技术领域
本发明涉及新颖的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，它们被 发现是烟碱样乙酰胆碱受体的胆碱能配体和单胺受体与转运蛋白的调 节剂。由于它们的药理学行为，本发明化合物可以用于治疗多种涉及 中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统的疾病或障碍、 涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、涉及神经变性的 疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛以及由化学物质滥用终止 所导致的戒断症状。
背景技术
内源性胆碱能神经递质乙酰胆碱经由两种胆碱能受体类型发挥其 生物效应，即毒蕈碱样乙酰胆碱受体(mAChR)和烟碱样乙酰胆碱受体 (nAChR)。
众所周知，在对记忆和认知有重要意义的大脑区域，毒蕈碱样乙 酰胆碱受体比烟碱样乙酰胆碱受体占据数量上的优势，很多针对记忆 相关障碍治疗药开发的研究已经集中于毒蕈碱样乙酰胆碱受体调节剂 的合成。
不过，最近出现对于nAChR调节剂开发的关注。若干疾病与胆碱 能系统的变性有关，也就是阿尔茨海默型老年性痴呆、血管性痴呆和 由直接涉及酒精中毒的器质性脑损伤疾病引起的认知减退。事实上， 若干CNS障碍可以归因于胆碱能缺陷。
US 3,196,154(Sterling Drug Inc)描述了3-芳基取代的3，9- 甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷，Fales H M & Barnes R A；J.Am.Chem.Soc.1954 76(7)1947-1948描述了9-甲基-3，9-二氮杂三环 [3.3.1.23.9]-十一烷的合成。不过，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷衍生物尚未被提示过。
发明概述
在其第一方面，本发明提供式I的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 衍生物：
任意其异构体或其异构体的任意混合物，或者其药学上可接受的 盐；其中
Ra代表氢或烷基；该烷基任选地被一个或多个独立选自下组的取 代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、 烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基和炔基；
Rb代表单环杂芳基；该杂芳基任选地被一个或多个独立选自下组 的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、 烷氧基、环烷氧基、烷氧基-烷基、环烷氧基-烷基、链烯氧基、亚甲 二氧基、亚乙二氧基、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、 烷基-羰基、-NR′R″、-(C＝O)NR′R″和-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此 独立地是氢或烷基。
在其第二方面，本发明提供药物组合物，包含治疗有效量的本发 明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物或其药学上可接受的加成盐或 其前体药物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在进一步的方面，本发明涉及本发明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 烷衍生物或其药学上可接受的加成盐用于制备治疗、预防或减轻哺乳 动物、包括人类疾病或障碍或病症的药物组合物的用途，该疾病、障 碍或病症对胆碱样乙酰胆碱受体的调节有应答。
在更进一步的方面，本发明涉及治疗、预防或减轻活的动物体、 包括人类疾病或障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症对胆碱样乙 酰胆碱受体的调节有应答，该方法包含对有此需要的这样一种活的动 物体给予治疗有效量的本发明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物、 任意其异构体或其异构体的任意混合物或者其药学上可接受的盐。
从下列详细说明和实施例，其他发明方面将为本领域技术人员所 显而易见。
发明的详细公开
3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物
本发明致力于提供新颖的烟碱样乙酰胆碱受体调节剂。在其第一 方面，本发明提供式I的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物：
任意其异构体或其异构体的任意混合物，或者其药学上可接受的 盐；其中
Ra代表氢或烷基；该烷基任选地被一个或多个独立选自下组的取 代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、 烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基和炔基；
Rb代表单环杂芳基；该杂芳基任选地被一个或多个独立选自下组 的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、 烷氧基、环烷氧基、烷氧基-烷基、环烷氧基-烷基、链烯氧基、亚甲 二氧基、亚乙二氧基、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、 烷基-羰基、-NR′R″、-(C＝O)NR′R″和-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此 独立地是氢或烷基。
在优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍 生物是这样的式I化合物，其中
Ra代表氢或烷基；该烷基任选地被一个或多个独立选自下组的取 代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、氨基、硝基、 烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基和炔基；
Rb代表单环杂芳基；该杂芳基任选地被一个或多个独立选自下组 的取代基取代：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、 烷氧基、环烷氧基、烷氧基-烷基、环烷氧基-烷基、亚甲二氧基、亚 乙二氧基、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、-NR′R″、 -(C＝O)NR′R″和-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基。
在另一种优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷衍生物是这样的式I化合物，其中Ra代表氢或烷基。
在更优选的实施方式中，Ra代表氢或甲基。
在进而更优选的实施方式中，Ra代表氢。
在另一种更优选的实施方式中，Ra代表烷基，特别是甲基、乙基、 丙基或异丙基。
在进而更优选的实施方式中，Ra代表甲基。
在第三优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 烷衍生物是这样的式I化合物，其中Rb代表
式Ia、Ib或Ic的5-元单环杂芳基：
或者
