用于检测临床测定中的错误样品采集的自动化方法和设备 相关申请的交叉参考
本发明要求 2007 年 12 月 20 日提交的美国临时申请第 61/015,582 号的优先权， 其全部内容和公开通过参考并入本文。
发明领域 本发明大致涉及临床测定中用于样品采集的设备 / 方法， 更具体地涉及用于阻止 和检测错误的样品采集的设备 / 方法。
发明背景
在临床化学实验室领域中， 公知的是某些血液检验和测定要求使用某些防腐剂， 如果希望这些检验可靠地进行。主要原因是血液相当快速地趋于凝结， 而某些血液检验试 剂要求血样处于流体状态以允许混合。 另一个原因是多种流体血液分析仪据以构建的流体 系统要求血液保持流体状态以使避免导管和小室的堵塞， 且完成检验后可从检验小室有效 地清洗样品。有多种抗凝试剂可获得， 且这些抗凝试剂以公知的不同方式抑制天然凝结过 程。 例如， 需要钙离子作为凝结级联的部分， 所以通过在采集时向血样加入过量的乙二胺四
乙酸 (EDTA)， 可以通过与 EDTA 配位来螯合钙离子， 并阻止凝结。 如临床化学领域公知的， 只 有某些抗凝剂适于某些血液检验。
在临床角度， 当用户 ( 例如护士、 医师、 抽血员 (phlebotomist)) 确定需要某些血 液检验或血液检验组时， 随后用户选择适当的采集装置。如果样品将利用手指针刺例如 借助柳叶刀来获取， 采集装置通常是涂布的毛细管。更典型地， 使用静脉穿刺， 其中将针 头刺入静脉， 针头的另一端配有真空采集管。这通常利用 Vacutainer 进行， 其是带有彩 色塞子的真空管。该真空管还包含血样稳定试剂或防腐剂， 其可以是肝素盐、 螯合剂诸如 EDTA、 或一些其它抗凝材料。塞子的颜色通常用作鉴定管中抗凝剂试剂的简单手段， 例如 绿色塞子代表肝素， 紫色代表 EDTA， 等等。虽然用户在对于指定检验设置选择正确的管方 面是有经验的， 仍然有可能在选择管时出错。这是因为用户， 通常是护士， 很忙并有很多其 它任务要完成， 在任何指定任务期间可能被打扰。Vacutainer 的背景知识参见 ： http:// en.wikipedia.org/wiki/Vacutainer。为了消除误差， 一些机构 (facilities) 实际上局限 于使用一个采集管生产商。
实验室检验领域广泛使用的可以捕获采集管选择中的差错的间接策略是对指定 血液检验定出可报告的范围， 如果单个样品分析在可报告的范围之外， 那么分析仪中的算 法标旗 (flag) 或以其它方式鉴定该检验结果为不可报告的或超出范围。然而， 并非基于错 误的样品采集， 分析系统将指定检验结果标旗为不可报告的可能有许多原因。这些包括由 于例如以下的一种或多种而不能按照说明书操作传感器或检测工具的可能 ： 洗涤循环不完 全、 预设范围之外的温度波动、 校准故障和试剂失效。本领域技术人员将理解， 这些仅是少 数可能原因。其中当然有利用错误的抗凝剂采集样品的可能。然而， 现有技术系统未提供 分离出后一种原因作为特别原因并对用户明确地鉴定这种原因的手段。
通过证实本领域状态的方式， 实验中显示， 当故意在现有技术的电解质分析仪器例如 i-STAT 和放射计上运行 EDTA 样品时， 只有钾和钙的结果被隐藏 (suppress)， 因为如 预期的这些值应当在范围外。现有技术仪器提供的其它检验例如 pO2、 pH、 pCO2 和乳酸盐都 不能被标旗为异常， 并且仪器不指示使用了错误的采集装置类型。
由于这些分析仪的答复通常用于进行可显著影响患者的健康和福利的临床决定， 因此仍然需要整合有区分失败的血液分析的具体原因的能力的血液分析系统， 特别是当原 因是使用错误的样品采集方法时。而且， 需要鉴定在传感器表现上较不明显且通常不认为 是错误的抗凝导致的细微作用。 本发明试图改进现有技术中的这些缺陷并提供提醒用户对 于指定检验设置错误的样品采集的自动手段。
发明概述
本发明意为提供用于检测和阻止在血样分析中当在不适于预期血液分析的采集 管中采集样品时的医院差错的改进的手段。 公开的方法提供简单和实用的手段来确保从错 误的采集管类型获得的结果不被报告为临床有效的结果。此外， 本发明提供警示用户特定 原因的手段， 其中该原因是在错误的采集装置中采集样品。 借助本发明， 当在分析系统中实 施时， 可指示用户关于正确的取样装置或方法。 分析循环随后可利用这种装置或方法重复。
