
烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3烷基
-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-和具有5或6个环原
子的单环杂环基基团，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基基团，其可任选被
选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、
氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧
基-、羟基-C1-C3烷基-、C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3烷基
-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7环烷基-和具
有5或6个环原子的单环杂环基基团，
或
代表具有3-8个环原子的单环杂环基基团，其可任选被选
自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨
基、羟基、氰基、氧代、羧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基
-、C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3烷基-、羟基-C1-C3烷基-、
氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7环烷基-和具有5
或6个环原子的单环杂环基基团，
或
代表苯基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单
取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、
C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3
烷基-、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基氨基磺酰基-、羟
基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7
环烷基-和具有5或6个环原子的单环杂环基基团，
R6和R7相互独立地代表氢、C1-C3烷基-、环丙基-或二-C1-C3烷基
氨基-C1-C3烷基-，
R8代表羟基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、
羟基-C1-C3烷基-、C3-C8环烷基-、苯基、具有3-8个环原
子的单环杂环基-或具有5或6个环原子的单环杂芳基-，
R9代表C1-C6烷基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
甚至更优选通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表杂螺环烷基-、杂二环烷基-或桥杂环烷基基团、萘基
基团或二环杂芳基基团、或部分饱和的二环芳基基团，其
中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的取代基
单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、
羧基、C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、羟基-C1-C4烷基-、C1-C4
烷基氨基-、C1-C4烷基羰基氨基-、氨基-C1-C4烷基-、氟
-C1-C4烷基-、氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8环烷基-、苯基-、
卤代苯基-、苯基-C1-C4烷基-、苯氧基-、吡啶基-、
–C(＝O)-NR6R7、–C(＝O)-R8、-S(＝O)2-NR6R7、-S(＝O)2-R9、
–NH-S(＝O)2-R9和具有3-8个环原子的单环杂环基基团，
n代表0或1，
R1b代表卤素、羟基、氰基、硝基或代表C1-C3烷基-、C1-C3
烷氧基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、氟
-C1-C3烷氧基-、C3-C7环烷基基团或具有5或6个环原子
的单环杂环基基团，
R2代表甲基，
R3代表环丙基-、C1-C3烷基-、环丙基氨基-或C1-C3烷基氨基
-，
R4和R5相互独立地代表氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基-、
氟、氯、溴，
或
代表C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6
烷基羰基氨基-、C1-C6烷基氨基羰基-或C1-C6烷基氨基磺
酰基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代
或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基-C1-C3烷基-、
C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基氨基-和氨基-C1-C3烷基-、
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基基团，其可任选被
选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、
氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧
基-、羟基-C1-C3烷基-、C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3烷基
-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7环烷基-和具
有5或6个环原子的单环杂环基基团，
或
代表具有3-8个环原子的单环杂环基基团，其可任选被选
自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨
基、羟基、氰基、氧代、羧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基
-、C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3烷基-、羟基-C1-C3烷基-、
氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7环烷基-和具有5
或6个环原子的单环杂环基基团，
或
代表苯基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单
取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、
C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3
烷基-、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基氨基磺酰基-、羟
基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7
环烷基-和具有5或6个环原子的单环杂环基基团，
R6和R7相互独立地代表氢、C1-C3烷基-、环丙基-或二-C1-C3烷基
氨基-C1-C3烷基-、
R8代表羟基、C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、
羟基-C1-C3烷基-、C3-C8环烷基-、苯基、具有3-8个环原
子的单环杂环基-或具有5或6个环原子的单环杂芳基-，
R9代表C1-C4烷基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
特别优选通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表杂螺环烷基-、杂二环烷基-或桥杂环烷基基团、萘基
基团或二环杂芳基基团、或部分饱和的二环芳基基团，其
中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的取代基
单取代或多取代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4-烷基、
氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8
环烷基-、具有3-8个环成员的单环杂环基-、苯基-、卤代
苯基-、苯基-C1-C2-烷基、吡啶基-、苯氧基-和–C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表卤素、羟基、氰基、或代表C1-C3烷基-、C1-C3烷氧
基-、氟-C1-C3烷基-或氟-C1-C3烷氧基基团，
R2代表甲基，
R3代表C1-C3烷基-或C1-C3烷基氨基-，
R4和R5相互独立地代表氢、羟基、氰基、氨基羰基-、氟、氯、溴，
或
代表C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C4
烷基羰基氨基-、C1-C4烷基氨基羰基-或C1-C4烷基氨基磺
酰基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代
或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基-C1-C3烷基-、
C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基氨基-和氨基-C1-C3烷基-，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基-，其可任选被选自
以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、
羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、
氟-C1-C3烷基-和氟-C1-C3烷氧基-，
或
代表具有3-8个环原子的单环杂环基-，其可任选被选自以
下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、
羟基、氰基、氧代、羧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、
氟-C1-C3烷基-和氟-C1-C3烷氧基-，
或
代表苯基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单
取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、
C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3
烷基氨基磺酰基-、氟-C1-C3烷基-和氟-C1-C3烷氧基-，
R8代表羟基、C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、
羟基-C1-C3烷基-、C3-C8环烷基-、苯基、具有4-7个环原
子的单环杂环基-或具有5或6个环原子的单环杂芳基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
非常特别优选通式I的那化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表基团二环[2.2.1]庚基-、螺[3.3]庚基-、二环[3.2.1]辛基-、
螺[3.4]辛基-、二环[4.2.1]壬基-、螺[3.5]壬基-、螺[4.5]癸基
-，其含有一个、两个或三个相同或不同的选自氧、氮和硫
的杂原子，且其可任选被选自以下的相同或不同的基团单
取代或二取代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、
氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8
环烷基-、具有3-8个环成员的单环杂环基-、苯基、卤代苯
基、苯基-C1-C2烷基，苯氧基-和-C(＝O)-R8，
或
代表基团全氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、全氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
基-、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯基-、喹啉基-、异喹啉基-、吲
哚基-、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基-、1,3-苯并间二
氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-1-苯并呋喃基-，其可任选被选自
以下的相同或不同的基团单取代或二取代：氧代、卤素、
氰基、羟基、C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、
氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8环烷基-、具有3-8个环成员的单
环杂环基-、苯基、卤代苯基、苯基-C1-C2烷基，苯氧基-
和-C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R5a代表氟、氯或氰基，
R2代表甲基，
R3代表甲基或C1-C3烷基氨基-，
R4和R5相互独立地代表氢、羟基、氰基、氨基羰基-、氟、氯、溴，
或
代表C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-，其可任选被选自以下的
相同或不同的取代基单取代或多取代：氟、氨基、羟基、
羧基、C1-C3烷氧基，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基-，其可任选被选自
以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、
硝基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-和氟
-C1-C3烷氧基-，
或
代表具有4-7个环原子的单环杂环基-，其可任选被选自以
下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、
氧代、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-和氟
-C1-C3烷氧基-，
或
代表苯基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单
取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、
氟-C1-C3烷基-和氟-C1-C3烷氧基-，
R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
非常特别优选通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表基团二环[2.2.1]庚基-、螺[3.3]庚基-、二环[3.2.1]辛基-、
螺[3.4]辛基-、二环[4.2.1]壬基-、螺[3.5]壬基-、螺[4.5]癸基
-，其含有一个、两个或三个相同或不同的选自氧、氮和硫
的杂原子，且其可任选被选自以下的相同或不同的基团单
取代或二取代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、
氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基、氟-C1-C4烷氧基、C3-C8
环烷基、具有3-8个环成员的单环杂环基-、苯基、卤代苯
基-、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-和–C(＝O)-R8，
或
代表基团全氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、全氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
基-、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯基-、喹啉基-、异喹啉基-、吲
哚基-、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基-、1,3-苯并间二
氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-1-苯并呋喃基-，其可任选被选自
以下的相同或不同的基团单取代或二取代：氧代、卤素、
氰基、羟基、C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基、
氟-C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基、具有3-8个环成员的单环
杂环基-、苯基、卤代苯基-、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-
和–C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表氟、氯或氰基，
R2代表甲基，
R3代表甲基或C1-C3烷基氨基-，
R4代表氢或C1-C3烷氧基-，
R5代表氢、C1-C3烷氧基或氟-C1-C3烷氧基-，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基基团，其可被C1-C3
烷基、C1-C3烷氧基-或卤素单取代或双取代，
R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
最优选通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表基团2-氮杂二环[2.2.1]庚基-、2,5-二氮杂二环[2.2.1]
庚基-、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基-、2-氮杂螺[3.3]庚基
-、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基-、
8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-、8-氮杂二环[3.2.1]辛基-、
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基-、3,9-二氮杂二环[4.2.1]壬基-、
2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基-、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基-、
8-氮杂螺[4.5]癸基-、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基-、3-氧杂-1,8-
二氮杂螺[4.5]癸基-、全氢呋喃并[3,2-c]吡啶基-、全氢吡咯
并[1,2-a]吡嗪基-、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯基-、喹啉基-、异
喹啉基-、吲哚基-、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基-、1,3-
苯并间二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢-1-苯并呋喃基-，其中所
提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取
代或二取代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、氟-C1-C4
烷基-、C1-C4烷氧基、氟-C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基-、
具有3-8个环成员的单环杂环基-、苯基、卤代苯基-、苯基
-C1-C2烷基-、苯氧基-和–C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表氟，
R2代表甲基，
R3代表甲基或C1-C3烷基氨基-，
R4代表氢或C1-C3烷氧基-，
R5代表氢、C1-C3烷氧基-或氟-C1-C3烷氧基-，
或
代表具有5个环原子的单环杂芳基基团，其含有至少一个
氮原子，且所述单环杂芳基基团通过该氮原子连接至分子
的其余部分，且所述单环杂芳基基团可被C1-C3烷基或卤
素单取代或二取代，
R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
特别感兴趣的是通式(I)的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表以下基团：
![]()
其中“*”表示连接至分子其余部分的点，且所述基团可
任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或二取
代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、氟-C1-C4
烷基-、C1-C4烷氧基-、氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8环烷
基-、具有3-8个环成员的单环杂环基-、苯基、卤代苯
基-、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-和C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表氟，
R2代表甲基，
R3代表C1-C3烷基氨基-，
R4代表氢或甲氧基-，
R5代表甲氧基-、三氟甲氧基-或3,5-二甲基吡唑-1-基，
R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
同样特别感兴趣的是通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表以下基团：
![]()
其中“*”表示连接至分子其余部分的点，且所述基团可
任选被选自以下的相同或不同的基团单取代或二取代：
氧代、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基
-、乙氧基-、苄基-、苯基-、苯氧基-和–C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表氟，
R2代表甲基，
R3代表C1-C3烷基氨基-，
R4代表氢或甲氧基-，
R5代表甲氧基-、三氟甲氧基-或3,5-二甲基吡唑-1-基，
R8代表甲基或叔丁氧基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
特别感兴趣的是通式(I)的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表以下基团：
![]()
其中“*”代表连接至分子其余部分的点，
n代表0或1，
R1b代表氟，
R2代表甲基-，
R3代表甲基氨基-，
R4代表氢或甲氧基-，
R5代表甲氧基-、三氟甲氧基-或3,5-二甲基吡唑-1-基，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
此外，优选通式I的那些化合物，其中
X代表氧或硫原子，
A代表具有5或6个环原子的单环杂芳环或代表苯环，
R1a代表螺环烷基、杂螺环烷基、二环烷基、杂二环烷基、桥
环烷基基团或桥杂环烷基基团、萘基基团或二环杂芳基基
团、或部分饱和的二环芳基或杂芳基基团，其中所提及的
基团可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多
取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C1-C6
烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、羟基
-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6烷基羰基氨基-、氨
基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6
烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基-、苯基-、卤代
苯基-、苯基-C1-C6烷基-、苯氧基-、吡啶基-、–C(＝O)-NR6R7、
–C(＝O)-R8、-S(＝O)2-NR6R7、–S(＝O)-R9、-S(＝O)2-R9、
–NH-S(＝O)2-R9和具有3-8个环原子的单环杂环基基团，
n代表0、1或2，且
R1b代表卤素、羟基、氰基、硝基和/或代表C1-C6烷基-、C1-C6
烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤
代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基基团和/或具有3-8个环原
子的单环杂环基基团，
R2代表C1-C3烷基或三氟甲基或C3或C4环烷基基团，且
R3代表环丙基-、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氨基-、环丙基
氨基-或C1-C3烷基氨基-，
R4和R5相互独立地代表氢、羟基、氰基、硝基、氨基、氨基羰基-、
氟、氯、溴，
或
代表C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6
烷基羰基氨基-、C1-C6烷基氨基羰基-或C1-C6烷基氨基磺
酰基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代
或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、羟基-C1-C6烷基-、
C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基
-、氨基-C1-C6烷基-、具有3-8个环原子的单环杂环基-和
具有5或6个环原子的单环杂芳基-，其中所提及的单环杂
环基和杂芳基基团自身可任选被C1-C3-烷基单取代，
或
代表C3-C10环烷基-，其可任选被选自以下的相同或不同的
取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基-、
C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基
-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、卤代
-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-和具有3-8个环原子的单
环杂环基基团，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基-，其可任选被选自
以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、
羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、
C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基
氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、卤
