一种莽草酸的制备方法.pdf

本发明涉及一种采用水提取、膜分离、离子交换树脂吸富集、石墨浓缩器浓缩、重结晶纯化莽草酸的方法。该方法解决了有机试剂种类多难回收、树脂交换量小、玻璃浓缩器浓缩量小，不锈钢浓缩器易腐蚀的问题。采用该方法生产莽草酸周期短、产量高、成本低、易于产业化。

1.  一种莽草酸的制备方法，其特征在于包括以下几个步骤：
①水提取：将八角粉碎，加水保温提取，滤过；
②膜分离：提取液先通过微滤膜处理再通过超滤膜，收集透过液；
③离子树脂吸附：把透过液通过阴离子树脂柱饱和吸附，水洗中性，5-6％氢氧化钠水溶液洗脱，收集洗脱液；
④脱盐：将上述洗脱液通过阳离子树脂柱，收集下柱液；
⑤浓缩：将上述下柱液减压浓缩放置结晶10-15小时，滤过，得粗结晶；
⑥重结晶：将上述粗结晶用90-99％甲醇溶解，放置结晶，干燥即得产品。

2.  根据权利要求1所述莽草酸的制备方法，其特征在于所述水提步骤的原料粉碎粒度是40～60目。

3.  根据权利要求1所述莽草酸的制备方法，其特征在于所述水提条件为：提取用原料重量的5-6倍量水，搅拌进行，温度控制在40-60℃，提取时间1-2小时，提取次数2-3次。

4.  根据权利要求1所述莽草酸的制备方法，其特征在于所述离子树脂为：强酸性阳离子交换树脂可选001×8或001×7，强碱性阴离子交换树脂可选D201或201×7。

5.  根据权利要求1所述莽草酸的制备方法，其特征在于所述超滤膜可选截留分子量为1000-3000的超滤膜。

6.  根据权利要求1所述莽草酸的制备方法，其特征在于所述的减压浓缩条件：浓缩系统为石墨减压浓缩器，浓缩液密度至1.5-1.6。

7.  根据权利要求1所述莽草酸的制备方法，其特征在于所述重结晶步骤为：先用甲醇回流溶解，再浓缩至溶解物重量的5-6量，放置12-18小时结晶。

一种莽草酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及莽草酸的提取纯化工艺，特别是一种应用膜技术分离和离子交换树脂富集纯化莽草酸的方法。
背景技术：
莽草酸分子式及分子量：C7H10O5(174.15)