尽 管 本 发 明 可 用 于 基 于 实 验 室 的 临 床 化 学 检 验， 其特别可用于医疗现场 (point-of-care)、 床边 (bedside) 检验、 急诊室、 医生办公室、 诊所、 血库、 手术室、 实验室 或疗养所检验、 远程检验例如游轮或 MASH 室、 和移动检验如救护车上。当在其中样品的采 集和检验或测定的进行在同一场所发生的分析系统中， 如在医疗现场检验中 ( 还称为近患 者检验和床边检验 ) 实施时， 其特别有用。然而应理解的是， 除了临床检验实验室以外， 本 发明还可用在任何实验室， 包括但不限于研究实验室或政府实验室。 借助记录分析系统的某些检验的值并提供算法来鉴定错误的样品采集装置， 本发 明具体地涉及自动鉴定采集管中错误的血液防腐剂的存在。 这通过分析用于进行检验的各 种检测工具例如传感器的输出信号来进行。 通过利用算法， 错误结果可被标旗， 而利用正确 的防腐剂运行的检验将被通过。当利用分析系统对样品运行组合检验时， 且当仅这些检验 中的一些被某些防腐剂受不利影响时， 那么该算法能够仅标旗受影响的那些检验并对其它 检验展示好的结果。任选地， 该分析仪展示提醒用户正确类型的采集装置或抗凝剂的消息 (message)。
本发明的一个目标是提供一种用于确定带有抗凝剂的采集装置错误地用于采 集用于分析样品中分析物物质 (species) 的血样的自动方法， 其中用于所述样品的正确 的采集装置省略选择的抗凝剂 ； 该方法包括 ： (a) 将样品从采集装置加入具有用于分析 包括单价离子、 二价阳离子和至少一种其它分析物的物质的工具 (means) 的分析仪仪器 (analyzer instrument)， (b) 确定所述样品中单价离子、 二价阳离子和一种或多种其它分 析物的浓度， (c) 将所述单价离子浓度与预先确定的上阈值比较并将所述二价阳离子浓度 与预先确定的下阈值比较， 其中当两种所述阈值浓度值被超出时， 所述分析仪仪器报告不 应使用所述样品中单价离子、 二价阳离子和一种或多种其它分析物物质的浓度值， 且 (d) 所述分析仪报告所述样品是以错误的抗凝剂采集。
本发明的进一步目标是提供一种用于确定带有抗凝剂的采集装置错误地用于采 集用于分析样品中分析物物质的血样的自动方法， 其中用于所述样品的正确的采集装置省 略选择的抗凝剂， 该方法包括 ： (a) 将样品从采集装置加入具有用于分析包括二价阳离子
和至少一种其它分析物的物质的工具的分析仪仪器， (b) 确定所述样品中二价阳离子和一 种或多种其它分析物的浓度， (c) 将所述二价阳离子浓度与预先确定的下阈值比较， 其中当 所述阈值浓度值被超出时， 所述分析仪仪器报告不应使用所述样品中二价阳离子和一种或 多种其它分析物物质的浓度值， 且 (d) 所述分析仪报告所述样品是以错误的抗凝剂采集。
本发明的进一步目标是提供一种鉴定在包含钙结合剂的阳离子盐的采集装置中 错误采集用于测量一种或多种离子物质的血样的方法， 包括 ： 从采集装置获取血样并确定 相对于上阈值的所述样品中阳离子浓度并确定相对于下阈值的所述样品中钙离子浓度， 当 阳离子浓度高于上阈值且钙浓度低于下阈值时标旗或隐藏对所述血样中阳离子、 钙和至少 一种其它测量的离子物质的报告， 且报告采集装置的类型不适于采集用于测量一种或多种 其它选择的离子物质的血样。
本发明的进一步目标是提供一种鉴定在包含与第一物质的可靠测量不相容的试 剂的采集装置中错误采集用于测量所述第一物质的生物样品的方法， 包括 ： 从采集装置获 取样品并确定相对于阈值的所述样品中第二物质的浓度， 当所述第二物质的浓度超出所述 阈值时标旗或隐藏对所述第一物质和第二物质的测量浓度的报告， 并报告怀疑采集装置的 类型不适于采集用于测量所述第一物质和第二物质的样品。 本发明的进一步目标是提供一种鉴定在包含与至少一种物质的可靠测量不相容 的试剂的采集装置中错误采集用于测量所述至少一种物质的生物样品的方法， 包括 ： 从采 集装置获取样品并确定相对于每种所述物质的阈值的所述样品中多种其它物质的浓度， 当 所述多种物质的每一种物质的浓度超出所述阈值时标旗或隐藏对所述多种物质和所述至 少一种物质的测量浓度的报告， 且报告怀疑采集装置的类型不适于采集用于测量所述至少 一种物质和所述多种物质的样品。
本发明的进一步目标是提供一种用于确定采集装置错误地用于采集用于分析离 子物质的血样的自动方法 ； 所述方法包括 ： 将样品从采集装置加入具有用于分析包括二价 阳离子的离子物质的工具的分析仪仪器， 确定所述样品中二价阳离子和一种或多种其它离 子物质的浓度， 将所述二价阳离子浓度与预先确定的阈值比较， 当所述阈值浓度值被超出 时， 所述分析仪仪器报告不应使用所述样品中二价阳离子和一种或多种其它离子物质的浓 度值 ； 且报告所述样品是以错误的抗凝剂采集。
本发明的进一步目标是提供一种用于区分利用错误的抗凝剂错误地采集的血样 与利用正确的抗凝剂采集的样品的自动分析物检验方法， 包括以下步骤 ： (a) 将采集的样 品引入具有用于确定样品中至少两种分析物的浓度的工具的分析仪仪器， (b) 确定所述样 品中第一分析物和一种或多种其它分析物的浓度， (c) 将第一分析物浓度与预先确定的阈 值比较， (d) 当阈值浓度值未被超出时， 由所述分析仪仪器报告所述样品中第一分析物和一 种或多种其它分析物的浓度值， 且 (e) 当所述阈值浓度值被超出时， 所述分析仪仪器报告 不应使用所述样品中第一分析物和一种或多种其它分析物的浓度值， 并报告所述样品是以 错误的抗凝剂采集。