代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基和具有
3-8个环原子的单环杂环基基团，
或
代表具有3-8个环原子的单环杂环基-，其可任选被选自以
下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、
羟基、氰基、氧代、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、
C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6
烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6烷基-、卤
代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基-和具
有3-8个环原子的单环杂环基基团，
或
代表苯基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单
取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、
C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、
C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基羰基-、
C1-C6烷基氨基磺酰基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基-、羟
基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、
C3-C10环烷基-和具有3-8个环原子的单环杂环基基团，
R6和R7相互独立地代表氢、C1-C3烷基-、环丙基-或二-C1-C3烷基
氨基-C1-C3烷基-，
R8代表羟基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代-C1-C3烷基-、
羟基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C8环烷
基-、苯基-、具有3-8个环原子的单环杂环基-或具有5或
6个环原子的单环杂芳基-，其中苯基-、杂芳基-和杂环基-
可任选被卤素、C1-C3烷氧基-或C1-C3烷基-单取代或二取
代，
R9代表C1-C6烷基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
此外，非常特别优选通式I的那些化合物，其中，
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表选自以下的基团：二环[2.2.1]庚基-、螺[3.3]庚基-、二
环[3.2.1]辛基-、螺[3.4]辛基-、螺[4.5]癸基-，其中所提及的
基团相互独立地含有至少一个、任选两个可相同或不同的
选自氧、氮和硫的杂原子，
或
代表选自以下的基团：八氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、八氢吡
咯并[1,2-a]吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢-1,4-苯并
二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基，
其中在每种情况中所提及的基团可任选地相互独立地被选
自以下的相同或不同的基团单取代或二取代：氧代、卤素、
氰基、羟基、C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、
氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8环烷基-、具有3-8个环原子的单
环杂环基、苯基、卤代苯基、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-
和-C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表氟、氯或氰基，
R2代表甲基，且
R3代表甲基或C1-C3烷基氨基-，
R4和R5相互独立地代表氢、羟基、氰基、氨基羰基-、氟、氯、溴，
或
代表C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-，其可任选被选自以下的
相同或不同的取代基单取代或多取代：氟、氨基、羟基、
羧基、C1-C3烷氧基，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基基团，其可任选被
选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、
氰基、硝基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-
和氟-C1-C3烷氧基-，
或
代表具有4-7个环原子的单环杂环基基团，其可任选被选
自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰
基、氧代、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-和
氟-C1-C3烷氧基-，
或
代表苯基基团，其可任选被选自以下的相同或不同的取代
基单取代或多取代：卤素、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧
基-、氟-C1-C3烷基-和氟-C1-C3烷氧基-，
R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
此外，非常特别优选通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表选自以下的基团：二环[2.2.1]庚基-、螺[3.3]庚基-、二
环[3.2.1]辛基-、螺[3.4]辛基-、螺[4.5]癸基-，其中所提及的
基团相互独立地各自含有至少一个、任选两个可相同或不
同的选自氧、氮和硫的杂原子，
或代表选自以下的基团：八氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、八氢
吡咯并[1,2-a]吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢-1,4-
苯并二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基，
其中在每种情况中所提及的基团可任选地相互独立地被选
自以下的相同或不同的基团单取代或二取代：氧代、卤素、
氰基、羟基、C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基、
氟-C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基-、具有3-8个环原子的单
环杂环基、苯基、卤代苯基-、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-
和–C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表氟、氯或氰基，
R2代表甲基，
R3代表甲基或C1-C3烷基氨基-，
R4代表氢或C1-C3烷氧基-，
R5代表氢、C1-C3烷氧基或氟-C1-C3烷氧基-，或代表具有5
或6个环原子的杂芳基基团，其可被C1-C3烷基、C1-C3
烷氧基-和/或卤素单取代或二取代，且
R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
此外，格外优选通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1a代表选自以下的基团：2-氮杂二环[2.2.1]庚基-、1-硫杂-6-
氮杂螺[3.3]庚基-、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-、2-氧杂
-6-氮杂螺[3.3]庚基-、8-氮杂二环[3.2.1]辛基-、八氢呋喃并
[3,2-c]-吡啶基-、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基-、2,6-二氮杂
螺[3.3]庚基-、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基-、8-氮杂螺[4.5]
癸基-、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基-、八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基-、
喹啉基-、异喹啉基-、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基-、
2,3-二氢-1-苯并呋喃基-，
其中所提及的基团可任选相互独立地被选自以下的相同或
不同的基团单取代或二取代：氧代、卤素、氰基、羟基、
C1-C4-烷基、氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基、氟-C1-C4烷
氧基、C3-C8环烷基-、具有3-8个环原子的单环杂环基、
苯基、卤代苯基-、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-和-C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表氟，
R2代表甲基，
R3代表甲基或C1-C3烷基氨基-，
R4代表氢或C1-C3烷氧基-，
R5代表氢、C1-C3烷氧基-或氟-C1-C3烷氧基-，或代表具有5
个环原子的杂芳基基团，其含有至少一个氮原子，且所述
杂芳基基团通过该氮原子连接至分子的其余部分，且所述
杂芳基基团可被C1-C3-烷基和/或卤素单取代或二取代，且
R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
特别感兴趣的是通式(I)的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1代表选自以下的基团：
![]()
其中“*”表示连接至分子其余部分的点，
其中所述基团可任选相互独立地被选自以下的相同或
不同的基团单取代或二取代：氧代、卤素、氰基、羟基、
C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、氟-C1-C4
烷氧基-、C3-C8环烷基-、具有3-8个环原子的单环杂
环基、苯基、卤代苯基-、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-
和–C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表氟，
R2代表甲基，
R3代表C1-C3烷基氨基-，
R4代表氢或甲氧基-，
R5代表甲氧基-，三氟甲氧基-或3,5-二甲基吡唑-1-基，且
R8代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
此外，同样特别感兴趣的是通式I的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1代表选自以下的基团：
![]()
其中“*”表示连接至分子其余部分的点，
其中所述基团可任选相互独立地被选自以下的相同或
不同的基团单取代或二取代：氧代、氟、氯、溴、氰基、
羟基、甲基、乙基、甲氧基-、乙氧基-、苄基-、苯基-、
苯氧基-和–C(＝O)-R8，
n代表0或1，
R1b代表氟，
R2代表甲基，
R3代表C1-C3烷基氨基-，
R4代表氢或甲氧基-，
R5代表甲氧基-、三氟甲氧基-或3,5-二甲基吡唑-1-基，且
R8代表甲基或叔丁氧基-，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
此外，非常特别感兴趣的是通式(I)的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1代表选自以下的基团：
![]()
其中“*”表示连接至分子其余部分的点，
n代表0或1，
R1b代表氟，
R2代表甲基-，
R3代表甲基氨基-，
R4代表氢或甲氧基-，且
R5代表甲氧基-、三氟甲氧基-或3,5-二甲基吡唑-1-基，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
此外，特别感兴趣的是通式(I)的那些化合物，其中
X代表氧原子，
A代表苯环，
R1代表选自以下的基团：
![]()
其中“*”表示连接至分子其余部分的点，
n代表0或1，
R1b代表氟，
R2代表甲基-，
R3代表甲基氨基-，
R4代表氢或甲氧基-，且
R5代表甲氧基-、三氟甲氧基-或3,5-二甲基吡唑-1-基，
及其多晶型物、对映异构体、非对映异构体、外消旋物、互变异构体、
溶剂合物、生理学上可接受的盐和这些盐的溶剂合物。
极其优选下列化合物:
-[1S-(1R*,4S*)]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(3-氧代-2-氮杂二
环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-{1S-[1R*,2(S*),4S*]}-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(-3-氧代-2-
氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4S)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-7,8-二甲
氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4R)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-7,8-二甲
氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-7,8-二甲氧
基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-
基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4R)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛
-3-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4S)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛
-3-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)
苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4S)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)
苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4R)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)
苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-
基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4R)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛
-8-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4S)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(3-氧代-8-氮杂二环[3.2.1]辛
-8-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-6-{4-[(±)-7,8-二甲氧基-4-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-4,5-二氢
-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-1-基]苯基}-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
-6-{4-[(4S)-7,8-二甲氧基-4-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-4,5-二氢
-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-1-基]苯基}-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
-6-{4-[(4R)-7,8-二甲氧基-4-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-4,5-二氢
-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-1-基]苯基}-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯；
-(±)-1-[4-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基
-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4S)-1-[4-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基
-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4R)-1-[4-(8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基
-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(6-苄基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基]-7,8-二甲氧基
-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)
苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)
苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[3-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-
基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[3-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-7,8-二甲氧
基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[3-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-4-氟苯基]-7,8-二
甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺
[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4R)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂
螺[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰
胺；
-(4S)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂
螺[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰
胺；
-(±)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲基
-8-(三氟甲氧基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4R)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲
基-8-(三氟甲氧基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4S)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲
基-8-(三氟甲氧基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-[1S-(1R*,4R*)]-1-[4-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-7,8-二
甲氧基-4,5-二氢-N,4-二甲基-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-[1S-(1R*,4R*)]-1-[3-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-4-氟苯
基]-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-N,4-二甲基-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)苯基]-7,8-二甲氧
基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲
基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(喹啉-5-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢
-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(喹啉-4-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢
-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯
基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(异喹啉-4-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢
-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-
二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-
基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)
苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)苯基]-7,8-二甲氧基
-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-
基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(2-氧代-3-氧杂-1,8-二氮杂螺
[4.5]癸-8-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-{4-[(3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并
[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]苯基}-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(2,2-二氧-2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-7,8-二甲氧
基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(4S)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-{4-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂二环
[2.2.1]庚-5-基]苯基}-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(六氢呋喃并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)苯基]-7,8-二甲氧基
-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-1-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基
-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-
基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(4-氧代-3,9-二氮杂二环[4.2.1]
壬-9-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-[1S-(1R*,4R*)]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(5-甲基-2,5-二氮杂
二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺；
-[1S-[1R*,2(S*),4R*]]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(5-甲基-2,5-
二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰
胺；
-[1S-[1R*,2(R*),4R*]]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(5-甲基-2,5-
二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰
胺；
-[1S-(1R*,4R*)]-1-[4-氟-3-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)
苯基]-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-N,4-二甲基-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰
胺；
-[1S-(1R*,2(R*),4R*)]-1-[4-氟-3-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚
-2-基)苯基]-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-N,4-二甲基-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-
甲酰胺
和
-[1S-(1R*,2(S*),4R*)]-1-[4-氟-3-(5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚
