技术领域
本发明涉及一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的制备方法。
背景技术
1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)，英文名为1,4,7,10-tetraazacy-clododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，其结构如下式所示，是一种重要的化工中间体。
1976年Stetter Hermann和Wolfram Frank第一次报道了关于DOTA的合成(Angewandte Chemie International Edition in English 15(11):686)，采用1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)和氯乙酸在碱性介质中反应，然后通过Dowex-2×8的离子交换树脂进行纯化除去无机盐而获得合格产品。
1980年J.F.Desreux采用氢氧化钠做碱，反应温度为80℃，然后酸化调节pH至2.5得到产品，并采用Dowex 50W-X4离子交换树脂纯化DOTA(Inorg.Chem.1980,19,pp.1319-1324.)。
1982年R.Delgado采用控制碱性介质pH为10的条件来合成DOTA(Talanta,Vol.29,pp.815-822,Issue 10,1982)，后采用盐酸调节至pH为2，冷冻得到产品，其中未涉及纯化步骤。
1991年Clarke和A.Martel(Inorganica Chimica Acta,190,pp 27-36)采用cyclen和溴乙酸在pH为11.2-11.3范围内反应，然后采用离子交换树脂除盐后浓缩滤液，用盐酸调节pH后采用热水重结晶纯化得到产品。
WO 9905128A1中采用溴乙酸或者氯乙酸及其相应的酯在碱性条件下进行烷基化和水解，所得产物经离子交换树脂进行纯化后可获得高质量的DOTA。
US 5922862公开了DOTA及cyclen衍生物的粗品纯化方式，即将粗品溶解于水中后用PVP离子交换树脂进行纯化。
WO 2013076743公开了DOTA、二乙基三胺五乙酸(DTPA)、D03A-butrol、BOPTA采用酸调节pH至0.75得其盐酸盐，重结晶纯化除去无机盐，再采用A26OH离子交换树脂调节pH至1.5-3.0，浓缩结晶得到相应产品。
WO 2014114664 A1公开了DOTA及其盐的合成和纯化方法。其中，DOTA的合成采用cyclen和烷基化试剂(溴乙酸，氯乙酸，碘乙酸)在pH>13的条件下进行反应，反应完全后以酸调节至pH≤3，通过加热和降温步骤得到粗品，纯化步骤采用不同类型的离子交换树脂进行纯化得到高质量的产品，并对DOTA的过程监控和产品分析采用HPLC和IC方式进行检测。
WO 2015117911 A1公开了一种关于DOTA的纯化方式，采用文献报道的技术合成得到的粗品，然后经过纳米过滤技术(nanofiltration)纯化得到相应的产品。
通过对上述文献和专利进行分析总结，现有的关于DOTA合成和精制方法的技术中，合成步骤基本类似，而精制方法基本有三种方式：一是纯化步骤采用离子交换树脂，其缺点是后续过程中均需要浓缩除水的操作、所需离子树脂需要预处理活化、以及后期浓缩过程中耗能耗时均较长；二是以低温冷冻方式得到高质量的DOTA产品，对温度的要求比较高，不易操作；三是非通用技术纯化，如纳米过滤技术，一般企业较难实现该技术。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)制备过程中或存在预处理活化离子树脂、后期需要浓缩除水以及浓缩过程中耗能耗时较长的问题，或存在对温度的要求较高、不易操作的问题，或存在需要采用纳米过滤技术等非通用技术的问题等，而提供了一种适合大规模工业化生产DOTA的制备方法，整个过程无需采用离子交换树脂和低温冷冻方式进行纯化，且产品收率和纯度均较高。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的制备方法，其包括以下步骤：在水相中，在缚酸剂的作用下，将1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)与XCH2COOR进行烷基化反应；调节pH以析出DOTA粗品；重结晶；即可；
其中，所述的缚酸剂为本领域进行此类烷基化反应常规所用的缚酸剂，本发明优选所述的缚酸剂为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、有机酸盐、醇盐和有机胺中的一种或多种。其中，所述的碱金属优选为锂、钠、钾、铷、铯、或钫；所述的碱土金属优选铍、镁、钙、锶、钡、或镭。
本发明中，所述的缚酸剂进一步优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属有机酸盐、碱金属醇盐和有机胺中的一种或多种，更进一步优选为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属有机酸盐和有机胺中的一种或多种。其中，所述的碱金属氢氧化物优选氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷和氢氧化铯中的一种或多种；所述的碱金属碳酸盐优选碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷和碳酸铯中的一种或多种；所述的碱金属有机酸盐优选碱金属醋酸盐，进一步优选为醋酸锂、醋酸钠和醋酸钾中的一种或多种；所述的有机胺优选三乙胺和/或二异丙基乙基胺。
本发明中，所述的缚酸剂进一步优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和醋酸钠中的一种或多种；更进一步优选为氢氧化锂。
本发明中，当所述的缚酸剂的水合物可稳定存在，其还可以其水合物形式参与反应，如氢氧化锂一水合物。
本发明中，所述的缚酸剂的用量以当在反应体系中加入所述的缚酸剂后，反应体系pH为10-14为宜。本发明优选所述的缚酸剂与所述的cyclen的摩尔比为8.0:1-10.0:1；进一步优选为8.4:1-9.2:1，如8.8:1。
本发明中，所述的XCH2COOR作为所述的烷基化反应的烷基化试剂，其中，R选自H、碱金属和C1-C6烷基中的一种或多种，X为氯、溴或碘。其中，所述的碱金属优选为锂、钠或钾；所述的C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，进一步优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本发明中，所述的XCH2COOR进一步优选为氯乙酸、溴乙酸、碘乙酸和其钠盐的一种或多种，更进一步优选为溴乙酸。
