用于氨基亚烷基二醇合成的化合物和方法.pdf

公开了制备氨基-亚烷基二醇的方法和可以用于该方法的中间体化合物。该方法包括：制备第一中间体化合物，第一中间体化合物包含其中保护基团连接到氨基官能团上的氨基亚烷基二醇，和任选地，制备第二中间体化合物，第二中间体包含第一中间体化合物的盐。第一中间体化合物具有式(II)的结构，其中R是具有2至20个碳原子的二价亚烷基，X和Y独立地是二价连接部分或单键，并且Z是保护基团。第二中间体化合物具有式(III)的结构，其中R是具有2至20个碳原子的二价亚烷基，X和Y独立地是二价连接部分或单键，TsO-是甲苯磺酸根，并且Z是保护基团。

1.  一种用于合成氨基烷基二醇的方法，该方法包括以下步骤：制备第一中间体化合物，第一中间体化合物包含：其中氨基官能团包含保护基团的氨基亚烷基二醇。

2.  权利要求1所述的方法，该方法包括以下另外的步骤：(i)制备第二中间体化合物，第二中间体化合物包含第一中间体化合物的盐，和(ii)由第二间体制备纯化的氨基亚烷基二醇。

3.  权利要求1所述的方法，其中制备第一中间体化合物的步骤包括：将二烷基(氨基)烷基烯胺还原为二烷基(氨基)烷基二酯，和将所述的二烷基(氨基)烷基二酯还原为第一中间体化合物。

4.  权利要求1所述的方法，其中第一中间体化合物包含式(II)：

其中R是二价亚烷基，X和Y独立地是二价连接部分或单键，并且Z是所述保护基团。

5.  权利要求4所述的方法，其中R包含5个碳原子，X是单键，并且Y是二价连接部分。

6.  权利要求1所述的方法，其中Z包含在连接至氨基时降低氨基反应性的原子或原子团。

7.  权利要求6所述的方法，其中Z选自：甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜芦基氧羰基，及其组合。

8.  权利要求2所述的方法，其中第二中间体化合物包含式(III)：

其中R是具有2至20个碳原子的二价亚烷基，X和Y独立地是二价连接部分或单键，TsO^-是甲苯磺酸根，并且Z是保护基团。

9.  权利要求1所述的方法，其中所述氨基烷基二醇具有式(I)：

其中R是具有2至20个碳原子的二价亚烷基。

10.  权利要求1所述的方法，其中第一中间体化合物衍生自式IIA的苄基烯胺：

其中R¹是具有1至20个碳原子的烷基。

11.  一种用于合成HOCH₂CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂OH的方法，该方法包括：
制备第一中间体化合物，第一中间体化合物具有结构(II’)：

由第一中间体制备第二中间体，第二中间体包含式(III’)：

其中TsO^-是对甲苯磺酸根。

12.  一种化合物，该化合物包含：
羟基封端的具有2至20个碳原子的二价亚烷基；
氨基，所述的氨基连接到在骨架中的一个碳原子上；和
保护基团，所述的保护基团连接到所述氨基上。

13.  权利要求12所述的化合物，其中所述氨基连接到在所述亚烷基中的第3个碳原子上。

14.  权利要求12所述的化合物，其中所述保护基团包含在连接至氨基时降低氨基反应性的原子或原子团。

15.  权利要求14所述的化合物，其中所述保护基团选自：甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜芦基氧羰基，及其组合。

16.  权利要求12所述的化合物，其包含式(II’)：


17.  一种化合物，该化合物包含：
羟基封端的具有2至20个碳原子的二价亚烷基；
氨基甲苯磺酸根基，所述氨基甲苯磺酸根基连接到在所述二价亚烷基中的一个碳原子上；和
保护基团，所述保护基团连接到所述氨基甲苯磺酸根基上。