式Id或Ie的6-元单环杂芳基：
或
其中X和Z彼此独立地代表CH或N；Y代表O、S、Se或NH；且
该杂芳基任选地被一个或多个独立选自下组的取代基取代：卤素、 三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷 氧基-烷基、环烷氧基-烷基、链烯氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、烷基-羰基、-NR′R″、 -(C＝O)NR′R″和-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基。
在更优选的实施方式中，Rb代表式Ia、Ib或Ic的5-元单环杂芳 基：
或者
式Id的6-元单环杂芳基：
其中X和Z彼此独立地代表CH或N；且Y代表O、S、Se或NH；
且
该杂芳基任选地被选自下组的取代基取代一次或两次：卤素、三 氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷氧 基-烷基、环烷氧基-烷基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、烷基、环烷基、 环烷基-烷基、链烯基、炔基、-NR′R″、-(C＝O)NR′R″和-NR′(C＝O)R″；
其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基。
在进而更优选的实施方式中，Rb代表
5-元单环杂芳基，选自
噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3- 噁二唑基、1，2，3-三唑基或1，3，4-噻二唑基；或者
6-元单环杂芳基，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
该杂芳基任选地被独立选自下组的取代基取代一次或两次：卤素、 三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、环烷氧基、烷 氧基-烷基、环烷氧基-烷基、链烯氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、烷基-羰基、-NR′R″、 -(C＝O)NR′R″和-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基。
在进而更优选的实施方式中，Rb代表5-元单环杂芳基，选自噁唑 基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑 基、1，2，3-三唑基或1，3，4-噻二唑基；或者6-元单环杂芳基，选自吡 啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；该杂芳基任选地被选自下组的取代 基取代一次或两次：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟 基、烷氧基、环烷氧基、烷氧基-烷基、环烷氧基-烷基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、烷基、环烷基、环烷基-烷基、链烯基、炔基、-NR′R″、 -(C＝O)NR′R″和-NR′(C＝O)R″；其中R′和R″彼此独立地是氢或烷基。
在更优选的实施方式中，Rb代表任选被取代的5-元单环杂芳基， 选自噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3- 噁二唑基、1，2，3-三唑基和1，3，4-噻二唑基。
在进一步优选的实施方式中，Rb代表任选被取代的5-元单环杂芳 基，选自噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基和 1，3，4-噻二唑基。
在更进一步优选的实施方式中，Rb代表任选被取代的6-元单环杂 芳基，选自吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
在更进一步优选的实施方式中，Rb代表吡啶基、哒嗪基或嘧啶基。
在更进一步优选的实施方式中，Rb代表吡啶基，特别是吡啶-2- 基或吡啶-3-基。
在更进一步优选的实施方式中，Rb代表哒嗪基，特别是哒嗪-3- 基。
在更进一步优选的实施方式中，Rb代表嘧啶基，特别是嘧啶-2- 基。
在更进一步优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷衍生物是如上所述的化合物，其中该单环杂芳基任选地被选自如 下的取代基取代一次或两次：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、 硝基、羟基、烷氧基、链烯氧基、烷基、环烷基和烷基-羰基。
在更优选的实施方式中，该单环杂芳基任选地被选自如下的取代 基取代一次或两次：卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羟 基、烷氧基、烷基和环烷基。
在进而更优选的实施方式中，该单环杂芳基任选地被卤素、三氟 甲基、烷氧基、链烯氧基和烷基-羰基取代。
在进而更优选的实施方式中，该单环杂芳基任选地被卤素或三氟 甲基取代。
在进一步优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷衍生物是如上所述的化合物，其中Rb代表吡啶基、哒嗪基或嘧啶 基，任选地被卤素、三氟甲基、烷氧基、链烯氧基和/或烷基-羰基取 代一次或两次。
在更优选的实施方式中，Rb代表吡啶基，特别是吡啶-2-基或吡啶 -3-基，任选地被如下取代基取代：卤素，特别是氟、氯、溴或碘；三 氟甲基；烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；链烯氧基，特别是乙烯氧 基或丙烯氧基；和烷基-羰基，特别是甲基-羰基。
在另一种更优选的实施方式中，Rb代表哒嗪基，特别是哒嗪-3- 基，任选地被如下取代基取代：卤素，特别是氟、氯、溴或碘；三氟 甲基、烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；链烯氧基，特别是乙烯氧基 或丙烯氧基；和烷基-羰基，特别是甲基-羰基。
在第三更优选的实施方式中，Rb代表嘧啶基，特别是嘧啶-2-基， 任选地被如下取代基取代：卤素，特别是氟、氯、溴或碘；三氟甲基、 烷氧基，特别是甲氧基或乙氧基；链烯氧基，特别是乙烯氧基或丙烯 氧基；和烷基-羰基，特别是甲基-羰基。
在第四更优选的实施方式中，Rb代表吡啶基，任选地被如下取代 基取代：卤素，特别是氟、氯、溴或碘；或者三氟甲基。
在最优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 衍生物是
3-(5-氯-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
9-甲基-3-吡啶-3-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-吡啶-3-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(5-氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(6-氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(6-溴-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(5-溴-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(6-氯-哒嗪-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(6-溴-哒嗪-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 烷；