-2-基)苯基]-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-N,4-二甲基-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-
甲酰胺。
在通式(I)中，X可代表氧或硫原子。
在通式(I)中，X优选代表氧原子。
在通式(I)中，A可代表具有5或6个环原子的单环杂芳环或苯环。
在通式(I)中，A优选代表可含有一个或两个氮原子的单环6元杂芳
基环，或代表苯环。
在通式(I)中，A特别优选代表苯环。
在通式(I)中，R1a优选代表杂螺环烷基、杂二环烷基基团或桥杂环
烷基基团、萘基基团或二环杂芳基基团、或部分饱和的二环芳基基团，
其中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或
多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C1-C6烷基-、
C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基
氨基-、C1-C6烷基羰基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6
烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基-、苯基-、
卤代苯基-、苯基-C1-C6烷基-、苯氧基-、吡啶基-、–C(＝O)-NR6R7、
–C(＝O)-R8、-S(＝O)2-NR6R7、–S(＝O)-R9、-S(＝O)2-R9、-NH-S(＝O)2-R9
和含有3-8个环原子的单环杂环基基团。
在通式(I)中，R1a甚至更优选代表杂螺环烷基、杂二环烷基或桥杂
环烷基基团、萘基基团或二环杂芳基基团、或部分饱和的二环芳基基团，
其中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或
多取代：卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、氧代、羧基、C1-C4烷基-、
C1-C4烷氧基-、羟基-C1-C4烷基-、C1-C4烷基氨基-、C1-C4烷基羰基氨基
-、氨基-C1-C4烷基-、氟-C1-C4烷基-、氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8环烷基-、
苯基-、卤代苯基-、苯基-C1-C4烷基-、苯氧基-、吡啶基-、-C(＝O)-NR6R7、
-C(＝O)-R8、-S(＝O)2-NR6R7、-S(＝O)2-R9、–NH-S(＝O)2-R9和含有3-8个
环原子的单环杂环基基团。
在通式(I)中，R1a甚至更优选代表杂螺环烷基、杂二环烷基或桥杂
环烷基基团、萘基基团或二环杂芳基基团、或部分饱和的二环芳基基团，
其中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或
多取代：氧代、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基-、乙
氧基-、苄基-、苯基-、苯氧基-和–C(＝O)-R8。
在通式(I)中，R1a甚至更优选代表以下基团：二环[2.2.1]庚基-、螺
[3.3]庚基-、二环[3.2.1]辛基-、螺[3.4]辛基-、二环[4.2.1]壬基-、螺[3.5]
壬基-、螺[4.5]癸基-，其含有一个、两个或三个相同或不同的选自氧、
氮和硫的杂原子，且其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代
或二取代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4-烷基、氟-C1-C4烷基-、
C1-C4烷氧基-、氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8环烷基-、具有3-8个环成员的
单环杂环基-、苯基、卤代苯基、苯基-C1-C2烷基、苯氧基-和-C(＝O)-R8，
或
代表以下基团：全氢呋喃并[3,2-c]吡啶基-、全氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
基-、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯基-、喹啉基-、异喹啉基-、吲哚基-、2,3-
二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基-、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢
-1-苯并呋喃基-，其可任选被选自以下的相同或不同的基团单取代或二
取代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4-烷基、氟-C1-C4烷基-、C1-C4
烷氧基-、氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8环烷基-、具有3-8个环成员的单环
杂环基-、苯基、卤代苯基、苯基-C1-C2烷基、苯氧基-和-C(＝O)-R8。
在通式(I)中，R1a也非常特别优选代表以下基团：二环[2.2.1]庚基-、
螺[3.3]庚基-、二环[3.2.1]辛基-、螺[3.4]辛基-、二环[4.2.1]壬基-、螺[3.5]
壬基-、螺[4.5]癸基-，其含有一个、两个或三个相同或不同的选自氧、
氮和硫的杂原子，且其可任选被选自以下的相同或不同的基团单取代或
二取代：氧代、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基-、乙
氧基-、苄基-、苯基-、苯氧基-和-C(＝O)-R8，或
代表以下基团：全氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、全氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
基-、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯基-、喹啉基-、异喹啉基-、吲哚基-、2,3-
二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基-、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢
-1-苯并呋喃基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或
二取代：氧代、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基-、乙
氧基-、苄基-、苯基-、苯氧基-和-C(＝O)-R8。
在通式(I)中，R1a还非常特别优选代表选自以下的基团：二环[2.2.1]
庚基-、螺[3.3]庚基-、二环[3.2.1]辛基-、螺[3.4]辛基-、螺[4.5]癸基-，其
中所提及的基团相互独立地含有至少一个、还任选两个可相同或不同的
选自氧、氮和硫的杂原子，
或代表选自以下的基团：全氢呋喃并[3,2-c]吡啶基-、全氢吡咯并
[1,2-a]吡嗪基-、喹啉基-、异喹啉基-、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯
基-、2,3-二氢-1-苯并呋喃基-，
其中在每种情况下所提及的基团可任选相互独立地被选自以下的
相同或不同的基团单取代或二取代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4
烷基-、氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、氟-C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基
-、具有3-8个环成员的单环杂环基-、苯基-、卤代苯基-、苯基-C1-C2
烷基-、苯氧基-和-C(＝O)-R8。
在通式(I)中，R1a极其优选地代表以下基团：2-氮杂二环[2.2.1]庚基
-、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基-、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基-、2-氮杂
螺[3.3]庚基-、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基-、8-氧杂-3-氮杂二环
[3.2.1]辛基-、8-氮杂二环[3.2.1]辛基-、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基-、3,9-
二氮杂二环[4.2.1]壬基-、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基-、2-氧杂-7-氮杂螺
[3.5]壬基-、8-氮杂螺[4.5]癸基-、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基-、3-氧杂-1,8-
二氮杂螺[4.5]癸基-、全氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、全氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
基-、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯基-、喹啉基-、异喹啉基-、吲哚基-、2,3-
二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基-、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢
-1-苯并呋喃基-，其中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的
取代基单取代或二取代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、氟-C1-C4
烷基-、C1-C4烷氧基、氟-C1-C4烷氧基、C3-C8环烷基-、具有3-8个环成
员的单环杂环基-、苯基、卤代苯基-、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-和
-C(＝O)-R8。
在通式(I)中，R1a极其优选地代表以下基团：2-氮杂二环[2.2.1]庚基
-、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基-、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚基-、2-氮杂
螺[3.3]庚基-、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基-、8-氧杂-3-氮杂二环
[3.2.1]辛基-、8-氮杂二环[3.2.1]辛基-、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基-、3,9-
二氮杂二环[4.2.1]壬基-、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基-、2-氧杂-7-氮杂螺
[3.5]壬基-、8-氮杂螺[4.5]癸基-、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基-、3-氧杂-1,8-
二氮杂螺[4.5]癸基-、全氢呋喃并[3,2-c]吡啶基-、全氢吡咯并[1,2-a]吡嗪
基-、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯基-、喹啉基-、异喹啉基-、吲哚基-、2,3-
二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基-、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基-、2,3-二氢
-1-苯并呋喃基-，其中所提及的基团可任选被选自以下的相同或不同的
取代基单取代或二取代：氧代、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、
甲氧基-、乙氧基-、苄基-、苯基-、苯氧基-和-C(＝O)-R8。
在通式(I)中，特别感兴趣的是那些化合物，其中
R1a代表以下基团：
![]()
其中“*”表示连接至分子其余部分的点，
且所述基团可任选被选自以下的相同或不同的基团单取代或二取
代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基-、C1-C4烷氧
基-、氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8环烷基-、具有3-8个环原子的单环杂环基、
苯基、卤代苯基-、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-和-C(＝O)-R8。
在通式(I)中，还特别感兴趣的是那些化合物，其中
R1a代表以下基团：
![]()
其中“*”表示连接至分子其余部分的点，
且所述基团可任选被选自以下的相同或不同的基团单取代或二取
代：氧代、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基-、乙氧基-、
苄基-、苯基-、苯氧基-和–C(＝O)-R8。
此外，在通式(I)中，特别感兴趣的是那些化合物，其中
R1a代表以下基团：
![]()
其中“*”表示连接至分子其余部分的点，
且所述基团可任选相互独立地被选自以下的相同或不同的基团单
取代或二取代：氧代、卤素、氰基、羟基、C1-C4烷基、氟-C1-C4烷基-、
C1-C4烷氧基-、氟-C1-C4烷氧基-、C3-C8环烷基-、具有3-8个环原子的单
环杂环基、苯基、卤代苯基-、苯基-C1-C2烷基-、苯氧基-和-C(＝O)-R8。
在通式(I)中，非常特别感兴趣的是那些化合物，其中
R1a代表以下基团：
![]()
在通式(I)中，R1b优选代表卤素、羟基、氰基、硝基或代表C1-C6
烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤
代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基基团或具有3-8个环原子的单环杂环基基
团。
在通式(I)中，R1b特别优选代表卤素、羟基、氰基、或代表C1-C3
烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-或氟-C1-C3烷氧基基团。
在通式(I)中，R1b非常特别优选代表氟、氯或氰基。
在通式(I)中，R1b极其优选代表氟。
在通式(I)中，n可代表0、1或2。
在通式(I)中，n特别优选代表0或1。
在通式(I)中，n特别优选代表1。
在通式(I)中，n尤其优选代表0。
在通式(I)中，R2可代表C1-C3烷基-或三氟甲基-或C3或C4环烷基
基团。
在通式(I)中，R2优选代表甲基基团。
在通式(I)中，R3可代表环丙基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氨
基-、环丙基氨基-或C1-C3烷基氨基基团。
在通式(I)中，R3特别优选代表C1-C3烷基或C1-C3烷基氨基基团。
在通式(I)中，R3非常特别优选代表甲基或C1-C3烷基氨基基团。
在通式(I)中，R3非常特别优选代表甲基基团。
在通式(I)中，R3非常特别优选代表C1-C3烷基氨基基团。
在通式(I)中，非常特别感兴趣的是那些化合物，其中R3代表甲基
氨基基团。
在通式(I)中，R4和R5相互独立地可代表氢、羟基、氰基、硝基、
氨基、氨基羰基-、氟、氯、溴，
或
C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6烷基羰基氨
基-、C1-C6烷基氨基羰基-或C1-C6烷基氨基磺酰基-，其可任选被选自
以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、
羟基-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷
基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、具有3-8个环原子的单环杂环基-和具有5
或6个环原子的单环杂芳基-，其中所提及的单环杂环基和杂芳基基团
自身可任选被C1-C3烷基单取代，
或
代表C3-C10环烷基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基
单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧
基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、
C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-和具
有3-8个环原子的单环杂环基基团，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基-，其可任选被选自以下的
相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、
羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6
烷基-、C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基、
卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基和具有3-8个环
原子的单环杂环基基团，
或
代表具有3-8个环原子的单环杂环基-，其可任选被选自以下的相同
或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、氧代、羧
基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷
基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基-、羟基-C1-C6
烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10环烷基-和具有
3-8个环原子的单环杂环基基团，
或
代表苯基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多
取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C6烷基-、C1-C6烷
氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C1-C6烷基氨基-、氨基-C1-C6烷基-、
C1-C6烷基氨基羰基-、C1-C6烷基氨基磺酰基-、C1-C6烷基氨基-C1-C6
烷基-、羟基-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷基-、卤代-C1-C6烷氧基-、C3-C10
环烷基-和具有3-8个环原子的单环杂环基基团，
在通式(I)中，R4和R5相互独立地更优选代表氢、羟基、氰基、硝
基、氨基、氨基羰基-、氟、氯、溴，
或
代表C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基氨基-、C1-C6烷基羰
基氨基-、C1-C6烷基氨基羰基-或C1-C6烷基氨基磺酰基-，其可任选被
选自以下的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、
羧基、羟基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基氨基-和氨基-C1-C3
烷基-，
或
代表C3-C7环烷基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单
取代或多取代：卤素、氨基、羟基、羧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、
C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-
和具有5或6个环原子的单环杂环基基团，
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基基团，其可任选被选自以下
的相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝
基、羧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、羟基-C1-C3烷基-、C1-C3烷基
氨基-、氨基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7环
烷基-和具有5或6个环原子的单环杂环基基团，
或
代表具有3-8个环原子的单环杂环基基团，其可任选被选自以下的
相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、氧代、
羧基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3烷基
-、羟基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、C3-C7环烷基
-和具有5或6个环原子的单环杂环基基团，
或
代表苯基-，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或
多取代：卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、羧基、C1-C3烷基-、C1-C3
烷氧基-、C1-C3烷基氨基-、氨基-C1-C3烷基-、C1-C3烷基氨基羰基、
C1-C3烷基氨基磺酰基-、羟基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3
烷氧基-、C3-C7环烷基-和具有5或6个环原子的单环杂环基基团。
在通式(I)中，R4和R5相互独立地非常特别优选代表氢、羟基、氰
基、氨基羰基-、氟、氯、溴，
或
代表C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-，其可任选被选自以下的相同或不
同的取代基单取代或多取代：氟、氨基、羟基、羧基、C1-C3烷氧基,
或
代表具有5或6个环原子的单环杂芳基-，其可任选被选自以下的
相同或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、硝基、C1-C3烷基-、
C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-和氟-C1-C3烷氧基-，
或
代表具有4-7个环原子的单环杂环基-，其可任选被选自以下的相同
或不同的取代基单取代或多取代：卤素、氰基、氧代、C1-C3烷基-、C1-C3
烷氧基-、氟-C1-C3烷基-和氟-C1-C3烷氧基-，
或
代表苯基，其可任选被选自以下的相同或不同的取代基单取代或多
取代：卤素、氰基、C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-和氟-C1-C3
烷氧基-。
在通式(I)中，R4同样非常特别优选代表氢或C1-C3烷氧基-。
在通式(I)中，非常特别感兴趣的是那些化合物，其中R4代表氢或
甲氧基-。
在通式(I)中，R5同样非常特别优选代表氢、C1-C3烷氧基或氟-C1-C3
烷氧基-、或代表具有5或6个环原子杂芳基基团，其可被C1-C3烷基、
C1-C3烷氧基-或卤素单取代或二取代。
在通式(I)中，R5极其优选代表氢、C1-C3烷氧基-或氟-C1-C3烷氧基
-、或代表具有5个环原子的杂芳基基团，其含有至少一个氮原子，且
所述杂芳基基团通过该氮原子连接至分子的其余部分，且所述杂芳基基
团可被C1-C3烷基或卤素单取代或二取代。
在通式(I)中，非常特别感兴趣的是那些化合物，其中R5代表甲氧
基-、三氟甲氧基-或3,5-二甲基吡唑-1-基。
在通式(I)中，R6和R7优选代表氢、C1-C3烷基-、环丙基-或二
-C1-C3烷基氨基-C1-C3烷基-。
在通式(I)中，R8优选代表羟基、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、卤代
-C1-C3烷基-、羟基-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C8环烷
基-、苯基、具有3-8个环原子的单环杂环基-或具有5或6个环原子的
单环杂芳基-。
在通式(I)中，R8特别优选代表羟基、C1-C4烷基-、C1-C4烷氧基-、
氟-C1-C3烷基-、羟基-C1-C3烷基-、C3-C8环烷基-、苯基、具有4-7个
环原子的单环杂环基-或具有5或6个环原子的单环杂芳基-。
在通式(I)中，R8非常特别优选代表C1-C4烷基或C1-C4烷氧基-。
在通式(I)中，非常特别感兴趣的是那些化合物，其中R8代表甲基
或叔丁氧基-。
在通式(I)中，尤其感兴趣的是那些化合物，其中R8代表叔丁氧基-。
在通式(I)中，R9优选代表C1-C6烷基-。
在通式(I)中，R9甚至更优选代表C1-C4烷基-。
在通式(I)中，由苯并二氮杂![]()
骨架的碳原子——与R2连接——所
代表的立构中心以外消旋形式存在或者主要或完全以(S)构型存在。
在通式(I)中，由苯并二氮杂![]()
骨架的碳原子——与R2连接——所
代表的立构中心优选以外消旋形式存在。
在通式(I)中，由苯并二氮杂![]()
骨架的碳原子——与R2连接——所
代表的立构中心特别优选主要或完全以(S)构型存在。
在通式(I)中，由苯并二氮杂![]()
骨架的碳原子——与R2连接——所
代表的立构中心特别优选主要以(S)构型存在。
在通式(I)中，由苯并二氮杂![]()
骨架的碳原子——与R2连接——所
代表的立构中心特别优选完全以(S)构型存在。
与所具体指定的基团的特定组合无关，在基团的特定组合或优选组
合中所给出的具体的基团定义还可根据需要被其它组合中的基团定义
替换。
非常特别优选两个以上的上述优选范围的组合。
本发明基于下述定义：
在本发明中，术语“环”可与术语“基团”具有同样的意思，“基团”在
这种情形下也指环状基团。因此，例如，单环杂芳基环可理解为意指单
环杂芳基基团。
烷基：
烷基代表通常具有1-6个碳原子(C1-C6烷基)、优选1-4个碳原子
(C1-C4烷基)且特别优选1-3个碳原子(C1-C3烷基)的直链或支链的饱和
单价烃基。
可以提及的优选实例为：
甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、
叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙
基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、
1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁
基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁
基。
特别优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基基团。
环烷基：
环烷基代表通常具有3-10个碳原子(C3-C10环烷基)、优选3-8个碳
原子(C3-C8环烷基)且特别优选3-7个碳原子(C3-C7环烷基)的单环饱和
单价烃基。
可提及的单环环烷基的优选实例为：
环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
特别优选环丙基、环戊基或环己基基团。
苯基烷基：
苯基-C1-C6烷基-应理解为意指由任选地取代的苯基和C1-C6烷基