本发明中，所述的XCH2COOR的用量可采用本领域此类烷基化试剂的常规用量，本发明优选所述的XCH2COOR与所述的cyclen的摩尔比为4.0:1-5.0:1，进一步优选为4.2:1-4.6:1，如4.4:1。
本发明中，所述的XCH2COOR优选配置成其水溶液再加入上述反应体系中；进一步优选配制成其摩尔浓度为12.0-18.0mol/L(如14.7mol/L)的水溶液加入上述反应体系。所述的XCH2COOR水溶液中的水优选使用去离子水。
本发明中所述的烷基化反应在水相中进行，其中的溶剂介质为本领域进行烷基化反应常规所用的水，本发明优选为去离子水。
本发明中，所述的cyclen在反应体系中的摩尔浓度可采用本领域中此类烷基化反应的常规摩尔浓度，本发明优选所述的cyclen的摩尔浓度为0.5-1.5mol/L，进一步优选为0.9mol/L。
本发明中，所述的烷基化反应的反应温度为本领域进行此类反应常规所用，本发明优选-10℃-60℃，进一步优选5-50℃，更进一步优选20-30℃。
本发明中，所述的烷基化反应的反应进程可采用本领域常规检测方式进行监测，如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等；本发明优选采用TLC或HPLC，当采用HPLC作为监测手段时，优选以反应体系中所述的cyclen不再参与反应或其浓度低于0.5％作为反应终点。
本发明中，所述的烷基化反应的反应时间以上述监测过程中监测到所述的烷基化反应到达反应终点为准，本发明优选为12-24h。
本发明中，所述的烷基化反应的反应物料的加料顺序可为本领域中此类反应常规所用。本发明优选将所述的cyclen、所述的缚酸剂、所述的水、和所述的XCH2COOR依次加入反应体系中，进一步优选在0-10℃下加入所述的cyclen、所述的缚酸剂、所述的水；在5-15℃下加入所述的XCH2COOR或其水溶液。
本发明中，所述的调节pH以析出DOTA粗品可采用本领域此类烷基化反应的常规后处理方式进行，并不对其所用的pH调节剂的种类或用量、pH调节方式、或pH监测方式做特别限定。
其中，本发明优选所述的pH调节方式为将pH调节剂滴加加入所述反应体系，优选所述的pH监测方式为采用pH计进行监测。
本发明中，优选以下两种调节pH的后处理步骤：
1)在所述的烷基化反应结束后，加入酸性pH调节剂，将所述的反应体系pH调至DOTA酸式盐粗品完全析出；再将其溶于水中，加入碱性pH调节剂，将所述的反应体系pH调至DOTA粗品完全析出。
其中，所述的酸性pH调节剂可为本领域中进行水相pH调节时常规所用的酸性pH调节剂，本发明优选为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸和硫酸中的一种或多种，进一步优选为盐酸，更进一步优选为质量分数为36％的盐酸水溶液。本发明优选所述的酸性pH调节剂的用量为足以使所述的反应体系pH降低至1甚至0.5以下，从而使所述烷基化反应的产物(完全去质子化的DOTA)全部转化为完全质子化的DOTA酸式盐并从所述的反应体系中完全析出。
其中，所述的碱性pH调节剂可为本领域中在进行水相pH调节时常规所用的碱性pH调节剂，本发明优选为氨水、三乙胺和三异丙胺中的一种或多种，进一步优选为三乙胺。本发明优选所述的碱性pH调节剂的用量为足以使所述的反应体系pH处于DOTA等电点附近(本发明优选为2.0-4.0，进一步优选为3.0-4.0)，从而使所述的DOTA酸式盐再次全部转化为游离态的DOTA并从其水溶液中完全析出。
2)在所述的烷基化反应结束后，加入酸性pH调节剂，将所述的反应体系pH调至DOTA粗品完全析出。
其中，所述的酸性pH调节剂可为本领域中在进行水相pH调节时常规所用的酸性pH调节剂，本发明优选为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸和硫酸中的一种或多种，进一步优选为盐酸，更进一步优选为质量分数为36％的盐酸水溶液。本发明优选所述的酸性pH调节剂的用量为足以使所述的反应体系pH处于DOTA等电点附近(本发明优选为2.0-4.0，进一步优选为3.0-4.0)，从而使所述烷基化反应的产物(完全去质子化的DOTA)全部转化为游离态的DOTA并从中完全析出。本发明进一步优选所述的酸性pH调节剂中的氢质子与cyclen的摩尔浓度比为4.4:1，或所述的酸性pH调节剂中的氢质子与所述的缚酸剂的摩尔浓度比为1:2。
本发明中，由上述后处理得到的DOTA粗品可采用本领域此类反应的常规处理方式进行收集，本发明优选加入有机溶剂以使DOTA粗品析出，进一步优选所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种或多种，更进一步优选为甲醇和/或乙醇。所述的有机溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量，本发明优选所述的cyclen的物质的量与所述的有机溶剂的体积之比为1:6mol/L。
本发明中，所述的重结晶的溶剂为水、或水与有机溶剂的混合溶剂。其中，所述的有机溶剂可为本领域中能与水互溶的常见的有机溶剂，本发明优选丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、和四氢呋喃中的一种或多种，进一步优选为甲醇和/或乙醇。当所述的重结晶的溶剂为水与有机溶剂的混合溶剂时，所述的水和所述的有机溶剂的体积比可为本领域常规比例，优选1:1-1:20，进一步优选为1:2-1:15，更进一步优选为1:3-1:10，最优选为1:3-1:5。
本发明中，所述的DOTA粗品与所述的重结晶的溶剂的质量体积比可为本领域DOTA重结晶的常规比例。
本发明中，所述的重结晶的操作可采用本领域中重结晶的常规操作进行，包括温度、搅拌速度等操作参数都不做特别限定。
本发明中，所述的重结晶在进行工业化生产时，本领域技术人员均知晓其可采用打浆或加热/冷却步骤等能够实现等同于重结晶技术效果的技术手段。
本发明中，所述的重结晶在进行工业化生产时，本领域技术人员均知晓其还可进行多次操作以使产品纯度更高。
本发明中，在所述的重结晶结束后，优选还包括将重结晶所得产品进行干燥以去除其中低沸点溶剂，进一步优选在60℃进行干燥。
本发明的制备方法还可进一步应用于1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的盐、或其水合物、或其工业下游产品如钆特酸、钆特酸葡甲胺、钆布醇等钆系列产品的制备中。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1)本发明通过对pH的控制可以有效的达到DOTA的等电点，与现有技术比较，可以避免需要反应釜耐强酸的要求，延长设备使用期限；
2)本发明的技术方案通过对反应参数和纯化工艺参数的设计，并在其协同配合仅需简单的结晶纯化，即可除去产品中的无机盐杂质，得到高质量的DOTA产品；与现有技术比较，无需相应的离子交换树脂的使用和减少后期浓缩水工艺过程，同时避免低温冷冻，对设备要求和工艺过程进行简化，便于实现工业放大的生产化，有效降低了生产成本；