18.  权利要求17的化合物，其中所述氨基连接到在所述二价亚烷基中的第3个碳原子上。

19.  权利要求17所述的化合物，其中所述保护基团包含在连接至氨基时降低氨基反应性的原子或原子团。

20.  权利要求17所述的化合物，所述的化合物包含式(III’)：

其中TsO^-表示甲苯磺酸根。

用于氨基亚烷基二醇合成的化合物和方法
本发明涉及可以用于合成氨基-亚烷基二醇的化合物和方法。更具体地，本发明涉及中间体化合物和这些中间体化合物的制备，所述的中间体化合物包含有利于氨基-亚烷基二醇在水性环境中分离的保护基团。
氨基-亚烷基二醇如3-氨基-1，5-戊二醇作为在合成吡啶并嘧啶及其衍生物如羟烷基取代的吡啶并-7-嘧啶-7-酮中的关键片断引入。所述的吡啶并嘧啶及它们的衍生物可以用于治疗患者中的各种疾病，并且目前被评价为在治疗类风湿性关节炎中的P38(4)MAP激酶抑制剂。这些物质的制备是已知的。参见例如美国专利申请公开2005/0107408A1和WO 2002/2064594A2。
存在合成这些氨基-亚烷基二醇的各种已知方法。但是，这些方法通常包括使用需要水性后处理程序的反应的在水性系统中的合成。氨基二醇部分的亲水性特性使其难以并且效率低地以高收率制备这些化合物。收率的显著损失通常发生在这些产物从水性环境中的最后萃取。因此，存在对于经济和高收率地制备这些化合物的新方法的需要。
本发明实现了此结果。它通过允许在水性环境中分离中间体化合物并且在非水性环境中分离最终产物而提供有利于经济和高收率地制备氨基-亚烷基二醇的方法和中间体化合物。
氨基-亚烷基二醇具有结构(I)：

其中R是具有2至20个碳原子的亚烷基。在一个实施方案中，在化合物I中的R具有式-CH₂(CH₂CH(NH₂)CH₂)_nCH_2--，其中n是1至6的整数。在另一个实施方案中，R是-CH₂(CH₂)_nCH(CH₂)_nCH_2--，其中n是1至6的整数。
在一个实施方案中，本发明的方法包括：引入一个或多个有机“把手”，使得可以有效地从水性环境中萃取中间体化合物。一个或多个把手以下称作保护基团。将保护基团连接到中间体化合物(化合物II和III)的氨基官能团上。化合物III包含化合物II的盐。随后可以将该盐还原成纯化形式的第一中间体化合物。
在本发明的另一方面，将第一中间体化合物(化合物II)转化成氨基-亚烷基二醇(化合物I)。此方法的一个具体实施方案包括：将二烷基(氨基)烷基烯胺(例如苄基烯胺二酯)还原成二烷基(氨基)烷基二酯(例如苄基氨基二酯)，随后将所述二酯还原成可以从水性介质中萃取的第一中间体化合物，然后通过例如在非水性环境中的氢化或加氢甲酰化除去一个或多个苄基而将第一中间体直接转化成氨基-亚烷基二醇(化合物I)。
在本发明的再一方面，由第二中间体制备纯化形式的第一中间体化合物，然后可以通过例如在上一段中所述的一种或多种方法将纯化的第一中间体化合物转化成氨基-亚烷基二醇(化合物I)。
本发明还提供新型中间体化合物。本发明的一种中间体化合物包括具有连接在氮上的苄基的氨基二醇。本发明的另一种中间体化合物包括苄基氨基二醇的盐。
第一中间体化合物可以由式(II)表示：

其中R如上定义，X和Y独立地是二价连接部分或单键，并且Z是保护基团。
第二中间体化合物可以由式(III)表示：

其中R，X，Y和Z如上所述，并且TsO^-是对甲苯磺酸根(即，CH₃C₆H₄SO₂-)。
在另一个实施方案中，本发明提供一种用于合成氨基烷基二醇的方法，该方法包括以下步骤：制备第一中间体化合物，第一中间体化合物包含其中氨基官能团包含保护基团的氨基亚烷基二醇。优选地，该方法包括另外的步骤：(i)制备第二中间体化合物，第二中间体化合物包含第一中间体化合物的盐，和(ii)由第二中间体制备纯化的氨基亚烷基二醇。优选地，制备第一中间体化合物的步骤包括：将二烷基(氨基)烷基烯胺还原为二烷基(氨基)烷基二酯，并且优选包括：将二烷基(氨基)烷基二酯还原为第一中间体化合物。更优选地，在上述方法中，第一中间体化合物包含式(II)：