构成的基团，其经由C1-C6烷基连接至分子其余部分。在此，烷基具有
上文在烷基下给出的含义。
可提及的实例包括苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基戊基，优选苄基。
烷氧基：
烷氧基代表通常具有1-6个碳原子(C1-C6烷氧基)、优选1-4个碳原
子(C1-C4烷氧基)且特别优选1-3个碳原子(C1-C3烷氧基)的式-O-烷基的
直链或支链的饱和烷基醚基。
可提及的优选实例为：
甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正
己氧基。
烷氧基烷基
烷氧基烷基代表被烷氧基取代的烷基，如C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-
或C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-。
在此,C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-意指烷氧基烷基经由烷基部分连接
至分子其余部分。
氧代
氧代、氧代基或氧代取代基应理解为意指双键连接的氧原子＝O。
氧代可连接至具有合适化合价的原子，例如连接至饱和碳原子或硫。
优选连接至碳而形成羰基以及两个双键连接的氧原子连接至硫原
子而形成磺酰基-(S＝O)2-。
烷基氨基
烷基氨基代表具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择的)的氨
基，所述烷基取代基通常具有1-6个碳原子(C1-C6烷基氨基)、优选1-3
个碳原子(C1-C3烷基氨基)。
(C1-C3)烷基氨基代表，例如，具有1-3个碳原子的单烷基氨基，或
者代表每个烷基取代基各自具有1-3个碳原子的二烷基氨基。
例如，可提及以下基团：
甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、正
戊基氨基、正己基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-
甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基
-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
烷基氨基羰基
烷基氨基羰基代表具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择的)
的烷基氨基-C(＝O)-，所述烷基取代基通常具有1-6个碳原子(C1-C6烷基
氨基羰基)、优选1-3个碳原子(C1-C3烷基氨基羰基)。
烷基羰基氨基
烷基羰基氨基代表基团烷基-C(＝O)-NH-，其在烷基部分通常具有
1-6个碳原子(C1-C6烷基羰基氨基)、优选1-4个碳原子且特别优选1-3
个碳原子。
烷基氨基磺酰基
烷基氨基磺酰基代表具有一个或两个烷基取代基(彼此独立地选择
的)的基团烷基氨基-S(＝O)2-，所述烷基取代基通常具有1-6个碳原子
(C1-C6烷基氨基磺酰基)、优选1-3个碳原子。
可提及的优选实例为：
甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基。
杂原子
杂原子应理解为意指氧、氮或硫原子。
芳基
芳基代表由碳原子组成的单价单环或双环芳族环系。实例为萘基-
和苯基-；优选苯基-或苯基基团。
卤代苯基：
卤代苯基-是指被相同或不同的选自氟、氯和溴的取代基单取代或
多取代的苯基基团。
杂芳基
杂芳基代表具有一个、两个、三个或四个可相同或不同的杂原子的
单价单环或双环芳族环系。所述杂原子可为氮原子、氧原子或硫原子。
连接价可在任何芳香碳原子上或在氮原子上。
本发明的单环杂芳基基团具有5或6个环原子。优选具有一个或两
个杂原子的杂芳基基团。在此，特别优选一个或两个氮原子。
具有5个环原子的杂芳基基团包括，例如，以下环：
噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、吡唑基、异
噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基和噻二唑基。
具有6个环原子的杂芳基基团包括，例如，以下环：
吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
本发明的双环杂芳基基团具有9或10个环原子。
具有9个环原子的杂芳基基团包括，例如，以下环：
2-苯并[c]呋喃酮基(phthalidyl)、硫代2-苯并[c]呋喃酮基
(thiophthalidyl)、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃
基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吖辛因基(azocinyl)、中氮
茚基(indolizinyl)、嘌呤基(purinyl)、二氢吲哚基。
具有10个环原子的杂芳基基团包括，例如，以下环：
异喹啉基(isochinolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、喹嗪基(quinolizinyl)、
喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、
2,3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、1,7-和1,8-二氮杂萘基(naphthyridinyl)、
蝶啶基(pteridinyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)。
部分饱和的双环芳基和部分饱和的双环杂芳基
部分饱和的双环芳基或杂芳基基团代表由苯基基团或单环5-或6-
元杂芳基基团构成的双环基团，在每种情形下，所述双环基团通过两个
直接相邻的环原子缩合到具有4-7个环原子的脂肪族环状基团上，所述
双环基团可任选含有一个或两个可相同或不同的杂原子。所述杂原子可
为氮原子、氧原子或硫原子。
部分饱和的双环芳基基团包括，例如，以下基团：
四氢萘基、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基-、2,3-二氢-1-苯并呋
喃基-和1,3-苯并间二氧杂环戊烯基-。
部分饱和的双环杂芳基基团包括，例如，以下基团:
5,6,7,8-四氢喹啉基-和5,6,7,8-四氢异喹啉基-。
单环杂环基
单环杂环基-意指具有一个、两个或三个可相同或不同的杂原子的
非芳香族单环环系。所述杂原子可为氮原子、氧原子或硫原子。
本发明的单环杂环基可具有3-8个、优选4-7个、特别优选5或6
个环原子。
例如且优选，对于具有3个环原子的单环杂环基，可提及以下基团：
氮丙啶基-(aziridinyl-)。
例如且优选，对于具有4个环原子的单环杂环基，可提及以下基团：
氮杂环丁烷基-(azetidinyl-)、氧杂环丁烷基-(oxetanyl-)。
例如且优选，对于具有5个环原子的单环杂环基，可提及以下基团：
吡咯烷基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-、吡咯啉基-、二氧戊环基-和四
氢呋喃基-。
例如且优选，对于具有6个环原子的单环杂环基，可提及以下基团：
哌啶基-、哌嗪基-、吗啉基-、二噁烷基-、四氢吡喃基-和硫代吗啉
基-。
例如且优选，对于具有7个环原子的单环杂环基，可提及以下基团：
氮杂环庚烷基-(azepanyl-)、氧杂环庚烷基-(oxepanyl-)、1,3-二
氮杂环庚烷基-、1,4-二氮杂环庚烷基-。
例如且优选，对于具有8个环原子的单环杂环基，可提及以下基团：
氧杂环辛烷基-(oxocanyl-)、氮杂环辛烷基-(azocanyl-)。
在单环杂环基基团中，优选具有至多两个选自O、N和S的杂原子
的4-7元饱和杂环基基团。
特别优选吗啉基-、哌啶基-和吡咯烷基-。
螺环烷基和杂螺环烷基
其中一个、两个、三个或四个碳原子被如上在任何结合中所定义的
杂原子替换的C5-C12螺环烷基或C5-C12杂螺环烷基应理解为意指共享
一个共同原子的两个饱和环系的稠合物。实例为：螺[2.2]戊基、螺[2.3]
己基、氮杂螺[2.3]己基、螺[3.3]庚基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]
庚基、硫杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.5]壬基、
氧杂氮杂螺[3.4]辛基、氧杂氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[3.3]庚基、
硫杂氮杂螺[3.3]庚基、硫杂氮杂螺[3.4]辛基、氮杂螺[5.5]癸基、和其他
同源的螺[3.4]、螺[4.4]、螺[5.5]、螺[6.6]、螺[2.4]、螺[2.5]、螺[2.6]、
螺[3.5]、螺[3.6]、螺[4.5]、螺[4.6]和螺[5.6]环系，包括根据定义被杂原
子修饰的变体。优选C6-C10杂螺环烷基-，例如且特别优选地，为2-氮
杂螺[3.3]庚基-、1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、2-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、
2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基-、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基-、2-氧杂-6-氮杂螺
[3.4]辛基-、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬基-、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基-、8-
氮杂螺[4.5]癸基-、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基-、3-氧杂-1,8-二氮杂螺[4.5]癸
基-。
二环烷基和杂二环烷基
其中一个、两个、三个或四个碳原子被如上在任何组合中所定义的
杂原子替换的C6-C12二环烷基或C6-C12杂二环烷基应理解为意指共享
两个直接相邻原子的两个饱和环系的稠合物。实例为衍生自如下的基团：
二环[2.2.0]己基-、二环[3.3.0]辛基-、二环[4.4.0]癸基-、二环[5.4.0]十一
烷基-、二环[3.2.0]庚基-、二环[4.2.0]辛基-、二环[5.2.0]壬基-、二环[6.2.0]
癸基-、二环[4.3.0]壬基-、二环[5.3.0]癸基-、二环[6.3.0]十一烷基-和二
环[5.4.0]十一烷基-，包括被杂原子修饰的变体，例如，氮杂二环[3.3.0]
辛基-、氮杂二环[4.3.0]壬基-、二氮杂二环[4.3.0]壬基-、氧杂氮杂二环
[4.3.0]壬基-、硫杂氮杂二环[4.3.0]壬基-或氮杂二环[4.4.0]癸基-，和根据
定义的其它可能的组合。优选C6-C10杂二环烷基-，例如且特别优选地，
全氢环戊基并[c]吡咯基-、全氢呋喃并[3,2-c]吡啶基-、全氢吡咯并[1,2-a]
吡嗪基-、全氢吡咯并[3,4-c]吡咯基-。
C6-C12二环烷基-的优选实例为全氢萘基-(十氢化萘基-)、全氢苯并
轮烯基-、全氢甘菊环基-(perhydroazulenyl-)、全氢2,3-二氢化茚基-、
全氢并环戊二烯基-(perhydropentalenyl-)。
桥环烷基和桥杂环烷基
桥C6-C12环系如桥C6-C12环烷基-或桥C6-C12-杂环烷基-应理解为
意指至少两个饱和环的稠合物，所述两个饱和环共享两个不直接彼此相
邻的原子。这可得到桥碳环(桥环烷基-)或桥杂环(桥杂环烷基-)，其中一
个、两个、三个或四个碳原子被如上在任何组合中所定义的杂原子替换。
实例为：二环[2.2.1]庚基-、氮杂二环[2.2.1]庚基-、氧杂氮杂二环[2.2.1]
庚基-、硫杂氮杂二环[2.2.1]庚基-、二氮杂二环[2.2.1]庚基-、二环[2.2.2]
辛基-、氮杂二环[2.2.2]辛基-、二氮杂二环[2.2.2]辛基-、氧杂氮杂二环
[2.2.2]辛基-、硫杂氮杂二环[2.2.2]辛基-、二环[3.2.1]辛基-、氮杂二环
[3.2.1]辛基-、二氮杂二环[3.2.1]辛基-、氧杂氮杂二环[3.2.1]辛基-、硫杂
氮杂二环[3.2.1]辛基-、二环[3.3.1]壬基-、氮杂二环[3.3.1]壬基-、二氮杂
二环[3.3.1]壬基-、氧杂氮杂二环[3.3.1]壬基-、硫杂氮杂二环[3.3.1]壬基
-、二环[4.2.1]壬基-、氮杂二环[4.2.1]壬基-、二氮杂二环[4.2.1]壬基-、
氧杂氮杂二环[4.2.1]壬基-、硫杂氮杂二环[4.2.1]壬基-、二环[3.3.2]癸基
-、氮杂二环[3.3.2]癸基-、二氮杂二环[3.3.2]癸基-、氧杂氮杂二环[3.3.2]
癸基-、硫杂氮杂二环[3.3.2]癸基-或氮杂二环[4.2.2]癸基-和根据定义的
其它可能组合。优选桥C6-C10杂环烷基-，例如且特别优选地，2-氮杂
二环[2.2.1]庚基-、2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚基-、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]
庚基-、8-氮杂二环[3.2.1]辛基-、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基-、3,9-二
氮杂二环[4.2.1]壬基-。
卤素
术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。
优选氟和氯。
卤代烷基
卤代烷基代表具有至少一个卤素取代基的烷基基团。
卤代-C1-C6烷基是具有1-6个碳原子和至少一个卤素取代基的烷基。
如果存在多个卤素取代基，则这些也可彼此不同。优选氟-C1-C6烷基、
氟-C1-C4烷基和氟-C1-C3烷基基团。
可提及的同样优选的实例为：
三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、4,4,5,5,5-五氟戊基或3,3,4，
4,5,5,5-七氟戊基。
优选全氟化的烷基基团，如三氟甲基或全氟乙基。
卤代烷氧基
卤代烷氧基代表具有至少一个卤素取代基的烷氧基基团。
卤代-C1-C6烷氧基基团是具有1-6个碳原子和至少一个卤素取代基
的烷氧基基团。如果存在多个卤素取代基，则这些也可彼此不同。优选
氟-C1-C6烷氧基、氟-C1-C4烷氧基和氟-C1-C3烷氧基基团。
可提及的同样优选的实例为：
三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基基团。
羟基烷基
羟基烷基代表具有至少一个羟基取代基的烷基。
羟基-C1-C6烷基是由1-6个碳原子和至少一个羟基取代基组成的烷
基。
氨基烷基
氨基烷基代表具有至少一个氨基取代基的烷基基团。
氨基-C1-C6烷基是由1-6个碳原子和至少一个氨基取代基组成的烷
基基团。
烷基氨基烷基
烷基氨基烷基-代表被上述所定义的烷基氨基取代的烷基基团，如
C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基-或C1-C3烷基氨基-C1-C3烷基-。
在此，C1-C6烷基氨基-C1-C6烷基-意指烷基氨基烷基基团通过烷基
部分连接至分子其余部分。
二烷基氨基烷基-，例如，二-C1-C3烷基氨基-C1-C3烷基-，意指上
述烷基氨基部分必须含有两个可相同或不同的烷基基团。
烷基氨基烷基的实例为N,N-二甲基氨基乙基-、N,N-二甲基氨基甲
基-、N,N-二乙基氨基乙基-、N,N-二甲基氨基丙基-、N-甲基氨基乙基-、
N-甲基氨基甲基-。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，
由下面所提及的分子式的式(I)所涵盖的化合物及其盐、溶剂合物和盐的
溶剂合物，以及在下面作为工作实施例而提及的式(I)所涵盖的化合物及
其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，如果式(I)所涵盖的化合物和下面所提
及的化合物不是已经为盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。
同样，应认为本发明涵盖本发明化合物的盐的用途。
在本发明的上下文中，优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受
的盐。本发明还涵盖这样的盐，其本身不适于药学应用但可用于，例如，
本发明化合物的分离或纯化。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸
加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、
苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、
柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括例如碱加成盐，例如碱
金属(例如钠和钾)的盐、碱土金属(例如钙和镁)的盐，或者衍生自氨或
具有1-16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如甲胺、乙胺、二
乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二
环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、
赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡
糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、
氨基丙二醇、Sovak碱或1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，本发明的化合物
可与季铵离子形成碱加成盐，所述季铵离子可例如通过采用试剂将相应
的胺季铵化而获得，所述试剂例如低级烷基卤化物，例如，甲基-、乙
基-、丙基-和丁基-的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，例如二
甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，例如癸基、月桂
基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；或者芳基烷基卤
化物，例如苄基溴或苯乙基溴。此类季铵离子的实例是四甲基铵、四乙
基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵以及苄基三甲基铵。
本发明还提供本发明化合物的所有可能的结晶和多晶型形式，其中
多晶型物可作为单独的多晶型物或作为多种多晶型物在所有浓度范围
内的混合物而存在。
本发明还提供包含本发明的化合物和至少一种或多种其它活性化
合物(特别是用于预防和/或治疗肿瘤疾病的活性化合物)的药物。
溶剂合物在本发明的上下文中被描述为本发明化合物的那些通过
与溶剂分子络合形成固态或液态络合物的形式。水合物为溶剂合物的特
定形式，其中与水发生络合作用。在本发明的上下文中，优选的溶剂合
物为水合物。
取决于本发明化合物的结构，它们可以以不同的立体异构体形式存
在，即以构型异构体的形式存在或任选地也以构象异构体的形式存在。
本发明的化合物可在连接R2的碳原子(C-4)上具有不对称中心。因此，
当在式(I)中所描述的一个或多个取代基包含其他不对称元素时，如手性
碳原子，则它们可为纯的对映异构体、外消旋物或者为非对映异构体或
其混合物的形式。因此，本发明也涵盖非对映异构体以及它们的各自混
合物。可以以已知方式从所提及的混合物中分离出纯的对映异构体和非
对映异构体；对于此，优选使用色谱方法，特别是在非手性相或手性相
上的HPLC色谱法。
通常，本发明的立体异构体以不同的程度抑制靶标并且在所研究的
癌细胞系中具有不同的活性。优选更有效的立体异构体，其通常是由连
接R2的碳原子所代表的不对称中心具有(S)构型。
本发明还提供本发明的(4S)-构型化合物与(4R)同分异构体的立体
异构体混合物，特别相应的外消旋物、非对映异构体和其中(4S)形式占
优势的对映异构体混合物。
如果本发明的化合物可出现互变异构形式，则本发明涵盖所有的互
变异构形式。
本发明还涵盖本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合
物的同位素变体在此应理解为意指其中本发明化合物内的至少一个原
子已交换为具有相同原子数但原子质量与天然地通常存在或主要存在
的原子质量不同的另一原子的化合物。可以引入本发明化合物中的同位
素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如
2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、
36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的特定同位
素变体(特别是其中引入了一个或多个放射性同位素的那些)可有利于例
如研究作用机制或活性化合物在体内的分布；由于相对简单的制备性和
可检测性，特别是用3H或14C同位素标记的化合物特别适用于这一目的。
此外，由于化合物的更高的代谢稳定性，引入同位素(例如氘)可导致特
定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或者所需活性剂量的降低；因此，
本发明化合物的此类修饰在一些情况下也可构成本发明的优选实施方
案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的通常使用
的方法，例如通过下文所描述的方法和在工作实施例中报告的方法，通
过使用特定试剂和/或起始化合物的相应同位素修饰物来制备。
此外，本发明还包括本发明的化合物的前药。术语“前药”包括这样
的化合物，其自身可为生物学活性的或无活性的，但在它们在体内的停
留期间，它们转化(例如通过代谢或水解)为本发明的化合物。
本发明的化合物可以全身地和局部地起作用。为此目的，可将它们
以合适的方式给药，例如经口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、含服、
直肠、皮肤、透皮、结膜或耳途径给药，或者作为植入物或支架给药。
本发明的化合物可以以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服给药的给药形式是这样的给药形式，它们根据现有技术起
作用并快速地且以改良的方式递送本发明的化合物，并且它们包含以结
晶或无定形或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(未包衣片剂或包衣
片剂，例如具有肠溶包衣或不溶的或延迟溶解并控制本发明化合物释放
的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂、或膜剂/薄片(wafer)、膜剂/冻干
产物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖包衣片剂、颗粒剂、丹剂(pellet)、
粉剂、乳剂、混悬剂、气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可在避免吸收步骤的情况下完成(例如静脉内、动脉内、
心内、脊柱内或腰髓内途径)，或在同时包括吸收的情况下进行(例如肌
内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)。适合肠胃外给药的给药形式包
括用于注射和输注的溶液剂、混悬剂、乳剂、冻干产物或无菌粉剂形式
的制剂。
对于其它给药途径，适合的实例为吸入剂药物(包括粉末吸入装置、
喷雾器)、滴鼻剂、溶液剂或喷雾剂；经舌、舌下或含服给药的片剂、
膜剂/薄片或胶囊剂、栓剂、耳制剂或眼制剂、阴道胶囊剂、水性混悬
剂(洗剂、振荡混合物)、亲脂混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例
如贴剂)、乳剂(milk)、糊剂、泡沫剂(foam)、撒粉剂(dustingpowder)、
植入物或支架。
可将本发明的化合物转化为所提及的给药形式。这可以本身已知的
方式通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂混合来完成。这些赋
形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液态聚乙二
醇)、乳化剂和分散或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇
油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例
如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机
颜料，例如氧化铁)以及调味剂和/或矫味剂(odourcorrectants)。
本发明还提供包含本发明化合物——通常与一种或多种惰性的、无
毒的、药学上合适的赋形剂一起——的药物，以及它们用于上述目的的
用途。
为得到药物制剂，以本身已知的方式、通过采用药物制剂中的常规
赋形剂将活性化合物转化为期望的给药形式而配制本发明的化合物。
所用的赋形剂为，例如，载体物质、填充剂、崩解剂、粘合剂、保
湿剂、助流剂、吸收剂和吸附剂、稀释剂、溶剂、共溶剂、乳化剂、助
溶剂、矫味剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、改良渗透压的盐或
缓冲剂。可参考Remington’sPharmaceuticalScience，第15版，Mack
PublishingCompany，EastPennsylvania(1980)。
所述药物制剂可为：
固体形式，例如为片剂、包衣片剂、丸剂(pill)、栓剂、胶囊剂、
透皮系统的形式，或者
半固体形式，例如为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂、乳剂的形式，
或者
液体形式，例如为溶液剂、酊剂、混悬剂或乳剂的形式。
本发明的上下文中的赋形剂可为，例如，盐、糖(单糖、二糖、三
糖、低聚糖和/或多糖)、蛋白质、氨基酸、肽、脂肪、蜡、油、烃及其
衍生物，且所述赋形剂可为天然来源的或者可通过合成或部分合成的方
法获得。
适合口服或经口给药的有用形式特别是片剂、包衣片剂、胶囊剂、
丸剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、混悬剂、乳剂或溶液剂。
适合肠胃外给药的有用形式特别是混悬剂、乳剂，特别是溶液剂。
本发明涉及本发明的化合物。
它们可用于预防和治疗人类疾病，特别是肿瘤疾病。
本发明的化合物可特别用于抑制或减少细胞增殖和/或细胞分裂和/
或诱导细胞凋亡。
本发明的化合物特别适于预防和治疗过度增殖性疾病，例如，
-银屑病，
-瘢痕疙瘩和其它皮肤增生，
-良性前列腺增生(BPH)，
-实体瘤，以及
-血液肿瘤。
根据本发明可治疗的实体瘤为，例如，以下部位的肿瘤：乳腺、呼
吸道、脑、生殖器官、胃肠道、泌尿生殖道、眼、肝、皮肤、头和颈、
甲状腺、甲状旁腺、骨和结缔组织，以及这些肿瘤的转移物。
可治疗的血液肿瘤是，例如，
-多发性骨髓瘤，
-淋巴瘤，或
-白血病。
可治疗的乳腺肿瘤是，例如：
-阳性激素受体状态的乳腺癌
-阴性激素受体状态的乳腺癌
-Her-2阳性乳腺癌
-激素受体和Her-2阴性乳腺癌
-BRCA相关的乳腺癌
-炎性乳腺癌。
可治疗的呼吸道肿瘤是，例如：
-非小细胞支气管癌，例如鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌，以及
-小细胞支气管癌。
可治疗的脑部肿瘤是，例如：
-神经胶质瘤，
-胶质母细胞瘤，
-星形细胞瘤，
-脑膜瘤，以及
-髓母细胞瘤。
可治疗的男性生殖器官肿瘤是，例如：
-前列腺癌，
-恶性附睾肿瘤，
-恶性睾丸肿瘤，以及
-阴茎癌。
可治疗的女性生殖器官肿瘤是例如：
-子宫内膜癌，