3)本发明对锂盐、钠盐和钾盐在水中和有机溶剂中的溶解度数据的差异进行深入研究，优选方案中选择锂盐作为缚酸剂，避免了本发明后期纯化过程中的繁琐阶段，并能有效控制锂离子的限度；
4)根据本发明的制备方法制得的DOTA产品收率较高、纯度在99.0％以上、单个杂质含量≤0.05％、炽灼残渣＜0.10％、符合产品原料药质量标准。
附图说明
图1为实施例2所制得产品的HPLC纯度谱图。
图2为实施例38所制得产品的HPLC纯度谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
如无特别说明，以下实施例中：
炽灼残渣的测定方法：取600℃±50℃下炽灼30分钟并在干燥器中冷却后的瓷坩埚，精确称重(m1)；加入1.0g供试品，精确称重(m2)，用1mL硫酸润湿样品，然后在尽可能低的温度下缓慢加热，直至供试品完全炭化，冷却。用1mL硫酸润湿残渣，缓慢加热直至无白色烟雾形成。在600℃±50℃炽灼至彻底灰化。在干燥器中冷却，精确称重(m3)，计算残渣百分数。如果残渣含量超过限度，那么继续用硫酸湿润，加热，炽灼，炽灼时间为30min，精确称重(mn)，直到连续两次炽灼残渣称重的差值不超过0.5mg。
ω炽灼残渣＝(m2-m3)/(m2-m1)×100％
式中：m1表示瓷坩埚的质量，单位为g；m2表示炽灼前盛有试料的瓷坩埚的质量，单位为g；m3表示炽灼恒重后盛有残渣的瓷坩埚质量，单位为g。
实施例1:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:85.5％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.05％，水分:7.80％。
实施例2:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。保温至5-15℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:78.0％，HPLC:99.9％，炽灼残渣:0.05％，水分:6.25％。
其中，产品的HPLC纯度数据见下表(参见图1)，其保留时间为9.447min。
表1
实施例3:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至35-45℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:82.3％，HPLC:99.6％，炽灼残渣:0.06％，水分:5.60％。
实施例4:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至50-60℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:75.9％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.07％，水分:6.37％。
实施例5:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入碘乙酸(81.82g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:72.0％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.02％，水分:6.20％。
实施例6:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入氯乙酸(41.58g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:75.8％，HPLC:99.8％，炽灼残渣:0.08％，水分:7.50％。
实施例7:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入40％氢溴酸(89.00g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:67.8％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.02％，水分:6.50％。
实施例8:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入45％氢碘酸(125.07g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:77.8％，HPLC:99.8％，炽灼残渣:0.66％，水分:7.40％。
实施例9:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g，880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g，440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入甲醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用甲醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:18.5％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.02％，水分:6.20％。
实施例10:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙腈(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙腈/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:67.0％，HPLC:99.6％，炽灼残渣:0.08％，水分:8.50％。
实施例11:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入异丙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用异丙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:80.0％，HPLC:99.4％，炽灼残渣:0.12％，水分:5.78％。
实施例12:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入丙酮(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用丙酮/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:78.9％，HPLC:99.2％，炽灼残渣:0.09％，水分:6.88％。