其中R是二价亚烷基，所述的二价亚烷基具有例如5个碳原子，X和Y独立地是二价连接部分或单键(例如，X是单键，并且Y是二价连接部分如-CH₂-)，并且Z是保护基团，如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基(fluoroenyl)甲氧羰基，硝基-藜芦基氧羰基，及其组合，最优选Z是苄基。更优选地，在上述方法中，第二中间体化合物具有式(III)：

其中R是具有2至20个碳原子的二价亚烷基，例如具有5个碳原子的二价亚烷基，X和Y独立地是二价连接部分或单键(例如，X是单键，并且Y是二价连接部分如-CH₂-)，TsO^-是甲苯磺酸根，并且Z是保护基团如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜芦基氧羰基，及其组合，最优选Z是苄基。更优选地，在上述方法中，氨基烷基二醇具有式(I)：

其中R是具有2至20个碳原子的二价亚烷基，例如具有5个碳原子的二价亚烷基。
更优选地，在上述方法中，第一中间体化合物衍生自式IIA的苄基烯胺

其中R¹是具有1至20个碳原子的烷基，最优选为甲基。
在再一个实施方案中，本发明包括一种用于合成HOCH₂CH₂CH(NH₂)CH₂CH₂OH的方法，该方法包括：
制备第一中间体化合物，第一中间体化合物具有结构(II’)：

由第一中间体制备第二中间体，第二中间体具有式(III’)：

其中TsO^-是对甲苯磺酸根。
在再另一实施方案中，本发明包括一种化合物，该化合物包含：
●羟基封端的二价亚烷基，所述的二价亚烷基具有2至20个碳原子，最优选具有5个碳原子，更优选氨基连接到在所述亚烷基中的第3个碳原子上；
●氨基，所述的氨基连接到在骨架中的一个碳原子上；和
●连接到所述氨基上的保护基团，例如在连接至氨基时降低氨基反应性的原子或原子团，如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜芦基氧羰基，及其组合，最优选为苄基；
最优选所述的化合物具有式II’：

另一个实施方案包括一种化合物，所述的化合物包含：
●羟基封端的二价亚烷基，所述的二价亚烷基具有2至20个碳原子，最优选具有5个碳原子；
●氨基甲苯磺酸根基，所述氨基甲苯磺酸根基连接到在所述二价亚烷基中的一个碳原子上，更优选氨基连接到在所述二价亚烷基中的第3个碳原子上；和
●连接到氨基甲苯磺酸根基上的保护基团，例如在连接至氨基时降低氨基反应性的原子或原子团，如甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜芦基氧羰基，及其组合，最优选苄基；
最优选所述化合物具有式(III’)：

其中TsO^-表示甲苯磺酸根。
如本文所用的，除非另外指出，下列术语具有下列含义：
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链的一价饱和烃基，其可以任选含有一个或多个杂原子在其中，优选不含杂原子在其中。更优选地，“烷基”是指具有1至6个碳原子的支链或直链烃链，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，己基，最优选为甲基。
“亚烷基”是指具有2至20个碳原子的二价直链或支链的饱和烃基，其可以任选含有一个或多个杂原子，优选不含杂原子在其中。更优选地，“亚烷基”是指具有2至5个碳原子的二价支链或直链的烃链，如亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，最优选为-CH₂-CH₂-CH-CH₂-CH₂-。
“保护基团”是在连接至氨基时通过保护所述的氨基使其免于不希望的副反应而降低氨基反应性的原子或原子团。保护基团的实例可以发现于T.W.Green和P.G.Futs，Protective Groups in Organic Chemistry，(Wiley 2^nded.，1991)以及Harrison和Harrison等，Compendium of Synthetic OrganicMethods，Vols.1-8(John Wiley and Sons，1971-1996)。有用保护基团的代表性实例包括：甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，苄基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，三甲代甲硅烷基，2-三甲代甲硅烷基-乙磺酰基，三苯基甲基和取代的三苯基甲基，烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，硝基-藜芦基氧羰基，及其组合。
“二价连接部分”是指将两个原子或基团连接在一起的部分。可用于本发明中的二价连接部分的实例包括：亚烷基，亚环烷基，亚芳烷基，及其组合。优选二价连接部分是亚甲基。
现在转到上面确定的本发明的各种实施方案，所述方法包括第一中间体化合物(化合物II)的制备。这可以通过本领域中已知的各种方法完成。用于制备第一中间体化合物的一种方法示于下面的方案1中。
方案1