-宫颈癌，
-卵巢癌，
-阴道癌，
-外阴癌。
可治疗的胃肠道肿瘤是，例如：
-结直肠癌，
-肛门癌，
-胃癌，
-胰腺癌，
-食管癌，
-胆囊癌，
-小肠癌，
-唾液腺癌，
-神经内分泌瘤，
-胃肠道间质肿瘤。
可治疗的泌尿生殖道肿瘤是，例如：
-膀胱癌，
-肾细胞癌，
-肾盂和下泌尿道的癌症。
可治疗的眼部肿瘤是，例如：
-视网膜母细胞瘤，
-眼内黑色素瘤。
可治疗的肝部肿瘤是，例如：
-肝细胞癌，
-胆管细胞癌。
可治疗的皮肤肿瘤是，例如：
-恶性黑色素瘤，
-基底细胞癌，
-棘细胞瘤(spinaliomas)，
-卡波西肉瘤，
-Merkel细胞癌。
可治疗的头部和颈部的肿瘤是，例如：
-喉癌，
-咽癌和口腔癌，
-中线结构癌症(例如NMC，C.A.French，Annu.Rev.Pathol.2012，
7:247-265)。
可治疗的肉瘤是，例如：
-软组织肉瘤，
-骨肉瘤。
可治疗的淋巴瘤是，例如：
-非霍奇金氏淋巴瘤，
-霍奇金氏淋巴瘤，
-皮肤淋巴瘤，
-中枢神经系统淋巴瘤，
-AIDS相关的淋巴瘤。
可治疗的白血病是，例如：
-急性髓性白血病，
-慢性髓性白血病，
-急性淋巴性白血病，
-慢性淋巴性白血病，
-毛样细胞白血病。
有利地，本发明的化合物可用于预防和/或治疗白血病(特别是急性
髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、乳
腺癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌或BRCA相关
的乳腺癌)、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤和其它皮肤肿瘤、
非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结直肠癌。
特别有利地，本发明的化合物可用于预防和/或治疗白血病(特别是
急性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、乳腺癌
(特别是雌激素受体α阴性乳腺癌)、黑色素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明的化合物也适合用于预防和/或治疗良性过度增殖性疾病，
例如子宫内膜异位、平滑肌瘤和良性前列腺增生。
本发明的化合物也适合用于控制男性生育力。
本发明的化合物也适合用于预防和/或治疗全身性炎性疾病，特别
是LPS诱导的内毒素性休克和/或细菌诱导的败血症。
本发明的化合物也适合用于预防和/或治疗炎性或自身免疫病症，
例如：
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的肺部疾病：任何起因的慢
性阻塞性肺部疾病，特别是支气管哮喘；不同起因的支气管炎；所有形
式的限制性肺部疾病，特别是变应性肺泡炎；所有形式的肺水肿，特别
是中毒性肺水肿；结节病和肉芽肿病，特别是伯克氏病；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的风湿性疾病/自身免疫疾
病/关节疾病：所有形式的风湿性疾病，特别是类风湿性关节炎、急性
风湿热、风湿性多肌痛；反应性关节炎；其它起因的炎性软组织病症；
在变性关节疾病(关节病)情况中的关节炎症状；外伤性关节炎；任何起
因的胶原性疾病，例如系统性红斑狼疮、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、斯
耶格伦综合征、斯蒂尔(Still)综合征、费尔蒂(Felty)综合征；
-伴随有炎性和/或增殖性过程的变态反应：所有形式的变态反应，
例如血管性水肿，花粉症，虫咬，对药物、血液衍生品、造影剂等的变
态反应，过敏性休克，荨麻疹，接触性皮炎；
-血管炎症(血管炎)：结节性全身动脉炎(panarterilitisnodosa)、颞
动脉炎、结节性红斑；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的皮肤疾病：特应性皮炎；
银屑病；毛发红糠疹；由不同病原(例如辐射、化学品、烧伤等)诱发的
红斑病；大疱性皮肤病；苔癣样疾病；瘙痒；脂溢性湿疹；酒渣鼻；寻
常型天疱疮；渗出性多形性红斑(erythemaexsudativummultiforme)；
阴茎头炎；外阴炎；脱发，例如斑秃；皮肤T细胞淋巴瘤；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的肾病：肾病综合征；所有
的肾炎；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的肝病：急性肝破裂(acute
hepaticdisintegration)；不同起因(例如病毒、中毒、药物诱导)的急性
肝炎；慢性攻击性肝炎和/或慢性间歇性肝炎；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的胃肠道疾病：局限性肠炎
(克罗恩氏病)；溃疡性结肠炎；胃炎；回流性食管炎；其它起因的胃肠
炎，例如先天口炎性腹泻(indigenoussprue)；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的直肠(proctological)疾病：
肛门湿疹；龟裂(fissures)；痔疮；特发性直肠炎；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的眼部疾病：变应性角膜炎、
葡萄膜炎、虹膜炎、结膜炎、睑缘炎、视神经炎、脉络膜炎(chlorioditis)、
交感性眼炎；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的耳鼻喉区域的疾病：变应
性鼻炎；花粉症；例如由接触性湿疹、感染等引起的外耳炎；中耳炎；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的神经系统疾病：脑水肿，
特别是肿瘤相关的脑水肿；多发性硬化；急性脑脊髓炎；脑膜炎；多种
类型的发作，例如韦斯特综合征(Westsyndrome)；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的血液疾病：先天性性溶血
性贫血；特发性血小板减少；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的肿瘤疾病：急性淋巴性白
血病；恶性淋巴瘤；淋巴肉芽肿病；淋巴肉瘤；特别是在乳腺癌、支气
管癌和前列腺癌情况中的广泛转移；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的内分泌疾病：内分泌眶病；
甲状腺毒性危象；德奎尔万(deQuervain)甲状腺炎；桥本(Hashimoto)
甲状腺炎；巴塞多(Basedow)病；
-器官和组织移植物、移植物抗宿主病；
-严重休克，例如，过敏性休克、全身性炎症应答综合征(SIRS)；
-在以下情况下的替代疗法：先天性原发性肾功能不全，例如，先
天性副肾生殖器综合征；获得性原发性肾功能不全，例如，阿狄森
(Addison)病、自身免疫性肾上腺炎、感染后(postinfectious)肿瘤、转移
物等；先天性继发性肾功能不全，例如，先天性垂体功能减退；获得性
继发性肾功能不全，例如，感染后、肿瘤等；
-伴随有炎性、变应性和/或增殖性过程的呕吐，例如，在细胞增殖
抑制药诱导的呕吐的情况下与5-HT3拮抗剂的组合；
-炎症起因的疼痛，例如，腰痛。
本发明的化合物也适合用于治疗病毒性病症，例如，由乳头状瘤病
毒、疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒以及
人免疫缺陷病毒引起的感染。
本发明的化合物也适合用于治疗动脉粥样硬化、血脂异常、高胆固
醇血症、高甘油三酯血症、外周血管疾病、心血管疾病、心绞痛、缺血、
中风、心肌梗死、血管成形术的再狭窄(angioplasticrestenosis)、高血压、
血栓形成、肥胖、内毒素血症。
本发明的化合物也适合用于治疗神经变性疾病，例如，多发性硬化、
阿尔茨海默病和帕金森病。
这些病症在人中已被良好地表征，但也存在于其它哺乳动物中。
本发明还提供本发明的化合物，其用作药物，特别是用于预防和/
或治疗肿瘤疾病的药物。
本发明还提供本发明的化合物，其用于预防和/或治疗白血病(特别
是急性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈
癌、乳腺癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌或BRCA
相关的乳腺癌)、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤和其它皮肤
肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结直肠癌。
本发明还提供本发明的化合物，其用于预防和/或治疗白血病(特别
是急性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、乳腺
癌(特别是雌激素受体α阴性乳腺癌)、黑色素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明还提供本发明的化合物用于制备药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备预防和/或治疗肿瘤疾病的
药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备预防和/或治疗白血病(特别
是急性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈
癌、乳腺癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌或BRCA
相关的乳腺癌)、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤和其它皮肤
肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结直肠癌的药物的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备预防和/或治疗白血病(特别
是急性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、乳腺
癌(特别是雌激素受体α阴性乳腺癌)、黑色素瘤或多发性骨髓瘤的药物
的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于预防和/或治疗肿瘤疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于预防和/或治疗白血病(特别是急
性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、
乳腺癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌或BRCA相
关的乳腺癌)、胰腺癌、肾细胞癌、肝细胞癌、黑色素瘤和其它皮肤肿
瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和结直肠癌的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于预防和/或治疗白血病(特别是急
性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄激素受体阳性前列腺癌)、乳腺癌(特
别是雌激素受体α阴性乳腺癌)、黑色素瘤或多发性骨髓瘤的用途。
本发明还提供包含一种本发明化合物的片剂形式的药物制剂，其用
于预防和/或治疗白血病(特别是急性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄
激素受体阳性前列腺癌)、宫颈癌、乳腺癌(特别是激素受体阴性乳腺癌、
激素受体阳性乳腺癌或BRCA相关的乳腺癌)、胰腺癌、肾细胞癌、肝
细胞癌、黑色素瘤和其它皮肤肿瘤、非小细胞支气管癌、子宫内膜癌和
结直肠癌。
本发明还提供包含一种本发明化合物的片剂形式的药物制剂，其用
于预防和/或治疗白血病(特别是急性髓性白血病)、前列腺癌(特别是雄
激素受体阳性前列腺癌)、乳腺癌(特别是雌激素受体α阴性乳腺癌)、黑
色素瘤或多发性骨髓瘤。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗伴随有增殖性过程的疾病
的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗良性增生、炎性疾病、自身
免疫疾病、败血症、病毒感染、血管疾病和神经变性疾病的用途。
本发明的化合物可单独使用，或者，如果需要，与一种或多种其它
药理学活性物质结合使用，只要该结合不引起不期望和不可接受的副作
用。因此，本发明还提供包含本发明的化合物和一种或多种其它活性化
合物(特别是用于预防和/或治疗上述疾病的活性化合物)的药物。
例如，可将本发明的化合物与已知的抗过度增殖物质、细胞增殖抑
制物质或细胞毒性物质结合用于治疗癌症。特别合适的是本发明的化合
物与其它用于癌症治疗的常见物质结合或者与放射疗法结合。
适合的结合的活性化合物的示例性但非穷尽性的列表如下：
醋酸阿比特龙、abraxane、阿考比芬、Actimmune、放线菌素D(更
生霉素)、阿法替尼、阿非尼塔(affinitak)、依维莫司(Afinitor)、阿地白
介素、阿仑膦酸、alfaferone、阿利维A酸、别嘌呤醇、Aloprim、帕洛
诺司琼(Aloxi)、α雷丁(alpharadin)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨基蝶呤、
氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼(anzmet)、阿帕替尼
(apatinib)、Aranesp、arglabin、三氧化二砷、Aromasin、阿佐昔芬、
阿索立尼、L-天冬酰胺酶、阿他美坦、阿曲生坦、阿瓦斯丁、阿昔替尼、
5-阿扎胞苷、硫唑嘌呤、BCG或泰斯(Tice)BCG、苯达莫司汀、乌苯
美司(bestatin)、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、比卡鲁
胺、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、波舒替尼、白消安、卡巴他赛、
降钙素、campath、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、
康士得、CCI-779、CDC-501、西地尼布、cefeson、西乐葆、西莫白介
素、正定霉素(cerubidine)、西地尼布、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉立滨、
氯屈膦酸、氯法拉滨、左旋门冬酰胺酶(colaspase)、copanlisib、corixa、
克立那托、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、醋酸环丙孕酮、阿糖胞苷、
达卡巴嗪、更生霉素、达沙替尼、柔红霉素(daunorubicin)、枸橼酸柔
红霉素脂质体(DaunoXome)、地卡特隆、地卡特隆磷酸盐、地西他滨、
地加瑞克、delestrogen、地尼白介素2(denileukindiftitox)、甲基氢化泼
尼松、地洛瑞林、右丙亚胺、己烯雌酚、大扶康、2’,2’-二氟脱氧胞苷、
DN-101、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星(阿霉素)、屈大麻酚、dSLIM、
度他雄胺、DW-166HC、艾特咔林、依氟鸟氨酸、醋酸亮丙瑞林(Eligard)、
埃立特(Elitek)、Ellence、Emend、恩杂鲁胺(enzalutamide)、表柔比
星、α-依泊汀(epoetin-alfa)、Epogen、埃博霉素及其衍生物、艾铂、左
旋咪唑(ergamisol)、厄洛替尼、赤-羟基壬基腺嘌呤、estrace、雌二醇、
雌莫司汀磷酸钠、乙炔雌二醇、阿密磷定(Ethyol)、依替膦酸、凡毕复、
依托泊苷、依维莫司、依沙替康、依西美坦、法罗唑、法乐通、芬维A
胺、非格司亭、非那雄胺、非格司亭(fligrastim)、氟尿苷、氟康唑、
氟达拉滨、5-氟脱氧尿苷一磷酸盐、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟
他胺、folotyn、福美坦、福司他滨(fosteabine)、福莫司汀、氟维司群、
Gammagard、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、格列卫、Gliadel、
戈舍瑞林、棉酚、格兰西龙(granisetrone)盐酸盐、六甲蜜胺、二盐酸
组胺、组氨瑞林、钬-166-DOTPM、和美新(hycamtin)、氢化可的松、
赤-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、己酸羟孕酮、伊班膦酸、替伊莫单抗、
伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、依尼帕尼(iniparib)、干扰素α、干
扰素α-2、干扰素α-2α、干扰素α-2β、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干
扰素β、干扰素γ-1α、白介素-2、甘乐能(IntronA)、易瑞沙、伊立替康、
伊沙匹隆、匙孔血蓝蛋白(keyholelimpethaemocyanin)、凯特瑞、兰瑞
肽、拉帕替尼、拉索昔芬、来那度胺、香菇多糖硫酸盐、来妥替尼、来
曲唑、亚叶酸(leucovorin)、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、左
亚叶酸钙盐(levofolinicacidcalciumsalt)、左甲状腺素钠、levoxyl、Libra、
脂质体MTP-PE、洛莫司汀、氯那法尼、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、
甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、Menest、6-巯基嘌呤、
美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、米诺膦酸、米泼
昔芬、丝裂霉素C、mitotan、米托蒽醌、曲洛司坦、MS-209、MX-6、
myocet、那法瑞林、奈达铂、奈拉滨、奈柔比星、新伐司他、奈拉替尼、
neulasta、neumega、优保津(neupogen)、尼罗替尼(nilotimib)、尼鲁米
特、尼莫司汀、诺拉曲塞、诺瓦得士、NSC-631570、奥巴克拉、奥利
默森、OCT-43、奥曲肽、奥拉帕利、盐酸昂丹司琼、Onco-TCS、Orapred、
Osidem、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸二钠、帕唑帕尼、pediapred、
培门冬酶、派罗欣、培美曲塞、喷司他丁、N-膦乙酰基-L-天冬氨酸、
毕西巴尼(picibanil)、毛果芸香碱盐酸盐、吡柔比星、普乐沙福、普卡
霉素、PN-401、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、倍美力、
丙卡巴肼、Procrit、QS-21、夸西泮、R-1589、雷洛昔芬、雷替曲塞、
ranpirnas、RDEA119、Rebif、瑞戈非尼、13-顺式-维A酸、铼-186-
羟乙磷酸盐、利妥昔单抗、roferon-A、罗米地新、罗莫肽、鲁索替尼、
salagen、沙利霉素(salinomycin)、sandostatin、沙格司亭、沙铂、司
马沙尼(semaxatinib)、司莫司汀、西奥骨化醇(seocalcitol)、sipuleucel-T、
西佐喃、sobuzoxan、Solu-Medrol、索拉非尼、链脲菌素、锶-89氯化物、
舒尼替尼、Synthroid、T-138067、他莫昔芬、坦索罗辛、特罗凯(Tarceva)、
他索纳明、睾内酯、Taxoprexin、Taxoter、替西白介素、替莫唑胺、坦
罗莫司、替尼泊苷、丙酸睾酮、Testred、沙立度胺、胸腺素α-1、硫鸟
嘌呤、塞替派、促甲状腺素、tiazorufin、替鲁膦酸、替匹法尼、替拉扎
明、TLK-286、托西尼布、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠
单抗、teosulfan、transMID-107R、维A酸、Trexall、三甲基蜜胺、三
甲曲沙、醋酸曲普瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、曲磷胺、UFT、尿苷、戊
柔比星、伐司泊达、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、伐拉尼布、威罗
菲尼(vemurafinib)、维替泊芬、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地
辛、长春氟宁、长春瑞滨、维鲁利秦、vismodegib、希罗达(Xeloda)、
Z-100、Zinecard、净司他丁酯、枢复宁(zoffan)、唑来膦酸。
同样特别优选本发明的化合物与P-TEFb或CDK9抑制剂的结合。
非常有希望地，本发明的化合物可与生物制品结合，所述生物制品
例如抗体(例如阿柏西普、阿仑珠单抗、贝伐珠单抗、贝伦妥单抗
(brentuximumab)、卡妥索单抗、西妥昔单抗、地舒单抗、依屈洛单抗、
吉妥珠单抗、替伊莫单抗(ibritumomab)、伊匹木单抗、奥法木单抗、
帕木单抗、培妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗)和重
组蛋白质。
本发明的化合物也可与其他针对血管发生的治疗结合而实现积极
效应，例如与贝伐珠单抗、阿昔替尼、瑞戈非尼、西地尼布、索拉非尼、
舒尼替尼或沙立度胺结合。由于有利的副作用性质，与抗激素药和甾体
代谢酶抑制剂的结合是特别合适的。
通常，可采用本发明的化合物与其他细胞生长抑制活性剂或细胞毒
性活性剂的结合追求以下目标：
·与用单一活性化合物的治疗相比，在减缓肿瘤生长、减小肿瘤
大小或者甚至使其完全消除方面的改良效果；
·与单一疗法相比，使用更低剂量的化学疗法的可能性；
·与单独给药相比，副作用更小且耐受性更好的治疗的可能性；
·治疗更广谱肿瘤的可能性；
·实现更高的治疗响应率；
·与现有标准疗法相比，患者的存活时间更长。
此外，本发明的化合物也可与放射疗法和/或外科手术干预结合使
用。
本发明的通式(I)化合物的制备
用于制备通式(I)化合物的合成途径
下文的方案和一般程序示出了本发明的式(I)化合物的一般合成途
径；然而，这不应理解为其含义为本发明化合物的合成局限于这些。
通式(I)的4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
可以以与文献中所描述的
方法类似的方法制备。取决于存在的取代基，可能需要保护基策略；然
而，这些通常是本领域技术人员已知的。方案1显示使用3,4-二氢-1H-2-
苯并吡喃中间体(III)合成4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
其中A、n以
及基团R1a、R1b、R2、R4和R5具有通式(I)中所给出的含义。相应的方
法描述于，例如F.Gatta等人，IlFarmaco-Ed.Sc.1985,40,942以及
WO2008124075或WO200198280中。
所使用的醛(IIa)是可商购获得的，或它们的制备是本领域技术人员
已知的。R1a和R1b也可在合成的稍后阶段引入，例如，如在方案5中
所描述的。
所使用的1-芳基-2-丙醇(II)是可商购获得的，或者以本领域技术人
员普遍已知的方式通过相应酮(IIa)的还原而制备的，例如通过采用于
THF中的氢化铝锂还原。
该合成途径优选用于具有富电子取代基(例如，具有烷氧基)的芳
基丙醇(II)。
3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃(III)是通过使1-芳基-2-丙醇(II)与芳族或
杂芳族醛(IIa)在酸性条件下缩合而获得的。该反应是在升高的温度(约
100℃)下在盐酸饱和的二噁烷中、在无水氯化锌存在下进行的。3,4-二
氢-1H-2-苯并吡喃(III)的其它转化可通过多种途径实现：
使用氧化铬(VI)/硫酸将3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃(III)氧化开环而获
得二酮(IV)，可采用肼将所述二酮(IV)环化，得到4-甲基-1-芳基-5H-2,3-
苯并二氮杂![]()
或4-甲基-1-杂芳基-5H-2,3-苯并二氮杂![]()
(V)(参见
US5288863)。还原，例如，采用氰基硼氢化钠(SyntheticCommunications，
2002,32,527)，然后获得期望的4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
衍生物
(VI)。
采用大气氧将3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃(III)氧化而获得1-芳基-3,4-
二氢-1H-2-苯并吡喃-1-醇或1-杂芳基-3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃-1-醇
(VII)，其在使用H2NNHBoc消除水后可被转化为相应的腙衍生物(VIII)。
可将所述腙衍生物(VIII)环化，例如通过甲磺酰化且随后用碱处理，得
到Boc-保护的4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
衍生物(IX)，其转而通过酸
性脱保护以普遍已知的方式可被转化为相应的4,5-二氢-3H-2,3-苯并二
氮杂![]()
衍生物(VI)。
方案1：经由3,4-二氢-1H-2-苯并吡喃的4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮
杂![]()
![]()
方案2：从茚满酮合成4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
![]()
方案2中的A、n和基团R1a、R1b、R2、R4和R5具有通式(I)中所
给出的定义。
可将茚满酮(X)转化为相应的3-芳基-1H-茚或3-杂芳基-1H-茚(XII)。
为此，可使用以下方法：
-例如，可将茚满酮衍生物(X)以普遍已知的方式转化为相应的烯醇
全氟丁磺酸酯(XI)，然后通过钯催化的Suzuki偶联采用适当的硼酸衍
生物(IIb)将所述烯醇全氟丁磺酸酯(XI)转化为茚(XII)。
-可通过加入有机镁试剂(IIc)以普遍已知的方式将茚满酮衍生物
(X)转化为相应的茚满醇(XIII)，通过酸催化的消除，所述茚满醇(XIII)
容易地形成相应的茚(XII)。
可通过氧化方法，例如使用氯化钌(III)/高碘酸钠(Bioorganicand
MedicinalChemistryLetters,2011,21,2554)，将3-芳基-1H-茚或3-杂
芳基-1H-茚(XII)转化为相应的二酮(IV)。可以以与方案1类似的方法将
这些转化为相应的4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
衍生物(VI)。
用于制备工作实施例的茚满酮(X)可商购获得，或者可按照例如方
案3中所示而制备，其中基团R2、R4和R5具有通式(I)中所给出的含义。
方案3：茚满酮的合成
![]()
可通过文献中已知的方法(cf.AngewandteChemie,International
Edition,2012,51,1265)，从相应的芳族醛(XIV)制备2-甲基-3-芳基丙酸
(XVIII)。可使用，例如，用氯磺酸或聚磷酸而将这些2-甲基-3-芳基丙
酸(XVIII)环化，得到相应的茚满酮(X)(参见Synthesis2009，627和Org.