实施例13:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入四氢呋喃(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用四氢呋喃/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:23.0％，HPLC:99.0％，炽灼残渣:0.02％，水分:8.80％。
实施例14:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为1:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:65.7％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.02％，水分:6.45％。
实施例15:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用水(粗品DOTA与水的质量体积比为1:2)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:40.0％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.03％，水分:8.80％。
实施例16:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用水(粗品DOTA与水的质量体积比为1:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:25.0％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.01％，水分:7.50％。
实施例17:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为5:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:83.4％，HPLC:99.4％，炽灼残渣:0.09％，水分:8.22％。
实施例18:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为10:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:85.5％，HPLC:99.0％，炽灼残渣:0.09％，水分:7.81％。
实施例19:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为15:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:87.8％，HPLC:99.0％，炽灼残渣:0.11％，水分:7.90％。
实施例20:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为20:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:87.0％，HPLC:99.1％，炽灼残渣:0.09％，水分:6.78％。
实施例21:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(35.25g,840mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(58.37g,420mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(42.6g,420mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:81.3％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.02％，水分:6.92％。
实施例22:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(38.60g,920mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(63.93g,460mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(46.64g,460mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:78.9％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.05％，水分:7.20％。
实施例23:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(40.28g,960mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(66.70g,480mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(48.67g,480mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:82.3％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.06％，水分:7.58％。
实施例24:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(38.60g,920mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(63.93g,460mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸调节体系pH值为3.4-3.6，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:83.0％，HPLC:99.6％，炽灼残渣:0.05％，水分:7.80％。
实施例25:
0-10℃时，向四口烧瓶(20L)中加入cyclen(690.0g，4.0mol)，一水合氢氧化锂(1477.2g,35.2mol)，水(1400mL)。5-15℃下加入溴乙酸(2445.6g,17.6mol)的水(1200mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(1785.0g,17.6mol)，加入乙醇(12L)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到1343.0g DOTA。