当二价阳离子特别是钙和镁的传感器用于鉴定不适当的抗凝方案时， 本发明方法 是特别有益的。 例如， 当二价阳离子传感器是针对钙的传感器时， 将传感器输出与分析算法 偶联， 且算法设置浓度阈值为低于约 0.25mM。 在本文， 分析系统检验包括镁、 氯化物、 碳酸氢 盐、 钾、 钠、 锂、 铵和氢离子的多种其它离子物质。
该方法对于鉴定 EDTA 采集装置特别有益， 其中该装置是包含 EDTA、 带有密封管入 口的塞子的管， 且所述管的内部处于部分真空。此外， 该方法可用于鉴定包含 EDTA 的其它 采集装置， 包括检验管、 注射器和毛细管， 无论是以聚对苯二甲酸乙二醇酯 (polyethylene terephthalate， PET)、 聚丙烯、 聚烯烃、 聚萘二甲酸乙二醇酯 (polyethylenenapthalate)、 聚氯乙烯、 玻璃或其它材料制成的。
该方法适于包括带有一种或多种可重复使用的传感器的实验室分析仪的分析仪 仪器， 也适于分析仪仪器包括联合一种或多种一次性的检验盒 (test cartridge) 使用的分 析仪的情形。而且， 这些一次性的检验盒可具有一种或多种传感器。
当二价阳离子浓度是通过传感器确定时， 离子选择性电极、 光极 (optode)、 火焰光 度计、 离子敏感性染料和二价阳离子依赖性酶测定都可使用。其它检测工具对于分析化学 和分析生物化学领域的技术人员将是明显的。然而， 通常设想该方法使用电化学检测工具 例如钙离子选择性电极， 或任选地镁离子选择性电极。
当其它物质的离子浓度是通过传感器确定时， 离子选择性电极、 光极、 火焰光度 计、 离子敏感性染料和二价阳离子依赖性酶测定都可使用。其它检测工具对于分析化学和 分析生物化学领域的技术人员将是明显的。 通常设想该方法以离子选择性电极使用电化学 检测来测量包括钙、 镁、 氯化物、 碳酸氢盐、 钾、 钠、 锂、 铵和氢的这些其它离子。
当该方法并入有报告步骤时， 这通常是借助分析仪仪器上的展示屏幕或音频警报 或音频消息， 分析仪通常将放在医疗现场场所例如急诊室、 手术室、 医生办公室和救护车。
通常， 预期用于公开的方法的样品类型是未稀释的全血， 但也可以是血浆、 血清、 和所有这些的稀释样品和修改 (amended) 样品。
当方法并入有阈值的使用时， 通常选择钙阈值为在约 0.001mM 至约 0.3mM 的范围 中的值， 钾阈值为在约 8mM 至约 20mM 的范围中的值。在其中使用钠阈值的方法中， 其通常 在约 160mM 或高于约 160mM。
本领域技术人员将理解， 基于分析物例如离子物质单独地超出阈值而隐藏或标旗 其测量值是广泛使用的。 然而， 本发明方法公开了用于系统地鉴定单独地不一定超出阈值， 但应被隐藏或标旗的其它测量的物质的手段。此外， 本发明方法提供用于对指定检验或检 验组鉴定以错误的抗凝方案采集的血样并对用户鉴定该原因的自动手段。
本领域技术人员将理解， 尽管公开的方法通常集中在鉴定以 EDTA 错误采集样品， 这些方法也可经适当的修改用于以本领域公开的任何抗凝剂进行的样品采集， 诸如但不限 于， EDTA 的盐诸如 K2EDTA、 K3EDTA 和 Na2EDTA、 乙二醇四乙酸 (EGTA) 和其盐、 草酸和其盐诸 如草酸钾、 柠檬酸和其盐诸如柠檬酸三钠、 氟化物诸如氟化钠、 非平衡肝素 (non-balanced heparin) 诸如肝素钠、 和其组合。 其它抗凝剂应该是本领域技术人员已知的。 因此， 本发明 方法提供临床化学领域用于提供对患者样品的优良结果的有用的进展。
本发明的其它特征和优点将从以下的详细说明并参照附图而变得明显， 附图通过 示例的方式阐释本发明实施方案的各个特征。
附图简述
将容易获得对本发明和其伴随的许多益处的更完全理解， 因为这些通过结合附图 参考以下详细描述更好地理解， 其中 ：
图 1 是阐释用于标旗错误检验结果的现有技术算法的流程图。图 2 是根据本发明的示例性实施方案， 阐释能够标旗展示不期望的 ATE 的检验的 新算法的流程图， 其中利用 EDTA 错误地采集样品。
图 3 是根据本发明的示例性实施方案， 能够标旗展示不期望的 ATE 的检验的新算 法的流程图， 其中利用 EDTA 错误地采集样品。
优选实施方案的详细描述
