新型PDMS-PVP嵌段共聚物 【技术领域】
本发明涉及聚合性聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)和包含聚二甲基硅氧烷(PDMS)与聚乙烯基吡咯烷酮的两亲性共聚物。此类共聚物特别用作生物医疗装置如眼科应用和伤口护理中的组分。
背景技术
N-乙烯基-2-吡咯烷酮及其聚合物，聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)，是水溶性和生物相容性聚合物，其已被广泛应用于商业应用中，包括用于小片粘合(tabletbinding)、头发固定、眼镜片配方中的湿润剂、膜、粘合剂、亲水性涂料等。已报道几种用于制备官能化聚乙烯基吡咯烷酮的方法，例如在链转移剂(例如，巯基乙醇、异丙醇、异丙氧基乙醇、巯基乙胺、巯基丙酸)的存在下使用偶氮自由基引发剂。参见例如US 5,135,297(SURFACE COATING OF POLYMER OBJECTS(聚合物物质的表面涂覆))、US 6,756,449B2(ANB BLOCK COPOLYMERSCONTAINING POLY(VINYL PYRROLIDONE)UNITS，MEDICAL DEVICES，AND METHODS(包含聚(乙烯基吡咯烷酮)单元的ANB嵌段共聚物、医疗装置和方法))；和US2005/0119404A1((PROCESS FOR THE PREPARATION OFAMPHIPHILIC POLY(N-VINYL-2-PYRROLIDONE)BLOCKCOPOLYMERS(两亲性聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)嵌段共聚物的制备方法))。将这些文献的各公开内容在此引入以作参考。
在一些情况下，期望构建官能度至PVP，以制备永久性保持于最终官能聚合物装置中而在使用过程中不浸出(leaching)PVP组分的材料。例如，会发现(甲基)丙烯酸酯化或(甲基)丙烯酰胺官能化PVP衍生物对隐形眼镜组分有用。实际上，在隐形眼镜混合物的辐射聚合或热聚合过程中，官能PVP将共价结合于交联网络中，并提供不可浸出的(non-leachable)润湿性眼镜片。
引入有机硅(PDMS)嵌段和亲水部分如PVP、聚(二烷基丙烯酰胺)(例如聚二甲基丙烯酰胺和聚N-异丙基丙烯酰胺等)和聚亚烷基二醇的共聚物，应当使产生光学透明和功能性镜片的隐形眼镜配方的疏水性和亲水性组分相容。这些共聚物可用作如硅水凝胶(silicone hydrogel)镜片等应用中的活性组分。此外，也会发现两亲部分可用于目标为特定类型隐形眼镜的镜片护理液中。除眼和镜片护理液之外，两亲性嵌段共聚物的其他应用包括用于组织工程、经皮植入物和创伤敷料、工业粘合剂、密封剂、表面保护剂、药物释出剂(drug release agent)和其他生物医疗应用。
【发明内容】
本发明公开用于具有聚合性功能的官能化聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的制备方法，和新型两亲性聚二甲基硅氧烷-PVP共聚物的制备方法。将本发明的嵌段共聚物特别用作生物医疗装置中的生物材料组分。本发明所公开的材料的优选实施方案提供改进的对生物医疗装置(例如眼镜片)的润湿性、润滑性和材料相容性。
本发明的一个通用实施方案是两亲性二嵌段共聚物化合物，其具有以下结构：
R1＝烷基、烷氧基；R2＝(CH2)n、(CH2)m-O(CH2)n，m和n可介于1-16之间；a＝1-200；b＝1-6；c＝1-6；d＝1-10000；X＝O、NH、S；R3＝H、CH3；R4＝吡咯烷酮、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、Ph、取代Ph、C(＝O)NH2、C(＝O)N(烷基)2、OC(＝O)CH3、OH、C(＝O)-氧乙基磷酸胆碱(oxyethylphosphorylcholine)。
在上述二嵌段共聚物的代表性具体实施方案中，R1为丁基，“a”范围从2至50，R2为(CH2)3或(CH2)3-O-(CH2)2，“b”为1，X为O或NH，R3为H，R4为吡咯烷酮，“d”范围从10至10,000。可配制这些新型两亲性二嵌段共聚物用于以下用途：作为用于隐形眼镜例如硅水凝胶镜片的镜片护理组分；作为伤口愈合装置用透氧性和润湿性基材；作为组织工程用支架；或者作为控释药物用组分。