3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 烷；
9-甲基-3-(5-乙烯氧基-吡啶-3-基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 烷；
9-甲基-3-{5-[((Z)-丙烯基)氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双 环[3.3.1]壬烷；
3-(5-碘-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 烷；
1-[6-(9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-吡啶-2-基]- 乙酮；
1-[6-(9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-吡啶-2-基]- 乙酮；
3-(5-溴-嘧啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(6-氯-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(5-氯-吡啶-2-基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-吡啶-2-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
9-甲基-3-哒嗪-3-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；
3-(6-溴-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷；或 者
9，9-二甲基-3-(6-溴-吡啶-3-基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬 烷；
或其药学上可接受的盐。
两种或多种本文所述实施方式的任意组合被视为属于本发明的范 围。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。
在本发明的上下文中，烷基表示一价饱和的直链或支链烃链。烃 链优选地含有一个至六个碳原子(C1-6-烷基)，包括戊基、异戊基、 新戊基、叔戊基、己基或异己基。在优选的实施方式中，烷基代表C1-4- 烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一种优选的本发明 实施方式中，烷基代表C1-3-烷基，它特别可以是甲基、乙基、丙基或 异丙基。
在本发明的上下文中，链烯基表示含有一条或多条双键的碳链， 包括二烯、三烯和多烯。在优选的实施方式中，本发明的链烯基包含 二至六个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少一条双键。在最优选的实 施方式中，本发明的链烯基是乙烯基；1-或2-丙烯基；1-、2-或3- 丁烯基或者1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、4-或5-己烯基或者1，3-己 二烯基或者1，3，5-己三烯基。
在本发明的上下文中，炔基表示含有一条或多条叁键的碳链，包 括二炔、三炔和多炔。在优选的实施方式中，本发明的炔基包含二至 六个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一条叁键。在最优选的实施方式 中，本发明的炔基是乙炔基；1-或2-丙炔基；1-、2-或3-丁炔基或者 1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基或者1，3-戊二炔基；1-、2-、 3-、4-或5-己炔基或者1，3-己二炔基或者1，3，5-己三炔基。
在本发明的上下文中，环烷基表示环状烷基，优选地含有三个至 七个碳原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基 和环庚基。
在本发明的上下文中，烷氧基表示“烷基-O-”基团，其中烷基是 如上所定义的。本发明优选的烷氧基的实例包括甲氧基和乙氧基。
在本发明的上下文中，链烯氧基表示“链烯基-O-”基团，其中链 烯基是如上所定义的。本发明优选的链烯氧基的实例包括乙烯氧基和 丙烯氧基。
在本发明的上下文中，环烷氧基表示“环烷基-O-”基团，其中环 烷基是如上所定义的。本发明优选的环烷氧基是环丙氧基。
在本发明的上下文中，环烷基-烷基表示如上所定义的环烷基，该 环烷基被取代在也如上所定义的烷基上。本发明优选的环烷基-烷基的 实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。
在本发明的上下文中，烷基-羰基表示“烷基-(CO)-”基团，其中 烷基是如上所定义的。本发明优选的烷基-羰基的实例包括甲基-羰基 (乙酰基)和乙基-羰基。
在本发明的上下文中，单环杂芳基表示芳族杂环基团，它在其环 结构中容纳一个或多个杂原子。优选的杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫 (S)，本发明优选的单环杂芳基是5-6元杂芳基。
本发明优选的5-元杂芳基包括噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、 异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-三唑基和1，3，4-噻二 唑基，本发明优选的6-元单环杂芳基包括吡啶基(特别是吡啶-2-基 或吡啶-3-基)、哒嗪基(特别是哒嗪-3-基)、嘧啶基(特别是嘧啶 -2-基)和吡嗪基(特别是吡嗪-3-基)。
药学上可接受的盐
本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物可以任意适合于给 药的形式提供。适合的形式包括本发明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 衍生物在药学上(即生理学上)可接受的盐和前药或前体药物形式。
药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机与有机 酸加成盐，例如从盐酸衍生的盐酸盐、从氢溴酸衍生的氢溴酸盐、从 硝酸衍生的硝酸盐、从高氯酸衍生的高氯酸盐、从磷酸衍生的磷酸盐、 从硫酸衍生的硫酸盐、从甲酸衍生的甲酸盐、从乙酸衍生的乙酸盐、 从阿康酸衍生的阿康酸盐、从抗坏血酸衍生的抗坏血酸盐、从苯磺酸 衍生的苯磺酸盐、从苯甲酸衍生的苯甲酸盐、从肉桂酸衍生的肉桂酸 盐、从柠檬酸衍生的柠檬酸盐、从双羟萘酸衍生的双羟萘酸盐、从庚 酸衍生的庚酸盐、从富马酸衍生的富马酸盐、从谷氨酸衍生的谷氨酸 盐、从乙醇酸衍生的乙醇酸盐、从乳酸衍生的乳酸盐、从马来酸衍生 的马来酸盐、从丙二酸衍生的丙二酸盐、从扁桃酸衍生的扁桃酸盐、 从甲磺酸衍生的甲磺酸盐、从萘-2-磺酸衍生的萘-2-磺酸盐、从邻苯 二甲酸衍生的邻苯二甲酸盐、从水杨酸衍生的水杨酸盐、从山梨酸衍 生的山梨酸盐、从硬脂酸衍生的硬脂酸盐、从琥珀酸衍生的琥珀酸盐、 从酒石酸衍生的酒石酸盐、从对-甲苯磺酸衍生的甲苯-对-磺酸盐等。 可以借助本领域熟知的和已描述过的工艺生成这类盐。