公开了用于阻止和检测错误样品采集的系统和方法。 该系统和方法是基于使用带 有用于进行一种或多种血液检验的传感器的一次性盒的 i-STAT 医疗现场血液检验系统。 这些盒利用便携的分析仪操作， 分析仪具有用于向用户提供检验结果和其它信息的展示 屏。 i-STAT 系统详细描述于 i-STAT System Manual(i-STAT 系统手册 )(2007)(Abbott Point of Care， East Windsor， NJ)， 其全文并入本文。 本领域技术人员将理解， 公开的方法 可适用于在医疗现场和中心实验室二者使用的其它血液检验系统。还理解的是， 公开的方 法可适用于其它手持式分析仪或组合检验盒以及便携的临床分析仪， 包括但不限于具有先 进生物科学技术的那些， 并包括可获得或可能变得可获得的那些。 在示例性实施方案中， 医疗现场血液分析系统通常是基于进行血液检验的可重复 使用的读取设备， 所述血液检验诸如但不限于， 电解质、 血液气体、 化学反应、 凝结、 血液学、 葡萄糖和心脏标志物。 医疗现场血液分析系统利用包含以下的一次性盒进行血液检验 ： (i) 分析元件， 诸如微加工的生物传感器， 例如用于感应分析物诸如 pH、 氧和葡萄糖的电极 ； (ii) 流控元件 (fluidic element)， 例如用于接收血样并递送血样到电极的导管 ； 和 (iii) 校准元件， 例如用已知浓度的每种分析物使得电极标准化的含水液体。读取设备包含用于
操作电极的电子器件和算法， 例如进行测量和实施计算。该设备还具有展示结果和将这些 结果， 任选地经由计算机工作站， 通信传递到实验室和医院信息系统 (LIS， HIS) 的能力。阅 读器 (reader) 与工作站之间的通信是经由包括红外线路的各种手段， 工作站和实验室信 息系统之间的通信是经由硬连线连接或其它类似手段。 电子器件和通信领域的技术人员将 理解， 任选地， 可使用其它数据传输手段， 例如各种无线方案。
在感应电极、 测量方法、 单次使用盒和阅读器 ( 还称为分析仪和仪器 ) 的总领域中 的多种技术公开在共同拥有的 i-STAT 专利并通常参考并入本文 ： 美国专利第 5,112,455 号； 美国专利第 5,096,669 号 ； 美国专利第 5,212,050 号 ； 美国专利第 5,200,051 号和美国 专利第 5,447,440 号。进一步的背景信息见于 i-STAT System Manual(i-STAT 系统手 册 )(Abbott Point of Care， East Windsor， NJ)。
尽管本发明主要针对其中生理学样品是血液、 血浆或血清并包括试剂修改形式和 稀释形式的系统进行描述， 其还可适用于分析其它生物材料， 诸如但不限于尿、 唾液、 阴道 分泌物、 粪便、 支气管分泌物和胃分泌物。一次性诊断装置可包括， 例如， 尿分析装置、 唾液 分析装置和颊拭子分析装置。
在本申请中， 术语 “血液” 和 “全血” 可互换地使用， 是指新抽取的血液， 其可被抽 取到采血管 (vacutainer) 中， 可含有抗凝剂， 或在临床测定过程中可向其加入一种或多种 标准临床药剂。
血样可以从人类或动物来源的动脉、 静脉或毛细血管来源获取。
本文所用的术语分析物 (analyte) 是指以可测量的特质的名义表示的成分。
术语 “防腐剂” 和 “抗凝剂” 在本文可互换地使用， 是指阻止细胞凝结。本领域技术人员将理解， 许多 Vacutainer 血液采集管可包含肝素锂和肝素钠。其它管， 诸如血液采 集管可包含血块活化剂 (clot activators) 诸如聚茴香脑磺酸钠。
除非上下文清楚地另外指明， 否则单数形式的使用包括复数指代。
除非另外定义或上下文清楚地另外指明， 否则本文使用的所有技术术语和科学术 语具有与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如上所指的， 本发明的示例性实施方案还可适用于本领域已知的其它分析系统， 其中单次使用检验装置或盒具有感应工具。这些包括基于电化学原理例如电位测定法、 电 流分析法和电导分析法的分析系统， 检验系统通常是指电极、 修饰电极、 离子选择性电极、 酶电极、 免疫电极、 带状电极、 生物传感器、 免疫传感器等等。 这些还包括基于光学方法的分 析系统， 例如， 检测浊度、 或在一种或多种选择的波长的吸光度、 短暂性 (evanescence)、 荧 光、 发光、 波导、 反射比等等。这些装置可使用与 i-STAT 系统相似的流控技术， 至少在检验 样品被递送到各装置中的检验区以及用读取设备操作装置的程度。因此， 本发明还可适用 于这些系统， 主要地但不排外地， 其中这些系统在医治患者的现场， 例如手术室、 急诊室和 医生办公室使用。