本发明的另一通用实施方案是两亲性三嵌段共聚物化合物，其具有以下结构：
R2＝(CH2)n、(CH2)m-O(CH2)n，m和n可介于1-16之间；a＝1-200；b＝1-6；c＝1-6；d＝1-10000；X＝O、NH、S；R3＝H、CH3；R4＝吡咯烷酮、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、Ph、取代Ph、C(＝O)NH2、C(＝O)N(烷基)2、OC(＝O)CH3、OH、C(＝O)-氧乙基磷酸胆碱。
在上述三嵌段共聚物的代表性具体实施方案中，R2为(CH2)3或(CH2)3-O-(CH2)2，R3为H，R4为吡咯烷酮，X为O或NH，“a”范围从2至50，“b”为1，“c”为2，“d”范围从10至10,000。可配制这些新型两亲性三嵌段共聚物用于以下用途：作为用于隐形眼镜镜片例如硅水凝胶镜片的护理组分，；作为伤口愈合装置用透氧性和润湿性基材；作为组织工程用支架；或者作为控释药物用组分。
本发明的再一通用实施方案是具有聚合性官能团的两亲性二嵌段共聚物化合物，其具有以下结构：
R1＝烷基、烷氧基；R2＝(CH2)n、(CH2)m-O(CH2)n，m和n可介于1-16之间；a＝1-200；b＝1-6；c＝1-6；d＝1-10000；X＝O、NH、S；Y＝O、NH；R3＝H、CH3；R4＝吡咯烷酮、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、Ph、取代Ph、C(＝O)NH2、C(＝O)N(烷基)2、OC(＝O)CH3、OH、C(＝O)-氧乙基磷酸胆碱；R5＝C(CH3)2-O-CH2-CH2、C(CH3)2、S-(CH2)2、C(CH3)2-O-C(＝O)-NH-(CH2)2、C(CH3)2-O-CH2-CH2-O-C(＝O)-NH-(CH2)2、S-(CH2)2-O-C(＝O)-NH-(CH2)2；R6＝H或CH3。
在上述二嵌段共聚物的代表性具体实施方案中，R1为丁基，“a”范围从2至50，R2为(CH2)3或(CH2)3-O-(CH2)2，“b”为1，X为O或NH，R3为H，R4为吡咯烷酮，“d”范围从10至10,000，R5为C(CH3)2-O-CH2-CH2或C(CH3)，Y为O或NH，和R6为CH3。可配制这些新型两亲性二嵌段共聚物用于以下用途：作为硅水凝胶隐形眼镜用镜片护理组分；作为伤口愈合装置用透氧性和润湿性基材；作为组织工程用支架；或者作为控释药物用组分。
本发明还提供下述通用结构的(甲基)丙烯酸酯化聚乙烯基吡咯烷酮化合物：
其中R1为氢或C1-8烷基，优选H；R2为吡咯烷酮；n＝1-10,000；R3为在连接链上含有至多8个碳原子和至多2个氧、硫和/或氮原子的二价脂族连接链，如C(CH3)2-CH2-CH2、C(CH3)2、S-(CH2)2、C(CH3)2-O-C(＝O)-NH-(CH2)2、C(CH3)2-CH2-CH2-O-C(＝O)-NH-(CH2)2或S-(CH2)2-O-C(＝O)-NH-(CH2)2；R4为氢或C1-8烷基如CH3。在具体实施方案中：R1＝H、R3＝C(CH3)2-O-CH2-CH2、R4＝CH3、n＝10-1000；或者R1＝H、R3＝C(CH3)2、R4＝H、n＝10-1000；或者R1＝H、R3＝S-(CH2)3、R4＝CH3、n＝10-1000；或者R1＝H、R3＝C(CH3)2-O-C(＝O)-NH-(CH2)3、R4＝CH3、n＝10-1000；该化合物适于用作隐形眼镜配方中的聚合性润湿剂。
本发明同样提供下述通用结构的(甲基)丙烯酰胺官能化聚乙烯基吡咯烷酮，其同样适于用作隐形眼镜配方中的聚合性润湿剂：
式中：R1为氢或C1-8烷基；R2为吡咯烷酮；n＝1-10,000；R3为在连接链上含有至多8个碳原子和至多2个氧、硫和/或氮原子的二价脂族连接链，如S-(CH2)m，其中m为1-6；R4为氢或C1-8烷基如CH3。在具体实施方案中，R1＝H，R3＝S-(CH2)m，“m”＝1-6，R4＝H，n＝10-10000或者R1＝H，R3＝S-(CH2)m，“m”＝1-3，R4＝CH3，n＝10-10000。
【具体实施方式】