其他的酸，例如草酸，可能不被视为药学上可接受的，也可以用 于制备在得到本发明化合物和其药学上可接受的盐中可用作中间体的 盐类。
其他药学上可接受的加成盐的实例非限制性地包括无毒的无机与 有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、 硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲 酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨 酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸 盐、萘-2-磺酸盐、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、 琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。可以借助本领域熟知的和 已描述过的工艺生成这类盐。
本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物的药学上可接受的 阳离子盐的实例非限制性地包括含有阴离子基团的本发明化合物的钠 盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、锂盐、胆碱盐、赖氨酸盐和铵 盐等。可以借助本领域熟知的和已描述过的工艺生成这类阳离子盐。
在本发明的上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被视为药学上可 接受的盐。优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷 基-鎓盐。
本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物的前药或前体药物 形式的实例包括在母体化合物的一个或多个反应性或可衍生基团上被 修饰的化合物。特别有关的是在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。 适合的衍生物的实例是酯或酰胺。
本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物可以与药学上可接 受的溶剂一起被提供成可溶性或不可溶性形式，溶剂例如水、乙醇等。 可溶性形式也可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物和半水合 物、三水合物、四水合物等。一般而言，出于本发明的目的，可溶性 形式被视为等价于不可溶性形式。
异构体
本领域技术人员将领会到，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬 烷衍生物可以存在不同的立体异构形式，包括对映体、非对映体以及 几何异构体(顺-反式异构体)。本发明包括所有这类异构体和其任意 混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以借助已知方法和技术拆分为旋光对映体。一种分 离非对映盐的方式是利用旋光活性酸，通过碱处理释放出旋光活性胺 化合物。另一种拆分外消旋物为旋光对映体的方法是基于在旋光活性 基质上进行色谱分离。本发明的外消旋化合物因而可以被拆分为它们 的旋光对映体，例如通过d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐) 的分步结晶。
本发明化合物也可以如下拆分，使本发明化合物与旋光活性活化 羧酸反应，例如从(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+) 或(-)莰烷酸衍生的那些，生成非对映酰胺，或者使本发明化合物与旋 光活性氯甲酸酯反应，生成非对映氨基甲酸酯等。
其他拆分旋光异构体的方法是本领域已知的。这类方法包括 Jaques J，Collet A，&Wilen Sin“Enantiomers，Racemates，andResolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)所述那些。
旋光活性化合物也可以从旋光活性原料制备。
被标记的化合物
本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物可以使用它们被标 记或未标记的形式。在本发明的上下文中，被标记的化合物的一个或 多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见原子质量或质量数的 原子所代替。标记将有利于所述化合物的定量检测。
被标记的本发明化合物可以在各种诊断方法中用作诊断工具、放 射性示踪剂或监测剂，以及用于体内受体成像。
被标记的本发明异构体优选地含有至少一种放射性核素作为标 记。发射正电子的放射性核素都可供使用。在本发明的上下文中，放 射性核素优选地选自2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、131I、125I、123I和 18F。
检测被标记的本发明异构体的物理方法可以选自正电子发射断层 扫描(PET)、单光子成像计算机化断层扫描(SPECT)、核磁共振光谱 (MRS)、核磁共振成像(MRI)和计算机化轴向X射线断层扫描(CAT)或其 组合。
本发明优选的被标记的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物包括 3-(6-氟-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷和3-(6- 碘-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷。
制备方法
本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物可以借助常规化学 合成方法加以制备，例如实施例所述那些。本申请所述方法的原料是 已知的或者可以容易借助常规方法从商业上可得到的化学品制备。
也可以利用常规方法将一种本发明化合物转化为另一种本发明化 合物。
本文所述反应的终产物可以借助常规技术加以分离，例如萃取、 结晶、蒸馏、色谱等。
生物活性
本发明致力于提供新颖的烟碱样受体的配体与调节剂和单胺受体 的调节剂，特别是生物源性胺(biogenic amine)转运蛋白，例如血清 素受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素(NER)，和血清素 (5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性胺转运蛋白。
本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物因此被认为可用于 治疗多种涉及中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)的胆碱能系统 的疾病或障碍、涉及平滑肌收缩的疾病或障碍、内分泌疾病或障碍、 涉及神经变性的疾病或障碍、涉及炎症的疾病或障碍、疼痛和由化学 物质滥用终止所导致的戒断症状。