化合物IIB可以通过使用大量还原剂中的任何一种还原化合物IIA来制备。此还原可以容易地在反应的条件下是惰性的溶剂中进行。
有用还原剂和酸的实例包括：在乙酸中的硼氢化钠(NaBH₄/HOAc)，在甲醇中的硼氢化钠(NaBH₄/MeOH)，在磷酸中的硼氢化钠(NaBH₄/H₃PO₄)和在硫酸中的叔丁基氨基硼烷(在H₂SO₄中的t-BuNH₂.BH₃，在本文中也称作TBAB)，以及NaH₂Al(OCH₂CH2)C₂H₅(在本文中也称作Vitride)。用于反应中的适宜溶剂包括甲苯，四氢呋喃(THF)等。反应可以在约-20℃至约120℃的温度进行。典型地，反应在约-20℃至40℃范围内的温度进行。
化合物IIB的还原提供化合物II。采用NaBH₄，在适宜但任选的溶剂(例如MeOH)中，在回流的THF中，进行此还原。需要低于3当量的还原剂(例如NaBH₄)，以使反应进行完全。还原可以在约-20℃至约120℃的温度进行。典型地，还原在约-10℃至30℃的温度进行。
本发明方法可以包括制备第二中间体化合物(化合物III)的任选步骤。此步骤可以用于除去在制备第一中间体(化合物II)期间形成的杂质。用于制备第二中间体化合物的一种示例性方法示于下面的方案2中。
方案2

该方法包括，通过使化合物II与适宜的酸(例如对甲苯磺酸)反应，在溶剂(例如THF/CH₂Cl₂)中盐的结晶和盐的分离，而形成化合物II的甲苯磺酸盐，使该盐结晶并且分离该盐。
已经发现甲苯磺酸盐(化合物III)至纯化形式的第一中间体化合物的转化提高了需要的氨基-亚烷基二醇(化合物I)的收率。制备纯化形式的第一中间体化合物的一种示例性方法示于方案3中。
方案3

在此方法中，通过如下方法由化合物III形成化合物II：将化合物III的溶剂溶液的pH调节至10-14的pH，并且用溶剂(例如CH₂Cl₂)萃取得到的盐。以此方式可以实现96％以上的回收率。
通过方法如方案4中所示的方法可以将化合物II转化成需要的氨基-亚烷基二醇。
方案4

化合物II至化合物I的转变可以用大量方法中的任何一种完成。例如，可以将化合物II溶解于溶剂或溶剂混合物中，然后与适宜的催化剂一起加入到压力反应器中。然后可以将反应器密封并且加热至需要的温度。该转变反应可以优选在搅拌的情况下进行适宜的时间。然后，将转变的产物(即化合物I)从反应器中回收。
应当理解的是，尽管上面示出的方案指示被制备的各种化合物的确切结构和成分，但是本发明的方法广泛应用于任何类似的化合物，条件是适宜地考虑其中采用的氨基官能团的保护。即，在分子上的其它位置的其它化学反应期间，将氨基官能团与不需要的副反应屏蔽。然后，可以除去保护基团，以提供需要的分子(化合物I)。
上面的论述涉及用于形成化合物II的多步方法。在一种形式中，将烯胺(化合物IIA)转化成二酯(化合物IIB)，随后转化成二醇(化合物II)。在另一种形式中，加入中间步骤，其中通过将化合物II转化成盐(化合物III)，然后将化合物III转化回化合物II，而形成纯化形式的化合物II。
在一个备选的实施方案，化合物II可以直接由化合物IIA形成。在此实施方案中，化合物IIA可以与适宜的酸反应，以制备相应亚胺的浆液。因此例如，化合物IIA可以与H₃PO₄在二甲氧基乙烷(DME)中反应，以制备亚胺的浆液。然后，可以将亚胺浆液加入至NaBH₄(例如1eq.)在DME中的浆液中，并且在搅拌下反应需要的时间(例如6小时)。然后可以将反应混合物加入到至NaBH₄(例如3eq.)在DME和乙醇中的第二浆液中，并且温热至回流(例如77℃)，直到反应完成。这可能花费数小时(例如12小时以上)。然后可以将反应混合物冷却至室温(例如20℃)，并且慢慢地加入至水中。可以放出显著量的氢。当氢气放出完成时，可以将反应混合物的pH调节至例如12-13。然后，可以将浆液用适宜的溶剂(例如DME)萃取数次，并且将得到的有机相合并，以得到化合物II。这典型是淡黄色油状物。由此方法可以实现大于65％的收率。
还可以在单一反应容器中完成化合物II的制备。下面在实施例1中列出了此“单罐”法的一个示例性实例。在此方法中，在单一反应容器中至少进行步骤1A至1D。
对于本领域技术人员而言，基于下面的示例性实施例，本发明的另外优点、特征和益处将是显而易见的，所述的示例性实施例不意在限制本发明。
实施例1：
根据下面的程序制备3-氨基-1，5-戊二醇。
步骤1A
根据下面的步骤将苄基烯胺还原成苄基氨基二酯：