收率:83.0％，HPLC:99.6％，炽灼残渣:0.07％，含水量:4.92％。
实施例26:
0-10℃时，向搪玻璃反应釜(200L)中加入cyclen(6.90kg，40.0mol)，一水合氢氧化锂(14.78kg,352.0mol)，水(23.0kg)。5-15℃下加入溴乙酸(24.46kg,176.0mol)的水(10kg)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(17.36kg,176.0mol)，加入乙醇(120kg)，析出固体，离心，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥36h得到12.95kg DOTA。
收率:80.1％，HPLC:99.7％，炽灼残渣:0.05％，含水量:4.73％。
实施例27:
0-10℃时，向搪玻璃反应釜(2000L)中加入cyclen(69.0kg，400.0mol)，一水合氢氧化锂(147.8kg,3523.8mol)，水(230.0kg)。5-15℃下加入溴乙酸(244.6kg,1760.0mol)的水(100kg)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(173.6kg,1760.0mol)，加入乙醇(1200kg)，析出固体，离心，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥48h得到138.5kg DOTA。
收率:85.6％，HPLC:99.8％，炽灼残渣:0.04％，含水量:5.50％。
实施例28:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，氢氧化钠(35.20g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:90.5％，HPLC:57.5％，炽灼残渣:20.8％，水分:8.55％。
实施例29:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，氢氧化钾(49.28g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g，440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:88.0％，HPLC:47.5％，炽灼残渣:21.3％，水分:7.23％。
实施例30:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，醋酸钠(72.16g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:86.7％，HPLC:78.5％，炽灼残渣:24.8％，水分:8.80％。
实施例31:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入氯乙酸钠(51.25g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:85.0％，HPLC:89％，炽灼残渣:12.5％，水分:7.23％。
实施例32:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，氢氧化钠(35.20g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入40％氢溴酸(89.00g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:62.3％，HPLC:96.8％，炽灼残渣:7.00％，水分:8.58％。
实施例33:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，氢氧化钠(35.20g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(61.14g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入45％氢碘酸(125.07g,440mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:75.3％，HPLC:97.8％，炽灼残渣:4.61％，水分:8.20％。
实施例34:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，氢氧化钠(35.20g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(63.93g,460mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸调节体系pH＜0.5，降温至0℃左右得到固体，过滤，所得固体继续采用浓盐酸(使用量约为30mL)进行打浆纯化得到40.05gDOTA盐酸盐粗品，HPLC纯度75％，所得粗品在另一1L四口瓶中继续用水(150mL)溶解后用三乙胺调节体系pH至3.5-4.0，搅拌，加入丙酮(300mL)，过滤，60℃干燥得到DOTA。
收率:90.0％，HPLC:93.74％，炽灼残渣7.63％，含水量:8.80％
实施例35:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，氢氧化钠(35.20g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(63.93g,460mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸调节体系pH＜0.5，降温至0℃左右得到固体，过滤，所得固体继续采用浓盐酸(30mL)进行打浆纯化得到42.00g DOTA盐酸盐粗品，HPLC纯度75％，所得粗品在另一1L四口瓶中继续用水(150mL)溶解后用氨水调节体系pH至3.5-4.0，搅拌，加入乙醇(300m L)，过滤，60℃干燥得到DOTA。
收率:91.3％，HPLC:89.56％，炽灼残渣:6.60％，含水量:7.80％
实施例36:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，氢氧化钠(35.20g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(63.93g,460mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸调节体系pH＜0.5，降温至0℃左右得到固体，过滤，所得固体继续采用浓盐酸(30mL)进行打浆纯化得到42.00g DOTA盐酸盐粗品，HPLC纯度75％，所得粗品在另一1L四口瓶中继续用水(150mL)溶解后用氨水调节体系pH至3.5-4.0，搅拌，加入丙酮(300mL)，过滤，60℃干燥得到DOTA。