本发明提供了用作例如隐形眼镜中亲水性润湿剂的具有聚合性官能团的PVP的制备方法。本发明提供了新种类的包含官能化杂化PDMS/极性两亲性共聚物嵌段系统的物质的组合物。这些材料可用于工业和生物医疗装置中，例如眼科装置(水凝胶)、组织工程、经皮植入物、工业粘合剂、密封剂、表面保护剂等的组分。例如，将发现(甲基)丙烯酸酯化PVP衍生物有效用在含有光聚合性组分的隐形眼镜组合物中。实际上，在隐形眼镜混合物的照射过程中，(甲基)丙烯酸酯化PVP将与其他聚合性组分聚合，以提供非浸出性镜片(non-leachable lens)。
如下文详细描述，其合成可包括以下步骤：制备PDMS游离自由基大分子引发剂(macroinitiator)，接着，在N-乙烯基吡咯烷酮或易受自由基聚合影响的其他极性乙烯基或丙烯酸类单体的存在下，在CTA(链转移剂)如IPA、异丙氧基乙醇或巯基乙醇的存在下聚合以生成OH-官能化聚合物。可利用不同的化学性质，通过在碱的存在下OH基团与甲基丙烯酰基氯或者甲基丙烯酸酐反应，或者可选择地通过与甲基丙烯酸异氰基乙酯的反应，使所得聚合物甲基丙烯酸化。
利用该方法能够合成多种甲基丙烯酸酯(MA)官能化PDMS-极性共聚物嵌段。感兴趣的材料实例为PDMS-PVP-MAA和PDMS-聚NIPAAm-MA。也可扩展其化学性质，以制备二官能甲基丙烯酸酯官能化三嵌段共聚物如MA-PVP-PDMS-PVP-MA和其他聚合物，用商购可得的二羟基或二氨基官能化聚二甲基硅氧烷起始。本领域熟练技术人员一般熟知具有官能化活性端基的嵌段共聚物的生产。例如，US 5,589,563(聚合物技术基团(Polymer Technology Group))公开了如何制造和使用官能化共聚物，将其公开内容在此引入以作参考。
实施例
实施例1：(甲基)丙烯酸酯化PVP聚合物
(甲基)丙烯酸酯官能化PVP的合成通过利用本领域熟练技术人员已知的反应而制备的羟基官能化PVP的甲基丙烯酸酯化反应(methacrylation reaction)来实现。聚合性(甲基)丙烯酸酯化PVP地通用结构可具有例如下式：
R1＝H；R2＝吡咯烷酮，
R3＝C(CH3)2-O-CH2-CH2、C(CH3)2或S-(CH2)3、
C(CH3)2-O-C(＝O)-NH-(CH2)3；
R4＝H或CH3；n＝1-1000
合成(甲基)丙烯酸酯化PVP共聚物的第一步是，在含溶剂或不含溶剂的链转移剂如异丙醇、巯基乙醇、异丙氧基乙醇的存在下，使用偶氮引发剂如偶氮二(异丁腈)(AIBN)等来聚合已蒸馏的N-乙烯基-2-吡咯烷酮，以生成10,000至1,000,000道尔顿的不同MW的羟基封端的PVP。将所得羟基封端的PVP，使用甲基丙烯酰基氯、甲基丙烯酸酐或甲基丙烯酸异氰基乙酯，转化为末端甲基丙烯酸酯衍生物。本实施方案中的一个实例是利用方案1所示程序(protocol)合成的。
方案1：合成甲基丙烯酸酯化PVP聚合物
实施例2：(甲基)丙烯酰胺官能化PVP聚合物
下面描述另一类聚合性PVP，其中该聚合性官能团(functionalization)是(甲基)丙烯酰胺基团。
R1＝H；R2＝吡咯烷酮，
R3＝S-(CH2)m，m＝1-6
R4＝H或CH3；n＝1-1000
合成(甲基)丙烯酰胺官能化PVP共聚物的第一步是，在含溶剂或不含溶剂的情况下，在氨基烷基硫醇链转移剂的存在下，使用偶氮引发剂如偶氮二(异丁腈)(AIBN)等聚合已蒸馏的N-乙烯基吡咯烷酮，以生成介于10,000至1,000,000道尔顿的不同MW的氨基封端的PVP。通过与甲基丙烯酰基氯化物或甲基丙烯酸酐反应，使所得氨基封端的PVP转化为末端(甲基)丙烯酰胺衍生物。该实施方案的一个实例是利用方案2所示程序合成的。
方案2：合成丙烯酰胺封端的PVP聚合物
实施例3：包括PDMS-PVP共聚物的两亲性二嵌段共聚物
本发明还提供新型聚二甲基硅氧烷(PDMS)-PVP共聚物和其他在下式中所述通用结构的两亲性共聚物的制备方法：
R1＝烷基、烷氧基；R2＝(CH2)n、(CH2)m-O(CH2)n，m和n可介于1-16之间；a＝1-200；b＝1-6；c＝1-6；d＝1-1000；X＝O、NH、S；R3＝H、CH3；R4＝吡咯烷酮、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、Ph、取代Ph、C(＝O)NH2、C(＝O)N(烷基)2、OC(＝O)CH3、OH、C(＝O)-氧乙基磷酸胆碱
用于制备上述类型物质的逆合成方法描述于以下反应方案中：