在优选的实施方式中，本发明化合物用于治疗涉及、预防或减轻 认知障碍、学习缺陷、记忆缺陷与功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意 涣散、注意涣散多动症(ADHD)、图雷特氏综合征、精神病、抑郁、双 相性精神障碍、躁狂、躁狂性抑郁、精神分裂症、涉及精神分裂症的 认知或注意涣散、强迫观念与行为障碍(OCD)、恐慌症、进食障碍(例 如神经性食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、发作性睡眠、伤害感受、AIDS- 痴呆、老年性痴呆、孤独症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性 侧索硬化、焦虑、非-OCD焦虑症、惊厥症、癫痫、神经变性障碍、瞬 时性缺氧、诱导性神经变性、神经病、糖尿病性神经病、periferic 诵读困难、迟发型运动障碍、运动过度、轻度疼痛、中等或严重疼痛、 急性、慢性或复发特征的疼痛、由偏头痛导致的疼痛、术后疼痛、幻 肢疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、涉及糖 尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤的疼痛、食欲过盛、创 伤后综合征、社交恐怖、睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合征、经前 期综合征、晚黄体期综合征、慢性疲劳综合征、缄默症、拔毛发癖、 时差综合征、心律失常、平滑肌收缩、心绞痛、早产、腹泻、哮喘、 迟发型运动障碍、运动过度、早泄、勃起困难、高血压、炎性障碍、 炎性皮肤障碍、痤疮、酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠 炎、腹泻、或者由成瘾性物质，包括含有烟碱的产品，例如烟草；阿 片样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡；苯并二氮杂类和苯并二氮 杂样药物；和酒精使用终止导致的戒断症状。
在更优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 衍生物可以用于治疗、预防或减轻疼痛、轻度或中等或甚至严重的疼 痛、急性、慢性或复发特征的疼痛、由偏头痛导致的疼痛、术后疼痛、 幻肢疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、慢性头痛、中枢性疼痛、涉及 糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外周神经损伤的疼痛。
在进而更优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷衍生物可以用于治疗、预防或减轻与平滑肌收缩有关的疾病、障 碍或病症、惊厥症、心绞痛、早产、惊厥、腹泻、哮喘、癫痫、迟发 型运动障碍、运动过度、早泄或勃起困难。
在进而更优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷衍生物可以用于治疗、预防或减轻神经变性障碍、瞬时性缺氧或 诱导性神经变性。
在更优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷 衍生物可以用于治疗、预防或减轻炎性障碍、炎性皮肤障碍、痤疮、 酒渣鼻、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎或腹泻。
在进一步优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷衍生物可以用于治疗、预防或减轻糖尿病性神经病、精神分裂症、 涉及精神分裂症的认知或注意涣散或者抑郁。
在更进一步优选的实施方式中，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1] 壬烷衍生物可以用于治疗、预防或减轻疼痛，特别是神经病性疼痛、 糖尿病性神经病、精神分裂症和涉及精神分裂症的认知或注意涣散， 和用于帮助戒烟。
最后，本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物可以用于治 疗由成瘾性物质使用终止导致的戒断症状。这类成瘾性物质包括含有 烟碱的产品，例如烟草；阿片样物质，例如海洛因、可卡因和吗啡； 苯并二氮杂类和苯并二氮杂样药物；和酒精。成瘾物质戒断一般 是一种创伤性体验，以焦虑与挫折、愤怒、焦虑、集中困难、不安静、 心率降低和食欲与体重增加为特征。
本文中，“治疗”涵盖戒断症状和禁忌的治疗、防止、预防和减 轻，以及导致成瘾物质自愿摄取减少的治疗。
本发明的3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物也可以在各种诊断 方法中用作诊断工具或监测剂，特别是用于体内受体成像(神经成像)， 它们可以使用被标记或未标记的形式。
目前所关注的是活性药物成分(API)的适合剂量在约0.1至约 1000mg API每天的范围内，更优选约10至约500mg API每天，最优 选约30至约100mg API每天，不过依赖于确切的给药方式、给药的剂 型、所考虑的适应症、所牵涉的受治疗者、特别是受治疗者的体重， 以及主治医师或兽医的优选和经验。
优选的本发明化合物在亚微摩尔和微摩尔范围内显示生物活性， 也就是低于1至约100μM。
药物组合物
在另一方面，本发明提供新颖的药物组合物，包含治疗有效量的 本发明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物。
尽管用于治疗的本发明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物可以 以化合物生品的形式给药，不过优选将活性成分(任选为生理学上可 接受的盐的形式)与一种或多种辅助剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀 释剂和/或其他常规药物助剂一起制成药物组合物。
在优选的实施方式中，本发明提供药物组合物，包含本发明3，9- 二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物或者其药学上可接受的盐或衍生物以 及一种或多种药学上可接受的载体，和任选的其他治疗性和/或预防性 成分，这些都是本领域已知和已使用过的。载体在与制剂其他成分相 容和对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
本发明药物组合物可以是适合于口服、直肠、支气管、鼻、肺、 局部(包括口腔和舌下)、透皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、 肌内、腹膜内、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的那 些，或者适合于吸入或吹入给药的那些，包括粉剂和液体气雾剂，或 者借助持续释放系统给药。持续释放系统的适合实例包括含有本发明 化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质可以是成形品的形 式，例如膜或微囊。
本发明化合物与常规助剂、载体或稀释剂因而可以被制成药物组 合物及其单元剂量的形式。这类形式包括固体，特别是药片、填充胶 囊、粉末和颗粒形式，和液体，特别是水性或非水性溶液、悬浮液、 乳液、酏剂和填充有它们的胶囊，全部为口服使用；直肠给药用栓剂； 和肠胃外用无菌可注射溶液。这类药物组合物及其单元剂型可以包含 常规比例的常规成分，以及或者没有其他活性化合物或成分，这类单 元剂型可以含有任意适合的有效量的活性成分，与所采用的每日剂量 范围是相称的。
本发明化合物可以在广泛的口服和肠胃外剂型中给药。对本领域 技术人员而言将显而易见的是，下列剂型可以包含本发明化合物或者 本发明化合物的药学上可接受的盐作为活性组分。