在一个示例性实施方案中， 阅读器通常是手持的、 便携的或具有小的台式 - 顶端 接触点 (bench-top footprint)。其优选地是独立式的， 即电池操纵的， 以使在需要时可以 容易地移动到床边位置。 然而， 其可连接到电源或间歇地连接到与电源相连的电池充电器。 医疗现场血液检验系统的主要价值之一在于， 省去了耗时的将患者的血样送到用 来检验的中心实验室的需要。 这些系统的操作足够简单以使护士在床边能够获得可靠的定 量分析结果， 其质量与实验室的相当。在优选实施方案中， 护士选择带有需要的检验板的 盒， 抽取血样， 将其分配到盒中， 密封盒并将盒插入读取装置。 随后读取装置进行检验循环， 即， 成功产生检验结果所需的所有其它分析步骤。这样的简单性使得医师更快地洞悉患者 的生理学状态。此外， 通过减少评价时间， 使得医师更快地确定适当的治疗， 从而增强成功 的患者结果的可能性。
在急诊室和医院中的其它快速医治场所， 对于单独患者所需的血液检验类型趋向 于变化。因此， 医疗现场系统通常提供带有不同血液检验菜单的一系列一次性盒。除了 对钠、 钾、 氯化物、 钙、 碳酸氢盐、 氧分压 (pO2)、 二氧化碳分压 (pCO2)、 pH、 葡萄糖、 血细胞比 容、 血红蛋白、 铵、 乳酸盐、 血脲氮 (BUN) 和肌酸酐的检验以外， 其它的可包括凝血酶原时间 (prothrombin time， PT)、 PT/INR、 活化凝血时间 (ACT)、 活化部分凝血活酶时间 (activated partial thromboplastin time， APTT)、 血红蛋白 A1C、 肝素抗 -Xa、 血液培养、 肌钙蛋白 I、 肌钙蛋白 T、 肌酸激酶 MB(CKMB)、 脑促尿钠排泄肽 (brain natriuretic peptide， BNP)、 NTproBNP 和 C- 反应性蛋白 (CRP)。 如本领域公知的， 可从这些检验结果计算许多其它参数， 包括例如碱过剩 (BE)、 负离子缺额、 和氧饱和百分比 (％ O2 饱和 )。这些检验可以多种组合 呈现给用户单次使用装置， 例如一次性盒。例如， i-STAT 系统对医院提供具有一种到八种
或更多种血液检验的菜单的超过十类的盒。 设计这些检验菜单以使每种检验与指定抗凝剂 相容， 制造商在产品资料中指明指定的抗凝剂或抗凝剂选择。 当检验要求不同抗凝剂时， 它 们以不同盒提供， 产品资料指明对于每种的适当的抗凝剂。例如， 3.2％柠檬酸盐浓度对于 凝结检验是优选的。
因此， 指定用户例如医院， 可能在每种医疗现场检验场所使用多种类型的盒， 并需要确保检验结果的质量， 例如正确的样品采集方案。这些场所可包括， 例如急诊室 (ER)、 危症监护室 (CCU)、 儿科重症监护室 (PICU)、 重症监护室 (ICU)、 肾脏透析室 (RDU)、 手术室 (OR)、 心血管手术室 (CVOR) 和普通病室 (GW)。可选地， 用户可以是医生办公室、 诊所、 实验 室、 救护车或探访护士服务处 (visiting nurse service)。 然而确保质量的需求是相同的。
在本发明的一个实例中， 需要考虑其中带有抗凝剂 K3EDTA( 乙二胺四乙酸三钾 ) 的采集管错误地用于运行 i-STAT 系统上的 EG7+ 盒的情况。EG7+ 盒具有以下检验菜单 ： K、 Na、 iCa、 pH、 pCO2、 pO2 和血细胞比容， 所有检验都基于电化学感应原理。注意此处对 EG7+ 盒讨论的相同考虑还适用于具有以下菜单的 i-STAT CG8+ 盒 ： 血细胞比容、 Na、 K、 离子化 钙 (iCa)、 pH、 pCO2、 pO2 和葡萄糖 ； 具有以下菜单的 i-STAT CHEM8+ 盒 ： 血细胞比容、 Na、 K、 iCa、 Cl、 TCO2( 总二氧化碳 )、 肌酸酐、 BUN、 葡萄糖， 以及具有以下菜单的 i-STAT EG+ 盒 ： K、 Na、 Cl、 BUN、 葡萄糖和血细胞比容。此外， 无论该管包含 K3EDTA 还是 K2EDTA， 适用相同的 考虑。K3EDTA 是一种液体， 将稀释样品约 1-2％， 而 K2EDTA 是在管壁上喷雾干燥的， 将不稀 释样品。后者 ( 带有每个 EDTA 两个钾离子 ) 现在通常是在临床分析中用于抗凝的优选的 EDTA 盐。
根据示例性实施方案， K3EDTA 是抗凝剂。 K3EDTA 的存在对血样有多种作用。 样品中 天然存在的钾现在被与 EDTA 缔合的钾增加。由于盒中的钾离子传感器明显不能区分两种 不同来源的钾， 这对患者样品提供了错误地升高的检验值。注意正常的患者钾值是约 4mM， 而加入的与 EDTA 缔合的钾的存在导致测量值通常高于约 9mM。注意该值是异常值， 远高于 在人类样品中生理学上可能观察到的值。在现有技术的 i-STAT 系统的操作模式中， 该值 将在阅读器展示屏上被标旗， 因为其超出可报告的范围， 并可能指示其它类型的系统错误， 例如钾传感器未按照说明书进行， 或样品受到溶血作用危害。表 1 显示 i-STAT 系统检验 的分析物的可报告的范围。
表1