R1＝烷基、烷氧基；R2＝(CH2)n、(CH2)m-O(CH2)n，m和n可介于1-16之间；a＝1-200；b＝1-6；c＝1-6；d＝1-1000；X＝O、NH、S；R3＝H、CH3；R4＝吡咯烷酮、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、Ph、取代Ph、C(＝O)NH2、C(＝O)N(烷基)2、OC(＝O)CH3、OH、C(＝O)-氧乙基磷酸胆碱；R5＝C(CH3)2-O-CH2-CH2、C(CH3)2或S-(CH2)3、O-C(＝O)-NH-(CH2)2
商购可得或特制 [C＝2，商购可得的
偶氮双(4-氰基戊酸)]
实施例4：包括PVP-PDMS-PVP共聚物的两亲性三嵌段共聚物
由本发明提供的合成法也允许合成新型PVP-PDMS-PVP三嵌段共聚物和其他在下式中所述通用结构的两亲性共聚物：
R2＝(CH2)n、(CH2)m-O(CH2)n，m和n可介于1-16之间；a＝1-200；b＝1-6；c＝1-6；d＝1-1000；X＝O、NH、S；R3＝H、CH3；R4＝吡咯烷酮、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、Ph、取代Ph、C(＝O)NH2、C(＝O)N(烷基)2、OC(＝O)CH3、OH、C(＝O)-氧乙基磷酸胆碱。
用于制备上述类型物质的逆合成方法描述于以下反应方案中，类似于实施例3中的逆合成方法，显示最终产物之前为中间体，所述中间体由之前的起始材料提供：
R2＝(CH2)n、(CH2)m-O(CH2)n，m和n可介于1-16之间；a＝1-200；b＝1-6；c＝1-6；d＝1-1000；X＝O、NH、S；R3＝H、CH3；R4＝吡咯烷酮、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、Ph、取代Ph、C(＝O)NH2、C(＝O)N(烷基)2、OC(＝O)CH3、OH、C(＝O)-氧乙基磷酸胆碱
商购可得或特制 [C＝2，商购可得的偶氮双(4-氰基戊酸)]
实施例5：包括PDMS-PVP甲基丙烯酸酯共聚物的单官能聚合性两亲共聚物
本发明的另一实施方案是具有如以下式中所述的聚合性官能团的一般类型化合物：
R1＝烷基、烷氧基；R2＝(CH2)n、(CH2)m-O(CH2)n，m和n可介于1-16之间；a＝1-200；b＝1-6；c＝1-6；d＝1-1000；X＝O、NH、S；Y＝O、NH；R3＝H、CH3；R4＝吡咯烷酮、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、Ph、取代Ph、C(＝O)NH2、C(＝O)N(烷基)2、OC(＝O)CH3、OH、C(＝O)-氧乙基磷酸胆碱；R5＝C(CH3)2-O-CH2-CH2、C(CH3)2或S-(CH2)3、O-C(＝O)-NH-(CH2)2；R6＝H或CH3
用于制备上述类型物质的逆合成方法描述于方案5中：
R1＝烷基、烷氧基；R2＝(CH2)n、(CH2)m-O(CH2)n，m和n可介于1-16之间；a＝1-200；b＝1-6；c＝1-6；d＝1-1000；X＝O、NH、S；R3＝H、CH3；R4＝吡咯烷酮、C(＝O)OH、C(＝O)O烷基、Ph、取代Ph、C(＝O)NH2、C(＝O)N(烷基)2、OC(＝O)CH3、OH、C(＝O)-氧乙基磷酸胆碱；R5＝C(CH3)2-O-CH2-CH2、C(CH3)2或S-(CH2)3、O-C(＝O)-NH-(CH2)2；R6＝H或CH3
如上述所公开，其中，可以使用由本发明提供的物质的组合物，以制造硅水凝胶隐形眼镜。本领域熟练技术人员熟知制造此类隐形眼镜的一般方法。参考例如名称为“SILICONEHYDROGEL CONTACT LENSES(硅水凝胶隐形眼镜)”的US7,268,198B2(Bausch & Lomb)、名称为“SILICONE HYDROGELCONTACT LENS(硅水凝胶隐形眼镜)”的US 6,861,123B2(Johnson & Johnson)和名称为“PROCESS FOR MAKINGSILICONE CONTAINING HYDROGEL LENSES(含硅水凝胶眼镜的制造方法)”的US 5,260,000(Bausch & Lomb)。
因此，概括性描述和参照具体实施方案的本发明，对于本领域熟练技术人员而言，等同结构可以多种方式变化将是显而易见的。所有此类变化均涵盖于本发明的精神中，将其专利范围界定于所附权利要求书中。