就从本发明化合物制备药物组合物而言，药学上可接受的载体可 以是固体或液体。固体形式制备物包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、 扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，它 也可以充当稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防 腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体是微细粉碎的固体，它是与微细粉碎的活性组分 的混合物。
在片剂中，将活性组分与具有必要粘合能力的载体按适合比例混 合，再压制成所需形状和大小。
粉剂和片剂优选地含有百分之五或十至约七十的活性化合物。适 合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、 明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。 术语“制备物”打算包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂， 得到一种胶囊，其中活性组分以及或者没有载体被一种载体包围，因 而与之缔合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸 剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体剂型。
就制备栓剂而言，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯混合物 或可可脂，再随着搅拌将活性组分均匀分散其中。然后将熔化了的均 匀混合物倒入适宜大小的模具中，冷却，从而固化。
适合于阴道给药的药物组合物可以作为阴道栓、棉塞、霜剂、凝 胶、糊剂、泡沫或喷雾剂呈递，除了活性成分以外酌情含有本领域已 知的载体。
液体制备物包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。 例如，肠胃外注射液体制备物可以被配制成在含水聚乙二醇溶液中的 溶液。
根据本发明的化合物因而可以被配制成肠胃外给药(例如注射， 例如一次性推注或连续输注)，可以是在安瓿、预填充注射器、小体 积输注器或多剂量容器中的单元剂量形式，其中加入有防腐剂。组合 物可以采取在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，可以含 有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代选择，活性成 分可以是粉末的形式，通过无菌固体的除菌分离或者溶液的冷冻干燥 而得，在使用前用适合的载体再生，例如无菌无热原的水。
适合于口服使用的水溶液可以如下制备，将活性组分溶于水，根 据需要加入适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
适合于口服使用的水悬液可以如下制备，将微细粉碎的活性组分 分散在水中，其中含有粘性材料，例如天然或合成树胶、树脂、甲基 纤维素、羧甲基纤维素钠或者其他熟知的悬浮剂。
也包括固体形式的制备物，用于在使用前不久转化为口服给药用 液体形式制备物。这类液体形式包括溶液、悬液和乳液。除了活性组 分以外，这类制备物还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、 人工与天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
就表皮局部给药而言，本发明化合物可以被配制成软膏剂、霜剂 或洗剂，或者透皮贴剂。软膏剂和霜剂例如可以用水性或油性基质配 制，其中加入适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可以用水性或油性基质 配制，一般也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、 增稠剂或着色剂。
适合于口内局部给药的组合物包括锭剂，在经过矫味的基质中包 含活性成分，基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，在惰性 基质中包含活性成分，基质例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和 漱口剂，在适合的液体载体中包含活性成分。
借助常规装置将溶液或悬液直接施用于鼻腔，例如用滴管、吸移 管或喷雾器。组合物可以被提供成单一或多重剂量形式。
对呼吸道给药也可以借助气雾剂来实现，其中活性成分被提供在 加压包装中，其中含有适合的推进剂，例如氯氟碳化合物(CFC)，例如 二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷；二氧化碳；或者其他 适合的气体。气雾剂也可以适宜含有表面活性剂，例如卵磷脂。药物 的剂量可以通过计量阀加以控制。
作为替代选择，活性成分可以被提供成干燥粉末的形式，例如化 合物在适合粉末基质中的粉末混合物，基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍 生物(例如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。适宜地，粉 末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以是单元剂量形式，例如 在明胶胶囊或药筒中或者在发泡包装中，从中粉末可以借助吸入器给 药。
在对呼吸道给药的组合物中，包括鼻内组合物，化合物一般将具 有较小的粒径，例如5微米或以下的数量级。这样一种粒径可以借助 本领域已知的手段来获得，例如微粉化。
在需要时，可以采用经过调整的组合物，以产生活性成分的持续 释放。
药物制备物优选地是单元剂型。在这类剂型中，制备物被细分为 含有适量活性组分的单元剂量。单元剂型可以是带包装的制备物，包 装含有离散量的制备物，例如包装在小瓶或安瓿中的片剂、胶囊剂和 粉剂。单元剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者可 以是适当数量任意这些的带包装形式。
口服给药用片剂或胶囊剂和静脉内给药与连续输注用液体是优选 的组合物。
本发明的药物组合物可以借助任意适宜的途径给药，它们适合于 所需的疗法。优选的给药途径包括口服给药，特别是以片剂、胶囊剂、 锭剂、粉剂或液体形式，和肠胃外给药，特别是皮肤、皮下、肌内或 静脉内注射。任何本领域技术人员借助适合于所需制剂的标准方法和 常规技术，可以制备本发明的药物组合物。在需要时，可以采用持续 释放活性成分的组合物。
关于制剂和给药技术的进一步细节，可以参见最新版的 Remington’s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.， Easton，PA)。
实际剂量依赖于所治疗疾病的属性和严重性，由医师来决定，可 以根据本发明特定环境来调整剂量，以产生所需治疗效果。不过，目 前所关注的是适合于治疗性处置的药物组合物含有约0.1至约500mg 活性成分每单剂，优选约1至约100mg，最优选约1至约10mg。
活性成分可以每天分一剂或多剂给药。在某些情形中，在低达 0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量下可以获得令人满意的结果。剂 量范围的上限目前被考虑为约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选 的范围是约0.1μg/kg至约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg至约 100mg/kg/天p.o.。