ProcessRes.Dev.2011,15，570-580,J.Org.Chem.2005,70,1316,以及
Bioorg.Med.Chem.Lett.2011,21,2554-2558)。
方案4示出了从4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
(VI)开始使用普遍已
知的反应，例如采用酰氯、酸酐、氯甲酸酯或异氰酸酯或异硫氰酸酯，
制备本发明的示例性化合物，其中，A、n以及基团R1a、R1b、R2、R3、
R4和R5具有通式(I)中所给出的含义。也可通过使反应性中间体(例如，
氨基甲酸4-硝基苯基酯)与烷基胺反应而获得相应的烷基脲(XIX)。
方案4：4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-羰基化合物的合成
![]()
R1a、R4和R5也可在合成的稍后阶段引入，例如，如方案5中所描
述的。
方案5：
![]()
方案5中的基团R1a、R1b、R2、R3、R4、R5具有通式(I)中所给出
的含义。
方案5示出工作实施例的制备，其可通过本领域技术人员普遍已知
的钯催化的偶联反应，例如采用溴取代的芳基或杂芳基衍生物(XXI、
XXIIIa和XXIIIb)通过与适当的硼酸衍生物(Chem.Rev.1995,95,
2457-2483；AngewandteChemie,InternationalEdition(2002),41(22),
4176-4211)或胺反应来制备。中间体XXI、XXIIIa和XXIIIb可以以与
所示合成方案类似的方法制备。
硼酸衍生物和胺可商购获得，或者可以以普遍已知的方式制备。通
过与胺反应来制备本发明的示例性化合物的方法，例如，在
Buchwald-Hartwig条件(JournalofOrganometallicChemistry1999,
576(1-2),125-146；Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,6338–6361；Chem.
Eur.J.2010,16,1983–1991)下进行。
缩写：
abs.无水
ACN乙腈
FA甲酸
Boc叔丁氧基羰基
CDCl3氘代氯仿
CO2二氧化碳
d天
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMAP4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
ofth.理论值的
eq.当量
ESI电喷雾电离(在MS中)
sat.饱和的
h小时
HOBt1-羟基-1H-苯并三唑xH2O
HPLC高压高效液相色谱法
conc.浓缩的
LC-MS液相色谱法-质谱法联用
min分钟
MS质谱法
Ms甲磺酰基
MW分子量[g/mol]
NMPN-甲基吡咯烷酮
NMR核磁共振波谱法
Rf保留指数(在TLC中)
RP-HPLC反相HPLC
RT室温
Rt保留时间(在HPLC中)
SFC超临界流体色谱法
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
LC-MS方法:
方法1:仪器:WatersAcquityLCT；柱：PhenomenexKinetex
C18,50mmx2.1mm,2.6μ；流动相A:水/0.05％FA，流动相B:
ACN/0.05％FA；梯度:0.0min98％A→0.2min:98％A→1.7min:
10％A→1.9min:10％A→2min:98％A→2.5min:98％A；流速：
1.3ml/min；柱温：60℃；UV检测：200-400nm。
方法2:仪器:WatersAcquityPlatformZQ4000；柱：Waters
BEHC18,50mmx2.1mm,1.7μ；流动相A:水/0.05％FA，流动相
B:ACN/0.05％FA；梯度:0.0min98％A→0.2min:98％A→1.7
min:10％A→1.9min:10％A→2min:98％A→2.5min:98％A；
流速：1.3ml/min；柱温：60℃；UV检测：200-400nm。
方法3:UPLC-SQD-HCOOH；仪器:WatersAcquityUPLC-MS
SQD；柱：AcquityUPLCBEHC181.750x2.1mm；流动相A:水+
0.1体积％甲酸(99％)，流动相B:乙腈；梯度:0-1.6min1-99％B，
1.6-2.0min99％B；流速：0.8ml/min；温度：60℃；进样量:2μl；
DAD扫描:210-400nm。
分析型HPLC方法:
方法A:系统:Waters:Alliance2695,DAD996；柱：Chiralpak
ID-33μm100x4.6mm；流动相：己烷/IPA50:50(v/v)+0.1％DEA；
流速：1.0ml/min；柱温：25℃；检测：DAD254nm。
方法B:系统:Agilent:1260AS,MWD,AuroraSFCmodule；
柱：ChiralpakIA5μm100x4.6mm；流动相：CO2/甲醇8:2；流速：
4.0ml/min；压力(出口)：100bar；柱温：37.5℃；检测：DAD254nm。
方法C:系统:Agilent:1260AS,MWD,AuroraSFCmodule；
柱：ChiralpakIA5μm100x4.6mm；流动相：CO2/甲醇7:3；流速：
4.0ml/min；压力(出口)：100bar；柱温：37.5℃；检测：DAD254nm。
方法D:系统:Agilent:1260AS,MWD,AuroraSFCmodule；
柱：ChiralpakID5μm100x4.6mm；流动相：CO2/乙醇6:4；流速：
4.0ml/min；压力(出口)：100bar；柱温：37.5℃；检测：DAD254nm。
方法E:系统:Waters:Alliance2695,DAD996,ESA:Corona；
柱：ChiralpakIC-3μm100x4.6mm；流动相：乙醇/甲醇/二乙胺
50:50:0.1(v/v/v)；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；检测：DAD254
nm。
方法F:系统:AgilentSFC1200；柱：ChiralpakAZ-H5μ
250x4.6mm；流动相：CO2/异丙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；
检测：DAD210nm。
方法G:系统:Waters:Alliance2695,DAD996,ESA:Corona；
柱：ChiralpakIA-3μm100x4.6mm；流动相：己烷/2-丙醇/二乙胺
70:30:0.1(v/v/v)；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；检测：DAD254
nm。
方法H:系统:Waters:Alliance2695,DAD996,ESA:Corona；
柱：ChiralpakID-3μm100x4.6mm；流动相：己烷/2-丙醇/二乙胺
70:30:0.1(v/v/v)；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；检测：DAD280
nm。
方法J:系统:Agilent:1260AS,MWD,AuroraSFCmodule；柱：
ChiralpakID3μm100x4.6mm；流动相：CO2/乙醇65:35+0.2％体
积二乙胺；流速：4.0ml/min；压力(出口)：100bar；柱温：37.5℃；
检测：DAD254nm。
方法K:系统:Agilent:1260AS,MWD,AuroraSFCmodule；
柱：ChiralpakIC3μm100x4.6mm；流动相：CO2/2-丙醇60:30+0.2％
体积二乙胺；流速：4.0ml/min；压力(出口)：100bar；柱温：37.5℃；
检测：DAD254nm。
制备型HPLC方法:
方法I:系统:Agilent:Prep1200,2xPreppumpG1361A,DLA
G2258A,MWDG1365D,PrepFCG1364B；柱：ChiralpakID5μm
250x20mm；流动相：己烷/IPA50:50(v/v)+0.1％DEA；流速：30
ml/min；温度：RT；检测：UV254nm。
方法II:系统:Sepiatec:PrepSFC100；柱：ChiralpakIA5μm
250x20mm；流动相：CO2/甲醇8:2；流速：80ml/min；压力(出口)：
150bar；温度：40℃；检测：UV254nm。
方法III:系统:Agilent:Prep1200,2xPrepPump,DLA,MWD,
PrepFC；柱：ChiralpakID5μm250x20mm；流动相：己烷/2-丙醇
70:30(v/v)+0.1％DEA；流速：40ml/min；温度：RT；检测：UV280
nm。
方法IV:系统:Agilent:Prep1200,2xPrepPump,DLA,MWD,
PrepFC；柱：ChiralpakIC5μm250x30mm；流动相：乙醇/甲醇/
二乙胺70:30:0.1(v/v/v)；流速：30ml/min；温度：RT；检测：UV
280nm。
方法V:系统:Sepiatec:PrepSFC100,PrepFC；柱：Chiralpak
ID5μm250x30mm；流动相:CO2/乙醇6/4；流速：80ml/min；温
度：40℃；检测：UV254nm。
方法VI:系统:Agilent:Prep1200,2xPrepPump,DLA,MWD,
PrepFC；柱：ChiralpakIA5μm250x30mm；流动相：己烷/2-丙醇
/二乙胺70:30:0.1(v/v/v)；流速：20ml/min；温度：RT；检测：UV
254nm。
方法VII:系统:Agilent:Prep1200,2xPrepPump,DLA,MWD,
PrepFC；柱：ChiralpakID5μm250x30mm；流动相：己烷/2-丙醇
/二乙胺70:30:0.1(v/v/v)；流速：50ml/min；温度：RT；检测：UV
280nm。
方法VIII:系统:Sepiatec:PrepSFC100；柱：ChiralpakIC
5μm250x20mm；流动相：CO2/2-丙醇/二乙胺60:40:0.4(v/v/v)；流
速：80ml/min；温度：40℃；检测：UV254nm。
中间体的制备
实施例1A
1-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-醇
![]()
在0℃下，首先将147mg(3.86mmol)氢化铝锂加入30mlTHF中，并
滴加溶解于10mlTHF中的1.00g(5.15mmol)1-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-
酮。将混合物在0℃下搅拌2h，然后小心地加入0.1ml水、0.1ml2M
氢氧化钠水溶液和另外的0.3ml水。在RT下再搅拌30min后，通过硅
胶/硫酸钠过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼，并将滤液在旋转蒸发仪
上浓缩。得到950mg产物(理论值的82％)，其直接进行进一步反应。
LCMS(方法2)：Rt＝0.82min；m/z＝197(M+H)+；179(M-H2O+H)+。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝0.98(d，3H)，2.43(dd，1H)，
2.59(dd，1H)，3.67(s，3H)，3.69(s，3H)，3.70-3.79(m，1H)，4.43(d，
1H)，6.65(dd，1H)，6.75(d，1H)，6.79(d，1H)。
实施例2A
1-(4-溴苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲氧基-3-甲基-1H-2-苯并吡喃
![]()
在RT下，首先将960mg(4.89mmol)1-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-醇(实
施例1A)和950mg(5.14mmol)4-溴苯甲醛(CAS[1122-91-4])加入4ml二
噁烷中，并加入7.70ml氯化锌溶液(0.7M在THF中，CAS[7646-85-7])
和2.45ml盐酸(4M在二噁烷中，CAS[7647-01-0])。然后，将混合物在
回流下加热3h并在RT下再搅拌14h。将混合物加入水中，并用乙酸
乙酯萃取，并将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗
涤，并用硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂。这得到3.0g粗产物，
其为浅褐色油状物，且其直接进行进一步反应。
LCMS(方法2)：Rt＝1.44min；m/z＝363；365(Br同位素模式，
M+H)+。
与实施例2A类似，从实施例1A和3-溴苯甲醛或3-溴-4-氟苯甲醛
制备了以下化合物：
![]()
实施例5A
1-[2-(4-溴苯甲酰基)-4,5-二甲氧基苯基]丙-2-酮
![]()
在0℃下，首先将3.00g(8.26mmol)1-(4-溴苯基)-3,4-二氢-6,7-二甲
氧基-3-甲基-1H-2-苯并吡喃(实施例2A)与3g硅胶一起加入30ml丙酮中。
然后，缓慢滴加3.01g(30.1mmol)氧化铬(VI)(CAS[1333-82-0])于10ml
浓硫酸和20ml水中的溶液，并将混合物在RT下搅拌1h。然后，将该
红褐色混合物加入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶
液洗涤直到中性，并用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残
余物(3g)通过快速色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化。这得到1.03g(理
论值的33％，两步)产物，其为黄色固体。
LCMS(方法2)：Rt＝1.26min；m/z＝377；379(Br同位素模式，
M+H)+。
与实施例5A类似，从对应的3,4-二氢-1H-2-苯并呋喃制备了以下
化合物：
![]()
实施例8A
2-甲基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸
![]()
在150℃，将100g(662mmol)4-硝基苯甲醛、114g(1.19mol)丙酸
钠(CAS[137-40-6])和86.1g(662mmol)丙酸酐(CAS[123-62-6])一起搅
拌3h。将该温热的混合物用水稀释并冷却，然后将所形成的沉淀物滤
出、用水洗涤并干燥(真空干燥箱，40℃)。这得到140g粗产物，其为淡
黄色固体，且其未经纯化进行进一步转化。
LCMS(方法2):Rt＝0.99min；m/z[ES-]＝206(M-H)-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.01(s,3H),7.62(s,1H),7.70
(d,2H),8.23(d,2H),12.8(s,br,1H)。
实施例9A
(±)-3-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸
![]()
将41.0g(198mmol)2-甲基-3-(4-硝基苯基)丙烯酸(实施例8A)溶
解于380ml乙酸乙酯中，加入4.21g钯(10％于活性炭上)，并采用氢将
该混合物在大气压下氢化3.5h。这得到32.0g(90％)期望的化合物，其
为黄色油状物且其可结晶。
LCMS(方法2)：Rt＝0.48min；m/z＝180(M+H)+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.95(d，3H)，2.36(dd，1H)，
2.42-2.45(m，1H)，2.70(dd，1H)，6.43(d，2H)，6.78(d，2H)。
实施例10A
(±)-6-氨基-2-甲基茚满-1-酮
![]()
将310g聚磷酸加入38g(11.1mmol)(±)-3-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸
(按照实施例9A的描述而获得的)中，并将混合物在150℃下使用压缩空
气搅拌器搅拌7h。冷却后，将混合物小心地用水稀释(每次少量)，然
后在冰冷却下，使用32％的氢氧化钠水溶液(pH＝10)将其碱化。将混
合物用二氯甲烷萃取，并将合并的有机相用硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪
上除去溶剂，并将粗产物(26g)直接进行进一步反应。
LCMS(方法2)：Rt＝0.69min；m/z＝162；203(M+H；M+ACN+H)+。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.11(d，3H)，2.53-2.60(m，1H)，
2.68(dd，1H)，3.15(dd，1H)，5.25(s，br，2H)，6.71(d，1H)，6.88(dd，
1H)，7.16(d，1H)。
实施例11A
(±)-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸叔丁酯
![]()
将15.0g(93.0mmol)(±)-6-氨基-2-甲基茚满-1-酮(实施例10A)溶
解于450ml二氯甲烷中，将溶液在冰浴中搅拌10min，然后加入21.3g
(97.7mmol)二碳酸二叔丁酯，并将混合物在RT下再搅拌16h。将混合
物加入水中，并用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗
涤，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。将粗产物通过色谱法(SiO2，己烷/乙
酸乙酯0-30％)纯化。这得到13.3g(理论值的50％)黄色泡沫。
LCMS(方法2)：Rt＝1.21min；m/z＝262；303(M+H)+；(M+ACN+H)+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.14(d，3H)，1.45(s，9H)，2.58
(dd，1H)，2.61-2.70(m，1H)，3.25(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.63(dd，
1H)，7.77(d，1H)，9.51(s，1H)。
实施例12A
[3-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-茚-5-基]氨基甲酸叔丁酯
![]()
在氩气中，首先将124ml4-氯苯基溴化镁(1M在二乙醚中，124
mmol)加入140mlTHF中，在RT下滴加溶于60mlTHF中的13.0g
(49.7mmol)(±)-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸叔丁酯
(实施例11A)。将混合物在RT下搅拌30min，然后加入饱和的氯化铵
溶液，并用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机相用饱和的氯化钠溶液洗
涤，用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。
将残余物用950ml二氯甲烷吸收，加入142g(750μmol)4-甲苯磺
酸一水合物，将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物加入饱和碳酸
氢钠溶液中，并用二氯甲烷萃取三次，将合并的有机相用饱和氯化钠溶
液洗涤，用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。粗产物(灰色树
脂)无需进一步纯化而直接进行进一步反应。
LCMS(方法2):Rt＝1.64min；m/z＝256(M+H)+。
实施例13A
2,2-二甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,3-二噁烷-4,6-二酮
![]()
将25.4g(134mmol)4-(三氟甲氧基)苯甲醛(CAS[659-28-9])、19.3g
(134mmol)Meldrum酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮，
CAS[2033-24-1])和1.93g(13.4mmol)哌啶鎓乙酸盐(CAS[4540-33-4])溶
解于500ml乙醇中，并将混合物在RT下搅拌30min。使用冰浴将反应
溶液冷却到0℃，并再搅拌10min。每次少量地引入12.6g(200mmol)
氰基硼氢化钠，然后将混合物加热到RT，并再搅拌1.5h。然后，小心
地加入250ml2M盐酸，并继续搅拌，直到气体已逸出完全(约30min)。
在旋转蒸发仪上除去乙醇，将残余物用2M盐酸吸收，并将混合物用二
氯甲烷反复萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上除
去溶剂。这得到32.7g(理论值的41％)粗产物，其为白色固体，且其未
经进一步纯化而进行进一步转化。
LCMS(方法1)：Rt＝1.33min；m/z＝319(M+H)+。
实施例14A
2,2,5-三甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,3-二噁烷-4,6-二酮
![]()
在RT下，首先将32.7g(103mmol)2,2-二甲基-5-[4-(三氟甲氧基)
苄基]-1,3-二噁烷-4,6-二酮(实施例13A)和21.3g(154mmol)碳酸钾加
入400mlDMF中，并缓慢滴加72.9g(514mmol,32.0ml)碘甲烷。在
RT下，将混合物剧烈搅拌1.5h，然后加入水中。将混合物用乙酸乙酯
萃取3次，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。在
旋转蒸发仪上除去溶剂，通过快速色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化粗
产物(32.5g，无色油状物)。这得到20.0mg(理论的55％)期望的产物，
其为无色油状物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.99(s,3H),1.57(s,3H),1.63(s,
3H),3.22(s,2H),7.12(d,2H),7.31(s,2H)。
实施例15A
2-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸
![]()
将19.0g(57.2mmol)2,2,5-三甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1,3-二
噁烷-4,6-二酮(实施例14A)用90ml二噁烷和35ml浓盐酸水溶液吸收，
并在125℃下回流加热2h。使混合物冷却，并在旋转蒸发仪上除去溶
剂。将残余物(19.5g的无色树脂)在200℃下加热1h。所得粗产物无需
进一步纯化而进行进一步反应。
LCMS(方法2):Rt＝1.21min；m/z[ES-]＝247(M-H)-。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.12(s,3H),3.06(s,2H),7.21-
7.27(m,4H)。
实施例16A
2-甲基-6-(三氟甲氧基)茚满-1-酮
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将17.2g(69.3mmol)粗2-甲基-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酸(实施