分析物 Hct Na K iCa Cl BUN 葡萄糖单位 ％ PCV mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L mg/dL mg/dL可报告的范围 10-75 100-180 2.0-9.0 0.25-2.50 65-140 3-140 20-70012102066914 A CN 102066924说肌酸酐 TCO2 pCO2 pO2 pH ACT- 硅藻土 ACT- 高岭土 PT-INR 心脏肌钙蛋白 -I 肌酸酐激酶 MB BNP明mg/dL mmol/L mmHg mmHg书0.2-20 5-50 5-130 5-800 6.5-8.2 50-1000 50-1000 0.9-8.0 0.00-50.00 0.0-150.0 15-50008/13 页-log[H+] 秒 秒 比例 ng/mL ng/mL pg/mL
K3EDTA 对血样的另一作用是， EDTA 本质上结合血样中的所有二价金属离子， 特别 是离子化的钙和镁。因此， 对样品测量的钙值将小于 0.1mM 或实质上是零。再一次地， 这是 非生理学的值， 在可报告的范围之外 ( 参见表 1)。这一结果在现有技术的 i-STAT 系统上将被隐藏或标旗。适用上述的对钾的相同类型的论证， 因为标旗结果的原因可不必然地归 因于错误的抗凝剂， 也可能是固有的传感器或系统错误， 或其它分析前错误诸如溶血作用。
实施例 1
表 2 显示利用 EDTA、 肝素锂和无抗凝剂的 i-STAT CHEM8+ 检验盒的数据， 包括计算 的值， 和每种检验允许的总误差 (ATE)。显示了在正常和临床决定点的 ATE 值。
实施例 2
当在正确的采集管， 即无抗凝剂的采集管或带有肝素锂 (LiHep) 的采集管， 和包 含 K2EDTA、 K3EDTA、 Na2EDTA、 柠檬酸三钠、 和草酸钾与氟化钠混合物的错误的采集管中采 集和检验以上相同样品时， 观察结果导致了本发明产生， 如表 2 所示。在表 2 记录了构成 CHEM8+ 检验盒菜单的一些其它检验的令人惊讶的结果。这些结果显示在表 2， 带有对每种 检验的 ATE 和
表2
注意分析物的 ATE 限值通常来源于临床实验室改进法案 (Clinical Laboratory Improvement Act)(CLIA)。作为准确性的准则， 偏离真实结果小于 ATE 值的结果伴有对患 者安全的可接受的风险。商业系统例如 i-STAT 系统， 通常应用对研究方案的 的更 严格的标准。表 2 显示在正常和临床决定点的 ATE 值。注意其中偏离大于 的检验用 阴影框标出。
关于 EDTA 盐， 表 2 中 CHEM8+ 检验盒检验的综合观点表示只有葡萄糖、 TCO2 和肌酸 酐结果完全不受影响。在 EDTA 盐存在时对 Na、 pH 和血细胞比容观察到略低的值， 对 pO2、 pCO2、 BUN 和氯化物观察到部分地升高的值。重要地， 所有这些值仍然在值的正常预测范围 内。因此， 必须确定这种差异是否将指定检验放置在如上述的 ATE 之外。关于本文讨论的 算法， 典型的现有技术版本显示在图 1。图 1 显示用于标旗错误检验结果的现有技术算法， 其中只有直接受影响的检验被标旗。尽管现有技术的 i-STAT 系统此前将不会隐藏任何的
这些结果， 图 2 和图 3 中显示的新算法能够隐藏这些检验的结果， 其中错误地使用 EDTA 将 导致检验具有不可接受的 ATE。
注意表 2 还显示， 以抗凝剂柠檬酸三钠和草酸钾与氟化钠混合物， 只有肌酸酐是 基于 标准大致上不受影响的。同样， 图 2 和图 3 中的新算法可适用于这些抗凝剂。
实施例 3 表 3 显示利用 K2EDTA 和肝素锂的 i-STAT CG8+ 检验盒的数据， 包括计算的值， 和每种检验允许的总误差 (ATE)。显示了在正常和临床决定点的 ATE 值。
表3
注意只有葡萄糖和血细胞比容不受 EDTA 影响， 图 2 和图 3 中的算法可用于自动地 隐藏 Na、 K、 iCa、 pH、 pCO2 和 pO2 的结果。
实施例 4
表 4 显示利用 K2EDTA 和肝素锂的 i-STAT EG7+ 检验盒的数据， 包括计算的值， 和 每种检验允许的总误差 (ATE)。显示了在正常和临床决定点的 ATE 值。
表4
注意这些检验无一不受 EDTA 影响， 图 2 和图 3 中的算法可用于自动地隐藏所有结 果。注意到， 使用 EG7+ 的 K3EDTA 数据显示比使用 CG8+ 的 K2EDTA 对血细胞比容 (HCT) 的更 大影响。这也是表 2 中 CHEM8+ 数据的情况。这样的原因是两方面的 ： (a)K3EDTA 是液态制 剂， 因此有稀释作用， 和 (b)K3EDTA 比 K2EDTA 对红细胞有更强的皱缩作用。这是本领域公知 的， 最权威地描述于 Clinical Laboratory Standards Institute H7-3A( 临床实验室标准 学会 H7-3A)(Wayne， PA)。
