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式(I)化合物的盐的制备方法，其中R1和R2独立地选自非氢的有机基团，所述方法包括使式(II)化合物在不存在羟胺时与水和有机酸反应。所述反应用于制备各种化学中间体，特别是手性化合物。

1.  式(I)化合物的盐的制备方法，

其中R¹和R²独立地选自非氢的有机基团，所述方法包括使式(II)化合物在不存在羟胺时与水和有机酸反应，


2.  权利要求1的方法，其中有机酸是对甲苯磺酸。

3.  权利要求1或权利要求2的方法，其中式(II)化合物是式(IIA)化合物，

式(I)化合物是式(IA)化合物，

其中R¹和R²如权利要求1中所定义，但是R¹和R²不相同。

4.  权利要求1或权利要求2的方法，其中式(II)化合物是通过使式(III)化合物与氧化试剂反应而得到的，


5.  权利要求4的方法，其中所述氧化试剂是间氯过氧苯甲酸。

6.  权利要求5的方法，其中所述间氯过氧苯甲酸在乙酸乙酯中。

7.  上述权利要求中任一项的方法，其中式(III)化合物是通过使式(IV)化合物与式(V)化合物反应而得到的，

其中R¹和R²如式(I)中所定义，

其中R⁶是离去基团。

8.  上述权利要求中任一项的方法，其中R¹和R²独立地选自未取代的烃基或杂环基。

9.  上述权利要求中任一项的方法，其中R¹和R²不是氢，并且R¹和R²彼此不同。

10.  权利要求9的方法，其中R¹和R²中的一个是烷基，而另一个是芳基或芳香族杂环基。

化学方法
技术领域
本发明涉及手性羟胺的合成方法，所述手性羟胺可用作制备各种化学品的中间体，特别是用作制备药用化合物的中间体。
背景技术
羟胺化合物具有广泛的用途，特别是用作制备药用化合物的中间体。这些化合物常常需要是对映异构体纯的或至少含有占优势的一种对映异构体。
拆分外消旋体或其他混合物常常是费时和费力的，并且一般不适用于大规模生产。因此，通常需要寻找立体选择性的反应方法。
在H.Tokuyama et al.，Synthesis 2000，No.9，1299-1304和H.Tokuyama etal.，Org.Synth.2003，Vol.80，207-218中描述了一种这样的方法，若该方法使用拆分的起始反应物，则其能保持手性完整性。在此方法中，伯胺通过三步反应转化为单烷基羟胺，所述三步反应包括首先对伯胺进行氰甲基化，其次区域选择性地形成硝酮(nitrone)，然后对此硝酮进行羟胺解(hydroxylaminolysis)。在区域选择性地形成硝酮时，氰基用作高效的定向取代基。然而，反应的最终阶段需要使用高温的羟氨解。羟胺当在大气压下加热时已显示出爆炸(Bretherick’s Handbook of Reactive Chemical Hazards，6^thEd)，因此所述方法的操作是危险的，特别是在大规模生产时。
申请人已发现改进的羟胺制备方法，该方法能用于大规模生产，减少危险，并如下文说明的那样得到对映异构体纯的物质。
发明内容
根据本发明，提供了式(I)化合物的盐的制备方法，

其中R¹和R²独立地选自氢和有机基团，所述方法包括使式(II)化合物在不存在羟胺时与水和有机酸反应，

使用该方法，所得到的式(I)化合物呈盐的形式，其可直接用于下一步反应，或若需要时将其碱化，得到游离的羟胺。
具体地，用于该方法的有机酸是对甲苯磺酸(PTSA)，但是也可使用例如草酸或乙酸的其他酸。
所述反应可在例如乙酸乙酯的有机溶剂中在例如从20℃至60℃特别是大约40℃的中等温度合适地进行。
具体地，所述反应可用于制备式(IA)化合物，

其中R^1’和R^2’与上文定义的基团R¹和R²相同，条件是R^1’和R^2’不是氢且彼此不同。在此情况下，式(IIA)化合物可用于所述反应，

其中R^1’和R^2’如式(IA)中所定义。
合适地，式(II)或式(IIA)化合物可通过使式(III)或式(IIIA)化合物分别与如间氯过氧苯甲酸(MCPBA)的氧化试剂反应来获得，

合适地，间氯过氧苯甲酸处于与用于式(II)或式(IIA)化合物反应的有机溶剂相同的有机溶剂中，特别地，所述有机溶剂是乙酸乙酯。所述组合允许在不存在例如像二氯甲烷的卤代烃的环境不友好的溶剂时进行反应，所述二氯甲烷曾用于这种情况。
如上文所指出，所述反应是区域选择性的，因此其特别适用于制备手性化合物。
所述反应在低温合适地进行，所述低温例如从-10至20℃，特别地为大约5℃。所述反应通过以水溶液形式加入的碱洗涤来合适地处理，所述碱例如碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或氢氧化物，例如碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠，优选地为碳酸氢钠。
合适地，式(II)或式(IIA)化合物在所述反应之前不需分离，但是能在原位发生反应，然后以碱性溶液和盐水洗涤，以分别制备式(I)或式(IA)化合物。申请人已发现，以碱洗涤式(III)或式(IIIA)化合物和MCPBA之间反应的产物可除去酸副产物，这使产物降解和收率损失最小化。可独立地针对氧化剂来检测来自洗涤方案的废弃水相并做出相应的处理。
式(III)或式(IIIA)化合物可通过使式(IV)或式(IVA)化合物分别与式(V)化合物反应来合适地获得，