例15A)溶解于100ml二氯甲烷中，在RT下滴加12.1ml(16.6g,166
mmol)亚硫酰氯和0.16mlDMF。将混合物在回流下加热约30min，
直到气体的形成已停止。使溶液冷却，并在旋转蒸发仪上移去溶剂。将
残余物(黄色固体)用35ml二氯甲烷吸收，并在RT下，滴加至10.2
g(76.2mmol)无水氯化铝于200ml二氯甲烷中的混悬液中。将该黑红
色溶液搅拌30min，然后加入水中，并分离各相。水相用二氯甲烷萃取
3次，用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠干
燥。除去溶剂，残余物(10.0g)通过快速色谱法(SiO2，己烷/二噁烷)纯
化。这得到5.84mg(理论值的14％)产物，其为黄色油状物。
LCMS(方法2):Rt＝1.27min；m/z＝231；272(M+H)+/(M+ACN+H)+。
实施例17A
3-(4-氯苯基)-2-甲基-5-(三氟甲氧基)-1H-茚
![]()
在氩气中，首先将38.1ml4-氯苯基溴化镁(1M在二乙醚中，38.1
mmol)加入80mlTHF中，在RT下滴加溶于20mlTHF中的5.84g(25.4
mmol)2-甲基-6-三氟甲氧基茚满-1-酮(实施例16A)。将混合物在RT下
搅拌1h，然后加入饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取3次，将合
并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上除
去溶剂。
将残余物用375ml二氯甲烷吸收，加入55mg4-甲苯磺酸一水合
物，并将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶
液中，并用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤
并用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物通过快速色谱法
(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化。这得到2.42mg(理论值的21％)产物，其为
无色树脂。
LCMS(方法1):Rt＝1.76min；m/z＝325(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.09(s,3H),3.53(s,2H),6.93(s,
br,1H),7.07–7.12(m,1H),7.38(d,2H),7.50–7.56(m,1H),7.54(d,
2H)。
实施例18A
[3-(4-氯苯甲酰基)-4-(2-氧代丙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
![]()
首先将22.0g(61.8mmol)[3-(4-氯苯基)-2-甲基-1H-茚-5-基]氨基甲
酸叔丁酯(实施例12A)加入120ml己烷和120ml乙腈中，并加入280mg
(1.24mmol)氯化钌(III)水合物(CAS[14898-67-0])。将混合物在0℃下搅
拌10min，然后每次少量地加入26.4g(124mmol)高碘酸钠。将该棕色
混悬液再搅拌90min。混合物通过硅胶过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤
液用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上除去溶剂。
残余物通过快速色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯0-20-50％)纯化。这得到
5.30g(理论值的20％)产物，其为黄色泡沫。
LCMS(方法2):Rt＝1.39min；m/z＝388(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.39(s,9H),2.01(s,3H),3.83(s,
2H),7.20(d,1H),7.44(d,1H),7.51–7.57(m,1H),7.59(d,2H),7.69(d,
2H),9.42(s,1H)。
与实施例18A类似，从相应的2-甲基-1H-茚制被了以下的化合物:
![]()
实施例20A
1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基-4-甲基-5H-2,3-苯并二氮杂![]()
![]()
将730mg(1.94mmol)1-[2-(4-溴苯甲酰基)-4,5-二甲氧基苯基]丙
-2-酮(实施例5A)和513mg(10.3mmol)肼水合物在7ml乙醇中在100℃
的浴温下搅拌1h。冷却后，将混合物用氯化氢气体饱和(引入约5min)。
将反应溶液加入水中，采用1M氢氧化钠溶液将其碱化，并用二氯甲烷
萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。残
余物(1g黄色固体)通过快速色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇0-3％)纯化。
这得到390mg(理论值的50％)产物，其为黄色固体。
LCMS(方法2):Rt＝1.20min；m/z＝373；375(Br同位素模式,
M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝2.02(s,3H),2.71(d,1H),3.42
(d,1H),3.59(s,3H),3.83(s,3H),6.70(s,1H),7.06(s,1H),7.50(d,2H),
7.61(d,2H)。
与实施例20A类似，由相应的二酮制备了以下化合物:
![]()
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实施例25A
(±)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基-4-甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二
氮杂![]()
![]()
在RT下，首先将1.99g(5.33mmol)1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基
-4-甲基-5H-2,3-苯并二氮杂![]()
(按照实施例20A中的描述而获得的)
加入200ml甲醇中，加入3.0ml2M盐酸并引入1.68g(26.6mmol)
氰基硼氢化钠。将混合物在RT下搅拌1h，然后用2M氢氧化钠水
溶液(pH约8)使其碱化。在旋转蒸发仪上除去大部分甲醇，使残余
物在水和二氯甲烷之间分配。分离各相，水相用二氯甲烷萃取。将
合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥，在旋转蒸发
仪上除去溶剂。残余物通过快速色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化。
这得到1.56mg(理论值的78％)产物，其为黄色树脂并可结晶。
LCMS(方法2):Rt＝0.96min；m/z＝375；377(Br同位素模式,
M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.09(d,3H),2.58(dd,1H),
2.83(dd,1H),3.27(s,3H),3.51(s,3H),3.77–3.82(m,1H),6.47(s,
1H),6.85(s,1H),7.01(d,1H),7.33(d,2H),7.47(d,2H)。
与实施例25A类似，由相应的5H-2,3-苯并二氮杂![]()
制备了以
下化合物:
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实施例30A
(±)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯
并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
在RT下，将1.56g(4.16mmol)(±)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基
-4-甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
(实施例25A)溶解于50ml
THF中,滴加1.68g(8.31mmol)氯甲酸4-硝基苯基酯(CAS
[7693-46-1])，并将混合物在RT下搅拌1h。在此期间，澄清的黄色
溶液逐渐变浑浊。滴加20.8ml(41.6mmol)甲胺于THF中的2M溶
液，将混合物在60℃下搅拌5h。使混合物冷却到室温，在旋转蒸发
仪上浓缩，并在水和乙酸乙酯之间分配，分离各相。水相用乙酸乙
酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥，
在旋转蒸发仪上除去溶剂。如果中间体氨基甲酸4-硝基苯基酯与甲
胺的反应不完全(通过UPLC/MS监测)，则可类似地重复甲胺与粗产
物/中间体混合物的反应以实现完全转化。粗产物通过快速色谱法
(SiO2，己烷/乙酸乙酯)纯化。这得到1.90mg(理论值的100％)期望的产
物，其为黄色泡沫。
LCMS(方法2):Rt＝1.33min；m/z＝432；434(Br同位素模式,
M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.92(d,3H),2.64(d,3H),
2.67(dd,1H),2.91(dd,1H),3.53(s,3H),3.80(s,3H),5.03–5.11(m,
1H),6.47(s,1H),6.60(q,1H),6.98(s,1H),7.56(s,4H)。
对映异构体分离
将19.9g按照实施例30A所描述的方法制备的化合物通过手性
制备型HPLC在以下条件下分离成对映异构体：
系统:SFCPrep400；柱：ChiralpakAZ-H5μm250x50mm；
流动相：CO2/异丙醇75:25(v/v)；流速：300ml/min；温度：38℃；
压力：80bar；溶液:5g/100ml甲醇/乙腈50:50(v/v)；检测：UV220
nm。
实施例30.1A:
(4R)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯
并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
9.29g,淡黄色固体，HPLC(方法F):Rt＝3.29min,纯度>99％。
旋光度:[α]D20＝-89.3°(c＝1.00；甲醇)。
实施例30.2A:
(4S)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯
并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
9.9g，淡黄色固体，HPLC(方法F):Rt＝4.55min,纯度96％。
旋光度:[α]D20＝+81.3°(c＝1.00；甲醇)。
与实施例30A类似，由相应的4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
制
备了以下化合物:
![]()
![]()
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实施例35A
(±)-8-氨基-1-(4-氯苯基)-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮
杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
首先将4.50g(10.2mmol)(±)-[1-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(甲基氨基
甲酰基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-8-基]氨基甲酸叔丁酯(实施
例33A)溶解于100ml二氯甲烷中，在0℃下加入15ml(20.3mmol)
三氟乙酸，然后将混合物在RT下再搅拌4h。将混合物小心地加入
20％的碳酸钾溶液中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸
钠干燥，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。这得到3.40g(理论值的97％)
期望的产物，其为褐色固体。
LCMS(方法2):Rt＝1.12min；m/z＝343(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.88(d,3H),2.52(dd,1H),
2.63(d,3H),2.80(dd,1H),4.89–5.05(m,1H),5.01(s,br,2H),6.19
(d,1H),6.52–6.59(m,2H),6.96(d,1H),7.44(d,1H),7.61(d,2H)。
实施例36A
(±)-1-(4--氯苯基)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N,4-二甲基-4,5-
二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
在氩气下，将1.0g(2.9mmol)(±)-8-氨基-1-(4--氯苯基)-N,4-二
甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺(实施例35A)溶解于
40ml浓盐酸，将混合物冷却到0℃。历时25min，按计量加入240mg
(3.50mmol)亚硝酸钠于10ml水中的溶液，并将混合物在该温度下
搅拌30min。然后，历时30min，缓慢滴加1.65g(7.29mmol)氯化
锡(II)于8ml浓盐酸中的溶液。移除冰浴，并将混合物在RT下再搅
拌45min。然后，加入60μl(5.8mmol)2,4-戊二酮，并将混合物再
搅拌30min。最后，加入20ml乙腈，并将混合物在RT下再搅拌1
h。将混合物加入冰水中，采用氢氧化钠水溶液将pH调节至10，
并用二氯甲烷萃取三次。在旋转蒸发仪上除去溶剂。这得到1.16g(理
论值的88％)期望的产物，其无需进一步纯化而进行进一步转化。
LCMS(方法1):Rt＝1.38min；m/z＝422(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝0.91(d,3H),2.07(s,3H),
2.17(s,3H),2.65(d,3H),2.83(dd,1H),3.05(dd,1H),5.10–5.18(m,
1H),5.98(s,1H),6.71(q,1H),7.02(d,1H),7.45(d,2H),7.43–7.53
(m,2H),7.64(d,2H)。
本发明化合物的制备
实施例1
[1S-(1R*,4S*)]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(3-氧代-2-氮杂二
环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
在氩气下，首先将100mg(0.231mmol)(±)-1-(4-溴苯基)-7,8-二
甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺(实施例
30A)、28mg(0.254mmol)(±)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮(CAS
[24647-29-8])、98mg(0.46mmol)磷酸钠和88mg(0.46mmol)碘化
铜(I)加入4ml经脱气的二噁烷中。在氩气下，加入82mg(0.93mmol)
N,N-二甲基乙二胺，并将混合物再次脱气，并在130℃下加热3小
时。冷却后，向混合物中加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液。将水
相用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机相用硫酸钠干燥。在旋转
蒸发仪上除去溶剂，并将残余物通过制备型RP-HPLC纯化。这得
到56g(理论值的52％)期望的产物，其为固体(立体异构体混合物)。
LCMS(方法2):Rt＝1.0min；m/z＝463(M+H)+。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝1.01(dd,3H),1.54-1.61(m,
2H),1.69-1.77(m,1H),1.92-2.04(m,3H),2.57-2.65(m,1H),2.67
(dd,3H),2.84(br.s.,1H),2.90(dd,1H),3.59(s,3H),3.84(s,3H),
4.67(d,1H),4.98-5.07(m,1H),6.44-6.51(m,1H),6.53(s,1H),
7.01(s,1H),7.58-7.62(m,2H),7.64-7.68(m,2H)。
类似于实施例1，由实施例30.2A和合适的可商购获得的酰胺
(CAS[134003-03-5])得到了下列示例性化合物：
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实施例3.1
(4S)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-7,8-二甲
氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
在氩气下，首先将1.00g(2.31mmol)(4S)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲
氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺(实施例
30.2A)溶解于35ml经脱气的甲苯中。加入2.41g(9.25mmol)1,1-
二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷三氟乙酸酯(游离碱
CAS[1352546-75-8]、445mg(4.62mmol)叔丁醇钠和91mg(0.12
mmol)氯-(2-二环己基膦基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)[2-(2-氨基-1,1-
联苯)]钯(II)(CAS[1310584-14-5])。将混合物再次脱气，用氩气饱和，
然后在80℃下搅拌7小时。冷却后，将混合物加入饱和碳酸氢钠溶
液中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，
并用硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，并将残余物(1.6g橙色
泡沫)通过快速色谱法(SiO2，二氯甲烷/甲醇0-3-5％)纯化。这得到
570mg(理论值的49％)期望的产物，其为黄色固体形式。
LCMS(方法1):Rt＝1.03min；m/z＝499(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.02(d,3H),2.33–2.41(m,
2H),2.40–2.50(m,1H),2.59(d,3H),2.81(dd,1H),3.55(s,3H),
3.79(s,3H),4.04-4.14(m,4H),4.33–4.40(m,2H),4.81–4.92(m,
1H),6.26(q,1H),6.47(s,1H),6.53(d,2H),6.99(s,1H),7.56(d,2H)。
比旋度：[α]D20＝355°(c＝1.00；甲醇)。
实施例3.2
(4R)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-7,8-二甲
氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
与实施例3.1的制备类似，使用(4R)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基
-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺(实施例
30.1A)，制得实施例3.2，其为固体。
LCMS(方法1):Rt＝1.04min；m/z＝499(M+H)+。
比旋度：[α]D20＝-326.7°(c＝1.00；甲醇)。
与实施例3.1类似,实施例30A和适合的可商购获得的酰胺:
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任选地，随后使用在每种情况下标明的制备型HPLC方法分离
对映异构体，得到以下示例性化合物：
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类似于实施例3.1，实施例30A或实施例32A和合适的可商购
获得的胺得到以下示例性化合物:
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实施例17
(±)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂
螺[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-
甲酰胺
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以类似于实施例3.1的方式，从实施例36A得到该化合物，收
率77％。
LCMS(方法1):Rt＝1.15min；m/z＝533(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝1.07(d,3H),2.10(s,3H),
2.25(s,3H),2.34–2.43(m,2H),2.48–2.57(m,1H),2.62(d,3H),
2.99(dd,1H),4.04–4.17(m,4H),4.39(dd,2H),4.87–4.99(m,1H),
6.02(s,1H),6.40(q,1H),6.58(d,2H),7.07(d,1H),7.47–7.56(m,
2H),7.62(d,2H)。
对映异构体的分离:
将270mg(±)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫
杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二
氮杂![]()
-3-甲酰胺通过使用以下方法的制备型HPLC分离:系统:
Sepiatec:PrepSFC100；柱：ChiralpakIA5μm250x20mm；流动
相：CO2/甲醇7/3；流速：80ml/min；压力(出口)：150bar；温度：
40℃；检测：UV254nm。
实施例17.1:
(4R)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂
螺[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-
甲酰胺
56mg，HPLC(方法C):Rt＝1.95min，纯度99％。
实施例17.2:
(4S)-8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1-[4-(1,1-二氧-1-硫杂-6-氮杂
螺[3.3]庚-6-基)苯基]-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-