在容器中，装入16.5ml冷却至0-3℃的异丙醇。然后慢慢地加入浓硫酸(11.2g)，保持加入温度≤10℃。然后将5.0g叔丁胺硼烷配合物(TBAB)以在52.5ml THF中的溶液形式加入，保持加入温度≤10℃。在加入过程中，氢气逸出。然后，将15.0g苄基烯胺以在30.0ml THF中的溶液形式加入，保持加入温度≤15℃。
在加入完成后，将该批料温热至20-23℃，并且搅拌至少2小时。采样分析反应是否完成。当认为反应完成时，将该批料加入至90.0ml水中。然后蒸馏出THF(150mmHg/45℃浴)，并且使用11.9g浓氢氧化铵，以调节该批料的pH至9.5(±0.5)。然后，将该批料用52.5ml二氯甲烷萃取两次。将有机层合并，并且用75.0ml 11wt％盐水溶液萃取一次。然后，将有机相汽提(300至5mmHg/45℃浴)，得到苄基氨基二酯产物，为透明无色油状物(基于苄基烯胺，97-100％收率)。
步骤1B
使用下面的程序，通过还原苄基氨基二酯，制备苄基氨基二醇。

苄基氨基二酯    苄基氨基二醇
MW＝265.3       MW＝209.3
C₁₄H₁₉NO₄       C₁₂H₁₉NO₂

在容器中，装入15.0g来自步骤1A的苄基氨基二酯，并且溶解于60.0ml THF。将其冷却至0-3℃。然后，在约1小时内加入44.0g vitride(65wt％在甲苯中的溶液)，保持加入温度≤10℃。然后，将该批料于0-10℃搅拌30分钟，然后采样分析反应是否完成。在反应完成后，将该批料慢慢地倾倒入225.0g 20wt％柠檬酸(预冷却至0-3℃)中，保持加入温度≤10℃。加入过程中氢气逸出。然后，将反应容器用30.0ml的水两次和30.0ml THF漂洗入猝灭容器中。然后，将该批料的pH用27.0ml 50wt％NaOH调节至12.5(±0.5)。(在升高的pH，全部固体都应当溶解)。然后将THF从该批料中蒸馏出(150mm Hg/45℃浴)。将该批料冷却至20-23℃，然后用101.0ml DCM萃取两次。将DCM相合并，然后浓缩至60ml的总体积。
步骤1C
然后根据下面的程序制备苄基氨基二醇甲磺酸盐。