收率:88.6％，HPLC:92.6％，炽灼残渣:7.58％，含水量:6.08％
实施例37:
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，氢氧化钠(35.20g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸(63.93g,460mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸调节体系pH＜0.5，降温至0℃左右得到固体，过滤，所得固体继续采用浓盐酸(30mL)进行打浆纯化得到40.05g DOTA盐酸盐粗品，HPLC纯度75％，所得粗品在另一1L四口瓶中继续用水(150mL)溶解后用三乙胺调节体系pH至3.5-4.0，搅拌，加入乙醇(300m L)，过滤，60℃干燥得到DOTA。
收率:88.8％，HPLC:93.3％，炽灼残渣:5.68％，含水量:8.50％。
实施例38：
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(18.46g,440mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸钠(51.25g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,880mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:67.8％，HPLC:75.5％，炽灼残渣:1.23％，水分:7.23％。
其中，产品的HPLC纯度数据见下表(参见图2)，其保留时间为9.580min。
表2
实施例39：
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(18.46g,440mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入氯乙酸锂(44.19g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,880mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:43.8％，HPLC:99.6％，炽灼残渣:0.07％，水分:6.50％。
实施例40：
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(18.46g,440mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入碘乙酸钾(98.58g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,880mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:62.5％，HPLC:86.0％，炽灼残渣:12.30％，水分:6.50％。
实施例41：
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(18.46g,440mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入碘乙酸钠(91.49g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,880mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:51.8％，HPLC:87.0％，炽灼残渣:11.80％，水分:7.90％。
实施例42：
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g,880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入溴乙酸乙酯(73.48g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,880mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:24.8％，HPLC:98.5％，炽灼残渣:0.25％，水分:8.80％。
实施例43：
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，一水合氢氧化锂(36.92g，880mmol)，水(80mL)。5-15℃下加入氯乙酸甲酯(47.75g,440mmol)的水(30mL)溶液。加热至20-30℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸(44.6g,880mmol)，加入乙醇(600mL)，析出固体，过滤，所得固体用乙醇/水(体积比为3:1)体系重结晶纯化，60℃干燥得到DOTA。
收率:32.5％，HPLC:98.7％，炽灼残渣:0.18％，水分:5.28％。
实施例44：
15～25℃下，向四口烧瓶(500mL)中加入cyclen(40.00g)，氢氧化钠(81.80g)，水(162mL)。15～25℃下加入溴乙酸(142g)的水(50mL)溶液。加热升温至60℃搅拌反应直至TLC检测原料cyclen无剩余。加入浓盐酸(210mL)，调节pH值＜0.5，降温至0℃左右得到固体，过滤，所得固体继续采用浓盐酸(120mL)进行重结晶纯化得到119.6g DOTA盐酸盐粗品，HPLC纯度75％，所得粗品在另一四口瓶(1L)中继续用500mL水溶解后，用三乙胺(约50mL)调节体系pH至3～4，搅拌，加入丙酮1L，过滤干燥得到DOTA。
收率：90％，HPLC：93.74％，炽灼残渣7.63％，含水量≤6.0％。
对比例1:(参考专利WO2013076743)
0-10℃时，向三口烧瓶(1000mL)中加入cyclen(17.27g，100mmol)，氢氧化钠(35.20g,880mmol)，水(170mL)。0-10℃下加入溴乙酸(63.93g,460mmol)的水(30mL)溶液，补加氢氧化钠维持体系pH为10-10.5。加热至70-75℃反应24h，TLC检测原料cyclen无剩余。向体系中加入36％盐酸调节体系pH＜0.75，降温至0℃左右得到固体，过滤，所得固体继续采用水进行打浆重结晶至DOTA盐酸盐中炽灼残渣＜0.10％。所得粗品在另一500L四口瓶中继续用水(80mL)溶解后用A26OH离子交换树脂调节体系pH至2.5-3.0，过滤，滤液浓缩至20-30mL体积，加入丙酮(180mL)析出固体，过滤，60℃干燥得到DOTA。
收率:72.3％，HPLC:99.3％，炽灼残渣:0.04％，含水量:4.60％。