甲酰胺
69mg，HPLC(方法C):Rt＝2.62min，纯度95.1％。
类似于实施例17，实施例34A和合适的可商购获得的胺(CAS-
号1499162-59-2)，任选地，随后通过使用如下所述的制备型HPLC
方法分离对映异构体，得到下列示例性化合物:
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实施例19
[1S-(1R*,4R*)]-1-[4-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-7,8-二
甲氧基-4,5-二氢-N,4-二甲基-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
以类似于实施例3.1的方法，使用可商购获得的(1S,4S)-2,5-二
氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(CAS[113451-59-5])，从实施例
30A制得509mg(926μmol)[1S-(1R*,4R*)]-5-{4-[7,8-二甲氧基-4-甲
基-3-(甲基氨基甲酰基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-1-基]苯
基}-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。
[1S-(1R*,4R*)]-5-{4-[7,8-二甲氧基-4-甲基-3-(甲基氨基甲酰基)-4,5-
二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-1-基]苯基}-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-
甲酸叔丁酯的分析数据：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.16(m,3H),1.41/1.46(s,9H),
2.00(m,2H),2.69(dd,1H),2.84(d,3H),2.85(m,1H),3.16-3.66(m,
4H),3.72/3.74(s,3H),3.93(s,3H),4.47(s,1H),4.53/4.67(s,1H),
5.22(m,1H),5.94(m,1H),6.55(m,2H),6.67(s,1H),6.76(s,1H),
7.52(m,2H)。
LCMS(方法3):Rt＝1.26min；m/z＝550(M+H)+。
首先将这些加入15ml二氯甲烷中，在0℃，加入713μl(9.26
mmol)三氟乙酸并在RT下持续搅拌20h。将该混合物小心地加入2
M氢氧化钠水溶液中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠
干燥，并在旋转蒸发仪上除去溶剂。这得到346mg(理论值的82％)
期望的产物，其为微黄色固体。
LCMS(方法2):Rt＝0.66min；m/z＝450(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.16(d,3H),1.90(dbr,1H),
1.98(dbr,1H),2.68(dd,1H),2.84(d,3H),2.87(m,1H),3.11(dd,
1H),3.12(m,1H),3.68(dbr,1H),3.72(s,3H),3.88(s,1H),3.93(s,
3H),4.39(s,1H),5.21(m,1H),5.91(m,1H),6.55(d,2H),6.65(s,
1H),6.76(s,1H),7.50(m,2H)。
与实施例19类似，通过交叉偶联反应，将实施例32A用于制
备[1S-(1R*,4R*)]-5-{5-[7,8-二甲氧基-4-甲基-3-(甲基氨基甲酰
基)-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-1-基]-2-氟苯基}-2,5-二氮杂二环
[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。分析数据：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.00(m,3H),1.45(m,9H),1.94
(m,2H),2.82(dd,1H),2.87(d,3H),3.07(dd,1H),3.17-3.78(m,7H),
3.93(s,3H),4.47(m,1H),4.58(m,1H),5.42(m,1H),6.43(m,1H),
6.62(m,1H),6.71(s,1H),6.74(m,1H),6.81(m,1H),6.99(m,1H)。
LCMS(方法3):Rt＝1.39min；m/z＝568(M+H)+。
随后的脱保护得到以下示例性化合物。
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用于制备实施例21-27的一般性Suzuki偶联程序：
将2.61mmol(±)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢
-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺(实施例30A)溶解于18ml1,4-二噁烷
中，加入6.61mmol合适的硼酸、2.90ml1.5M碳酸钾水溶液和0.44
mmol[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))(与CH2Cl2络合，
CAS[95464-05-4])。将混合物在微波炉中在130℃下辐照15min，随
后在旋转蒸发仪上浓缩至干。残余物通过制备型RP-HPLC纯化。
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实施例28
(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(3-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸
-8-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
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在氩气下，首先将100mg(0.231mmol)(±)-1-(4-溴苯基)-7,8-二
甲氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺(实施例
30A)、31mg(0.324mmol)叔丁醇钠和39mg(0.254mmol)2,8-二氮
杂螺[4.5]癸烷-3-酮(CAS[561314-57-6]加入4ml甲苯中，通过用氩气
冲洗而将混合物脱气。然后加入9.1mg(0.012mmol)(2-二环己基膦
基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯基)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]氯化钯(II)
(CAS[1310584-14-5])，并将反应混合物再次脱气，用氩气饱和，然
后在110℃下搅拌约16h。冷却后，将该混合物加入饱和碳酸氢钠溶
液中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相通过水分离过滤器过滤，
在旋转蒸发仪上除去溶剂。残余物通过制备型RP-HPLC纯化。这
得到16mg(理论值的14％)期望的产物，其为固体。
LCMS(方法1):Rt＝0.74min；m/z＝506(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.03(d,3H),1.73(t,6H),2.59
(s,2H),2.80-3.0(m,4H),2.91(d,3H),3.10(dd,1H),3.69(s,3H),
3.72(s,2H),3.96(s,3H),5.39-5.49(m,1H),6.41-6.49(m,1H),6.63(s,
1H),6.75(s,1H),7.54(d,2H),7.68(d,2H)。
与实施例28类似，实施例30A或30.2A和合适的可商购获得
的胺:
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得到下列示例性化合物:
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实施例37
(±)-1-[4-(2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)苯基]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基
-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
在氩气下，首先将100mg(231μmol)(±)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲氧基
-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺(实施例30A)、6.4
mg(7μmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(CAS[51364-51-3])和9.2mg(23
μmol)2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯基-2-胺(DavePhos,CAS
[213697-53-1])加入于微波玻璃器皿中的2.5ml经脱气的THF中，并通过
引入氩气而将混合物小心地脱气。在氩气逆流条件下，加入31mg(0.32
mmol)叔丁醇钠，随后加入124mg(0.925mmol)2-氮杂螺[3.3]庚烷盐酸
盐(1:1)(CAS[1420271-08-4])。将混合物再次脱气，用氩气饱和，将该
容器密闭并将混合物在85℃下搅拌30分钟。冷却后，使混合物在水和乙
酸乙酯之间分配，分离各相。在旋转蒸发仪上除去溶剂，残余物通过制
备型RP-HPLC纯化。这得到2.1mg(理论值的2％)期望的产物。
LCMS(方法2):Rt＝1.35min；m/z＝449.8(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.17(d,3H),1.48-1.98(m,2H),
2.25(t,4H),2.71(dd,1H),2.87(d,3H),2.92(m,1H),3.73(s,3H),
3.93(s,4H),3.96(s,3H),5.18-5.31(m,1H),5.92-6.00(m,1H),6.43
(d,2H),6.65(s,1H),6.78(s,1H),7.49(d,2H)。
实施例38
(±)-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚
-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
在氩气下，首先将200mg(463μmol)(±)-1-(4-溴苯基)-7,8-二甲
氧基-N,4-二甲基-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺(实施例
30A)、87.3mg(278μmol)乙二酸2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷(1:2)
和62mg(0.648mmol)叔丁醇钠加入10ml甲苯中。通过引入氩气，
将该混合物小心地脱氧，然后加入1mg(2μmol)2-[二-(3S,5S,7S)-
金刚烷-1-基膦基]-N,N-二甲基苯胺(CAS[1219080-77-9])和0.3mg(1
μmol)氯化钯(π-桂皮酰)二聚体(CAS[12131-44-1])。将混合物再次脱
气，然后在110℃下加热4h。冷却后，使混合物在饱和碳酸氢钠水
溶液和乙酸乙酯之间分配，分离各相。在旋转蒸发仪上除去溶剂，
残余物通过制备型RP-HPLC纯化。这得到6mg(理论值的2％)期
望的产物。
LCMS(方法2):Rt＝0.57min；m/z＝464(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝1.16(d,3H),2.36(s,3H),2.71
(dd,1H),2.87(d,3H),2.91(dd,1H),3.43(s,br,4H),3.72(s,3H),
3.95(s,3H),4.03(s,4H),5.19-5.33(m,1H),5.97-6.05(m,1H),6.44
(d,2H),6.64(s,1H),6.77(s,1H),7.48(d,2H)。
与实施例38类似，由实施例30A和合适的可商购获得的胺得
到以下示例性化合物:
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实施例40
[1S-(1R*,4R*)]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(5-甲基-2,5-二氮
杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
![]()
将304mg(675μmol)[1S-(1R*,4R*)]-1-[4-(2,5-二氮杂二环[2.2.1]
庚-2-基)苯基]-7,8-二甲氧基-4,5-二氢-N,4-二甲基-3H-2,3-苯并二氮
杂![]()
-3-甲酰胺(实施例19)溶解于10mlDMF中，并在冰浴冷却下小
心地加入24mg(743μmol)氢化钠(60％于矿物油中)。在冰浴中搅拌
15min后，加入51μl(810μmol)碘甲烷，然后将反应混合物在RT
下再搅拌2小时。为了进行后处理，加入饱和碳酸氢钠水溶液。将
混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗
涤，并用硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，粗产物通过制备
型HPLC纯化。这得到143g(理论值的46％)期望的产物，其为差
向异构体的混合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.19/1.20(d,3H),1.94(dbr,1H),
2.06(dbr,1H),2.44(s,3H),2.71(m,1H),2.89(m,3H),2.87(d,3H),
3.00(dd,1H),3.44(m,2H),3.57(sbr,1H),3.75(s,3H),3.96(s,3H),
4.32(sbr,1H),5.93(m,1H),6.57(d,2H),6.69/6.68(s,1H),6.79(s,
1H),7.52(d,2H)。
LCMS(方法3):Rt＝0.68min；m/z＝464(M+H)+。
差向异构体的分离:
将136mg[1S-(1R*,4R*)]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(5-甲
基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂
![]()
-3-甲酰胺通过使用以下方法的制备型HPLC分离:系统:Sepiatec:
PrepSFC100；柱：ChiralpakID5μm250x20mm；流动相：CO2/
乙醇65/35+0.5％体积二乙胺；流速：80ml/min；压力(出口)：100
bar；温度：40℃；检测：UV254nm。
实施例40.1：
[1S-[1R*,2(S*),4R*]]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(5-甲基
-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
44.5mg，HPLC(方法J):Rt＝3.20min，纯度97.4％。
实施例40.2：
[1S-[1R*,2(R*),4R*]]-7,8-二甲氧基-N,4-二甲基-1-[4-(5-甲基
-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)苯基]-4,5-二氢-3H-2,3-苯并二氮杂![]()
-3-甲酰胺
42.3mg，HPLC(方法J):Rt＝4.76min，纯度99％。
与实施例40类似，从实施例20制备了以下示例性化合物:
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本发明化合物的生物学功效
1.试验
1.1蛋白质-蛋白质相互作用试验
BRD4/乙酰化的肽H4(“PRQ”)的结合试验
为评估本申请中所描述的物质的BRD4结合强度，以剂量依赖的方
式，对它们抑制BRD4(BD1)与乙酰化组蛋白H4之间的相互作用的能力
进行了定量。
为此目的，使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定法，其
测量N-末端His6-标记的BRD4(BD1)(氨基酸67-152，也可以是更长的构
建体，优选氨基酸44-168)与序列为
GRGK(Ac)GGK(Ac)GLGK(Ac)GGAK(Ac)RHGSGSK-生物素的合成
的乙酰化组蛋白H4(Ac-H4)肽之间的结合。将重组BRD4蛋白(根据
Filippakopoulosetal.,Nature,2010,468:1119-1123内部制备的)在大肠
杆菌(E.coli)中表达，并通过(Ni-NTA)亲和色谱法和(SephadexG-75)尺
寸排阻色谱法纯化。Ac-H4肽可购自，例如，Biosyntan(德国柏林)。
在该试验中，通常在同一微量滴定板上一式两份地分析各物质的
11种不同浓度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、
0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM和20μM)。为此，在透明的384-
孔微量滴定板(GreinerBio-One，Frickenhausen，德国)中通过将2mM
储备溶液进行系列稀释(1：3.4)而制备于DMSO中的100倍浓缩溶液。
从此开始，将50nl这些溶液转移到黑色测试板(GreinerBio-One，
Frickenhausen，德国)中。通过向测试板中的物质中加入2μl于水性
测定缓冲液[50mMHEPESpH7.5、50mM氯化钠(NaCl)、0.25mM
CHAPS和0.05％血清白蛋白(BSA)]中的2.5倍浓缩BRD4溶液(在5μl
反应体积中的终浓度通常为10nM)而启动测试。随后，在22℃下孵育
10分钟，以使BRD4与所述物质之间的假定的复合物预平衡。然后，
加入3μl1.67倍浓缩溶液(于测定缓冲液中)(由Ac-H4肽(83.5nM)和
TR-FRET检测试剂[16.7nM抗-6His-XL665和3.34nM抗生蛋白链菌素
穴状化合物(均来自CisbioBioassays,Codolet,法国)组成)以及668mM
氟化钾(KF)]。
然后，将混合物在黑暗中于22℃下孵育1小时，然后在4℃下孵
育至少3小时且不长于过夜。通过测量反应中存在的从抗生蛋白链菌
素-Eu穴状化合物到抗-6His-XL665抗体的共振能量转移来确定
BRD4/Ac-H4复合物的形成。为此目的，在TR-FRET测量装置(例如
Rubystar或Pherastar(均来自BMGLabTechnologies，Offenburg，德
国)或Viewlux(Perkin-Elmer))中，测量在330-350nm下激发后620nm
和665nm处的荧光发射。将在665nm处和在622nm处的发射比用作所
形成的BRD4/Ac-H4复合物的量的指示。
将所获得的数据(比率)归一化，其中0％抑制对应于来自一组对照
(通常32个数据点)的测量值的平均值，这些对照中存在所有的试剂。
在这些对照中，使用50nlDMSO(100％)代替测试物质。100％抑制对应
于来自一组对照(通常32个数据点)的测量值的平均值，这些对照中存
在除BRD4以外的所有试剂。通过基于4-参数方程(最小值、最大值、
IC50、Hill；Y＝最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50)Hill)的回归分析确
定IC50值。
1.2细胞试验
组胞增殖试验
根据本发明，测定物质抑制细胞增殖的能力。通过使用
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试剂(Invitrogen)在VictorX3MultilabelReader(Perkin
Elmer)中测定细胞活力。激发波长为530nm，发射波长为590nM。
将MOLM-13细胞(DSMZ，ACC554)以4000个细胞/孔的浓度接
种在96孔微量滴定板上的100μl生长培养基(RPMI1640，10％FCS)中。
将MV4-11细胞(ATCC，CRL9591)以5000个细胞/孔的浓度接种
在96孔微量滴定板上的100μl生长培养基(RPMI1640，10％FCS)中。
将B16F10细胞(ATCC，CRL-6475)以300-500个细胞/孔的浓度接
种在96孔微量滴定板上的100μl生长培养基(含酚红的DMEM，
10％FCS)中。
将LOX-IMVI细胞(NCI-60)以1000个细胞/孔的浓度接种在96孔
微量滴定板上的100μl生长培养基(RPMI1640，10％FCS)中。
将MOLP-8细胞(DSMZ，ACC569)以4000个细胞/孔的浓度接种
在96孔微量滴定板上的100μl生长培养基(RPMI1640，20％FCS)中。
将KMS-12-PE细胞(DSMZ，ACC606)以4000个细胞/孔的浓度接
种在96孔微量滴定板上的100μl生长培养基(RPMI1640，20％FCS)中。
将LAPC-4细胞(ATCC，PTA-1441TM)以4000个细胞/孔的浓度
接种在96孔微量滴定板上的100μl生长培养基(RPMI1640，2mML-谷
氨酰胺，10％cFCS)中。1天后，将LAPC-4细胞用1nM甲基三烯甘油
酯酮和多种物质的稀释液处理。
将MDA-MB-231细胞(DSMZ，ACC732)以4000个细胞/孔的浓度
接种在96孔微量滴定板上的100μl生长培养基(DMEM/Ham’sF12培
养基，10％FCS)中。
在37℃下孵育过夜后，测定荧光值(CI值)。然后，将板用多种物
质稀释液(1E-5M、3E-6M、1E-6M、3E-7M、1E-7M、3E-8M、1E-8M)
处理，并在37℃下孵育72小时(MV4-11、LOX-IMVI细胞)、96小时
(MOLM-13、B16F10、MDA-MB-431细胞)、120小时(MOLP-8、
KMS-12-PE细胞)或168小时(LAPC-4细胞)。然后，测定荧光值(CO
值)。对于数据分析，从CO值中减去CI值，并比较采用不同物质稀释
液处理的或仅用缓冲溶液处理的细胞的结果。这被用于计算IC50值(抑
制50％的细胞增殖所需要的物质浓度)。
在表1中的细胞系中测试了物质，所述细胞系以示例性的方式代
表所述的适应症：
表1
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2.结果：
2.1结合试验
表2显示来自BRD4(BD1)结合试验的结果。
表2
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2.2细胞试验
表3A和3B显示多种细胞增殖试验的结果。
表3A
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表3B
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