根据示例性实施方案， 为了避免对以 EDTA 样品运行的 EG7+ 检验盒报告错误的结
果的风险， 新方法提供进行以下功能步骤的算法 ： 如果测量的钾高于阈值例如 9mM， 且测量 的离子化钙值低于阈值例如 0.2mM， 那么对于盒检验不展示结果， 并显示该样品在带有错误 的抗凝剂例如 EDTA 的管中错误地采集的消息。图 3 以图解形式显示这一新算法。其能够 标旗其中利用 EDTA 错误地采集样品的表现不期望的 ATE 的检验。
注意当镁离子 (Mg) 检验也是菜单的一部分时， 这一检验也将被 EDTA 影响。因 此， 其也可被用作算法的一部分， 其中远低于生理学范围的 Mg 检验值用于指示错误的 抗凝方案。可报告的镁检验的典型参考范围是 ： 对新生儿是 0.50-0.90mM ； 对成年人是 0.65-1.05mM。公开的算法的适合的阈值是 0.2mM， 但可在约 0.1mM 至约 0.3mM 的范围中。 还注意 Mg 检验可除了 iCa 检验以外使用， 或作为代替。因此， 图 3 可修改为包括以下的框 ： “是否 Mg 结果低于阈值且 K 结果高于阈值？ ” ， 或 “是否 iCa 和 Mg 结果低于阈值且 K 结果高 于阈值？ ” 。
在一个示例性实施方案中， 只有钙值低于阈值是足够的。这里， 算法省略隐藏结 果所需的钾阈值限制。图 2 显示能够标旗其中利用 EDTA 错误地采集样品的表现不期望的 ATE 的检验的这一新算法。这种第二实施方案的限制是要求钙传感器能够清楚地区分是真 正地测量到非生理学钙值， 而不刚好是传感器不按照说明书进行。 如果是后者， 只有钙检验 值将需要被隐藏， 其它值可以可靠地报告。图 3 中显示的算法的益处是其具有更大宽容性 (robustness)。 关于向用户报告错误使用 EDTA 的实际方法， 这可以通过包括标旗的展示、 隐藏的 结果、 打印的消息、 警告屏幕和警告声音或消息的手段。 其它类似方法对于本领域技术人员 将是明显的。
在本发明的功效的另一示例性实施方案中， 可能 i-STAT 系统的用户将希望同时
运行 BNP 检验盒和 CHEM8+ 检验盒。这两种盒可用于评价怀疑患有充血性心力衰竭的患者。 而 CHEM8+ 使用肝素锂或无抗凝剂。因此， 用户必须在 BNP 检验盒需要 K2EDTA 作为防腐剂， 正确的管中采集样品并正确地匹配管与盒。因为 CHEM8+ 盒具有对 Na、 K、 Cl、 iCa、 TCO2、 葡 萄糖、 尿素、 肌酸酐和血细胞比容的检验， 如果 K2EDTA 错误地用于样品采集， 图 2 和图 3 中 显示的新算法将识别出这一情况并标旗或隐藏所有受影响的结果， 包括计算的负离子缺额 参数。
在一个示例性实施方案中， 本发明解释了利用本发明方法使得另一检验系统发出 警报的可能性， 所述另一检验系统利用相同样品或以相同方式采集的样品进行检验。在医 疗现场场所检验样品， 随后将样品传送到中心实验室进一步检验并非不寻常的。 例如， 当以 上公开的算法确定了特定样品是用错误的抗凝剂错误地采集时， 该仪器可将消息从医疗现 场场所发送到中心实验室， 提醒实验室所鉴定的样品是错误地采集的。注意样品采集管通 常在采集时标有条码以鉴定患者 ( 并记录其它信息 )， 因此实验室具有鉴定工具 ( 条码阅读 器 ) 来匹配到达实验室的管和具体的警告或消息。本领域技术人员将理解， 用于在医疗现 场分析血液的仪器通常连接到医院的能够进行数据管理和计费的实验室信息系统 (LIS)。 这样的连接可通过传统的有线方式或利用公知方案无线地提供。 传输这类信息到另一场所 的其它手段对于数据管理领域的技术人员将是明显的。
关于术语标旗和隐藏是就报告的结果而论的。 例如算法和仪器软件可标旗特定检 验结果， 即将其报告为可用的结果， 但标旗或以类似方式鉴定其为并非在理想条件下获得的结果。基于 ATE 的讨论， 本领域技术人员将理解， 尽管可能使用了错误的取样方法， 一些 检验结果大致上不受影响， 仍然可以使用， 或无关紧要地受影响， 可以小心地使用。关于术 语隐藏， 这表示仪器未展示具体检验浓度值， 但用星号或一些其它类似符号代替来表示没 有报告结果。
在表 2 中概述的本发明的功效的另一示例性实施方案中， CHEM8+ 盒错误地以其它 不同抗凝剂使用。该表格的数据显示以草酸钾 / 氟化钠和柠檬酸三钠采集管运行盒的结 果。注意草酸钾 / 氟化钠组合的防腐剂具有增加钠约 45mM， 增加钾约 24mM 并减少钙至约 0.015mM 的作用。对 CHEM8+ 菜单中其它检验的作用将被图 3 中显示的算法标旗。注意在 这一上下文中， 图 3 可修改为包括具有以下的框 ： “是否 iCa 结果低于阈值且 Na 结果高于阈 值？ ” ， 或 “是否 iCa 结果低于阈值且 K 和 Na 结果高于阈值？ ” 。