其中R¹和R²如式(I)中所定义，以及R^1’和R^2’如式(IA)中所定义，

其中R⁶是离去基团，例如卤素，特别是溴。
所述反应在有机溶剂中在碱例如Hünig碱(Hünig’s base)存在的情况下合适地进行。如果此处使用的溶剂与先前反应使用的溶剂相同，那么整个反应流程能简单地实行，消除了对例如通过蒸发除去溶剂的需要，所述蒸发除去溶剂是为了实现溶剂交换。这是非常理想的，特别是在进行大规模生产的情况下。
已发现乙酸乙酯在本文中是特别优选的溶剂，因为其与例如像氯仿或二氯甲烷的卤代烃的一些溶剂相比是环境上更加可以接受的，所述例如像氯仿或二氯甲烷的卤代烃的一些溶剂为了获得这些化合物而用于先前的方法。此外，在具体的情况下，乙酸乙酯能用于整个方法，避免了对蒸发阶段例如旋转蒸发的需要，所述蒸发阶段例如旋转蒸发可能难于进行，特别是对于大规模生产。
作为R¹和R²，合适的有机基团可以是烃基，所述烃基可任选地被官能团取代或可含有例如氧、硫或氮的杂原子，条件是所述官能团或所述杂原子不干扰所述反应。
例如，R¹和R²可包括烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基或杂环基。任何这些基团可任选被一个或多个官能团取代。官能团的实例包括卤素、硝基、氰基、NR³R⁴、OR⁵、C(O)_nR⁵、C(O)NR³R⁴、OC(O)NR³R⁴、NR⁵C(O)_nR⁶、NR⁵C(O)NR³R⁴、N＝CR⁵R⁶、S(O)_mR⁵、S(O)_mNR³R⁴或-NR⁵S(O)_nR⁶，其中R³、R⁴、R⁵和R⁶独立地选自氢或任选取代的烃基，或R³和R⁴与和它们连接的原子一起形成任选取代的如上文所定义的杂环基，所述杂环基任选地还含有例如S(O)_n、氧和氮的杂原子，n是1或2的整数，m是0或1-3的整数。
任意环烷基、芳基或杂环基也可被烷基、烯基或炔基取代，所述烷基、烯基或炔基自身可任选地被上述官能团取代。
就烃基R³、R⁴、R⁵和R⁶而言，合适的任选取代基包括卤素、例如三氟甲基的全卤代烷基、巯基、羟基、羧基、烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可被卤素、硝基或羟基取代)、氰基、硝基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或肟基。
在R³和R⁴一起形成杂环基的情况下，所述杂环基可任选地被例如烷基的烃基及上文针对烃基R³、R⁴、R⁵和R⁶而列出的那些取代基取代。
本申请所使用的表述“烷基”包括具有至多10个碳原子优选为至多6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。相似地，术语“烯基”和“炔基”包括具有2至10个碳原子优选为2至6个碳原子的不饱和基团，其也可以是直链或支链的。术语“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的C_3-8环烷基。
类似的惯例用于其他一般术语，例如“烷氧基”包括上文定义的通过氧原子连接的烷基，因此“烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
术语“芳基”是指例如苯基或萘基的芳香族烃环。术语“杂环的”或“杂环基”包括可以是单环或二环并且含有3至15个原子的环结构，所述3至15个原子中的至少一个并且合适地是1至4个为例如氧、硫或氮的杂原子。环可以是芳香族的、非芳香族的或部分芳香族的，其中部分芳香族的意思是稠环系统中的一个环可以是芳香族的并且其他环是非芳香族的。所述环系的具体实例包括呋喃基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、二氢吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、吗啉基、4H-1，4-苯并噁嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基或硫吗啉基。
在环包括氮原子的情况下，若需要满足氮原子的价键需要，那么这些氮原子可带有氢原子或例如C_1-6烷基的取代基，或者所述环可通过所述氮原子而与结构中的其他部分相连。杂环基中的氮原子可被氧化成相应的N-氧化物。
术语“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
合适地，R¹和R²是未取代的烃基或杂环基。
具体地，R¹和R²中的一个是例如像甲基的C_1-3烷基的烷基，而另外一个是例如苯基的芳基或例如吡啶基的芳香族杂环基。
依照本发明获得的化合物具有广泛的用途。例如，手性羟胺已被用于制备β-氨基酸(H.S.Lee et al.，J.Org.Chem.2003，Vol.68，No.4，1575-1578)及有用的多糖衍生物(WO98/15566)，所述β-氨基酸能用于制备修饰的肽。依照本发明获得的化合物也可用于制备某些金属蛋白酶抑制剂，例如在申请人的与本申请同日提交的共同待决的申请中描述的金属蛋白酶抑制剂。
本发明现通过实施例来具体地说明。
实施例1
制备(S)-N-(1-苯基乙基)羟胺
步骤1

在40℃在乙酸乙酯(27.5mL)中在Hünig碱(7.6mL)存在下用溴乙腈(5.12g)对(S)-(-)-1-苯基乙胺(化合物A)(4.70g)进行单烷基化。3小时后，加入水(7.5mL)，溶解所沉淀的Hünig碱氢溴酸盐。除去水层，并将含有化合物B的有机层冷却至-2℃。
步骤2

将间氯过氧苯甲酸(MCPBA)(14.72g)的乙酸乙酯(30mL)溶液缓慢加到来自步骤1的含有化合物B的有机相中，并且将反应温度保持在低于5℃。将反应混合物依次以碳酸氢钠(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，得到化合物C的乙酸乙酯溶液。
步骤3

将对甲苯磺酸一水合物(PTSA)(7.38g)加到来自步骤2的含有化合物C的有机相中，并将物料在40℃加热3小时。然后使化合物D以对甲苯磺酸盐的形式结晶。将物料冷却至0℃并保持1小时。通过过滤和转移来收集产物(化合物D)，以乙酸乙酯洗涤，然后在40℃真空干燥至恒重(8.56g，三步收率为71％)。