苄基氨基二醇    pTsOH盐
MW＝209.3       MW＝381.5
C₁₂H₁₉NO₂       C₁₉H₂₇NO₅S

在容器中，装入10.7g对甲苯磺酸水合物。将水合物溶解于23.6mlTHF和65.3ml二氯甲烷中，并且冷却至5-10℃。将来自步骤1B的二醇溶液慢慢地加入至pTsOH溶液中，保持加入温度≤10℃。当加入约60％的二醇溶液时，加入50mg苄基氨基二醇甲磺酸盐的晶种，并且将该批料结晶15分钟。继续二醇溶液的加入，保持温度≤10℃。将加入管线用少量DCM漂洗。在加入完成后，将该批料于5-10℃搅拌至少2小时。然后过滤该批料，并且将滤饼用11.8ml二氯甲烷漂洗4次。将盐干燥(10mmHg/40℃/4h)，得到苄基氨基二醇甲磺酸盐，为亮白色固体(由二酯开始，88-90％收率)。
步骤1D
根据下面的程序制备纯化的苄基氨基二醇。

pTsOH盐       苄基氨基二醇
MW＝381.5     MW＝209.3
C₁₉H₂₇NO₅S    C₁₂H₁₉NO₂

在适宜的反应容器中，将来自步骤1C的苄基氨基二醇甲磺酸盐(19.2g)在132.9ml二氯甲烷和55.4ml水中形成浆液。然后，加入62.9ml 1NNaOH，以将水相的pH调节至12.5(±0.5)。将两相混合物搅拌15分钟，并且使其稳定。将底部的有机相分离到分开的烧瓶中。将有机相加热至回流，并且将浓缩物循环通过水相，以实现一种连续萃取。从水相中采样。继续萃取，直到分析显示水相中没有残余二醇。然后，将有机相汽提(300至5mmHg/45℃浴)，得到苄基氨基二醇，透明无色油状物(基于甲苯磺酸盐，92-94％收率)。
步骤1E
根据下面的程序制备3-氨基-1，5-戊二醇。

苄基氨基二醇    3-氨基-1，5-戊二醇
C₁₂H₁₉NO₂       C₅H₁₃NO₂
MW＝209.3       MW＝119.2

在压力反应器中，装入50％湿Pearlman催化剂。将来自步骤1D中的苄基氨基二醇(50.0g)溶解于甲醇(140mL)和甲苯(140mL)中，然后将其装入反应器中。将反应器密封，吹扫(5×35psi H₂)，用氢加压(35psi)，并且温热至50℃。将该批料在压力下于50℃搅拌4小时。在放空后，将该批料通过硅藻土垫(5g)过滤，并且将催化剂垫用甲醇(2×25mL)漂洗。然后将溶剂在减压(150至5mm Hg，45℃浴)下除去，得到3-氨基-1，5-戊二醇产物，为透明无色油状物(定量收率)。
实施例2
根据下面的程序制备3-氨基-1，5-戊二醇。
步骤2A
如实施例1的步骤1A中所述制备苄基氨基二酯。
步骤2B
根据下面的程序，将苄基氨基二酯还原为苄基氨基二醇。

苄基氨基二酯    苄基氨基二醇
C₁₄H₁₉NO₄       C₁₂H₁₉NO₂
MW＝265.3       MW＝209.3

在配备有大氮气进口、热电偶、回流冷凝器和机械搅拌器的2L 4-颈反应器中，装入硼氢化钠(57.4g)，并且在THF(81mL)中形成浆液。在分开的烧瓶中，将苄基氨基二酯(100.7g)溶解于THF(453mL)中，并且将得到的溶液直接加入到所述的硼氢化物浆液中。然后，在强力搅拌下，加入甲醇(72mL)。在加入期间和之后，氢气逸出，因此将容器用氮气充分地吹扫。然后将该批料温热至回流(56℃内部温度，60℃浴)，并且搅拌至少12小时，并且测试反应是否完成。
在反应完成后，将该批料冷却至0-5℃，并且加入至水(1510mL；无氢气逸出)中。然后将该批料在减压(200mm Hg/45浴)下汽提，以除去有机溶剂。然后，用3N HCl将该批料的pH调节至2-3。该批料的酸化导致氢气逸出。将容器良好地排空，并且将所述的酸慢慢地加入，以避免过量的起泡。加入是放热的，并且将该批料在酸化的过程中保持≤10℃。当达到需要的pH时，将该批料温热至20℃，并且加入二氯甲烷(297mL)，将该批料搅拌15分钟，稳定30分钟，并且进行相分离。将有机相丢弃。然后将含产物的水相(上部)冷却，并且通过加入50％氢氧化钠而成为碱性(pH至11-12)。此加入也是放热的，并且要求冷却以保持该批料的温度≤10℃。然后将该批料温热至20℃，并且用二氯甲烷萃取5次(每次584mL)。将有机层合并，并且浓缩成苄基氨基二酯，为透明无色至透明黄色油状物。
步骤2C和2D
然后，如实施例1的步骤1C和1D所述制备纯化的苄基氨基二醇。
步骤2E
根据下面的程序制备3-氨基-1，5-戊二醇。