关于算法中的阈值， 以下是优选的 ： 当阳离子是钠时， 阈值高于约 160mM ； 当阳离 子是钾时， 阈值高于约 9mM ； 其中钙阈值是约 0.25mM ； 且当阳离子是镁时， 阈值是约 0.2mM。 本领域技术人员将理解， 钙阈值最佳地在约 0.3mM 至约 0.001mM 的范围中选择， 钾阈值最佳 地在约 8mM 至约 20mM 的范围中选择。
关于本发明对于除上述检验以外的其它检验的适用性， 本领域技术人员将理解， 基于本文展示的教导， 不需要过度实验。如上所述的， 可评价新检验中错误的抗凝方案对 ATE 的影响。如果影响小于 1/2ATE， 那么当使用公开的算法时不需要标旗该检验。然而， 如 果影响大于 1/2ATE， 那么该检验可被标旗或隐藏。举例来说， 该方法可适用于包括乳酸盐、 锂、 胆红素和胆固醇的检验。
在一个示例性实施方案中， 二价阳离子是钙或镁且单价离子是钾或钠。 在本文， 其 它分析物物质通常选自钙、 镁、 钾、 钠、 氢、 氯化物、 碳酸氢盐、 铵、 锂、 pH、 pCO2、 pO2、 葡萄糖、 肌 酸酐、 乳酸盐、 血脲氮和血细胞比容。当二价阳离子是钙时， 阈值优选地是约 0.25mM 并可以 是约 0.3mM 至约 0.001mM 的范围中的选择值。当单价离子是钾时， 阈值优选地是约 9mM 并 典型地是在约 8mM 至约 20mM 的范围中的选择值。当二价阳离子是镁时， 阈值优选地是约 0.2mM， 当单价离子是钠时， 阈值优选地是约 160mM。
如上所述， 在可选的实施方案中， 算法可包括第二二价阳离子浓度确定， 这导致标 旗或隐藏结果， 但要求第一二价阳离子浓度和第二二价阳离子浓度二者都超出各自的预先 选择的阈值。另一相关实施方案具有其中确定第二单价离子浓度的方法。在这里， 标旗或 隐藏结果要求第一单价离子浓度和第二单价离子浓度二者都超出各自的预先选择的阈值。
在一个示例性实施方案中， 单价离子、 二价阳离子和所有其它分析物物质浓度的 确定是电化学地确定的。特别是， 二价阳离子浓度的确定是通过钙离子选择性电极或镁离 子选择性电极进行的， 单价离子浓度的确定是通过钾离子选择性电极或钠离子选择性电极 进行的。
在另一示例性实施方案中， 其它分析物物质浓度通过电位测定传感器、 电流测定 传感器和电导测定传感器确定。 然而， 可使用基于光极、 火焰光度法、 离子敏感性染料、 离子 依赖性酶测定和酶测定的传感器。
在其它示例性实施方案中， 二价阳离子浓度的确定可通过选自下组的传感器 ： 离 子选择性电极、 电位测定传感器、 光极、 火焰光度计、 离子敏感性染料和二价阳离子依赖性 酶测定。同样， 单价离子浓度的确定可通过选自下组的传感器 ： 离子选择性电极、 电位传测定感器、 光极、 火焰光度计、 离子敏感性染料和离子依赖性酶测定。
在一个实施方案中， 本发明在分析仪仪器内实施， 例如带有包括用于二价阳离子 的传感器、 用于单价离子的传感器和至少一种其它分析物物质的传感器的一种或多种可重 复使用的传感器的实验室分析仪。 然而， 在优选实施方案中， 分析仪仪器包括联合一次性的 检验盒使用的分析仪， 所述检验盒具有一种或多种传感器， 包括用于二价阳离子的传感器、 用于单价离子的传感器和至少一种其它分析物物质的传感器。注意在这两种情况中， 检验 结果是借助分析仪屏幕上展示的消息、 打印的消息或音频消息报告。
关于样品采集， 在典型的实施方案中， 采集装置是带有密封管入口的塞子的管， 且 所述管的内部处于部分真空。 可选地， 采集装置是开口的采集管、 真空管、 注射器或毛细管。 本文中， 样品通常将是血液、 血浆或血清。注意样品可用水或缓冲剂稀释， 或可通过加入试 剂例如酶、 染料、 抗体、 辅酶因子和底物等等来修改。
尽管通常预期本发明在诸如急诊室、 手术室、 医生办公室或救护车的场所进行， 其 它适合的医疗现场场所对于本领域技术人员将是明显的。
如上所述， 本领域技术人员将理解， 基于分析物例如离子物质本身超出阈值来隐 藏或标旗其测量值是广泛使用的。然而， 本发明方法公开了用于系统地鉴定其它测量的物 质的手段， 所述其它物质本身不超出阈值， 但应被隐藏或标旗。此外， 本发明方法提供鉴定 对于指定的检验或检验组以错误的抗凝方案采集的血样的自动手段。因此， 本发明方法提 供临床化学领域用于提供对患者样品的优良结果的有用的进展。
以上描述提供了根据本发明的实施例。然而， 尽管已经以各种优选实施方案的方 式描述了本发明， 本领域技术人员将理解， 可进行各种修改、 代替、 省略和改变而不偏离本 发明的主旨。因此， 意图本发明的范围仅由以下的权利要求书限制。
以上讨论的所有美国专利和专利申请、 外国专利和专利申请、 以及出版物通过参 考在此全文并入本文， 如同具体并单独地指明每个单独专利、 专利申请或出版物通过参考 全文并入本文的相同程度。