治疗方法
在另一方面，本发明提供治疗、预防或减轻活的动物体、包括人 疾病或障碍或病症的方法，该障碍、疾病或病症响应于烟碱样乙酰胆 碱受体的调节，该方法包含对有此需要的这样一种活的动物体给予治 疗有效量的本发明3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷衍生物。
按照本发明所针对的优选的医学适应症是上述那些。
目前所关注的是适合的剂量范围为0.1至1000毫克每天，10-500 毫克每天，尤其30-100毫克每天，通常依赖于确切的给药方式、给 药的剂型、给药所针对的适应症、所牵涉的受治疗者和所牵涉的受治 疗者的体重，以及主治医师或兽医的偏好和经验。
实施例
参照下列实施例进一步阐述发明，它们不打算以任何方式限制所 要求保护的发明的范围。
所有牵涉空气敏感性试剂或中间体的反应都是在氮下和无水溶剂 中进行的。在操作工艺中使用硫酸镁作为干燥剂，在减压下蒸发溶剂。
实施例1
制备例
方法A
3-(5-氯-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐 (化合物A1)
将9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(1.0g，7.13mmol)与 3，5-二氯吡啶(2.11g，14.3mmol)的混合物在190℃下搅拌72小时。 加入氢氧化钠水溶液(20ml，1M)，继之以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。 粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇与氨水的溶剂混合 物(9∶1∶1％)。收率340mg(19％)。加入用富马酸饱和的二乙醚与甲醇 混合物(9∶1)，得到相应的盐。Mp 170.9-173.1℃.[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示252.1281Da.计算值252.12675Da，dev.5.4ppm。
9-甲基-3-吡啶-3-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐(化合物 A2)
按照方法A制备，使用密封的钢制容器和210℃的反应温度。Mp 127.0-144.9℃.[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示218.1661Da.计算值 218.165722Da，dev.1.7ppm。
3-(5-氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐 (化合物A3)
按照方法A制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示252.1267Da.计 算值252.12675Da，dev.-0.2ppm。
3-(6-氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐 (化合物A4)
按照方法A制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示252.1255Da.计 算值252.12675Da，dev.-5ppm。
3-(6-溴-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐 (化合物A5)
按照方法A制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示296.0749Da.计 算值296.076235Da，dev.-4.5ppm。
3-(5-溴-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐 (化合物A6)
按照方法A制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示296.0778Da.计 算值296.076235Da，dev.5.3ppm。
3-(6-氯-哒嗪-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐 (化合物A7)
按照方法A制备，使用二噁烷作为溶剂和回流条件。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示253.1213Da.计算值253.121999Da，dev.-2.8 ppm。
3-(6-溴-哒嗪-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷游离碱 (化合物A8)
按照方法A制备，使用二噁烷作为溶剂和回流条件。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示297.0713Da.计算值297.071484Da，dev.-0.6 ppm。
3-(5-乙氧基-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马 酸盐(化合物A9)
按照方法A制备，使用叔丁醇钾作为碱和1，2-二甲氧基乙烷作为 溶剂在回流下。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示262.1926Da.计算值 262.191937Da，dev.2.5ppm。
3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马 酸盐(化合物A10)
按照方法A制备，使用叔丁醇钾作为碱和1，2-二甲氧基乙烷作为 溶剂在回流下。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示248.1763Da.计算值 248.176287Da，dev.0.1ppm。
9-甲基-3-(5-乙烯氧基-吡啶-3-基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富 马酸盐(化合物A11)
按照方法A制备，使用叔丁醇钾作为碱和1，2-二甲氧基乙烷作为 溶剂在回流下。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示260.1767Da.计算值 260.176287Da，dev.1.6ppm。
9-甲基-3-{5-[((Z)-丙烯基)氧基]-吡啶-3-基}-3，9-二氮杂-双环 [3.3.1]壬烷富马酸盐(化合物A12)
按照方法A制备，使用叔丁醇钾作为碱和1，2-二甲氧基乙烷作为 溶剂在回流下。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示274.192Da.计算值 274.191937Da，dev.0.2ppm。
3-(5-碘-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷游离碱 (化合物A13)
按照方法A制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示344.0631Da.计 算值344.062397Da，dev.2ppm。
3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷游 离碱(化合物A14)
按照方法A制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示286.0875Da.计 算值286.087778Da，dev.-1ppm。