苄基氨基二醇    氨基二醇
C₁₂H₁₉NO₂       C₅H₁₃NO₂
MW＝209.3       MW＝119.2

操作：
将Pearlman催化剂装入至压力反应器中。然后，将苄基氨基二醇以在甲苯中的溶液形式装入到反应器中。将甲醇装入到反应器中。然后，将反应器密封，并且用氢气吹扫3x。在搅拌下，将反应器温热至50℃，并且于此温度保持2小时。然后，将反应器放空，并且取样以测量反应是否完成。一旦反应完成，将该批料冷却并且通过硅藻土过滤。将硅藻土用甲醇漂洗。用10wt％亚硫酸钠漂洗使催化剂失活。然后将该批料真空蒸馏出3-氨基-1，5-戊二醇，为油状物。
实施例3
没有中间体分离的情况下，苄基烯胺至苄基氨基二醇。

苄基烯胺    苄基氨基二酯，   苄基氨基二醇
            (不分离)

向在配备有顶置机械搅拌器和温度计的1000mL 3-颈圆底烧瓶中的冷却至-10℃的在100mL甲苯中的NaBH₄的搅拌浆液中，在20min内，加入苄基烯胺和HOAc在80mL甲苯中的溶液。将加料漏斗用20mL甲苯漂洗。将该批料搅拌并且慢慢地温热至15-18℃过夜。16h HPLC样品显示：烯胺已经消耗掉。将混合物冷却回到-10℃，并且将Vitride经由加料漏斗在1小时内慢慢地加入。在加入过程中，将该批料保持低于0℃。在加入后，将淡黄色奶状混合物于-5至0℃之间的温度搅拌。30min.后，HPLC显示0.7％二酯余下。将浆液搅拌总共2小时。将该批料通过在20min内慢慢地加入至于5℃冷却的80mL 30％HCl水溶液和80mL 10％柠檬酸水溶液的混合溶液中而猝灭。使该批料的温度不超过20℃。此时的pH为约1-2。将加料漏斗用20mL的30％HCl水溶液和20mL的10％柠檬酸水溶液的混合物漂洗。在温热至室温时，进行层分离。将有机层用100mL的10％柠檬酸水溶液萃取。然后将合并的含水部分冷却至0-5℃，并且用245mL的20％NaOH水溶液碱化至pH 12.5。将另外50mL的水用于漂洗。然后用7×100mL的CH₂Cl₂萃取浑浊混合物。在萃取过程中，水层是浑浊的，而有机层保持透明并且容易分离。将合并的有机部分汽提成油状物。然后，加入2×200mL的甲苯，并且将溶液汽提成黄色油状物。然后将甲苯加入到剩余物中，得到46.2g的黄色苄基氨基二醇溶液。
实施例4
可以在不采用催化氢化的情况下，将步骤2B的苄基氨基二醇转化成氨基二醇。在此情况下，利用氢转移以除去苄基保护基团。因此，将3-N-苄基戊-1，5-二醇(104.5mg，0.5mmol，1equiv)溶解于10％Pd/C(100mg/56％湿)在无水甲醇(7mL)中的浆液中。向其中加入质子源，甲酸铵(315mg，5mmol，10equiv)，并且将混合物回流40分钟。将热溶液通过硅藻土过滤，并且用二氯甲烷(15mL)洗涤。蒸发得到透明无色油状物(67mg)。碳13NMR显示预期的三碳共振，并且质子NMR还证实该物质为需要的产物。在衍生化后气相色谱显示二甲硅烷氧基和三甲硅烷氧基作为分开峰都存在。
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