理化性质：白色精细粉末，易溶于水、甲醇、乙醇，在水中的溶解度为18g/100ml，难溶于氯仿、苯和石油醚。熔点185℃～191℃，旋光度-180°，气味辛酸。
莽草酸存在于木兰科植物八角(Illicium verum Hook.f.)的干燥成熟果实。八角是大宗出口产品，又叫大茴、大料，中国药典记载八角具有温阳散寒，理气止痛的功效，它的果、皮、叶都含有丰富的芳香油，在民间会用来抗风湿。主要分布在东南亚及美洲，东南亚约占80％，以中国为主产国，其次是越南、柬埔寨、缅甸、印度尼西亚、菲律宾、墨西哥、海地等国家和地区。中国种植面积与产量占世界第一，越南为第二。八角在我国分布于广西、云南、广东三省区，主产于广西，云南和广东在继续扩大八角的种植面积。八角在广西分布于桂西南、桂西、桂东南及桂中部分县市，共有种植面积320万亩，正常年产量约2.8～3.2万吨，占全国总产量85％以上和世界贸易量的50％，对国内外市场有一定的主宰作用。
莽草酸是生产达菲的重要原料。莽草酸存在于大量高等植物或微生物中，由于八角科植物的果实中莽草酸含量较大，含量超过10％，所以被作为提取莽草酸的重要资源植物。莽草酸除了从植物中提取，还可以通过微生物发酵、化学合成等方法得到，罗氏公司三分之二的莽草酸来自八角，其余三分之一由一种大肠杆菌发酵获得。从提纯、生物活性及成本角度来看，达菲的生产主要依赖中国八角。最初达菲的生产是以奎尼酸为起始原料经过12个步骤得到，但是奎尼酸价格昂贵，后来罗氏发明了以莽草酸为起始原料可经过10～16个步骤得到达菲。
目前市场上销售的达菲为罗氏制药独家生产的抗流感药物，其通用名称为磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate)，达菲于1999年被美国FDA批准上市，在中国已于2004年7月上市。由于达菲是一种非常有效的流感治疗用药，并且可以大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的药物之一。
目前提取生产莽草酸的工艺，多是石油醚脱脂，低碳醇提取或水提取，活性炭脱色，反复结晶。也有文献报道应用树脂吸附和膜分离方法：如“从八角提取分离莽草酸的方法”(专利申请号200610096526.X)和“从八角中制备莽草酸的方法”(专利申请号200610005211)公开的方法中，应用离子交换树脂吸附和膜技术。八角中存在大量的油脂和蛋白多糖，只经过一般过滤或澄清剂处理，无法出去，导致树脂吸附量小，产量低，莽草酸在高温浓缩，浓度越高酸性越强，对不锈钢浓缩器腐蚀严重，同时浓缩液有大量的金属离子存在，很难实现结晶。单纯的膜分离后只能除去大分子物质富集程度低，纯化次数增加，莽草酸在水中溶解度为18g/ml，现有膜浓缩设备根本无法浓缩莽草酸结晶的浓度。
发明内容：
本发明的目的是为了提供一种成本低，莽草酸纯度达98％以上，收率大于85％，产量大，，易于实现工业化的莽草酸提取工艺。
本发明的目的是这样来实现的：
①水提取：将八角粉碎，加水保温提取，滤过；
②膜分离：提取液先通过微滤膜处理再通过超滤膜，收集透过液；
③离子树脂吸附：把透过液通过阴离子树脂柱饱和吸附，水洗中性，4-5倍5-6％氢氧化钠水溶液洗脱，收集洗脱液；
④脱盐：将上述洗脱液通过阳离子树脂柱，收集下柱液；
⑤浓缩：将上述下柱液减压浓缩放置结晶10-15小时，滤过得粗结晶；
⑥重结晶：将上述粗结晶物用甲醇溶解，放置结晶，干燥即得产品。
所述原料粉碎粒度是40～60目。
所述水提条件为：提取用原料重量的5-6倍量水，搅拌进行，温度控制在40-60℃，提取时间1-2小时，提取次数2-3次。
所述离子树脂为：阳离子树脂可选732或004×7，阴离子树脂可选717或201×7。
所述超滤膜可选截留分子量为1000-3000的超滤膜。
所述减压浓缩条件：浓缩系统可选石墨减压浓缩器，浓缩液密度至1.5-1.6。
所述重结晶步骤为：先用甲醇回流溶解，再浓缩至溶解物重量的5-6量，放置12-18小时结晶。
本发明存在以下优点：根据莽草酸的性质，40-60℃水提取，提取速度快，杂质溶出少。膜系统的应用，除去了大分子物质，提高了树脂的吸附量，提高了粗结晶产品含量，同时也减少了活性炭脱色工序。石墨减压浓缩器的应用，解决了膜浓缩和不锈钢浓缩器的缺点。
所以本发明生产工艺简单，成本低，莽草酸纯度达98％以上，收率大于85％，产量大，周期短，易于实现工业化。
下面将结合具体实施方式进一步说明本发明，但本发明要求保护的范围并不局限于下列实施方式。
具体实施方式：
实施例1：
取100kg八角(莽草酸含量9％)，粉碎为40目，加入500L水，加热至50℃，搅拌提取1小时，提取两次，合并提取液，滤过，加入微滤膜系统过滤再通过截留分子量为1000-3000的超滤膜，收集透过液。透过液加入20L的D201离子交换树脂柱吸附，先用去离子水洗至中性，再用100L5％氢氧化钠水溶洗脱莽草酸，收集莽草酸洗脱液通过001×7阳离子树脂柱脱盐，收集下柱液用石墨浓缩器减压浓缩至密度1.5，放置结晶10小时。过滤结晶物，得粗结晶10kg，用90％甲醇回流溶解，减压回收甲醇至50L，放置结晶18小时，滤过，干燥得产品7.8kg，含量98.5％。
实施例2：
取100kg八角(莽草酸含量10％)，粉碎为60目，加入600L水，加热至40℃，搅拌提取2小时，提取两次，合并提取液，滤过，加入微滤膜系统过滤再通过截留分子量为1000-3000的超滤膜，收集透过液。透过液加入20L的201×7离子交换树脂柱吸附，先用去离子水洗至中性，再用80L6％氢氧化钠水溶洗脱莽草酸，收集莽草酸洗脱液收集莽草酸洗脱液通过001×8阳离子树脂柱脱盐，收集下柱液用石墨浓缩器减压浓缩至密度1.6，放置结晶15小时。过滤结晶物，得粗结晶10.5kg，用99％甲醇回流溶解，减压回收甲醇至63L，放置结晶12小时，滤过，干燥得产品8.4kg，含量99％。
实施例3：
取100kg八角(莽草酸含量9％)，粉碎为50目，加入550水，加热至40℃，搅拌提取1小时，提取三次，合并提取液，滤过，加入微滤膜系统过滤再通过截留分子量为1000-3000的超滤膜，收集透过液。透过液加入20L的201×7离子交换树脂柱吸附，先用去离子水洗至中性，再用90L5％氢氧化钠水溶洗脱莽草酸，收集莽草酸洗脱液收集莽草酸洗脱液通过001×7阳离子树脂柱脱盐，收集下柱液用石墨浓缩器减压浓缩至密度1.5，放置结晶16小时。过滤结晶物，得粗结晶10.3kg，用95％甲醇回流溶解，减压回收甲醇至60L，放置结晶16小时，滤过，干燥得产品7.8kg，含量99％。
实施例4：
取200kg八角(莽草酸含量9％)，粉碎为30目，加入1200水，加热至50℃，搅拌提取1小时，提取三次，合并提取液，滤过，加入微滤膜系统过滤再通过截留分子量为1000-3000的超滤膜，收集透过液。透过液加入40L的201×7离子交换树脂柱吸附，先用去离子水洗至中性，再用90L6％氢氧化钠水溶洗脱莽草酸，收集莽草酸洗脱液收集莽草酸洗脱液通过001×7阳离子树脂柱脱盐，收集下柱液用石墨浓缩器减压浓缩至密度1.55，放置结晶15小时。过滤结晶物，得粗结晶21kg，用97％甲醇回流溶解，减压回收甲醇至120L，放置结晶18小时，滤过，干燥得产品15.4kg，含量99％。