1-[6-(9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-吡啶-2-基]-乙酮 游离碱(化合物A15)
按照方法A制备，始于5-乙酰基-2-溴吡啶和三丁胺。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示260.1751Da.计算值260.176287Da，dev.-4.6 ppm。
1-[6-(9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬-3-基)-吡啶-2-基]-乙酮 盐酸盐(化合物A16)
按照方法A制备，始于2-乙酰基-6-溴吡啶和三丁胺。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示260.1774Da.计算值260.176287Da，dev.4.3 ppm。
3-(5-溴-嘧啶-2-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷游离碱 (化合物A17)
按照方法A制备，使用二噁烷作为溶剂和回流条件。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示297.0702Da.计算值297.071484Da，dev.-4.3 ppm。
3-(6-氯-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐 (化合物A18)
按照方法A制备，始于2-氯-5-碘吡啶，使用PdCl2(PPh3)2作为 催化剂，叔丁醇钾和DME作为溶剂，在回流条件下。[M+H]+的 LC-ESI-HRMS显示252.128Da.计算值252.12675Da，dev.5ppm。
方法B
3-吡啶-3-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐(化合物B1)
将9-甲基-3-吡啶-3-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(1.0g， 4.46mmol)、2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(2.8g，13.4mmol)与甲苯(30 ml)的混合物在回流下搅拌15小时。加入水(30ml)，分离各相。蒸发 有机相。加入乙酸(15ml)、水(15ml)和锌粉(1.46g，22.3mmol)。 将混合物搅拌15小时。加入氢氧化钠水溶液(20ml，1M)，继之以用 二氯甲烷萃取(3×10ml)。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯甲 烷、甲醇与氨水的溶剂混合物(9∶1∶1％)。加入用富马酸饱和的二乙醚 与甲醇混合物(9∶1)，得到相应的盐。收率57mg(3％)。Mp 160.1-163.1 ℃.[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示204.1501Da.计算值204.150072Da， dev.0.1ppm。
3-(5-氯-吡啶-2-基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷盐酸盐(化合物 B2)
按照方法B制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示238.1113Da.计 算值238.1111Da，dev.0.8ppm。
3-吡啶-2-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷游离碱(化合物B3)
按照方法B制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示204.1498Da.计 算值204.150072Da，dev.-1.3ppm。
3-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷游离碱(化合 物B4)
按照方法B制备。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示272.0724Da.计 算值272.072128Da，dev.1ppm。
方法C
9-甲基-3-哒嗪-3-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷富马酸盐 (化合物C1)
将3-(6-氯-哒嗪-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷 (1.16g，4.6mmol)、披钯碳(5％，400mg)与乙醇(50ml，96％)的混 合物在氢下搅拌，通过C盐过滤，继之以蒸发。粗产物经过硅胶柱色 谱纯化，使用二氯甲烷、甲醇与氨水的溶剂混合物(9∶1∶1％)。加入用 富马酸饱和的二乙醚与甲醇混合物(9∶1)，得到相应的盐。收率261mg (95％)。[M+H]+的LC-ESI-HRMS显示219.1601Da.计算值219.160971 Da，dev.-4ppm。
方法D
3-(6-溴-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷游离碱 (化合物D1)
将9-甲基-3-吡啶-3-基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(1.38， 6.2mmol)与乙腈(40ml)的混合物冷却至0℃。在2h期间加入N-溴- 琥珀酰亚胺(1.1g，6.2mmol)的乙腈(20ml)溶液。将混合物在室温 下搅拌过夜。蒸发混合物。加入氢氧化钠水溶液(20ml，1M)，继之 以用二氯甲烷萃取(3×10ml)。产物经过硅胶柱色谱纯化，使用二氯 甲烷、甲醇与氨水的溶剂混合物(9∶1∶1％)。收率900mg(49％)。[M+H]+ 的LC-ESI-HRMS显示296.0757Da.计算值296.076235Da，dev.-1.8 ppm。
3-(6-氟-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷(化合物 D2)
按照方法D制备。
方法E
9，9-二甲基-3-(6-溴-吡啶-3-基)-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷碘 化鎓(化合物E1)
将3-(6-溴-吡啶-3-基)-9-甲基-3，9-二氮杂-双环[3.3.1]壬烷 (0.20g，0.67mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物冷却至-70℃。 在-70℃下加入碘代甲烷(95.8mg，0.67mmol)，在-70℃下搅拌1h。 使混合物达到室温，搅拌过夜。蒸发混合物，加入二乙醚与甲醇(5％) 的混合物，搅拌产物，过滤分离。收率220mg(74％)。M+的LC-ESI-HRMS 显示310.0922Da.计算值310.0919Da，dev.1ppm。
实施例2
生物活性
3H-野靛碱结合的体外抑制作用
分子生物学研究已经阐明，在脑中存在至少十种烟碱样受体基因。 具有高烟碱亲和性的主要亚型由α4和β2亚单位构成。后者类型的nAChR 能够选择性地被烟碱激动剂3H-野靛碱所标记。
测定3H-野靛碱结合的体外抑制作用的标准测定法例如如WO 02/096911所述。当经历这种试验时，本发明化合物在微摩尔或亚微 摩尔范围上显示抑制活性。
这类测定结果列在下表1中。
表1
3 H-野靛碱结合的体外抑制作用
化合物No. IC50 (μM) A1 0.0063 B1 0.0025 C1 0.46